KR20090065510A - 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형 - Google Patents

올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형 Download PDF

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요한 리치
안드레스 튜브너
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 올메사탄 메독소밀(olmesartan medoxomil) 및 암로디핀(amlodipine) 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 고형 투여 제형에 관한 것이다. 특히, 환원제가 없는 고형 투여 제형에 관한 것이다. 상기 안정한 고형 투여 제형은 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
올메사탄 메독소밀, 암로디핀, 히드로클로로티아자이드

Description

올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형{Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine}
본 발명은 올메사탄 메독소밀(olmesartan medoxomil) 및 암로디핀(amlodipine)을 포함하고, 추가로 히드로클로로티아자이드를 포함할 수 있는 고형 투여 제형에 관한 것이다.
올메사탄 메독소밀은 고혈압 및 다른 의약적 징후의 치료를 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다(USP 5,616,599). 그의 화학명은 2,3-디히드록시-2-부테닐 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-l-[p-(o-lH-테트라졸-5-일페닐)벤질]이미다졸-5-카르복실레이트, 환상 2,3-카보네이트 또는 (5-메틸-2-옥소-l,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실레이트(하기 구조)이다:
올메사탄 메독소밀은 상표명 Olmetec® 또는 Benicar®(Sankyo)으로 시판되고 있다. 그것은 5 mg, 10 mg, 20 mg 및 40 mg 의 강도로 구강 정제로서 이용될 수 있다. Olmetec® 정제에서의 비활성 성분은 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 락토스 모노히드레이트, 히드록시프로필셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
올메사탄 메독소밀은, 섭취 후에, 유일한 활성 대사물질, 4-(l-히드록시-l-메틸에틸)-2-프로필-l-[[2'-(lH-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-lH-이미다졸-S-카르복실산(RNH-6270)을 유리시키는 전구약물이다.
RNH-6270 의 화학 구조는 다음과 같다:
산성 또는 염기성 조건 및 물의 존재 하에서, RNH-6270 은 올메사탄 메독소밀의 에스테르 결합의 가수분해에 의해 형성된다.
암로디핀은 고혈압 및 다른 의약적 징후의 치료를 위해 개발된 칼슘 채널 블록커(channel blocker)이다(USP 4,572,909 및 USP 4,879,303). 그의 화학명은 하기 구조를 갖는 3-에틸-5-메틸-(±)-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-l,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트이다:
암로디핀은 상표명 Norvasc® 으로 모노벤젠설포네이트 염, 암로디핀 베실레이트로서 파이저(Pfizer)에 의해 시판되고 있다. 그것은 5 mg, 5 mg 및 10 mg 의 강조로 구강 정제로 이용될 수 있다. Norvasc® 정제에서의 비활성 성분은 미세결정 셀룰로스, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
WO 2006/059217 에 따르면, 암로디핀은 고흡습성이고, 물을 흡수하여 분해된다. 분해의 주요 경로 중의 하나는 촉매 산화 공정인데, 이는 pH 에 의존한다. 주요 분해 산물 중의 하나는 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트(불순물 D)이다.
불순물 D 의 구조는 다음과 같다:
Pharmaceutical Development and Technology(vol. 9, No. 1, pp.15-24, 2004)에는, 락토스, 기본적인 부형제 및 물의 혼합물이 1차 아미노 기 및 락토스 사이의 메일라드 반응(Maillard reaction) 때문에 암로디핀 베실레이트에서 일부 불안정을 야기한다는 것이 기재되어 있다.
암로디핀은 불안정한 화합물이기 때문에, 상당한 안정성을 갖는 약학적 조성 물을 제형하기 위해서는 정확한 접근이 필요하다.
WO 04/067003 및 EP 1604664 는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 포함하는 의약을 개시하지 있지만, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 포함하는 공지된 안정한 고형 투여 제형은 없다.
발명의 목적
올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 작용 메카니즘은 고혈압 또는 고혈압에 의해 야기된 질병의 치료 또는 예방에 유익하게 서로 협력하는 것으로 믿는다. 이러한 가정이 다량의 임상 데이타에 의해 지지되기 때문에, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 활성 성분으로 포함하는 고정 용량 조합 의약(fixed dose 조합 drug)에 대한 필요가 증가하고 있다. 그러나, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 모두는 활성 성분의 안정성 문제 때문에 제형하기 어려운 화합물이다. 따라서, 알맞은 의약 안성정 및 용해성의 특징을 약리학적 효능과 결합하는 고정 용량 조합 의약에 대한 필요가 명확할지라도, 수많은 기술적 문제를 달성하는 것을 어려움이 틀림없다. 본 발명의 목적은 그와 같은 고정 용량 조합 의약을 제공하는 것이다.
고려될 수 있는 다양한 형태의 고형 투여 제형이 있지만, 이들 복용 형태가 최상의 방법으로 안정성, 용해성 및 약리학적 효능을 결하는 것을 예상할 수 없다. 통상, 순간 방출하기 위한 의약의 고정 용량 조합 의약은 2종의 활성 성분의 공과 립물(co-granulate)과 필요한 부형제의 파우더 혼합물을 만들고, 상응하는 모노드럭(mono-drug) 제제 중의 하나의 기본적 제형을 유지하고 단순히 제2 의약 성분을 첨가함으로써 제조된다.
올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 조합으로, 이러한 접근은 암로디핀과 종래의 올메사탄 메독소밀 제형의 비(非)상용성에 기인하여 실행할 수 있는 것으로 보이지 않는다. Olmetec® 계 제형이 고정 용량 조합 의약에 필요할 때, 한편, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 용해성 및 생체이용성은 감소된다. 또, 현재 시판되고 있는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 제제는 몇 가지의 결점을 갖는다. 공지된 Olmetec® 정제 및 Norvasc® 정제의 중량은 비교적 높다(Olmetec® 정제는 218 mg 및 432 mg, Norvasc® 정제는 200 mg 및 400 mg). 제형에 존재하는 다량의 부형제로 인해, Olmetec® 및 Norvasc® 제형 모두에서의 정제 크기는 비교적 크고, 그와 같은 큰 정제는 특히 노령의 환자가 삼키기 어렵다. 본 발명은 상기 문제를 극복하는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 포함하는 안정한 고형 투여 제형의 제조에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 활성 성분의 개선된 안정성 및 감소된 중량을 갖는 올메사 탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형을 제공하는 것이다. 본 발명에 따라, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형의 제조와 관련된 문제는 제형 내에 환원당이 실질적으로 없는 제형의 제조에 의해 잘 처리될 수 있다.
본 발명은 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270, 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 및 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 가지며, 실질적으로 환원당이 없는 것을 특징으로 하는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형(특히 고혈압의 예방 또는 치료를 위한 복용 형태); 상기 고형 복용 형태(특히 고혈압의 예방 또는 치료를 위한 복용 형태)를 제조하기 위한, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도; 약리적 유효량의 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 고형 복용 형태를 항온 동물(특히 인간)에 투여함을 포함하는, 질병(특히 고혈압)의 예방 또는 치료 방법; 및 질병(특히 고혈압)의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서의, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 복용 형태의 용도를 제공한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 고형 복용 형태는 하기 구조의 티아자이드 이뇨 히드로클로로티아자이드를 추가로 포함한다.
특히, 본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 4-(l-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-lH-이미다졸-5-카르복실산(RNH-6270)을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(2) 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트(불순물 D)를 갖는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(3) 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(4) 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(5) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 고형 투여 제형.
(6) 상기 (5) 에 있어서, 농도 7.3% 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
(7) 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(8) 상기 (1) 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
(9) 상기 (2) 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형
(10) 상기 (3) 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
(11) 상기 (4) 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
(12) 상기 (5) 또는 (6) 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적 으로 없는 고형 투여 제형.
(13) 상기 (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 2.0 % 미만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
(14) 상기 (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 0.3 % 미만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
(15) 상기 (7) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 0.05 % 미만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
(16) 상기 (1), (5) 및 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 를 갖는 고형 투여 제형.
(17) 상기 (1), (5) 및 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 를 갖는 고형 투여 제형.
(18) 상기 (2), (5) 및 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.3 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 를 갖는 고형 투여 제형.
(19) 상기 (2), (5) 및 (7) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.05 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 를 갖는 고형 투여 제형.
(20) 상기 (3) 및 (5) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총분순물을 갖는 고형 투여 제형.
(21) 상기 (4) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
(22) 상기 (4) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
(23) 상기 (1) 내지 (6) 및 (16) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 상기 불순물 D 및 총불순물의 농도는 3개월 동안 40℃ 및 상대습도 75% 에서의 상기 고형 투여 제형의 가속 시험 후에 측정된 것인 고형 투여 제형.
(24) 상기 (1) 내지 (23) 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀은 베실레이트 염의 형태로 존재하는 고형 투여 제형.
(25) 상기 (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 고형 투여 제형.
(26) 상기 (25) 에 있어서, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 에멀젼화제, 안정화제, 조정제(corrective) 및 희석제로부터 선택된는 고형 투여 제형.
(27) 상기 (26) 에 있어서, 부형제는 규화된 미세결정 셀룰로스 및/또는 만니톨인 고형 투여 제형.
(28) 상기 (26) 에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 고형 투여 제형.
(29) 상기 (26) 에 있어서, 붕해제는 예비젤라틴화 전분 및/또는 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨인 고형 투여 제형.
(30) 상기 (1) 내지 (29) 중 어느 하나에 있어서, 고형 투여 제형은 정제를 포함하는 고형 투여 제형.
(31) 상기 (30) 에 있어서, 정제는 직접 압축에 의해 제조되는 고형 투여 제형.
(32) 상기 (30) 또는 (31) 에 있어서, 정제는 하나 이상의 탄성 필름으로 코팅되는 고형 투여 제형.
(33) 상기 (32) 에 있어서, 탄성 필름은 하나 이상의 친수성 폴리머를 함유하는 고형 투여 제형.
(34) 상기 (33) 에 있어서, 친수성 폴리머는 폴리비닐 알콜 및/또는 매크로골(macrogol)인 고형 투여 제형.
(35) 상기 (1) 내지 (34) 중 어느 하나에 있어서, 20 - 40 mg 의 올메사탄 메독소밀를 포함하는 고형 투여 제형.
(36) 상기 (1) 내지 (35) 중 어느 하나에 있어서, 5 - 10 mg 의 암로디핀 또는 이에 해당하는 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(37) 상기 (1) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 12.5 - 25 mg 의 히드로클로로티아자이드 또는 이에 해당하는 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
(38) 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 기재된 고형 투여 제형을 유효량으로 치료가 필요한 항온동물에 투여함을 포함하는 고혈압의 치료 또는 예방 방법.
(39) 고혈압의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 기재된 고형 투여 제형의 용도.
(40) 고혈압의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 (1) 내지 (37) 중 어느 하나에 기재된 고형 투여 제형.
본 발명의 고형 투여 제형은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 산성 염을 활성 성분으로서 함유하고, 임의로 이의 히드로클로로티아자이드 또는 약리학적으로 허용가능한 산성 염을 추가로 함유한다.
올메사탄 메독소밀은 US 특허 No. 5,616,599 에 개시된 방법을 포함하는 적당한 실시예에 기재된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다.
암로디핀은 US 특허 No. 4,572,909 에 개시된 방법을 포함하는 적당한 실시예에 기재된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 암로디핀은 그의 약리학적으로 허용가능한 산성 염으로서, 및 유리 염기의 형태로 사용될 수 있고, 그 산성 염의 예는 다음과 같다: 베실레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 캄실레이트(camsylate), 히드로브로마이드, 히드로브로마이드, 락테이트, 타르트레이트(타르트레이트), 시트레이트(시트레이트), 메실레이트(mesylate), 니코티네이트(nicotinate), 글루코네이트(gluconate) 등. 이들 중에서, 암로디핀 베실레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
히드로클로로티아자이드는 US 특허 No. 3,025,292에 개시된 방법을 포함하는 적당한 실시예에 기재된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 히드로클로로티아자이드의 화합물 명은 6-클로로-3,4-디히드로-2H-l,2,4,-벤조티아디아진-7-설폰아미드 1,1-디옥시드이다. 본 발명의 히드로클로로티아자이드는 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 그의 예는 다음과 같다: 히드로할로겐산 염, 예컨대 히드로플루오라이드, 히드로브로마이드, 히드로브로마이드 또는 히드로이오다이드; 니트레이트; 퍼클로레이트; 설페이트; 포스페이트; 할로겐 원자(들)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C4 알칸설폰산 염, 예컨대 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 에탄설포네이트; C1-C4 알킬 기(들)로 임의로 치환될 수 있는 C6-C1O 아릴설폰산 염, 예컨대 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트; C1-C6 지방산(aliphatic acid) 염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트 또는 말레에이트; 또는 아미노산 염, 예컨대 글리신(glycine) 염, 리신(lysine) 염, 알기닌(alginine) 염, 오르니틴(ornitine) 염, 글루탐산 염 또는 아스파르트산 염. 바람직한 염은 히드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트 또는 포스페이트이고, 특히 바람직한 염은 히드로브로마이드이다.
본 발명의 하나의 태양에서, 고형 투여 제형은 has 농도 2.5 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 0.5 % 미만 (w/w), 더욱 바람직하게는 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 을 갖는다. 본 발명의 다른 태양에서, 고형 투여 제형은 또한 농도 0.4 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 0.3 % 미만 (w/w), 더욱 바람직하게는 농도 0.05% 미만 (w/w) 의 불순물 D 를 갖는다. 다른 태양에서, 고형 투여 제형은 또한 농도 5.1 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는다.
바람직한 태양에서, 고형 투여 제형은 히드로 클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함한다.
(올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는) 3중 조합 고형 투여 제형의 바람직한 태양에서, 고형 투여 제형은 농도 2.5 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 0.5 % 미만 (w/w), 더욱 바람직하게는 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 을 갖는다. 본 발명의 3중 조합 고형 투여 제형의 다른 바람직한 태양에서, 고형 투여 제형은 또한 농도 0.4 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 0.3 % 미만 (w/w), 더욱 바람직하게는 농도 0.05% 미만 (w/w) 의 불순물 D 을 갖는다. 다른 태양에서, 3중 조합 고형 투여 제형은 또한 농도 7.3 % 미만 (w/w), 바람직하게는 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는다.
본 명세서의 용어 "안정한"은 고형 투여 제형에서의 올메사탄 메독소밀 및/또는 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 산성 염의 화학적 안정성을 의미하고, 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및/또는 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 및/또는 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물의 존재를 나타낸다. 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 본 발명의 고형 투여 제형에 있어서, 용어 "안정한"은 고형 투여 제형에서의 올메사탄 메독소밀 및/또는 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 산성 염의 화학적 안정성을 의미하고, 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및/또는 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 및/또는 농도 7.3 % 미만 (w/w) 의 총불순물의 존재를 나타낸다. 바람직하게는, 안정성은 유도된 활성 물질에 대해서 불순물의 % 농도를 기준으로 40℃ 및 상대 습도 75% 에서 3개월 동안 가속 시험 후의 관련된 물질의 존재를 HPLC 로 측정한 것인데, 예를 들어, 농도 2.5% (w/w) 의 RNH-6270 는, 측정 시에, RNH-6270 의 양이, 동시 측정된 2.5 % 의 올메사탄 메독소밀이라는 것을 의미한다. 이러한 안정성 데이타는 유도되는 활성 물질에 대해서 % 농도(w/w)로 환산하여 표1에 제공된다.
본 명세서의 용어 "총불순물"은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염으로부터 유도된 총 분해 생성물을 의미한다. 고형 투여 제형이 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 때, "총불순물"은 상기 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염으롭터 유도된 분해 생성물을 포함한다.
환원당은, 예를 들어 메일라드(Maillard reaction) 반응 또는 베네딕트 반응(Benedict's reaction)에서 당(糖)이 환원제로서 작용하는 알데히드 기를 갖는 당(糖)의 형태이다. 환원당의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것을 아니다: 락토스, 글루코스, 프룩토스, 글리세르알데히드, 아라비노스(arabinose), 만노스(mannose), 갈락토스, 말토스, 자일로스, 셀로비오스(cellobiose), 멜리비오스(mellibiose), 말로트리오스(maltotriose), 및 이의 수화물.
본 명세서의 용어 "실질적으로 유리(遊離)"는, 농도 미만의 환원당의 사용이 부형제로서 사용되는 것이 적합하다는 것을 의미한다. 고형 투여 제형은 바람직하게는 2.0% 미만 (w/w) 의 환원당, 더욱 바람직하게는 0.3% 미만 (w/w) 의 환원당, 가장 바람직하게는 0.05% 미만 (w/w) 환원당을 갖는다.
본 발명의 고형 투여 제형은 필요에 따라 하나 이상의 첨가제, 예컨대 적당한 약리학적으로 허용가능한 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 에멀젼화제, 안정화제, 조정제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
적당한 "부형제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 비(非)환원당 유도체, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 유기 부형제; 전분 유도체, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린; 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정 셀룰로스 또는 규화 미세결정 셀룰로스; 아라비아검; 덱스트란; 및 풀루란, 및 실리케이트 유도체, 예컨대 광(光) 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트를 포함하는 무기 부형제; 포스페이트, 예컨대 2염기성 칼슘 히드로젼포스페이트 또는 칼슘 히드로젼 포스페이트 2수화물; 카보네이트, 예컨대 칼슘 카보네이트; 및 설페이트, 예컨대 칼슘 설페이트. 이들 중에서, 규화 미세결정 셀룰로스 및 만니톨을 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 "윤활제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 스테아르산; 스테아르산 금속 염, 예컨대 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 콜로이드 실리카; 왁스, 예컨대 밀랍 또는 스퍼르마세티(spermaceti); 붕산; 아디프산; 설페이트, 예컨대 나트륨 설페이트; 글리콜; 푸마르산; 나트륨 벤조에이트; D5L-류신; 라우릴 설페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 또는 마그네슘 라우릴 설페이트; 실리케이트, 예컨대 규산 무수물 또는 실리케이트 수화물; 및 상기 전분 유도체. 이들 중에서, 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 "결합제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 및 상기 부형제와 유사한 화합물.
적당한 "붕해제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 셀룰로스 유도체, 예컨대 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 또는 내부적으로 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 및 chemically 변성 전분/셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분 또는 크로스카멜로스 나트륨. 이들 중에서, 예비젤라틴화 전분 및 크로스카멜로스 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
적당한 "에멀젼화제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 콜로이드 점토, 예컨대 벤토나이트 또는 비검(bee gum); 금속 히드록시드, 예컨대 마그네슘 히드록시드 또는 알루미늄 히드록시드; 음이온 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 또는 칼슘 스테아레이트; 양이온 계면활성제, 예컨대 알즈알코늄(benzalkonium) 브로마이드; 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 수크로스 지방산 에스테르.
적당한 "안정화제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 파라-히드록시벤조산 에스테르, 예컨대 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤; 알콜, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에틸 알콜; benzalkonium 브로마이드; 페놀, 예컨대 페놀 또는 cresol; thimerosal; 데(de)히드로아세트산; 및 소르브산.
적당한 "조정제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 감미제, 예컨대 나트륨 사카린 또는 아스파탐; 사우어(sour) 풍미제, 예컨대 시트르산, 말산 또는 타르타르산; 및 방향제, 예컨대 멘톨, 레몬 또는 오렌지 방향제.
적당한 "희석제"는 단독으로 또는 조합하여 하기를 포함하지만, 이들에 한정디는 것은 아니다: 만니톨, 수크로스, 칼슘 설페이트, 칼슘 포스페이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 이의 혼합물.
본 발명의 "고형 투여 제형"은 환자에게 고형 형태로 하나 이상의 약리학적 활성 성분을 전달하기 위해 당업자에 의해 사용된 어떤 투여 형태를 포함한다. 적당한 고형 투여 제형은 당업자에게 공지되어 있고, 본 발명의 고형 투여 제형의 비제한적인 예는 정제 (설하 정제, 및 입에서 붕해되는 정제를 포함), 캅셀 (연질 캅셀 및 마이크로캅셀 포함), 과립, 알약 및 마름모꼴 정제. 이들 중에서, 정제를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 고형 투여 제형은 약학적 제형 기술에 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 이에는 특별한 제한은 없다. 적당한 방법의 예는 공보, 예컨대 Powder Technology 및 Pharmaceutical Processes [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (December 1, 1993)] 에 개시된 것을 포함한다.
본 발명의 정제는 직접 압축법으로 얻을 수 있다. 직접 압축법에서, 활성 성분은 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 적당한 배합기에서 배합되고, 그 다음, 정제로의 압축용 압축기에 직접 이송된다. 다른 종래의 방법, 예컨대 습식 과립화 또는 건식 과립화를 또한 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 필름 코팅의 하나 이상의 층도 제공될 수 있다. 필름 코팅을 원하면, 종래 기술의 어떤 필름 코팅 장치를 사용할 수 있고, 필름 필름 코팅(base)로서, 적당한 예는 당(糖) 코팅 베이스, 친수성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스 및 서방성 필름 코팅 베이스를 포함한다.
당 코팅 베이스의 적당한 예는 사카로스를 포함하고, 이들은 하나 이상의 첨가제, 예컨대, 탈크, 침강 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 겔라틴, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란을 포함한다.
친수성 필름 코팅 베이스의 적당한 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, Opadry® OY S 38956 (백색), Colorcon, Inc. 시판), 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스; 합성 폴리머, 예컨대 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 (예, Opadry® II, Colorcon, Inc. 시판), 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트-코폴리머 (예, Kollicoat® IR, BASF 시판) 및 매크로골; 및 폴리사카라이드, 예컨대 풀루란. 이들 중에서, 폴리비닐 알콜 및 매크로골을 사용하는 것이 바람직하다.
장용 필름 코팅 베이스의 적당한 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 프탈레이트 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 아크릴산 유도체, 예컨대 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S; 및 천연 물질, 예컨대 쉘락(shellac)을 포함한다.
서방성 필름 코팅 베이스의 적당한 예는 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스; 및 아크릴산 유도체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 RS, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 에멀젼을 포함한다.
상기에 기재된 2종 이상의 상이한 코팅 베이스의 혼합물을 적당한 비로 사용할 수 있다. 또한, 코팅 필름은 또한 필요에 따라 적당한 약리학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 가소제, 부형제, 윤활제, 불투명화제, 착색제 또는 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 고형 투여 제형에서의 활성 성분인 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 적용가능한 경우에, 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여 및 투여량은 다양한 인자, 예컨대 각 활성 성분의 활성도, 환자의 증상, 연료 및 체중에 따라 변할 수 있다. 투여량이 증상, 연령 등에 따라 변할지라도, 구강 투여의 경우에, 올메사탄 메독소밀의 투여량은 통상 5 mg - 80 mg/1일, 바람직하게는 10 to 40mg/1일이고, 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여량은, 성인의 경우, 통상 2.5 mg - 20 mg/1일, 바람직하게는 5 - 10 mg/1일의 암로디핀이고, 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여량은 통상 5 mg - 50 mg/1일, 바람직하게는 12.5 - 25 mg/1일의 히드로클로로티아자이드이다. 투여량은 환자의 증상에 따라 1 내지 6회로 투여, 바람직하게는 1회/1일로 투여된다.
또한, 본 발명의 고형 투여 제형에서의 활성 성분인 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여량은 넓은 범위에서 변할 수 있다. 예를 들어, 체중에 의한, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여비는 통상 1:50 - 50:1, 바람직하게는 1:5 - 5:1 의 범위 내이다. 현재, 바람직한 형태는 상기 암로디핀의 양에 해당하는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 40/10 mg, 40/5 mg, 20/10 mg, 20/5 mg, 10/10 mg 및 10/5 mg 으로 포함하는 정제이다. 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포한하는 3중 조합에 대해서, 체중에 의한, 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여비는 통상 1:50:1-50 to 50:1-50, 바람직하게는 1:5:1-5 - 5:1:1-5 의 범위 내이다. 현재, 바람직한 형태는 상기 히드로클로로티아자이드의 양에 해당하는 상기 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 양에 해당하는 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 40/10/12.5 mg, 40/5/12.5 mg, 40/10/25 mg, 40/5/25 mg, 20/10/12.5 mg 및 20/5/12.5 mg 으로 포함하는 정제이다.
유일한 활성제로서 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 고형 투여 제형의 총량은 100 mg - 300mg, 바람직하게는 약 200 mg 에 대해 40 mg 의 올메사탄 메독소밀을 함유한다.
유일한 활성제로서 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 고형 투여 제형의 총량은 50 mg - 150mg, 바람직하게는 약 lOO mg 에 대해 20 mg 의 올메사탄 메독소밀을 함유한다. 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 3중 조합 고형 투여 제형의 총량은 lOOmg - 400mg, 바람직하게는 300 mg 에 대해 40 mg 의 올메사탄 메독소밀을 함유한다.
본 발명의 고형 투여 제형은 예를 들어 고혈압 또는 고혈압에 의해 야기된 질병[더욱 구체적으로는, 고혈압, 심장 질환(협심증, 심근경색, 부정맥, 심장기능저하, 하이퍼카디아(hypercardia), 신장 질환(당뇨병성 신증, 사구체신염 또는 신장경화증), 또는 대뇌혈관 질환(뇌경색, 또는 뇌성마비)] 등의 예방 또는 치료에 효과적이다.
도1은 Olmetec® 와 Norvasc®, 실시예 1 의 제형 및 참조예 1 의 제형에 대해 시험예 1 에서 측정된 바와 같은 불순물 D 및 RNH-6270 의 농도의 결과를 나타 낸 것이다.
도2는 시험예2에서 측정된 바와 같은 실시예1의 제형 및 참조예1의 제형에 대한 용출률의 결과를 나타낸 것이다.
본 발명을 하기 실시예로 상세히 기재하지만, 본 발명의 범위를 한정하는 ㄱ것은 아니다.
실시예 1
정제의 조성:
올메사탄 메독소밀 40.00 mg
암로디핀 베실레이트 13.89 mg
예비젤라틴화 전분 70.00 mg
규화 미세결정 셀룰로스 65.31 mg
크로스카멜로스 나트륨 10.00 mg
마그네슘 스테아레이트 0.80 mg
Opadry® Ⅱ 8.00 mg
총중량 208.00 mg
정제를, 하기 단계를 사용하여 상기의 목록의 조성에 따라 제조했다.
분말 혼합물을, 활성 성분 (분쇄(milled) 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 베실레이트)를 예비젤라틴화 전분, 규화 미세결정 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하여 텀블링 배합기(tumbling blender)에서 제조했다.
그 다음, 분말 혼합물을, 스크린 1.9 mm 의 스크리닝 밀(screening mill)으로 스크린했다. 스크린된 분말 혼합물을 터블링 배합기에서 배합했다.
마그네슘 스테아레이트를 분말 혼합물에 첨가하고, 터블링 배합기에서 배합하여 최종 배합물을 얻었다. 최종 배합물을 회전식 압축기로 압축하여 약간 볼록인 정제를 만들었고, 크기 및 형상을 정제 강도에 알맞도록 했다.
코팅 서스펜션을, Opadry® II 를 정제수에 분산시켜 제조했다. 정제 코아(core)에 대해, 표준 코팅 기기로 필름 코팅 절차를 수행했다.
실시예 2
정제의 조성:
올메사탄 메독소밀 40.00 mg
암로디핀 베실레이트 13.89 mg
히드로클로로티아자이드 12.50 mg
예비젤라틴화 전분 105.00 mg
규화 미세결정 셀룰로스 112.41 mg
크로스카멜로스 나트륨 15.00 mg
Magnesium 스테아레이트 1.20 mg
Opadrv® II 10.00 mg
총중량 310.00 mg
정제를, 하기 단계를 사용하여 상기의 목록의 조성에 따라 제조했다.
분말 혼합물을, 활성 성분 (분쇄(milled) 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 베실레이트 및 히드로클로로티아자이드)를 예비젤라틴화 전분, 규화 미세결정 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨과 혼합하여 텀블링 배합기(tumbling blender)에서 제조했다.
그 다음, 분말 혼합물을, 스크린 1.9 mm 의 스크리닝 밀(screening mill)으로 스크린했다. 스크린된 분말 혼합물을 터블링 배합기에서 배합했다.
마그네슘 스테아레이트를 분말 혼합물에 첨가하고, 터블링 배합기에서 배합하여 최종 배합물을 얻었다. 최종 배합물을 회전식 압축기로 압축하여 약간 볼록인 정제를 만들었고, 크기 및 형상을 정제 강도에 알맞도록 했다.
코팅 서스펜션을, Opadry® II 를 정제수에 분산시켜 제조했다. 정제 코아(core)에 대해, 표준 코팅 기기로 필름 코팅 절차를 수행했다.
참조예 1: (Olmetec® 계 제형):
정제의 조성:
올메사탄 메독소밀 40.00 mg
암로디핀 베실레이트 13.89 mg
저치환 히드록시프로필셀룰로스 80.00 mg
마이크로결정 셀룰로스 40.00 mg
락토스 모노히드레이트 232.51 mg
히드록시프로필셀룰로스 10.00 mg
마그네슘 스테아레이트 3.60 mg
Opadrv® OY S 38956 12.00 mg
총중량 432.00 mg
정제를, 하기 단계를 사용하여 상기의 목록의 조성에 따라 제조했다.
분말 혼합물을, 활성 성분 (분쇄(milled) 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 베실레이트)를 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 마이크로결정 셀룰로스, 락토스 모노히드레이트 및 히드록시프로필셀룰로스와 혼합하여 습식 고전단 조립기(granulator)에서 제조하고, 그 다음, 정제수와 혼련했다.
습식 과립을, 스크린 9.5 mm 의 스크리닝 밀(screening mill)으로 스크린하고, 유동층 건조기에서 건조했다.
건조된 과립을 스크린 1.9 mm 의 스크리닝 밀(screening mill)으로 스크린했 다.
마그네슘 스테아레이트를 스크린된 과립에 첨가하고, 터블링 배합기에서 배합하여 최종 배합물을 얻었다.
최종 배합물을 회전식 압축기로 압축하여 약간 볼록인 정제를 만들었고, 크기 및 형상을 정제 강도에 알맞도록 했다.
코팅 서스펜션을, Opadry® OY S 38956(백색)를 정제수에 분산시켜 제조했다. 정제 코아(core)에 대해, 표준 코팅 기기로 필름 코팅 절차를 수행했다.
시험예 1: 저장 안정성 시험
시험될 실시예 1 의 정제를, 데시칸트(desiccant)가 구비된 HDPE 에 넣고, 병을 HDPE 스크루로 단단히 밀폐했다. 병 내의 정제를 3개월 동안 40 ℃ 및 상대습도 75% (가속 시험)에서 저장했다.
정제 중 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 분해로부터 유래된 불순물을 HPLC (Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.)로 측정했다. 결과는 다음과 같았다.
Olmetec® + Norvasc® 실시예 1 참조예 1
RNH-6270 0.57 0.38 0.46
불순물 D 0.31 0.04 0.04
총불순물 - 0.87 1.55
표1 및 도1에서 보는 바와 같이, 실시예1의 제형, 본 발명의 제형은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 제형(Olmetec® 및 Norvasc® 으로서 시판)에 비해서 탁월한 안정성을 보여주었다.
표1 및 도1의 결과를 근거로, 불순물의 제형과, 제형 중 환원당의 존재 또는 부재 사이의 관계를 알 수 있다. 제형 중 락토스를 갖는 참조예1은 3개월 후에 비교적 높은 레벨의 총불순물을 보여주었다. 반대로, 실시예1의 제형은 제형 중 환원당이 실질적으로 없고, 참조예1에 대하여 상당히 낮은 레벨의 총불순물을 부여주였다.
따라서, 표1 및 도1의 데이타는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀을 포함하는 투여 제형의 안정성이 제형 중 환원당의 존재 또는 부재에 따라 개선될 수 있다는 것을 나타낸다.
시험예 2: 용출 시험
실시예 1 의 정제의 용출 시험에 대해서, 다성분 분석(MCA)에 적당한 다이오드 어레이 분광광도계가 구비된 EP/USP 용출 테스터를 사용했다.
주요 파라미터는 다음과 같다:
매질: 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8 +/- 0.5 (Jap. Pharm)
체적: 900 +/- 9 mL
온도: 37.0 +/ -0.5℃
배스(bath)형: USP apparatus 2
교반기: 50 rpm +/- 2 rpm
용출된 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 베실레이트의 양을, 각 참조 용액과 비교하여 시험 하의 용액을 여과 부분의 다성분 분석(MCA)으로 측정했다.
실시예 1 - 용출(%) 참조예 1 - 용출(%)
올메사탄 메독소밀 84.0 74.0
암로디핀 베실레이트 91.7 89.4
표2 및 도2에서 보는 바와 같이, 실시예1의 제형은 참조예1의 제형에 비해서 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 베실레이트 모두에 대해서 탁월한 용출성을 증명해 주었다.
시험예 3: 저장 안정성 시험
시험될 실시예 2 의 정제를, 데시칸트(desiccant)가 구비된 HDPE 에 넣고, 병을 HDPE 스크루로 단단히 밀폐했다. 병 내의 정제를 3개월 동안 40 ℃ 및 상대습도 75% (가속 시험)에서 저장했다.
정제 중 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드의 분해로부터 유래된 불순물을 3개월의 끝에 HPLC (Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.)로 측정했다. 결과는 다음과 같았다.
Olmetec® + Norvasc® 실시예 1 참조예 1
RNH-6270 0.57 0.38 0.34
불순물 D 0.31 0.04 <0.04
총불순물 - 0.87 0.57
표1 및 도1에서 보는 바와 같이, 실시예1의 제형, 본 발명의 제형은 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 제형(Olmetec® 및 Norvasc® 으로서 시판)에 비해서 탁월한 안정성을 보여주었다.
시험예 4: 용출 시험
실시예 2 의 정제의 용출 시험에 대해서, 다성분 분석(MCA)에 적당한 다이오드 어레이 분광광도계가 구비된 EP/USP 용출 테스터를 사용했다.
주요 파라미터는 다음과 같다:
매질: 포스페이트 버퍼 용액 pH 6.8 +/- 0.5 (Jap. Pharm)
체적: 900 +/- 9 mL
온도: 37.0 +/ -0.5℃
배스(bath)형: USP apparatus 2
교반기: 50 rpm +/- 2 rpm
용출된 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 베실레이트 및 히드로클로로티아자이드의 양을, 각 참조 용액과 비교하여 시험 하의 용액을 여과 부분의 다성분 분석(MCA)으로 측정했다. 시험예 2 로부터의 결과는 비교를 포함하고 있다.
참조 실시예 1 실시예 2
올메사탄 메독소밀 74.0 84.0 82.0
암로디핀 베실레이트 89.4 91.7 90.0
히드로클로로티아자이드 - - 99.0
표4에서 보는 바와 같이, 실시예2의 제형은 올메사탄 메독소밀, 암로디핀 베실레이트 및 히드로클로로티아자이드에 대해서 탁월한 용출성을 증명해 주었다
상기 실험을 근거로, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1 및 2 의 정제의 질 및 안정성 모두는 상당히 만족스럽다는 것을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명에 따라, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 임의로 히드로클로로티아자이드를 포함하는 안정한 고형 투여 제형을 얻는다.

Claims (40)

  1. 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 4-(l-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-lH-이미다졸-5-카르복실산(RNH-6270)을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  2. 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 3-에틸-5-메틸-2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트(불순물 D)를 갖는 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  3. 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  4. 농도 2.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 5.1 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  5. 청구항 1 또는 2 에 있어서, 히드로클로로티아자이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 고형 투여 제형.
  6. 청구항 5 에 있어서, 농도 7.3% 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
  7. 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는, 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  8. 청구항 1 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
  9. 청구항 2 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형
  10. 청구항 3 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
  11. 청구항 4 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
  12. 청구항 5 또는 6 에 있어서, 상기 고형 투여 제형은 환원당이 실질적으로 없는 고형 투여 제형.
  13. 청구항 7 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 2.0 % 미만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
  14. 청구항 7 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 0.3 % 미 만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
  15. 청구항 7 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 고형 투여 제형은 농도 0.05 % 미만 (w/w) 의 환원당을 갖는 고형 투여 제형.
  16. 청구항 1, 5 및 7 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 를 갖는 고형 투여 제형.
  17. 청구항 1, 5 및 7 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 를 갖는 고형 투여 제형.
  18. 청구항 2, 5 및 7 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.3 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 를 갖는 고형 투여 제형.
  19. 청구항 2, 5 및 7 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.05 % 미만 (w/w) 의 불순물 D 를 갖는 고형 투여 제형.
  20. 청구항 3 및 5 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총분순물을 갖는 고형 투여 제형.
  21. 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.5 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
  22. 청구항 4 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 농도 0.4 % 미만 (w/w) 의 RNH-6270 및 농도 1.5 % 미만 (w/w) 의 총불순물을 갖는 고형 투여 제형.
  23. 청구항 1 내지 6 및 16 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불순물 D 및 총불순물의 농도는 3개월 동안 40℃ 및 상대습도 75% 에서의 상기 고형 투여 제형의 가속 시험 후에 측정된 것인 고형 투여 제형.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀은 베실레이트 염의 형태로 존재하는 고형 투여 제형.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 고형 투여 제형.
  26. 청구항 25 에 있어서, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 에멀젼화제, 안정화제, 조정제(corrective) 및 희석제로부터 선택된는 고형 투여 제형.
  27. 청구항 26 에 있어서, 부형제는 규화된 미세결정 셀룰로스 및/또는 만니톨인 고형 투여 제형.
  28. 청구항 26 에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인 고형 투여 제형.
  29. 청구항 26 에 있어서, 붕해제는 예비젤라틴화 전분 및/또는 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨인 고형 투여 제형.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 고형 투여 제형은 정제를 포함하는 고형 투여 제형.
  31. 청구항 30 에 있어서, 정제는 직접 압축에 의해 제조되는 고형 투여 제형.
  32. 청구항 30 또는 31 에 있어서, 정제는 하나 이상의 탄성 필름으로 코팅되는 고형 투여 제형.
  33. 청구항 32 에 있어서, 탄성 필름은 하나 이상의 친수성 폴리머를 함유하는 고형 투여 제형.
  34. 청구항 33 에 있어서, 친수성 폴리머는 폴리비닐 알콜 및/또는 매크로 골(macrogol)인 고형 투여 제형.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 20 - 40 mg 의 올메사탄 메독소밀를 포함하는 고형 투여 제형.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서 5 - 10 mg 의 암로디핀 또는 이에 해당하는 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 12.5 - 25 mg 의 히드로클로로티아자이드 또는 이에 해당하는 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 고형 투여 제형.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 기재된 고형 투여 제형을 유효량으로 치료가 필요한 항온동물에 투여함을 포함하는 고혈압의 치료 또는 예방 방법.
  39. 고혈압의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의, 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 기재된 고형 투여 제형의 용도.
  40. 고혈압의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 기재된 고형 투여 제형.
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