CN114344298B - 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂及其制备方法。所述复方片剂的原料包括下述质量份的物质：奥美沙坦酯20‑40份、苯磺酸氨氯地平5‑10份、预胶化淀粉15‑25份、硅化微晶纤维素50‑60份、交联羧甲基纤维素钠5‑10份、硬脂酸镁1‑2份、薄膜包衣预混剂2‑5份。制备方法包括下述步骤：1)将奥美沙坦酯控制粒径D₉₀≤40μm，将苯磺酸氨氯地平控制粒径D90≤70μm；2)奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合，然后过筛1.5mm筛网，继续混合；3)预混合后的物料，采用干法制粒制备颗粒；4)加入硬脂酸镁后混合；5)压片；6)包衣，即得。

Description

一种奥美沙坦酯氨氯地平复方片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥美沙坦酯氨氯地复方片剂及其制备方法。

背景技术

据统计，全世界1/4人口患有高血压，血压的控制率却不理想，患者常常不能达到指南建议的靶目标。WHO多国心血管疾病发病趋势和决定因素的人群监测(MONICA研究)证实，35～64岁的高血压人群中，仅13％～38％的男性和17％～54％的女性患者接受降压治疗，即使接受治疗的患者也有很多并未达标，男女患者治疗达标比例分别仅为13％～67％和12％～63％。许多患者需要使用多种抗高血压药物治疗以达标。

2007年《欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压治疗指南》明确指出，高血压治疗的基本目标是实现血压达标，降低长期心血管总危险。对于所有高血压患者，血压至少应低于140/90mmHg，如能耐受还可进一步降低。对于糖尿病及伴心血管高危或极高危因素的患者，血压至少应低于130/80mmHg。联合用药应为2期和3期高血压的一线治疗策略，伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需以联合用药作为起始治疗。总的来说，高血压患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显高于单药治疗。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，例如ACEI与利尿剂、ACEI与CCB、ARB与利尿剂、β受体阻滞剂与利尿剂等联用方案。在畅销500强药品中已有9个复方制剂，分别是奥美沙坦酯+氢氯噻嗪、氯沙坦+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氨氯地平+贝那普利、依那普利+氢氯噻嗪、喹那普利+氢氯噻嗪、莫西普利+氢氯噻嗪、氨氯地平+阿托代他汀。

奥美沙坦酯是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物，是一种前体药物，进入胃肠道后可迅速、完全水解为有活性的代谢产物奥美沙坦，且其吸收不受食物影响，该药的相互作用少，且半衰期长达13h，可以1次/d给药。

苯磺酸氨氯地平口服吸收良好，降压作用迅速、平稳及疗效显著，一般在1-2周内出现明显降压效果，6-8周效果达到最大，而且其血浆半衰期长35-50h，偶尔漏服一次也不影响降压效果,不会造成血压的波动。同时苯磺酸氨氯地平可治疗心绞痛，而且适合于合并糖尿病、哮喘、高脂血症、心力衰竭及痛风等各种疾病的患者。

国内外的研究均显示，奥美沙坦酯与氨氯地平联用降压效果好，适合制备成复方制剂。

专利WO2008032107公开了一种粉末混合直接压片的制备方法，具体过程为奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠先混合，然后过筛，继续混合，最后加入硬脂酸镁总混后压片，包衣。该制备工艺未考虑奥美沙坦酯原料为难溶性药物，未对粒径进行控制，同时粉末混合直接压片，物料流动性太差，不适合工业化大生产。

中国专利CN103006651B中公开了一种氨氯地平分散片与奥美沙坦酯的复方制剂，该方法解决了两种药物在体内释放曲线不一致的问题，减少了药物的副作用，但是该制备工艺需要单独制备分散体，制备工艺复杂，生产成本过高，不适合工业化大生产。

中国专利CN103565807B中公开了一种干法制粒工艺，以微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为辅料的处方，该制备方法工艺简单，干法制粒工艺也改善了物料的流动性，但是该制备工艺未考虑奥美沙坦酯原料为难溶性药物，未对粒径进行控制，不能保证商业化生产后不同批次间产品质量的一致性。

中国专利CN102836161A中公开了奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪三种活性物质的复合片剂，具体过程为奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠先混合，然后过筛，继续混合，最后加入硬脂酸镁总混后压片，包衣。该制备工艺未考虑奥美沙坦酯原料为难溶性药物，未对粒径进行控制，同时粉末混合直接压片，物料流动性太差，不适合工业化大生产。

中国专利CN104644589公开了一种粉末直接压片工艺，将奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、磷酸氢钙、甘露醇、加上适量的填充剂、崩解剂、润滑剂混合后直接压片并包衣，该制备工艺未考虑奥美沙坦酯原料为难溶性药物，未对粒径进行控制，同时粉末混合直接压片，物料流动性太差，不适合工业化大生产。

因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使奥美沙坦酯氨氯地平具有良好的体外溶出曲线和产品质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂及其制备方法。

所述复方制剂的活性成分为奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平，通过对两种原料控制合适的粒径范围，并选择合适的辅料种类和用量，采用干法制粒工艺，可以明显的改善物料的流动性，保证生产过程压片顺利及成品的溶出度满足要求。最终成品与国家药品监督管理局公布的参比制剂(商品名)具有非常相似的体外溶出曲线和良好的质量稳定性。

本发明所提供的奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂，其原料包括下述质量份的物质：

其中，奥美沙坦酯粒径控制在D₉₀≤40μm；苯磺酸氨氯地平的粒径控制在D₉₀≤70μm；

预胶化淀粉按照糊化程度分为部分糊化和全部糊化两种，本发明中采用的预胶化淀粉为部分糊化，来源为上海卡乐康、法国罗盖特、日本旭化成等；

硅化微晶纤维素型号可为Prosolv SMCC90、Prosolv SMCC HD90，来源为德国瑞登梅尔、安徽山河等；

交联羧甲基纤维素钠型号可为SD-711，来源为美国FMC；

硬脂酸镁型号为可SH-Y-M，来源为安徽山河药用辅料股份有限公司；

薄膜包衣预混剂牌号可为85F18422-CN，来源为上海卡乐康包衣技术有限公司。

当然本发明所提供的奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂也可仅由上述质量份的物质组成。

根据本发明的一个实施例，所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂，由下述质量份的物质组成：

本发明还提供了奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂的制备方法。

本发明所提供的奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂的制备方法，包括下述步骤：

1)原料的处理：将奥美沙坦酯粉碎控制粒径D₉₀≤40μm；将苯磺酸氨氯地平粉碎控制粒径D₉₀≤70μm；

2)原辅料预混合：奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合，然后过筛1.5mm筛网，继续混合；

3)干法制粒：预混合后的物料，采用干法制粒工艺制备颗粒；

4)总混：加入硬脂酸镁后混合，取样检测休止角、混合均匀度；

5)压片：采用直径6mm圆形冲头，压片，控制片剂硬度30～60N，得到素片；

6)包衣：将所述薄膜包衣预混剂配制成质量浓度为20％(w/w)的包衣液，对所述素片进行包衣，控制片床温度在30-50℃，包衣增重为5.0％时停止包衣，得到所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

a)对处方组成进行了调整，并对主药原料进行了粒径控制，可以保证成品的溶出曲线合格，并提高了产品质量，避免了生产过程中的批间差异；

b)采用干法制粒工艺，制备方法简单，同时提高物料的流动性，可以满足生产压片过程顺利。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。

下述实施例中使用的预胶化淀粉购自上海卡乐康，型号为starch 1500；

硅化微晶纤维素型号为SMCC90，来源为德国瑞登梅尔；

交联羧甲基纤维素钠型号为SD-711，来源为美国FMC；

硬脂酸镁型号为SH-Y-M，来源为安徽山河药用辅料股份有限公司；

薄膜包衣预混剂牌号为85F18422-CN，来源为上海卡乐康包衣技术有限公司。

下述实施例中使用的参比制剂购自Daiichi Sankyo Europe GmbH,Germany，规格为每片含奥美沙坦酯20mg和苯磺酸氨氯地平5mg(以氨氯地平计)。

实施例1、制备奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂

配制1000片的处方组成

制备过程：

1)原料的处理：将奥美沙坦酯粉碎控制粒径D₉₀≤40μm；将苯磺酸氨氯地平粉碎控制粒径D₉₀≤70μm。

原料粒径检测结果如表1所示

表1

由表1可知，奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的原料粒径均满足要求。

2)原辅料预混：奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合，然后过筛1.5mm筛网，继续混合；

3)干法制粒：预混合后的物料，采用干法制粒工艺制备颗粒；

4)总混：加入硬脂酸镁后混合，取样检测休止角，取10份样检测混合均匀度；

5)压片：采用直径6mm圆形冲头，压片，控制片剂硬度30～60N；

6)包衣：包衣粉配制成浓度为20％(w/w)的包衣液，控制包衣温度，包衣增长为5.0％停止包衣，得到奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂。

对比例1、原研工艺-按照专利WO2008032107公开的处方工艺进行制备

制成1000片的处方组成如下：

准备方法：以混合机混合奥美沙坦酯(粒径D₉₀≤40μm)、苯磺酸氨氯地平(粒径D₉₀≤70μm)、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠。将粉末混合过1.9mm筛。将过筛粉末用混合机混合。加入硬脂酸镁再次混合制成最终混合成分。测量休止角评价物料流动性，流动性很差，无法在压片机上面压片。

对比例2、按照实施例1的处方及制备过程进行研究，其中原料奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平分别过100目筛处理，粒径结果见表2：

表2

实施例2、休止角测定结果

对实施例1、对比例1、对比例2的总混物料的休止角进行测定，结果见表3。实施例1、对比例2通过干法制粒后，总混流动性好；对比例1采用粉末直接混合，总混流动性差。

表3

实施例3、混合均匀度测定结果

实施例1总混的混合均匀度均满足要求，对比例2总混的混合均匀度均不满足要求，与原料粒径不同有关。

混合均匀度检查，结果见表4。

表4

两种活性成分的混合均匀度，实施例1均满足RSD％≤3.0％，说明混合均匀；对比例2不满足RSD％≤3.0％，混合不均匀。

实施例4、溶出曲线测定结果

溶出度测试按照中国药典2020版第四部通则0931溶出度与释放度检查法。使用桨法(装置2)，溶出介质为900mL，温度为37±0.5℃的0.01M HCl溶液、pH3.0柠檬酸盐缓冲液、pH6.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质，取样点：分别经5、10、15、20、30、45、60min时，取溶出液5ml，经0.45μm滤膜过滤，同时补加等量同温溶剂，测累积溶出度。

结果见表5-8。与参比制剂进行溶出曲线对比，实施例1样品满足在0.01M盐酸、pH3.0、pH6.5、pH6.8四条介质中溶出行为相似(f2＞50)；对比例2样品部分介质中溶出行为不相似(f2＜50)。说明原料粒径不同，对溶出曲线影响较大。

表5

表6

表7

表8

实施例5、实施例1成品检测结果

以下检测结果均符合要求，按照目前的处方组成和制备工艺，可以生产出质量合格的产品。

Claims (2)

1.奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂，由下述质量份的物质组成：

所述奥美沙坦酯粒径控制在D₉₀≤40μm；苯磺酸氨氯地平的粒径控制在D₉₀≤70μm；

所述预胶化淀粉为部分糊化；

所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂的制备方法，包括下述步骤：

1)原料的处理：将奥美沙坦酯粉碎控制粒径D₉₀≤40μm，将苯磺酸氨氯地平粉碎控制粒径D₉₀≤70μm；

2)原辅料预混合：将所述奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合，然后过筛1.5mm筛网，继续混合；

3)干法制粒：预混合后的物料，采用干法制粒制备颗粒；

4)总混：加入硬脂酸镁后混合，取样检测休止角、混合均匀度；

5)压片：采用直径6mm圆形冲头，压片，控制片剂硬度30～60N，得到素片；

6)包衣：将所述薄膜包衣预混剂配制成质量浓度为20％(w/w)的包衣液对所述素片进行包衣，控制片床温度为30～50℃，包衣增重为5.0％时停止包衣，得到所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂。

2.权利要求1所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂的制备方法，包括下述步骤：

1)原料的处理：将奥美沙坦酯粉碎控制粒径D₉₀≤40μm，将苯磺酸氨氯地平粉碎控制粒径D₉₀≤70μm；

2)原辅料预混合：权利要求1所述奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于混合机中混合，然后过筛1.5mm筛网，继续混合；

3)干法制粒：预混合后的物料，采用干法制粒制备颗粒；

4)总混：加入硬脂酸镁后混合，取样检测休止角、混合均匀度；

5)压片：采用直径6mm圆形冲头，压片，控制片剂硬度30～60N，得到素片；

6)包衣：将所述薄膜包衣预混剂配制成质量浓度为20％(w/w)的包衣液对所述素片进行包衣，控制片床温度为30～50℃，包衣增重为5.0％时停止包衣，得到所述奥美沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的复方片剂。