CN112315932A - 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥美沙坦酯片及其制备方法。所述奥美沙坦酯片由下列重量百分比的成分组成:奥美沙坦酯5%~20%,填充剂1:40%~60%,填充剂2:10%~25%:崩解剂:5%~25%,粘合剂:0.5%~2.5%,润滑剂:0.1%~3%,包衣剂增重3.5%~5%。本发明的制剂显著提高了奥美沙坦酯片剂的溶出度,达到85%~95%,体外与原研药的标准一致,体内生物等效性与原研药的标准一致,本发明提供的制备方法,包括预处理、预混、制粒、干燥、整粒、总混、压片及包衣。操作简单,宜于规模化生产,有较大的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂,具体涉及药物制剂及其制备方法,尤其涉及一种奥美沙坦酯片及其制备方法
背景技术
高血压是心脑血管疾病的危险因素之一,近年来高血压发病率逐年上升,18岁以上居民高血压的患病率达27.9%,实际发病人数还不止于此。抗高血压药物主要有六大类:β受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及其复方制剂,均可作为启动和维持治疗药物。抗高血压治疗常采用两种或两种以上药物联合用药,如血管紧张素受体拮抗剂联合利尿剂,或联合钙拮抗剂。奥美沙坦酯作为血管紧张素受体拮抗剂可通过阻止血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合,使血管平滑肌松弛,从而降低血压。
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)由日本第一三共制药公司开发,2002年5月以商品名Benicar在美国上市,同年8月在德国获批准并在10月初上市。本品口服后在体内转为奥美沙坦而发挥作用,药物的耐受性极好,可长期服用。奥美沙坦是一种血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂,血管紧张素Ⅱ可以在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下通过血管紧张素I转化得到。血管紧张素Ⅱ可与各种组织细胞膜上的特异性受体结合,具有很广泛的生理作用,如:收缩血管、释放醛固酮、兴奋心脏和肾脏对Na+重吸收。血管紧张素Ⅱ的受体至少有2种:AT1主要是使血管收缩、醛固酮释放、交感神经兴奋,AT2多存在于肾上腺、脑及生殖系统,其功能不十分明确。奥美沙坦是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体阻断剂,选择性作用于AT1受体,阻止血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合,使血管平滑肌松弛,从而使血压降低。奥美沙坦对AT2受体没有任何部分激动剂的活性,并且对AT1受体的亲和力比对AT2更强大(约为12500倍)。奥美沙坦对ACE没有抑制作用,也不促进缓激肽生成,因此,不象ACE抑制剂那样引起干咳。但是,奥美沙坦酯为难溶性药物,较低的水溶性会导致生物利用度低,与原研制剂的生物不等效,因而,如何通过改进处方和工艺增加奥美沙坦酯的溶出度,提高生物利用度具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处,研究设计提高奥美沙坦酯片的溶出度和生物利用度,以及适用于大规模生产的制备方法。
本发明提供了一种奥美沙坦酯片剂。
本发明的奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的成分组成:
包衣剂增重1%~6%(包衣剂含量不计入百分比含量范围)。优选的,本发明的奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的处方组成:
包衣剂增重为1.5%~5.5%。更优选的,本发明的奥美沙坦酯片剂由下列重量百分比的处方组成:
所述奥美沙坦酯片剂中奥美沙坦酯的粒径范围为5~30um。
本发明所述奥美沙坦酯片剂中填充剂1选自预胶化淀粉、乳糖、糖粉或糊精中的一种或几种。
所述奥美沙坦酯片剂中填充剂2选自淀粉、微晶纤维素、甘露或硫酸钙中的一种或几种。
所述奥美沙坦酯片剂中崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素,干淀粉中的一种或几种。
所述奥美沙坦酯片剂中粘合剂选自羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或聚维酮K30中的一种或几种。
所述奥美沙坦酯片剂中润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
所述奥美沙坦酯片剂中包衣剂选自胃溶型薄膜包衣剂。
所述包衣剂为北京英茂药业产品英依美。。
本发明的另一目的是提供了一种奥美沙坦酯片剂的制备方法,包括下述步骤:
(1)预处理:将填充剂1、填充剂2和粘合剂分别过筛60目,备用;原料粒径控制范围5~30μm;
(2)预混:奥美沙坦酯和填充剂1,加至湿法制粒机中,设定慢速搅拌,慢速制粒,混合3分钟;继续加入崩解剂、填充剂2和粘合剂至湿法制粒机中,设定慢速搅拌,慢速制粒,混合12分钟;
(3)制粒:设定搅拌慢速,制粒慢速,4分钟内加完纯水,纯水质量为原料质量的4~5倍;调整搅拌慢速,制粒快速,制粒2分钟,出料。湿整粒:摇摆制粒机,16目湿整粒;
(4)干燥:烘箱:55℃,干燥时间:3~6.5小时;
(5)整粒:摇摆制粒机,16目,整粒同时加入润滑剂;
(6)总混:混合机内混合,转速12rpm,混合7min后,出料;
(7)压片:ф8.0mm浅凹形圆弧冲,重量差异≤±5%,硬度4~8kg/cm2,崩解时限≤15分钟;
(8)包衣:包衣液固含量10%,过筛60目;
(I)预热:进风温度:50~60℃,预热转速:1~3转/分钟,预热时间:10分钟;
(II)包衣:包衣转速:7~9转/分钟,雾化压力0.3~0.4MPa,出风温度35~45℃;
(III)固化:固化时间:10分钟,固化温度:35~45℃。
本发明改进后的制剂显著提高了奥美沙坦酯片剂的溶出度,达到85%~95%,体外与原研药的标准一致,体内生物等效性与原研药的标准一致,本发明提供的制备方法,操作简单,宜于规模化生产,有较大的应用价值。
附图说明
图1小试样品与原研制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线
图2小试样品与原研制剂在0.1mol/L盐酸中的溶出曲线
图3小试样品与原研制剂在纯水中的溶出曲线
图4小试样品与原研制剂在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线横坐标:溶出时间
纵坐标:累计溶出度
SS057OA、SS007OA:参比制剂(即为原研制剂:第一三共制药有限公司生产)
OM-20180827、OM-20191002:本发明实施例制备的制剂
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述,并非对保护范围的限制。
实施例所用原料和试剂除有另外说明的,均可市售得到。
实施例1
(1)采用本发明方法制备奥美沙坦酯片剂(批号:OM-20180827、OM-20191002)
15万片配方:乳糖18kg,、微晶纤维素6.0kg,羟丙基纤维素0.50kg过60目筛。
将奥美沙坦酯3.0kg,乳糖18kg过筛后预混合3分钟,将微晶纤维素6.0kg,低取代羟丙基纤维素4.8kg,羟丙基纤维素0.50kg加入上述物料中继续搅拌12分钟
加入纯化水14.7kg搅拌制粒
将制得湿颗粒放入烘箱中55℃干燥3.5--6小时加入硬脂酸镁0.16kg,过16目筛后置入V型混合机(1.5m3)中混合7min
混合好的物料采用高速压片机PG-40进行压片,重量差异为±5%,硬度范围:4-8kg/cm2制得奥美沙坦酯素片
胃溶型薄膜包衣预混剂(英依美)0.96kg配置成10%含量的包衣液,过60目筛,将奥美沙坦酯素片放入高效包衣机中进行包衣,包衣增重3.5%-5%。进风温度:50~60℃,预热转速:1~3转/分钟,预热时间:10分钟;包衣转速:7~9转/分钟,雾化压力0.3~0.4MPa,
出风温度35~45℃;固化时间:10分钟,固化温度:35~45℃
(2)对比例:采用现有方法制备奥美沙坦酯片剂(本申请改进前使用的老配方及其制备方法)
10万片配方:奥美沙坦酯2.00kg粉碎过100目筛,微晶纤维素6.00kg,乳糖6.00kg,羧甲基淀粉钠0.45kg过80目筛,聚维酮K300.225kg配置成5%的聚维酮K30乙醇溶液
奥美沙坦酯,微晶纤维素,乳糖,羧甲基淀粉钠倒入搅拌制粒机制粒,加聚维酮乙醇溶液制软材。
软材用摇摆式颗粒机配30目筛制粒。
湿颗粒置于热风循环烘箱中50摄氏度干燥2小时
将硬脂酸镁与干颗粒混合均匀,过26目筛将混合后的干颗粒采用高速压片机压片,重量差异≤7.0%,硬度≥2.0kg/cm2
实施例1与对比例主要项目检验结果对比
实施例2本发明方法制备奥美沙坦酯片剂15万片配方:乳糖18kg,、淀粉6.0kg,羧甲基纤维素钠0.50kg过60目筛。
将奥美沙坦酯3.0kg,乳糖18kg过筛后预混合3分钟,将淀粉6.0kg,低取代羟丙基纤维素4.8kg,羧甲基纤维素钠0.50kg加入上述物料中继续搅拌12分钟
加入纯化水14.7kg搅拌制粒
将制得湿颗粒放入烘箱中55摄氏度干燥3.5--6小时加入滑石粉0.16kg,过16目筛后置入V型混合机中混合7min混合好的物料采用高速压片机PG-40进行压片,重量差异为±5%,硬度范围:4-8kg/cm2
胃溶型薄膜包衣预混剂0.96kg配置成10%含量的包衣液,过60目筛,将素片放入高效包衣机中进行包衣,包衣增重3.5%-5%。
实施例3本发明方法制备奥美沙坦酯片剂15万片配方:乳糖18kg,微晶纤维素6.0kg,羧甲基纤维素钠0.50kg过60目筛。
将奥美沙坦酯3.0kg,乳糖18kg过筛后预混合3分钟,将微晶纤维素6.0kg,低取代羟丙4.8kg,羧甲基纤维素钠0.50kg加入上述物料中继续搅拌12分钟
加入纯化水14.7kg搅拌制粒
将制得湿颗粒放入烘箱中55摄氏度干燥3.5--6小时加入硬脂酸镁0.16kg,过16目筛后置入V型混合机中混合7min混合好的物料采用高速压片机PG-40进行压片,重量差异为±5%,硬度范围:4-8kg/cm2
胃溶型薄膜包衣预混剂0.96kg配置成10%含量的包衣液,过60目筛,将素片放入高效包衣机中进行包衣,包衣增重3.5%-5%。
实施例1配方与制备方法样品(OM-20180827、OM-20191002)与原研制剂(第一三共制药有限公司批号SS057OA)的溶出结果对比
实施例1制得样品(OM20180827、OM20191002)与参比制剂(第一三共制药有限公司批号SS007OA)的溶出结果对比
实施例1制备奥美沙坦酯片与原研制剂(第一三共制药有限公司)在空腹生物等效性试验结果
实施例1制备奥美沙坦酯片与原研制剂(第一三共制药有限公司)在餐后生物等效性试验结果
上表显示健康受试者空腹以及餐后服用奥美沙坦酯片受试制剂和参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的比值均完全落在80.00%~125.00%之间,同时根据受试制剂和参比制剂Tmax非参数法检验结果显示Tmax在两制剂间无显著性差异。
Claims (10)
4.一种如权利要求1-3中任一项所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,该方法包括下述步骤:
(1)预处理:将填充剂1、填充剂2和粘合剂分别过筛60目,备用;原料粒径控制范围5~30μm;
(2)预混:奥美沙坦酯和填充剂1,加至湿法制粒机中,设定慢速搅拌,慢速制粒,混合3分钟;继续加入崩解剂、填充剂2和粘合剂至湿法制粒机中,设定慢速搅拌,慢速制粒,混合12分钟;
(3)制粒:设定搅拌慢速,制粒慢速,4分钟内加完纯水,所述纯水质量为原料质量的4~5倍;调整搅拌慢速,制粒快速,制粒2分钟,出料。湿整粒:摇摆制粒机,16目湿整粒;
(4)干燥:烘箱:55℃,干燥时间:3~6.5小时;
(5)整粒:摇摆制粒机,16目,整粒同时加入润滑剂;
(6)总混:混合机内混合,转速12rpm,混合7min后,出料;
(7)压片:ф8.0mm浅凹形圆弧冲,重量差异≤±5%,硬度4~8kg/cm2,崩解时限≤15分钟;
(8)包衣:包衣液固含量10%,过筛60目;
(I)预热:进风温度:50~60℃,预热转速:1~3转/分钟,预热时间:10分钟;
(II)包衣:包衣转速:7~9转/分钟,雾化压力0.3~0.4MPa,出风温度35~45℃;
(III)固化:固化时间:10分钟,固化温度:35~45℃。
5.根据权利要求4所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,所述填充剂1选自预胶化淀粉、乳糖、糖粉或糊精中的一种或几种;所述奥美沙坦酯片剂中填充剂2选自淀粉、微晶纤维素、甘露或硫酸钙中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,
所述奥美沙坦酯片剂中崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠,低取代羟丙基纤维素或干淀粉中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,
所述奥美沙坦酯片剂中粘合剂选自羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或聚维酮K30中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,
所述包衣剂选自胃溶型薄膜包衣剂。
10.根据权利要求9所述奥美沙坦酯片剂的制备方法,其特征在于,所述胃溶型薄膜包衣剂为英依美。
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