CN110876726A - 一种坎地沙坦酯制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备技术领域，提供了一种坎地沙坦酯制剂，按照重量百分比包括以下成分：坎地沙坦酯3％‑5％、β‑环糊精或其衍生物1％‑15％、乳糖20％‑50％、预胶化淀粉25％‑45％、微晶纤维素15％‑25％、交联羧甲基纤维素钠6％‑8％、硬脂酸镁0.5％‑1.5％、红氧化铁0.2％‑0.5％。坎地沙坦酯与β‑环糊精或其衍生物的重量比为1：(1‑3)，本发明通过对结晶温度的控制，获得了一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体，有着很好的流动性，用于制备片剂，可以省略预混步骤；且不用过筛，直接制粒，极大的方便了口服固体制剂的制造。

Description

一种坎地沙坦酯制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制造技术领域，涉及一种坎地沙坦酯制剂，还涉及一种坎地沙坦酯制剂的制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，不增加ACE酶所致缓激肽作用，因而不会引起咳嗽副作用。坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。
坎地沙坦酯对温度很敏感，干燥、受压或摩擦等制备工艺过程中容易发生晶型紊乱、导致其固体制剂在制备、储存及高温环境下活性物质降解、造成药物含量降低，杂质含量升高。且坎地沙坦酯溶解性很差，制备成固体制剂，溶出较慢，生物利用度不高，因此有必要制备出生物利用度高且稳定的坎地沙坦酯制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种坎地沙坦酯制剂，解决了现有技术中存在的制备的坎地沙坦酯的生物利用度低且稳定性较低的问题。
本发明还提供了一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，解决了现有技术制备坎地沙坦酯制剂程序复杂，纯度低的问题。
本发明所采用的技术方案是，
一种坎地沙坦酯制剂，按照重量百分比包括以下成分：坎地沙坦酯3％-5％、β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。
坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物的重量比为1：(1-3)
一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至40-50℃，并快速搅拌至完全溶解；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至25-35℃，第0.6-1.5小时，继续搅拌降温至18-20℃，第1.6-2.5小时，继续搅拌降温至10-15℃，第2.6-3.5小时，继续搅拌降温至5-10℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯3％-5％和β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过80-100目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。
步骤1和步骤2的搅拌速度均为200-300r/min。
步骤1中，C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中醇与水的体积比为(1-4)∶1。
本发明的有益效果是，：通过对结晶温度的控制，获得了一种直径小于20微米的坎地沙坦酯C型晶体，有着很好的流动性，用于制备片剂，可以省略预混步骤；且不用过筛，直接制粒，极大的方便了口服固体制剂的制造。本发明采用直接压片制备坎地沙坦酯片的工艺能够提高药物稳定性，且该制备工艺步骤简单，省时省力，适合商业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明提供了一种坎地沙坦酯制剂，按照重量百分比包括以下成分：坎地沙坦酯3％-5％、β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物的重量比为1：(1-3)
本发明还提供了一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至40-50℃，并以200-300r/min的速度搅拌至完全溶解，醇与水的体积比为(1-4)∶1；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液以200-300r/min的速度搅拌降温至25-35℃，第0.6-1.5小时，继续以200-300r/min的速度搅拌降温至18-20℃，第1.6-2.5小时，继续以200-300r/min的速度搅拌降温至10-15℃，第2.6-3.5小时，继续以200-300r/min的速度搅拌降温至5-10℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯3％-5％和β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过80-100目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。
实施例1
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至40-50℃，并以200-300r/min的速度搅拌至完全溶解，醇与水的体积比为1∶1；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液以200r/min的速度搅拌降温至25℃，第0.6-1.5小时，继续以200r/min的速度搅拌降温至18℃，第1.6-2.5小时，继续以200r/min的速度搅拌降温至10℃，第2.6-3.5小时，继续以200r/min的速度搅拌降温至5℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯3％和β-环糊精或其衍生物1％-、乳糖20％、预胶化淀粉25％、微晶纤维素15％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.5％、红氧化铁0.2％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过80目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。
实施例2
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至50℃，并以300r/min的速度搅拌至完全溶解，醇与水的体积比为4：1；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液以:300r/min的速度搅拌降温至35℃，第0.6-1.5小时，继续以300r/min的速度搅拌降温至20℃，第1.6-2.5小时，继续以300r/min的速度搅拌降温至15℃，第2.6-3.5小时，继续以300r/min的速度搅拌降温至10℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯5％和β-环糊精或其衍生物15％、乳糖50％、预胶化淀粉45％、微晶纤维素25％、交联羧甲基纤维素钠8％、硬脂酸镁1.5％、红氧化铁0.5％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过100目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。
实施例3
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至45℃，并以250r/min的速度搅拌至完全溶解，醇与水的体积比为2.5∶1；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液以250r/min的速度搅拌降温至30℃，第0.6-1.5小时，继续以250r/min的速度搅拌降温至19℃，第1.6-2.5小时，继续以250r/min的速度搅拌降温至13℃，第2.6-3.5小时，继续以250r/min的速度搅拌降温至8℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯4％和β-环糊精或其衍生物8％、乳糖35％、预胶化淀粉30％、微晶纤维素20％、交联羧甲基纤维素钠7％、硬脂酸镁1％、红氧化铁0.35％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过90目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。

Claims (5)

1.一种坎地沙坦酯制剂，其特征在于，按照重量百分比包括以下成分：坎地沙坦酯3％-5％、β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。
2.如权利要求1所述的一种坎地沙坦酯制剂，其特征在于，所述坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物的重量比为1：(1-3)。
3.一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将坎地沙坦酯粗品溶解在C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中，微热至40-50℃，并快速搅拌至完全溶解；
步骤2，在第0-0.5小时内将第一步溶液快速搅拌降温至25-35℃，第0.6-1.5小时，继续搅拌降温至18-20℃，第1.6-2.5小时，继续搅拌降温至10-15℃，第2.6-3.5小时，继续搅拌降温至5-10℃，静置；
步骤3，离心分离得到坎地沙坦酯；
步骤4，按照重量百分比分别称取步骤3制备的坎地沙坦酯3％-5％和β-环糊精或其衍生物1％-15％、乳糖20％-50％、预胶化淀粉25％-45％、微晶纤维素15％-25％、交联羧甲基纤维素钠6％-8％、硬脂酸镁0.5％-1.5％、红氧化铁0.2％-0.5％。
步骤5，将步骤4称取的坎地沙坦酯与β-环糊精或其衍生物及红氧化铁混合过80-100目筛后放入总混桶；
步骤6，将步骤1称取的乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入步骤5的总混桶混合均匀后得到预混粉；
步骤7，将步骤4称取的硬脂酸镁加入总混桶，混合均匀，得到坎地沙坦酯制剂。
4.如权利要求3所述的一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，其特征在于，步骤1和步骤2的搅拌速度均为200-300r/min。
5.如权利要求3所述的一种坎地沙坦酯制剂的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述C1-C3的低级醇与水的混合溶剂中醇与水的体积比为(1-4)∶1。
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