CN115300476B - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115300476B CN115300476B CN202211061376.4A CN202211061376A CN115300476B CN 115300476 B CN115300476 B CN 115300476B CN 202211061376 A CN202211061376 A CN 202211061376A CN 115300476 B CN115300476 B CN 115300476B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- percent
- particle size
- hydrochlorothiazide
- pharmaceutical composition
- olmesartan medoxomil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 claims abstract description 47
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims abstract description 47
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims abstract description 46
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229940051540 amlodipine and hydrochlorothiazide olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940103448 tribenzor Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。本发明提供了一种药物组合物，包括片芯和薄膜包衣预混剂，所述片芯包括以下质量分数的组分：奥美沙坦酯5～20％、苯磺酸氨氯地平2.5～10％、氢氯噻嗪4～15％、预胶化淀粉30～45％、硅化微晶纤维素28～40％、交联羧甲纤维素钠4～6％、硬脂酸镁0.3～1％；所述薄膜包衣预混剂的质量分数为所述片芯的3～5％。本发明通过控制原料药奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪的粒径和辅料硅化微晶纤维素的含量、粒径，得到了一种溶出度高、稳定性好的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
氢氯噻嗪属于噻嗪类利尿剂，初期降压机制是通过排钠利尿，造成体内Na+和水的负平衡，使细胞外液和血容量减少而降压。长期应用噻嗪类利尿药的降压机制在于排钠，使细胞内Na+减少。氢氯噻嗪片由Laboratoires Juvise公司开发，口服片剂中的辅料包括乳糖、淀粉、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。
苯磺酸氨氯地平是第三代钙离子拮抗剂(CCB)的主导药物，通过抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌细胞，从而减少细胞内钙离子浓度，松弛血管平滑肌，其由Pfizer公司开发，口服片剂中的辅料包括微晶纤维素、无水磷酸二钙、羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁。
奥美沙坦酯属于血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II收缩血管作用而降压，是一种前体药物，经胃肠吸收后可水解为有活性的代谢产物奥美沙坦，由DAIICHI SANKYO公司开发，口服片剂中的辅料包括乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁。
ARB类药物可使血钾水平略有上升，能拮抗噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。奥美沙坦酯与氢氯噻嗪合用有协同作用，有利于改善降压效果；CCB类具有直接扩张动脉的作用，ARB既扩张动脉、又扩张静脉，故两药合用有协同降压作用，苯磺酸氨氯地平与奥美沙坦酯合用，可相互抵消或减轻不良反应。目前，美国专利US2009175942及中国专利CN102836161A公开了奥美沙坦酯氨氯地平氢氯噻嗪片三方制剂的处方，但仍存在奥美沙坦酯氨氯地平氢氯噻嗪片的药物溶出度低和稳定性差的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有问题，提供一种药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物，通过控制原料药奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪和辅料硅化微晶纤维素的含量、粒径，提高了药物组合物的溶出度和稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种药物组合物，包括片芯和薄膜包衣预混剂，所述片芯包括以下质量分数的组分：奥美沙坦酯5～20％、苯磺酸氨氯地平2.5～10％、氢氯噻嗪4～15％、预胶化淀粉30～45％、硅化微晶纤维素28～40％、交联羧甲纤维素钠4～6％、硬脂酸镁0.3～1％；所述薄膜包衣预混剂的质量分数为所述片芯的3～5％；
所述奥美沙坦酯的粒径为10～50μm；所述苯磺酸氨氯地平的粒径为70～210μm；所述氢氯噻嗪的粒径为10～90μm；所述硅化微晶纤维素的粒径为90～210μm。
优选的，所述奥美沙坦酯的粒径为14.2～45.3μm。
优选的，所述苯磺酸氨氯地平的粒径为79.6～201.7μm。
优选的，所述氢氯噻嗪的粒径为19.8～81.7μm。
优选的，所述硅化微晶纤维素的粒径为98.8～202.7μm。
优选的，所述药物组合物中硅化微晶纤维素的质量分数为30～40％。
优选的，所述薄膜包衣预混剂包括欧巴代。
本发明还提供了上述技术方案所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪混合后过筛，得到混粉；
将所述混粉与硬脂酸镁依次进行混合和压片，得到片芯；
将所述片芯用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到所述药物组合物。
优选的，所述过筛的筛网为24目。
优选的，所述压片的硬度为4～10kp。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明提供了一种药物组合物，包括片芯和薄膜包衣预混剂，所述片芯包括以下质量分数的组分：奥美沙坦酯5～20％、苯磺酸氨氯地平2.5～10％、氢氯噻嗪4～15％、预胶化淀粉30～45％、硅化微晶纤维素28～40％、交联羧甲纤维素钠4～6％、硬脂酸镁0.3～1％；所述薄膜包衣预混剂的质量分数为所述片芯的3～5％；所述奥美沙坦酯的粒径为10～50μm；所述苯磺酸氨氯地平的粒径为70～210μm；所述氢氯噻嗪的粒径为10～90μm；所述硅化微晶纤维素的粒径为90～210μm。本发明通过控制原料药奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪和辅料硅化微晶纤维素的含量、粒径，提高了混粉的流动性，得到了一种溶出度高、稳定性好的药物组合物。
由实施例数据可知，本发明制备的药物组合物的片剂的有关物质水平及溶出度均优于市售参比制剂。有关物质结果显示本发明的处方组成有效的减少了片剂中杂质LMS-I(奥美沙坦酯降解杂质I)、LMS-IV(奥美沙坦酯降解杂质IV)、AML-I(氨氯地平降解杂质D)、HYD-A(氢氯噻嗪降解杂质A)以及总杂质的含量，在稳定性方面优于市售参比制剂。溶出度结果显示本品的处方组成有效提高了溶出度，在溶出方面优于市售参比制剂。
LMS-I、LMS-IV、AML-I和HYD-A的结构式分别如式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ所示：
本发明还提供了上述技术方案所述的药物组合物的制备方法，本发明的制备方法采用粉末直压，方法简单，操作简便，生产成本低，得到的奥美沙坦酯氨氯地平氢氯噻嗪片，含量均匀度高，具有较好的溶出度和药品稳定性，适合工业化放大生产。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物，包括片芯和薄膜包衣预混剂，所述片芯包括以下质量分数的组分：奥美沙坦酯5～20％、苯磺酸氨氯地平2.5～10％、氢氯噻嗪4～15％、预胶化淀粉30～45％、硅化微晶纤维素28～40％、交联羧甲纤维素钠4～6％、硬脂酸镁0.3～1％；所述薄膜包衣预混剂的质量分数为所述片芯的3～5％；
所述奥美沙坦酯的粒径为10～50μm；所述苯磺酸氨氯地平的粒径为70～210μm；所述氢氯噻嗪的粒径为10～90μm；所述硅化微晶纤维素的粒径为90～210μm。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
在本发明中，所述奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪均为药物组合物的原料药。
在本发明中，所述片芯中奥美沙坦酯的质量分数优选为10～20％。
在本发明中，所述奥美沙坦酯的粒径优选为14.2～45.3μm，更优选为22.4μm。
在本发明中，所述片芯中苯磺酸氨氯地平的质量分数优选为3～8％。
在本发明中，所述苯磺酸氨氯地平的粒径优选为79.6～201.7μm，更优选为101.1μm。
在本发明中，所述片芯中氢氯噻嗪的质量分数优选为5～13％。
在本发明中，所述氢氯噻嗪的粒径优选为19.8～81.7μm，更优选为65.3μm。
在本发明中，所述片芯中硅化微晶纤维素的质量分数优选为30～40％，更优选为34～39％。
在本发明中，所述硅化微晶纤维素为药物组合物的辅料。
在本发明中，所述硅化微晶纤维素的粒径优选为98.8～202.7μm，更优选为138.2μm。
在本发明中，所述奥美沙坦酯的粒径、苯磺酸氨氯地平的粒径、氢氯噻嗪的粒径和硅化微晶纤维素的粒径均为D90的粒径范围，即一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。
在本发明中，所述片芯中预胶化淀粉的质量分数优选为34～40％。
在本发明中，所述片芯中交联羧甲纤维素钠的质量分数优选为5～6％，更优选为5％。
在本发明中，所述片芯中硬脂酸镁的质量分数优选为0.4～0.8％，更优选为0.5％。
在本发明中，所述薄膜包衣预混剂的质量分数优选为所述片芯的3.5～4.5％，更优选为4％。
在本发明中，通过控制原料药奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪和辅料硅化微晶纤维素的含量、粒径，在保证混粉流动性、片剂硬度及脆碎度的基础上，能有效地提高奥美沙坦酯、氨氯地平、氢氯噻嗪的含量均匀度和溶出度。
在本发明中，所述薄膜包衣预混剂优选包括欧巴代。
在本发明中，所述药物组合物的剂型优选为片剂。
本发明还提供了上述技术方案所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪混合后过筛，得到混粉；
将所述混粉与硬脂酸镁依次进行混合和压片，得到片芯；
将所述片芯用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到所述药物组合物。
本发明将预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪混合后过筛，得到混粉。本发明对所述混合的方式没有特殊的要求，使上述组分混合均匀即可。
在本发明中，所述过筛的筛网优选为24目。
得到混粉后，本发明将所述混粉与硬脂酸镁依次进行混合和压片，得到片芯。
在本发明中，所述压片的硬度优选为4～10kp(千帕)，更优选为6～8kp，所述压片的硬度是指抗压强度，即片剂的径向破碎力。
在本发明中，所述片芯的重量优选为180～220mg/片，更优选为200～208mg/片，所述片芯优选为圆柱形，所述圆柱形的直径优选为8mm，厚度优选为4mm。
得到片芯后，本发明将所述片芯用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到所述药物组合物。
在本发明中，所述薄膜包衣预混剂优选以薄膜包衣预混剂水分散液的形式使用，所述薄膜包衣预混剂水分散液的质量浓度优选为10～15％，更优选为12％，所述水优选为纯化水。
本发明优选将所述薄膜包衣预混剂分散在水中，得到所述薄膜包衣预混剂水分散液。在本发明中，所述分散的方式优选为搅拌，所述搅拌的时间优选为45～60min。
在本发明中，所述包衣的温度优选为40～50℃，更优选为45℃。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的药物组合物及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
在本发明的实施例中，所述的奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪及硅化微晶纤维素的粒径的测定方法为光散射法，单色光束照射到颗粒供试品后即发生散射现象。由于散射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量分布(散射角)，依据米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，即可计算出颗粒的粒度分布。其中奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪及硅化微晶纤维素均采用干法进行测量。
在本发明的实施例中，所述的溶出度的检测方法如下：
溶出度采用自动溶出仪检测，以900mLpH值6.8的磷酸盐溶液作为溶出介质中，转速为每分钟50转，按照设定取样点取出一定体积的溶出液，过滤后取续滤液采用高效液相色谱仪测定，根据测定含量计算溶出度。奥美沙坦酯30min溶出度应不低于80％，氨氯地平及氢氯噻嗪15min溶出度应不低于85％。
在本发明的实施例中，所述的有关物质的检测方法如下：
有关物质采用高效液相色谱仪检测，色谱柱采用Waters Symmtry C8(4.6mm×100mm，3.5μm)，流动相A为pH值3.9的磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵2.3g加水1000mL溶解，用体积分数10％的磷酸溶液调节pH值至3.9)；流动相B为乙腈，流速为1mL/min，梯度洗脱程序如表1所示。
表1梯度洗脱程序
| 时间(min) | 流动相A，体积％ | 流动相B，体积％ |
| 0 | 80 | 20 |
| 5 | 80 | 20 |
| 10 | 75 | 25 |
| 15 | 75 | 25 |
| 30 | 70 | 30 |
| 45 | 60 | 40 |
| 55 | 50 | 50 |
| 65 | 45 | 55 |
| 80 | 45 | 55 |
| 81 | 80 | 20 |
| 90 | 80 | 20 |
在本发明的实施例中，所述的含量均匀度的测定方法如下：
取本品1片，置100mL量瓶中，适度稀释并离心，取上清液作为供试品溶液。另取奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪对照品各适量，精密称定，适度稀释，作为对照品溶液。采用高效液相色谱仪进行含量的测定，10片的含量平均值与标示量差值的绝对值A与2.2倍的标准差S之和应小于15.0。
在本发明的实施例中，所述的休止角的测定方法如下：
取适量混粉放入粉体流动性测试仪样品槽内，设定检测参数后按开始按钮。测量结束后读取仪器显示的休止角数值即可，要求休止角≤45°。
在本发明的实施例中，所述的硬度的测定方法如下：
取样品10片，放入硬度仪测试样品槽内，按开始按钮，记录仪器显示的硬度值即可。
在本发明的实施例中，所述的脆碎度的测定方法如下：
取样品约6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，要求减失重量不得过0.5％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
实施例1
对奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪的粒径进行考察，考察粒径如表2所示。
处方组成(1000片)：奥美沙坦酯20.00g，苯磺酸氨氯地平6.94g，氢氯噻嗪12.50g，预胶化淀粉77.56g，硅化微晶纤维素72.00g，交联羧甲纤维素钠10.00g，硬脂酸镁1.00g，薄膜包衣预混剂(欧巴代)8.00g，其中硅化微晶纤维素的粒径为138μm。
制备方法：将奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪机械粉碎至表2所示目标粒径范围，然后将处方量的预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、氢氯噻嗪加入颗粒机过24目筛；加入片芯质量分数的0.5％的硬脂酸镁混合，得到混粉；旋转压片机压片，压片片重为200mg，硬度为6kp；配制包衣液，将59g纯化水加入搅拌桶内，开启搅拌桨，将处方量的欧巴代加入搅拌桶内，持续搅拌60min直至分散均匀后，进行包衣。
表2实施例1的粒径考察表
将混粉进行休止角测试(混粉流动性)，制备得到的药物组合物A-1～A-10进行含量均匀度和溶出度测试，混粉流动性结果如表3所示，含量均匀度结果如表4所示，溶出度结果如表5所示。
表3批次A-1～A-10总混混粉的休止角
从表3的休止角数据可知，A-4、A-5及A-8批总混混粉的休止角较大，流动性较其它批次略差。
表4A-1～A-10的含量均匀度结果
| 批号 | 奥美沙坦酯 | 氨氯地平 | 氢氯噻嗪 |
| A-1 | 2.1 | 2.3 | 2.1 |
| A-2 | 2.5 | 2.4 | 2.5 |
| A-3 | 3.9 | 2.8 | 2.7 |
| A-4 | 12.9 | 8.5 | 5.2 |
| A-5 | 6.5 | 8.9 | 5.3 |
| A-6 | 3.3 | 2.0 | 2.8 |
| A-7 | 3.4 | 2.9 | 2.8 |
| A-8 | 6.6 | 5.9 | 12.1 |
| A-9 | 3.4 | 2.6 | 2.7 |
| A-10 | 3.4 | 2.6 | 2.5 |
从表4的含量均匀度数据可知，A-4、A-5及A-8批含量均匀度数值较大，含量均一性较其它批次略差。
表5A-1～A-10的溶出度结果
从表5的溶出数据可知，A-1批奥美沙坦酯30min溶出低于80％，A-6批氨氯地平15min溶出度低于85％，A-10批氢氯噻嗪15min溶出度低于85％，其余批次溶出数据较好，奥美沙坦酯30min溶出均在80％以上，氨氯地平及氢氯噻嗪15min溶出均在85％以上。
由以上测试结果可知，A-2、A-3、A-7、A-9批次的产品在保证混粉流动性、片剂含量均匀度的基础上，能有效地提高奥美沙坦酯、氨氯地平以及氢氯噻嗪的溶出，即当奥美沙坦酯的粒径10μm≤D90≤50μm、苯磺酸氨氯地平的粒径70μm≤D90≤210μm，氢氯噻嗪的粒径10μm≤D90≤90μm时，得到的片剂产品质量更优。
实施例2
对硅化微晶纤维素用量及粒径进行考察，考察内容如表6所示。
表6实施例2的硅化微晶纤维素用量及粒径考察表
制备方法同实施例1，其中奥美沙坦酯的粒径D90为22.4μm，苯磺酸氨氯地平的粒径D90为101.1μm，氢氯噻嗪的粒径D90为65.3μm。
将混粉进行休止角测试，压片进行硬度及脆碎度测试，制备得到的药物组合物B-1～B-7进行溶出度测试，测试结果如表7～9所示。
表7混粉的休止角
| 批号 | B-1批 | B-2批 | B-3批 | B-4批 | B-5批 | B-6批 | B-7批 |
| 休止角(°) | 39.6 | 38.3 | 45.4 | 46.2 | 40.3 | 41.4 | 35.3 |
从表7的休止角数据可知，B-3、B-4批总混混粉的休止角较大，均大于45°，流动性较其它批次略差。
表8压片硬度及脆碎度
| 批号 | B-1批 | B-2批 | B-3批 | B-4批 | B-5批 | B-6批 | B-7批 |
| 硬度(kp) | 6.97 | 4.91 | 8.03 | 10.22 | 8.83 | 5.02 | 3.76 |
| 脆碎度(％) | 0.26 | 0.30 | 0.19 | 0.05 | 0.17 | 0.29 | 0.52 |
从表8的片剂硬度数据可知，B-7批压片硬度较小，低于4kp；脆碎度较大，大于0.4％，较其它批次可压性偏差。
表9B-1～B-7的溶出度结果
从以上溶出数据可知，随着硅化微晶纤维素用量的增加，溶出有下降趋势，随着硅化微晶纤维素粒径的增加，溶出有下降趋势。B-7批奥美沙坦酯30min溶出量低于80％，氨氯地平及氢氯噻嗪15min溶出量低于85％，其余批次溶出数据较好，奥美沙坦酯30min溶出量均在80％以上，氨氯地平及氢氯噻嗪15min溶出量均在85％以上。
由以上测试结果可见，B-1、B-2、B-5、B-6批次的产品在保证混粉流动性、片剂硬度及脆碎度的基础上，能有效地提高奥美沙坦酯、氨氯地平以及氢氯噻嗪的溶出，即当硅化微晶纤维素用量30～40％，粒径为90μm≤D90≤210μm，得到的片剂产品质量更优。
实施例3
参比制剂及自制制剂稳定性考察
将实施例2得到的批次B-1、B-5、B-6的片剂(自制制剂)与市售参比制剂进行对比，市售参比制剂1(生产厂家Daiichi Sankyo Inc，产地美国，商品名Tribenzor)，市售参比制剂2(生产厂家Daiichi Sankyo Europe GmbH，产地德国，商品名Sevikar HCT)，进行加速试验，在40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的加速条件下放置6个月，分别检测市售参比制剂与自制制剂的有关物质及溶出度，结果如表10所示。
表10参比制剂及自制制剂加速试验有关物质及溶出度结果
备注：表中的溶出度为6片药物分别在30min时的溶出度
由以上测试结果可见，和市售参比制剂进行加速6个月的稳定性比较，本发明制备的片剂的有关物质水平及溶出度均优于市售参比制剂。有关物质结果显示本品的处方组成有效的减少了片剂中杂质LMS-I、LMS-IV、AML-I、HYD-A以及总杂质的含量，在稳定性方面优于参比制剂。溶出度结果显示本品的处方组成有效提高了溶出度，在溶出方面优于参比制剂。本发明通过控制原料药奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的粒径和辅料硅化微晶纤维素的用量、粒径，确定了较优的处方，本发明的药物组合物的溶出度和稳定性均优于市售参比制剂。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本发明实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (5)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括片芯和薄膜包衣预混剂，所述片芯包括以下质量分数的组分：奥美沙坦酯5～20％、苯磺酸氨氯地平2.5～10％、氢氯噻嗪4～15％、预胶化淀粉30～45％、硅化微晶纤维素30～40％、交联羧甲纤维素钠4～6％、硬脂酸镁0.3～1％；所述薄膜包衣预混剂的质量分数为所述片芯的3～5％；
所述奥美沙坦酯的粒径为14.2～45.3μm；所述苯磺酸氨氯地平的粒径为79.6～201.7μm；所述氢氯噻嗪的粒径为19.8～81.7μm；所述硅化微晶纤维素的粒径为98.8～202.7μm。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂包括欧巴代。
3.权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将预胶化淀粉、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪混合后过筛，得到混粉；
将所述混粉与硬脂酸镁依次进行混合和压片，得到片芯；
将所述片芯用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到所述药物组合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述过筛的筛网为24目。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述压片的硬度为4～10kp。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211061376.4A CN115300476B (zh) | 2022-09-01 | 2022-09-01 | 一种药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211061376.4A CN115300476B (zh) | 2022-09-01 | 2022-09-01 | 一种药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115300476A CN115300476A (zh) | 2022-11-08 |
| CN115300476B true CN115300476B (zh) | 2024-04-16 |
Family
ID=83863895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211061376.4A Active CN115300476B (zh) | 2022-09-01 | 2022-09-01 | 一种药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115300476B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032107A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Daiichi Sankyo Company Limited | Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine |
| CN102836161A (zh) * | 2012-04-09 | 2012-12-26 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂 |
| WO2013191668A1 (en) * | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions preventing hypertension comprising soluplus |
| WO2014002011A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Micro Labs Limited | Micronized particles of olmesartan medoxomil and pharmaceutical composition thereof |
| EP2883539A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-17 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of olmesartan and amlodipine |
| CN108567744A (zh) * | 2017-03-14 | 2018-09-25 | 上海峰林生物科技有限公司 | 氢氯噻嗪球形微粒及其单复方直压片剂的制备方法 |
| CN114344298A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-04-15 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-09-01 CN CN202211061376.4A patent/CN115300476B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008032107A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Daiichi Sankyo Company Limited | Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine |
| CN102836161A (zh) * | 2012-04-09 | 2012-12-26 | 珠海亿邦制药股份有限公司 | 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂 |
| WO2013191668A1 (en) * | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions preventing hypertension comprising soluplus |
| WO2014002011A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Micro Labs Limited | Micronized particles of olmesartan medoxomil and pharmaceutical composition thereof |
| EP2883539A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-17 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of olmesartan and amlodipine |
| CN108567744A (zh) * | 2017-03-14 | 2018-09-25 | 上海峰林生物科技有限公司 | 氢氯噻嗪球形微粒及其单复方直压片剂的制备方法 |
| CN114344298A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-04-15 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 硅化微晶纤维素的研究进展;董志江，等;《中国医药工业杂志》;第48卷(第11期);1569-1577 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115300476A (zh) | 2022-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101836978B (zh) | 含有单一晶型的固体制剂 | |
| CN101984960B (zh) | 苯甲酸利扎曲普坦胶囊及其制备方法 | |
| Nair et al. | Controlled release matrix uncoated tablets of enalapril maleate using HPMC alone | |
| Tang et al. | Tablets of paliperidone using compression-coated technology for controlled ascending release | |
| CN106176653A (zh) | 一种西格列汀的药物组合物 | |
| CN115300476B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| CN108553433A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法 | |
| CN114344298B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方片剂及其制备方法 | |
| CN111150710B (zh) | 一种高载荷润滑剂的药剂组合物及其制备方法 | |
| CN109010338B (zh) | 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片 | |
| CN112691084B (zh) | 一种药物组合物及其制备方法 | |
| Giri et al. | Formulation and evaluation of glipizide sustain release matrix tablets | |
| CN112315931A (zh) | 一种枸橼酸喷托维林片及其制备方法 | |
| CN113209036A (zh) | 一种阿齐沙坦片及其制备方法和应用 | |
| KR20070040558A (ko) | 염산펙소페나딘 내용고형제 조성물 및 제조방법 | |
| Manh | Research on film coating formulation of sustained release pellets of verapamil hydrochloride | |
| CN112618499B (zh) | 一种格列美脲分散片剂组合物及其制备方法 | |
| CN109432032A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 | |
| CN115105505B (zh) | 一种诺氟沙星药物组合物及其制备方法 | |
| Obaidat | Characterization and evaluation of the release kinetics of a model poorly water-soluble and low dose drug from matrix tablets composed of blends of swellable and erodible polymers: implications for controlled and complete release | |
| CN113081992B (zh) | 一种jak激酶抑制剂的片剂及其制备方法 | |
| CN113750059B (zh) | 一种迈华替尼片剂及其制备方法 | |
| EP3173075B1 (en) | Pharmaceutical combination preparation of ace inhibitor and loop diuretic | |
| Singh et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLETS OF SITAGLIPTIN PHOSPHATE WITH ENHANCED PERMEABILITY | |
| CN115463197A (zh) | 温肾苏拉甫片、片芯及其制备和质量控制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |