CN102836161A - 一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明为一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂。奥美沙坦酯和氨氯地平都是不稳定的化合物，很难制成有活性成分稳定的混合药物。本发明通过对奥美沙坦酯与氨氯地平复方的制剂辅料调整，有效的降低了奥美沙坦酯的降解产物及杂质的量，提供了一个以奥美沙坦酯、氨氯地平、氢氯噻嗪为活性成分的固定剂量的复方制剂的制备方法。

Description

一种以奥美沙坦酯与苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂

技术领域

本发明涉及一种以奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平及氢氯噻嗪的复方制剂，解决了奥美沙坦酯与氨氯地平复方的制剂辅料调整，有效的降低了奥美沙坦酯的降解产物及杂质的量，属于医药技术领域。 

背景技术

奥美沙坦酯和氨氯地平混合物在治疗和预防高血压或疾病引起的高血压具有良好的疗效。 

目前越来越多的临床数据资料、不断升级的固体剂量需求也证明奥美沙坦酯和氨氯地平组合的假设。然而奥美沙坦酯和氨氯地平都是化学化合物，很难制成有活性成分稳定的混合药物。所以实现这一技术要克服固定剂量药物稳定性溶解性及药理功效等的一批技术难题。故本文是提供一个固定剂量组成药物的发明。目前有各种形式的固体制剂，但人们无法预测哪一种剂型的产品稳定性、溶解性、结合药理功效说明该种剂型是最好的。一般来说，固定剂量药物的释放是将一个具有活性成分的粉末混与另外一种具有活性成分粉末，混合在一起加上必要的赋形剂制成制剂。结合奥美沙坦酯和氨氯地平的组合，运用该方法并未出现不相容的成分，所以认为该方法一样可行。 

的一个固定剂量组合药物中发现，氨氯地平与乳糖之间会因为Maillard反应出现降解产物。 有一个固定组合的配方但是发现奥美沙坦酯的溶解度和生物利用度显著降低。此外目前市场上奥美沙坦酯和氨氯地平混合药物的制备存在几个缺陷。目前已知的 

(218mg片和432mg片)和 

(200mg片和400mg片)的片剂质量相对来说较高。由于大量的赋形剂存在于 

的配方中，使得药片相对较大，而这样的大型药片一般难以服用，尤其是老年病人。本发明是制备包含奥美沙坦酯和氨氯地平的稳定的药物剂型同时解决了前述的问题。 

发明内容

发明的目的是提供一个包含奥美沙坦酯和氨氯地平盐的固体剂型构成，用后改善了稳定性减轻了片剂的重量。依据本发明制备的含奥美沙坦酯和氨氯地平盐能以最佳的方式减少掉组成中的糖。本发明提供的含奥美沙坦酯和氨氯地平盐固体制剂，其特点是具有有少于2.5％浓度(w/w)的RNH-6270，不到0.4％(w/w)浓度的杂质D和少于5.1％浓度(w/w)总杂质，大幅减少糖的用量，由此奥美沙坦酯和氨氯地平盐可应用于前面提到的固体剂型的生产(特别是用于预防和治疗高血压)。优选的固体剂型发明进一步包 括噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪。具体地说，本发明提供了： 

(1)固体剂型，包括奥美沙坦酯和氨氯地平盐浓度低于2.5％(w/w)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2`-(lH-tetrazol-5-苯基苯)联羧酸(RNH-6270)； 

(2)固体剂型，包括奥美沙坦酯氨氯地平盐，浓度低于0.4％(w/w)的 

3-乙基-5-乙基-2-[(2-aminoethoxy的4-(2-氯甲基])-6-甲基吡啶-3，5-)Dicarboxylate(杂质D)； 

(3)固体剂型，包括奥美沙坦酯和氨氯地平盐，浓度低于5.1％(w/w)总杂质。 

(4)固体剂型，包括奥美沙坦酯和氨氯地平盐，浓度有少于2.5％(w/w)RNH-6270和少于5.1％浓度(w/w)的总杂质。 

(5)根据固体剂型(1)或(2)，更多的包括氢氯噻嗪或者氨氯地平盐； 

(6)根据固体剂型(5)，有少于7.3％浓度(w/w)总杂质。 

(7)固体剂型，包括奥美沙坦酯和氨氯地平盐，固体剂型很明显的减少了糖。 

(8)根据固体剂型(1)，其中所述固体剂型实质上减掉了糖。 

(9)根据固体剂型(2)，其中所述固体剂型实质上减掉了糖。 

(10)根据固体剂型(5)，其中所述固体剂型实质上减掉了糖。 

(11)根据固体剂型(4)，其中所述固体剂型实质上减掉了糖。 

(12)根据固体剂型(5)或(6)，其中所述固体剂型实质上减掉了糖。 

(13)根据固体剂型(7)，(12)，其中所述固体剂型有少于2.0％(w/w)的糖。 

(14)根据固体剂型(7)，(12)，其中所述固体剂型有少于0.3％(w/w)的糖。 

(15)根据固体剂型(7)，(12)，其中所述固体剂型有少于0.05％(w/w)的糖。 

(16)根据固体剂型(1)、(5)和(7)到(15)有少于0.5％浓度(w/w)的RNH-6270。 

(17)根据任何固体剂型(1)、(5)和(7)到(15)有少于0.4％浓度(w/w)的RNH-6270。 

(18)根据固体剂型(2)、(5)和(7)到(15)，拥有少于0.3％(w/w)浓度杂质的D。 

(19)根据固体剂型(2)、(5)和(7)到(15)，拥有少于0.05％(w/w)浓度杂质的D。 

(20)根据固体剂型(3)和(5)到(15)，有着更少超过1.5％的浓度(w/w)的总杂质。 

(21)根据固体剂型(4)到(15)，有小于0.5％浓度(w/w)的RNH-6270和少于1.5％浓度(w/w)的总杂质。 

(22)根据固体剂型(4)到(15)，有小于0.4％浓度(w/w)的RNH-6270和少于1.5％浓度(w/w)的总杂质。 

(23)根据固体剂型(1)到(6)和(16)到(22)对其中的杂质或杂质浓度进行加速试验 三个月条件为40℃和75％相对的湿度。 

(24)根据固体剂型(1)到(23)其中目前氨氯地平是苯磺酸盐的形式。 

(25)根据固体剂型(1)到(24)，更多的包括一个或多个药物吸收的添加剂。 

(26)根据固体剂型(25)，在一个或更多药物吸收的添加剂选择来源于辅料，粘合剂、lublicants、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矮味剂和稀释剂。 

(27)根据固体剂型(26)，其中所述辅料是硅化微晶纤维素和/或甘露醇。 

(28)根据固体剂型(26)，其中润滑剂硬脂酸镁。 

(29)根据固体剂型(26)，其中崩解剂预胶化淀粉和/或交联羧甲基纤维素钠 

(30)根据固体剂型(1)到(29)，固体剂型为片剂。 

(31)根据固体剂型(30)，其中所述片剂制备方法为直接压缩。 

(32)根据固体剂型(30)或(31)在药片表面存在薄膜包衣薄膜。 

(33)根据固体剂型(32)，其中所述薄膜包衣材料包含至少一个亲水性聚合物。 

(34)根据固体剂型(33)，其中所述亲水性聚合物聚乙烯醇和/或聚乙二醇。 

(35)根据固体剂型(1)到(34)，包括20到40mg奥美沙坦酯。 

(36)根据固体剂型的人(1)到(35)，包括5到10mg氨氯地平盐相当于5到10mg的氨氯地平。 

(37)根据固体剂型(1)到(36)，包括12.5到25mg的氢氯噻嗪或相当于12.5至25mg的氢氯噻嗪盐。 

(38)一种治疗和预防温血动物高血压包括有效量的固体剂型(1)到(37)。 

(39)使用固体剂型根据(1)到(37)制造药剂处理或预防高血压。 

(40)根据固体剂型(1)到(37)用于治疗或预防高血压。 

例1测试 

产品成分的结果包含RNH-6270和杂质D的浓度。 

参考例1。显示例1的成分溶出结果和参考例1测量例2的结果。 

本发明包含奥美沙坦酯和不破坏其活性成分的氨氯地平酸性盐，并且含有氢氯噻嗪。奥美沙坦酯可以通过美国公开专利，专利号5616599中所描述的方法制的。氨氯地平可以通过美国公开专利，专利号4572909中所描述的方法制的。氨氯地平可以通过某种方法制成人体可吸收的盐类，如酸盐苯磺酸，马来酸，延胡索酸，右旋樟脑磺酸，美沙芬、乳酸、盐酸、酒石酸，甲、烟酸盐，柠檬酸钠，葡萄糖酸亚铁等等，以其中任何一种形式均可。其中，苯磺酸氨氯地平优先考虑使用。氢氯噻嗪可以通过美国公开专利，专利号3025292中所描述方法制的。本发明中的氢氯噻嗪包含人体可吸收的盐，例如hydrohalogenic酸盐hydrohalogenic酸盐等，hydrobrolnide氢氟酸盐氢碘酸盐；硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐，CI-C4alkanesulfonic酸盐，可随意选择与卤素原子取代(群)，如甲磺酸盐，trifluoromethanesulfonate或乙磺酸盐；C6-C10 arylsulfonic酸盐，可随意地与C1-C4烷基取代(群)，如苯磺酸盐或ptoluenesulfonate；一个C1-C6脂肪酸酯、盐等，乙酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐；或者氨基酸盐如甘氨酸、赖氨酸盐、藻蛋白碱、ornitine盐、谷氨酸盐或天门冬氨酸盐。首选的氢氯化物、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐和特别优先选盐酸盐。就该发明而言，固体剂型有浓度低于2.5％(w/w)，最好是浓度少于0.5％(w/w)，以及更多最好是浓度少于0.4％(w/w)的RNH-6270.该发明对于疾病而言，固体剂型也有浓度少于0.4％(w/w)，最好是浓度少于0.3％(w/w)和更多的最好浓度小于0.05％(w/w)的杂质D.另外在固体剂型有浓度不足5.1％(w/w)，最好浓度小于1.5％的(w/w)的总杂质。另一方面，固体剂型包含氢氯噻嗪或是利于人体吸收的盐。该三联方组合(包括奥美沙坦酯，氨氯地平盐及氢氯噻嗪或氢氯噻嗪盐)，有浓度低于2.5％(w/w)，最好是浓 度少于0.5％(w/w)，以及更多最好是浓度少于0.4％(w/w)的RNH-6270。在另外该三联方有浓度不足0.4％(w/w)，最好是浓度小于0.3％(w/w)和更多的最好浓度小于0.05％(w/w)的杂质D。此外该三联方有浓度少于7.3％(w/w)，最好浓度小于1.5％(w/w)总杂质。“稳定”一词指的是奥美沙坦酯和氨氯地平盐在制剂中的化学稳定性，并指出了存在浓度不足2.5％(w/w)RNH-6270和/或浓度少于0.4％(w/w)杂质的D和/或浓度5.1％(w/w)以内的总杂质。对固体制剂的发明进一步包括氢氯噻嗪或是可吸收性盐，“稳定”同样指的奥美沙坦酯和/或氨氯地平或盐的化学稳定性制剂中应含有浓度小于2.5％(w/w)RNH-6270和/或浓度少于0.4％(w/w)杂质D和/或浓度7.3％(w/w)以内的总杂质。最好在测定三个月温度40℃和相对湿度75％加速试验后采用高效液相色谱法测定有关物质存在基础上的质的含百分比，以及影响药物活性成分的杂质及其衍生物，如2.5％浓度(w/w)RNH-6270意味着，2.5％RNH-6270奥美沙坦酯在同一时间内同时存在。稳定性数据在条件浓度的(w/w)相对的活性物质的衍生物体现在表1。“总杂质”是指奥美沙坦酯的降解产物而制剂中包含的氢氯噻嗪或是盐是指的氢氯噻嗪的降解产物。一个还原糖是一种含有醛基类的糖，从而以糖作为还原剂，例如一个Maillard反应或Benedict’s的反应。包含还原糖的举例，包括不限于乳糖、葡萄糖、甘油栓、阿拉伯糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、木糖、纤维二糖、mellibiose、麦芽三塘等及其水合物。还原糖的任意用量在此处是指当它低于被用作辅料时的用量范围。在该制剂中使用最好不足2.0％(w/w)的还原糖、更最好0.3％(w/w)以内的还原糖，最好小于0.05％(w/w)还原糖。目前该发明制剂还将添加至少一种添加剂如适合药物吸收的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矮味剂或是稀释剂。合适的辅料包括但不限于无论是一种或多种，包括非还原糖衍生物有机辅料等，如蔗糖、海藻糖、甘露醇或山梨醇，淀粉衍生物如com淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精，纤维素衍生物如微晶纤维素硅化微晶纤维素、阿拉伯树胶，葡聚糖和支链淀粉；无机辅料包括硅酸盐衍生物如轻质无水硅酸、合成无水铝硅酸盐、硅酸钙、镁铝磷酸盐偏硅酸；磷酸盐类如磷酸氢钙或是磷酸氢钙二水合物；碳酸盐类如碳酸钙；硫酸盐类如硫酸钙。其中以硅化微晶纤维素和甘露醇为最佳选择。适合的润滑剂包括但不限于一种或多种，硬脂酸，硬脂酸金属盐如，硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石粉；胶体硅；蜡类如蜂蜡或者spennaceti；硼酸；脂肪酸；酸式硫酸盐如硫酸钠、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、亮氨酸；硫酸月桂基质如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；硅酸盐类如硅酐或纳米硅胶，以上提到的这些以硬脂酸镁为最佳选择。合适的粘合剂包括但不限于一种或多种，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，聚维酮，聚乙二醇及前面提到的类似的粘合剂。合适的崩解 剂包括但不限于一种或多种，纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素如羧甲基淀粉钠，羧甲基淀粉，淀粉羟乙酸钠，pregelatinised淀粉或交联羧甲淀粉钠，上述提到的崩解剂中以pregelatinised淀粉和交联梭甲纤维素钠为最佳选择。合适的乳化剂包括但不限于一种或多种，胶状粘土如皂粘土、蜂胶，金属氢氧化物如氢氧化镁或氢氧化铝，阴离子表面活性剂如十二烷基钠，阳离子表面活性剂如苯扎氯铵，非离子表面活性剂聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯、山梨聚糖、脂肪酸脂或蔗糖脂肪酸脂。合适的稳定剂包括但不限于一种或多种，对羟基苯甲酸酯类如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，醇类如三氯叔丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸和山梨酸。合适的矮味剂包括但不限于一种或多种，甜剂如糖精钠或阿斯帕坦；酸性调味剂如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；芳香剂如薄荷脑，柠檬或橘味芳香剂。合适的稀释剂包括但不限于一种或多种，甘露醇，蔗糖，硫酸钙，磷酸钙羟丙基纤维素，微晶纤维素，水，乙醇，聚乙二醇，丙烯乙二醇，甘油，淀粉，聚维酮，铝镁偏硅酸及混合物。本发明的“固体剂型”包含任何剂型。 

本发明固体剂型与任何固体剂型比较，通过技术人员的熟练操作将一种或多种药物活性成分以固体的形式传递给病人。合适的固体剂型一般技术熟练的专业人员都熟知，本发明固体剂型不限于(包括舌下片和口崩片)，胶囊(包括软胶囊和微胶囊)，颗粒、药丸。这些剂型中片剂首选。本发明的固体剂型使用的是一个熟练的制药技术人员熟知的非常普通的方法。实例的方法包括在出版物粉体技术与制药过程[D.Chulia et aI.，Elsevier Science Pub.Co.(December 1，1993)]中。本发明采用的是直接压片的方法。直接压片法将主药与一种或多种辅料混合通过合适的混合机混合然后直接用压片机进行压片。不同于常规的湿法或干法制粒。另外，干法制粒至少有一层薄膜衣。如果选择包薄膜衣一般包衣设备已经具备，而且适合包衣的举例包糖衣，亲水薄膜衣，肠溶薄膜衣和缓释薄膜衣。成熟的糖包衣例子包括蔗糖，这可以被用到复方中包含一种或多种添加剂比如滑石粉、精制钙、碳酸盐、磷酸钙、硫酸钙、明胶阿拉伯胶、聚维酮和支链淀粉。实例中亲水性薄膜衣材料包括纤维素衍生物如羟丙纤维素，羟丙甲纤维素(例如欧巴代OY S 38956(白色)，卡乐康公司生产)，羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；合成聚合物如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸盐、3minoalkyl异丙烯酸共聚物，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(例如卡乐康公司生产的欧巴代II)polyvinylalcol-polyethylene glycol graft-copolymers(例如BASF生产的Kollicoat IR)和聚乙二醇；多糖如支链淀粉以上这些选择聚乙烯醇和聚乙二醇比较好。肠道吸收 使用的薄膜衣材料包括纤维素类衍生物如羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯羟丙甲纤维素 

醋酸盐琥珀酸盐，羧甲基乙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S；和天然物如虫胶。 

实例中是药物持续释放的薄膜衣材料包括纤维素类衍生物如乙基纤维素和丙烯酸衍生物如aminoalkyl异丁烯酸共聚物RS，乙基丙烯酸-甲基异丁烯酸共聚物乳浊液。一个混合薄膜衣混合物包含以上提到的两种或更多种材料。此外，薄膜包衣材料包含适合药物吸收的的成分如增塑剂、辅料、润滑剂、遮光剂、着色剂或必要的防腐剂。 

该制剂的奥美沙坦酯和氨氯地平盐和氢氯噻嗪或氢氯噻嗪盐投料量可根据各种因素的变化活性有效成分和每一个症状、年龄、体重减轻的病人等而定。剂量的改变依据症状、年龄等等。在口服给药的情况下奥美沙坦酯通常5到80mg，最好是10到40mg每天。氨氯地平盐的剂量通常是相当于2，5到20mg氨氯地平，5到10mg最佳。通常氢氯噻嗪剂量为5到50mg，每天以12.5到25mg最佳，以上用量适用于成人。剂量可以一天一到六次最好每天一次，这取决于病人的年龄以及症状。此外奥美沙坦酯和氨氯地平盐的投料比在本发明中可以在比较宽的范围内改变。例如奥美沙坦酯和氨氯地平盐可以在1∶50和50∶1的范围内调整，最好的调整范围在1∶5到5∶1，目前比较好的奥美沙坦酯和氨氯地平盐的投料比包括40/10mg，40/5mg，20/10mg.20/5mg，10/10mg，10/5mg。而且三联方中包含氢氯噻嗪，奥美沙坦酯氨氯地平盐和氢氯噻嗪的剂量比范围在1∶50∶1-50到50∶1-50，最佳范围为1∶5∶1-5到5∶1∶1-5。目前比较理想的奥美沙坦酯、氨氯地平盐和氢氯噻嗪的投料比包括40/10/12.5mg，40/5/12.5mg，40/10/25，40/5/12.5mg，20/10/12.5mg和20/5/12.5mg。总重为100到300mg的片剂应含奥美沙坦酯40mg，而片重以200mg为优。总重为50到150mg的片剂应含20mg奥美沙坦酯，而片重以100mg为优。片集中包含奥美沙坦酯、氨氯地平盐和氢氯噻嗪片中范围在100到400mg范围应含奥美沙坦酯40mg，片重以300mg为优。本发明中的固体剂型有效地预防和治疗如高血压或高血压引起的疾病特别是高血压，心脏病(心绞痛，心肌梗塞，心律不齐或心功能不全或hypercardia)，肾脏疾病(糖尿病性肾病变，肾小球肾炎或肾硬化)，或脑血管疾病(脑梗塞或脑出血)等等。 

实例 

本发明将在下边的例子中更详实的介绍，但是本发明的范围不仅限于此。 

每片组成 

上述原料的混合需要以下步骤 

以混合机混合奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪，硅化微晶纤维素，交联羧甲纤维素钠。将粉末混合过1.9mm筛。将过筛粉末用混合机再次混合。加入硬脂酸镁再次混合制成最终混合成分。混合后用浅凹模具压片，选择适当的压力及片重。薄膜包衣材料选择欧巴代I I溶于纯化水，选择包衣设备进行喷雾包衣。 

稳定性试验 

片放在密封有干燥剂的HDPE瓶中在40℃相对湿度75％R.H.条件下加速试验三个月。奥美沙坦酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的杂质在三个月加速试验后用HPLC方法检测(Agilent 1100 systems，Agilent Technologies Co.，Ltd.)，结果如下： 

(表3) 

在表中可以看出，三联方RNH-6270要低，而杂质D也要低于市售产品从实例可以看出三连方的稳定性要略高于双组合及上市产品。 

溶出实验 

做溶出实验，EP/USP溶出仪 

配备一个二极管阵列，Multi-component-Analysis分光光度计(MCA) 

关键参数如下： 

介质：磷酸盐缓冲溶液pH 6.8+/-0.5(lap.Pharm) 

容积：900+/-9mL 

温度：37.0+/-0.5℃ 

溶出方法：USP apparatus 2 

转数：50rpm+/-2rpm 

奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪溶出后通过MCA检测与各自基准溶液对比。 

Olmesartan medoxomil：            82.0 

Amlodipine besylate：             90.0 

Hydrochlorothiazide：             99.0 

可以看出奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪溶出很好。在以上实验的基础上可以很容易得出结论，本发明所包含的药品质量非常好。 

Claims (10)

1.一种以奥美沙坦酯与氨氯地平及氢氯噻嗪混合组成的药物的复方制剂，其特点在于，该组合物由奥美沙坦酯、氨氯地平及氢氯噻嗪三种活性成分与适宜辅料组成。

2.如权利要求1所述的复方制剂，其特点在于，目前该发明制剂还将添加至少一种添加剂如适合药物吸收的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矮味剂或是稀释剂。

3.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，合适的赋形剂包括但不限于无论是一种或多种，包括非还原糖衍生物有机辅料等，淀粉衍生物，纤维素衍生物，无机辅料，合成无水铝硅酸盐，磷酸盐类，碳酸盐类，硫酸盐类。

4.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，适合的润滑剂包括但不限于一种或多种，硬脂酸，硬脂酸金属盐，滑石粉；胶体硅；蜡类，硼酸；脂肪酸；酸式硫酸盐，十二烷基硫酸盐，硅酸盐。

5.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，合适的粘合剂包括但不限于一种或多种，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，聚维酮，聚乙二醇等。

6.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，合适的崩解剂包括但不限于一种或多种，纤维素衍生物，改性淀粉/改性纤维素。

7.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，合适的矮味剂包括但不限于一种或多种，甜剂，酸性调味剂，芳香剂。

8.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，合适的稀释剂包括但不限于一种或多种，甘露醇，蔗糖，硫酸钙，磷酸钙羟丙基纤维素，微晶纤维素，水，乙醇，聚乙二醇，丙烯乙二醇，甘油，淀粉，聚维酮，铝镁偏硅酸及混合物。

9.如权利要求2所述的复方制剂，其特点在于，为口服固体制剂。

10.本发明中的固体剂型有效地预防和治疗如高血压或高血压引起的疾病特别是高血压，心脏病(心绞痛，心肌梗塞，心律不齐或心功能不全)，肾脏疾病(糖尿病性肾病变，肾小球肾炎或肾硬化)，或脑血管疾病(脑梗塞或脑出血)等等。