CN111135150A - 一种格列美脲片的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种格列美脲片的制备方法，本发明采用微粉化格列美脲作为原料，将其与增溶效果较好的辅料乳糖和聚维酮长时间混合后加入一定量的水或乙醇水溶液作为润湿剂，通过增加剪切混合时间，促进增溶效果，加入对溶出影响较小的硬脂酸镁混合压片，最终保证了主药的溶出度，且提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性。

Description

一种格列美脲片的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种格列美脲片的制备方法。
背景技术
格列美脲(glimepiride)，化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，是一种新的磺酰脲类降糖药，由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(1～4mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
格列美脲为难溶性药物，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、pH1.2盐酸、pH4.0乙酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度(37℃)分别为2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差。
2015年版中国药典中对格列美脲片的溶出度做出了新标准，要求在15min时溶出度达到80％，且采用的介质未加入有增溶效果的表面活性剂。
2017年03月17日国家食品药品监督管理总局公布了仿制药参比制剂目录(第一批)，确定了格列美脲片参比制剂为AMARYL，要求必须通过仿制药质量和疗效一致性评价。未通过质量一致性评价的不予再注册。对于固体制剂，最核心的评价指标则是BE。
目前，现有技术中，我司已申请专利授权公告号为CN102488667B的发明专利，公布了一种格列美脲片及其制备方法，按该处方工艺制备的产品与参比制剂溶出曲线相似度较差，同时该专利的药物粒径控制在2μm以下，条件较苛刻，需要高性能的气流粉碎机性能，以及大量的能源、人力消耗。
我司专利号为CN105769787A的发明专利提供了一种格列美脲片的制备方法，制得的样品各项数据较好，但与参比制剂溶出曲线相似度仍较差。
专利号为CN109481408A的发明专利提供了一种格列美脲片，利用交联聚维酮及聚维酮与格列美脲之间的氢键作用，采用粉末直接压片技术，制得的样品与参比制剂溶出曲线相似度较差。
专利号为CN109432031A的发明专利提供了一种格列美脲片，该格列美脲片包括速释层和缓释层，速释层和缓释层组成成分不同，且缓释层需冷冻干燥制备成包合物，制备工艺较为复杂。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种格列美脲片的制备方法，本发明采用微粉化格列美脲作为原料，将其与增溶效果较好的辅料(乳糖和聚维酮)长时间剪切混合，混合后加入一定量的水或乙醇水溶液作为润湿剂制软材代替了加入粘合剂，增加剪切混合时间，促进增溶效果，加入对溶出影响较小的硬脂酸镁混合压片，最终保证了主药的溶出度，且提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性。本发明的制备方法避免了在加入粘合剂并长时间剪切混合后会导致后续制备无法进行的弊端。
本发明提供了如下的技术方案：
本发明还提供格列美脲片的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、分别称取格列美脲原料药，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮，微晶纤维素，硬脂酸镁；
步骤(2)、将格列美脲原料药与步骤(1)称取的乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠一起混合，得到预混粉；
步骤(3)、加入水溶液或乙醇水溶液制软材剪切混合，制粒，干燥；
步骤(4)、将干燥后的颗粒整粒；
步骤(5)、将整粒后颗粒加入步骤(1)称取的微晶纤维素、硬脂酸镁混合后压片。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药1％～6％、乳糖60％～90％、聚维酮0.5％～2％、羧甲淀粉钠5％～20％、微晶纤维素0.1％～1％、硬脂酸镁0.5～2％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药2％～5％、乳糖65％～85％、聚维酮1％～1.5％、羧甲淀粉钠8％～15％、微晶纤维素0.3％～0.8％、硬脂酸镁0.8～1.8％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药1％、乳糖90％、聚维酮0.5％、羧甲淀粉钠5.5％、微晶纤维素1％、硬脂酸镁2％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药3％、乳糖80％、聚维酮1.2％、羧甲淀粉钠13％、微晶纤维素1％、硬脂酸镁1.8％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药2％、乳糖85％、聚维酮1.5％、羧甲淀粉钠8.7％、微晶纤维素0.8％、硬脂酸镁2％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药2.4％、乳糖87.7％、聚维酮0.8％、羧甲淀粉钠7.8％、微晶纤维素0.8％、硬脂酸镁2％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料药5％、乳糖75.9％、聚维酮1.5％、羧甲淀粉钠15％、微晶纤维素0.8％、硬脂酸镁1.8％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为2～10μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为4～8μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为2μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为4μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为6μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为8μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中格列美脲原料的粒径D90为10μm。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为100～300目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为150～200目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为100目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为150目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为200目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为250目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中乳糖为300目。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中将格列美脲原料药与步骤(1)称取的乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠一起在湿法制粒机中混合。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为10％～30％的水溶液或乙醇水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为10～30min，20目制粒，流化床80℃干燥至水分在0.2～3.0％。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为10～30min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为15～25min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为10min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为15min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为20min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为25min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中制软材剪切混合时间为30min。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为15％～25％的水溶液或乙醇水溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为10％的水溶液或乙醇水溶液
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为15％的水溶液或乙醇水溶液
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为25％的水溶液或乙醇水溶液
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中加入质量比为30％的水溶液或乙醇水溶液。
本发明还公开一种格列美脲片，其采用上述任一项所述的的方法制备获得。
本发明的有益效果体现在：本发明提供一种格列美脲片的制备方法，对格列美脲片的处方工艺进行了优化，通过增加原料与增溶效果较好的辅料制成软材后的剪切混合时间，促进增溶效果，并且不需要配制加入粘合剂溶液，即减化了工艺步骤，软材也不会因剪切混合时间较长造成过粘过湿，保证了溶出度，同时也提高了自制品与参比制剂多条溶出曲线的相似性，能够获得与参比制剂体内BE等效。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征，下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。
实施例1：
一种格列美脲片的制备方法包括如下步骤：
(1)格列美脲原料选择气流粉碎得到的粒径D90小于5μm的微粉；
将2kg格列美脲与65kg乳糖、0.8kg聚维酮、15kg羧甲淀粉钠加入湿法制粒机中混合20min，再加入10kg纯化水制软材剪切混合10min，再用YK160A摇摆式颗粒机制粒；
(2)将湿颗粒用沸腾干燥器80℃干燥16min，水分1.3％，再经过粉碎整粒机20目整粒后，加入0.8kg微晶纤维素、0.5kg硬脂酸镁总混5min，混合转速24rpm；
(3)压片时控制压力6～9KN，素片硬度在6kgf左右。
实施例2
一种格列美脲片的制备方法，包括如下步骤：
(1)原料选择气流粉碎得到的粒径D90为5～10μm的微粉；
将1.2kg格列美脲与90kg乳糖、2kg聚维酮、20kg羧甲淀粉钠加入湿法制粒机中混合20min，再加入10kg纯化水制软材剪切混合30min，再用YK160A摇摆式颗粒机制粒；
(2)将湿颗粒用沸腾干燥器80℃干燥20min，水分0.8％，再经过粉碎整粒机20目整粒后，加入1kg微晶纤维素、2kg硬脂酸镁总混5min，混合转速24rpm；
(3)ZP35B型压片机压片，压片时控制压力3～6KN，素片硬度在3kgf左右。实施例3(对比例)
一种格列美脲片的制备方法，包括如下步骤：
(1)原料选择气流粉碎得到的粒径D90为2μm以下的微粉；
将2kg格列美脲与90kg乳糖、0.5kg聚维酮、5kg羧甲淀粉钠加入湿法制粒机中混合20min，再加入10kg纯化水制软材剪切混合2min，再用YK160A摇摆式颗粒机制粒；
(2)将湿颗粒用沸腾干燥器80℃干燥16min，水分0.9％，再经过粉碎整粒机20目整粒后，加入0.1kg微晶纤维素、0.5kg硬脂酸镁总混5min，混合转速24rpm；
(3)压片时控制压力3～6KN，素片硬度在3kgf左右。
实施例4(对比例)
现有技术格列美脲片的制备方法Ⅰ(对照组1)：
将格列美脲、羟丙基倍他环糊精和脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例5(对比例)
现有技术格列美脲片的制备方法II(对照组2)
(1)将格列美脲原料药经万能粉碎处理，粒径D90为22μm，按照处方称取格列美脲原料药及各种辅料。；
(2)将格列美脲与乳糖在湿法混合制粒机内搅拌切碎，采用等量递加法逐步混合，得混合物A；
(3)将混合物A与剩余的乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、共聚维酮加入湿法制粒机中搅拌切碎，混合120s,得混合物B；
(4)混合物B以及硬脂酸镁一起加入混合机中，混合8min，得混合物C；
(5)混合物C在压片机中进行压片，制得片剂样品。
实施例6
格列美脲片溶出度试验，具体结果见表1所示。
表1 实施例与参比制剂的溶出度对比
Figure BDA0002375322690000071
实施例7
格列美脲片溶出曲线试验，具体结果见表2所示。
表2 实施例与参比制剂
Figure BDA0002375322690000072
多条溶出曲线对比的f2相似因子
Figure BDA0002375322690000073
Figure BDA0002375322690000081
实施例8
格列美脲片预BE试验：
参考《以药代动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《中国药典》，本试验采用单中心、随机、开放、餐后、单剂量、两周期、双交叉试验设计。
12例满足本试验要求18-55周岁的健康受试者(男性或女性)；男性体重≥50kg，女性体重≥45kg；体重指数(BMI)在19.0-26.0kg/m2范围内；健康状况良好，无心、肝、肾、消化道、呼吸系统、神经系统、精神异常及代谢异常等严重疾病史，体格检查、生命体征检查、心电图检查、实验室检查重要指标均为正常或异常无临床意义，研究医生判定为合格者。将受试者随机分为两组，分别服用实施例2制备得到的格列美脲片及参比制剂
Figure BDA0002375322690000083
所有受试者分别于每个周期受试者于给药后0.5h、1h、1.5h、2h、2.33h、2.67h、3h、3.33h、3.67h、4h、4.5h、5h、6h、8h、10h、12h、24h和48h，共19个时间点采集静脉血；。
生物样本处理方法：每次取血4mL至K2-EDTA抗凝剂真空采血管中，离心分离后60min内放入不高于-60℃的低温冰箱储存，以供药代动力学分析。
表3 受试制剂和参比制剂生物等效性分析结果
Figure BDA0002375322690000082
Figure BDA0002375322690000091
由实施例7和实施例8实验结果可以看出，现有技术制备的样品(实施例4和实施例5)，采用普通湿法制粒并未对软材进行长时间剪切混合的处方工艺制备的样品(实施例3)虽然溶出度(ph7.8条件)较高，但其它几种ph条件下的溶出曲线与参比制剂相似因子小于50(不相似)。

Claims (10)

1.一种格列美脲片的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）、分别称取格列美脲原料药，乳糖，羧甲淀粉钠，聚维酮，微晶纤维素，硬脂酸镁；
步骤（2）、将格列美脲原料药与步骤（1）称取的乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠一起混合，得到预混粉；
步骤（3）、加入水溶液或乙醇水溶液制软材剪切混合，制粒，干燥；
步骤（4）、将干燥后的颗粒整粒；
步骤（5）、将整粒后颗粒加入步骤（1）称取的微晶纤维素、硬脂酸镁混合后压片。
2.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料药1％～6％、乳糖60％～90％、聚维酮0.5％～2％、羧甲淀粉钠5％～20％、微晶纤维素0.1％～1％、硬脂酸镁0.5~2％。
3.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中采用以下重量份的原料制成：格列美脲原料药2％～5％、乳糖65％～85％、聚维酮1％～1.5％、羧甲淀粉钠8％～15％、微晶纤维素0.3％～0.8％、硬脂酸镁0.8~1.8％。
4.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料的粒径D90为2~10μm。
5.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中格列美脲原料的粒径D90为4~8μm。
6.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述乳糖为100~300目。
7.根据权利要求5所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中将格列美脲原料药与步骤（1）称取的乳糖、聚维酮、羧甲淀粉钠一起在湿法制粒机中混合。
8.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中制软材剪切混合时间为10~30min，20目制粒，流化床80℃干燥至水分在0.2~3.0%。
9.根据权利要求1所述的格列美脲片的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中制软材剪切混合时间为15~25min。
10.一种格列美脲片，其采用权利要求1-9中任一项所述的方法制备获得。
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CN114306253B (zh) * 2021-11-16 2023-08-22 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 格列美脲片剂及其制备方法

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CN109985015A (zh) * 2019-05-17 2019-07-09 贵州天安药业股份有限公司 一种高效降糖的格列美脲片

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