CN107334744A - 盐酸美金刚药物组合物和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸美金刚药物组合物和制法。具体的，本发明涉及一种药物组合物，其中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂，所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合，所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合。本发明还涉及该药物组合物的制备方法以及对其质量控制的方法。此外，本发明还涉及抑制盐酸美金刚药物组合物中杂质美金刚‑糖类加合物增长的方法，所述盐酸美金刚药物组合物中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。本发明盐酸美金刚药物组合物具有优异的性质例如具有优异的稳定性。

Description

盐酸美金刚药物组合物和制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗精神神经系统疾病的药物组合物，特别是涉及盐酸美金刚的药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的盐酸美金刚片剂。本发明盐酸美金刚片剂不但具有优良的化学稳定性，而且具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果。

发明内容

老年痴呆症(AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调，已经成为继心血管疾病、癌症和中风之后人类的第四号杀手。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。目前临床常用药物为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。前者主要有尼莫地平、长春西汀(卡兰)和吡拉西坦(脑复康)，后者主要有石杉碱甲(哈伯因)和多奈哌齐(安理申)等。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。

目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发极有前途。

盐酸美金刚，Memantine Hydrochloride，化学名1-氨基-3,5-二甲基-金刚烷胺盐酸盐，英文名1-Amino-3,5-dimethyl-adamantane Hydrochloride，分子式C₁₂H₂₁N·HCl，分子量Mr＝215.77，化学结构式如下：

盐酸美金刚属于NMDA受体调控药物。与目前临床常用的脑循环改善剂和胆碱能增强剂不同，本品可以有效调控兴奋性递质，减少神经细胞的过度刺激，从而减缓神经退化过程。临床试验显示，应用本品治疗的患者的认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。使用本品后，对护理的依赖明显降低，因此可以大大降低患者家庭的经济和时间人员负担。盐酸美金刚为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少，从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病等富贵病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚，其市场前景被一致看好，开发极有前途。

越来越多的证据表明谷氨酸能，特别是NMDA受体神经传递功能异常引起神经变性痴呆症状的出现及疾病进展。美金刚为电压依赖性，中等强度亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，它可以阻断神经功能异常的谷氨酸水平病理性升高，具有以下特点：

全新而完善的作用机制，只针对病理状态的神经细胞有效。本品与目前市场中各类治疗药物的作用机制均不相同，为治疗AD的唯一一个NMDA受体部分拮抗剂，也是作用于NMDA受体药物中第一次用于治疗AD者。它可以有效调节NMDA神经递质，避免神经细胞的过度刺激，减缓神经细胞的进行性恶化。与NMDA受体完全拮抗剂相比，它只对病理状态的神经通道产生作用，而不会影响生理性神经通道改变，具有针对性强的特点。

为唯一一个治疗重度老年痴呆症患者的药物。目前临床常用药物主要为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。由于目前AD的诊断还很不明确，结果表现为大多数患者一经诊断即为中度患者，采用脑循环改善剂和胆碱能增强剂的效果较弱。盐酸美金刚采用不同作用机制，可以产生不同的效果，临床试验(252名患者，28周)亦证实，患者应用本品治疗后，认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。

可以减轻患者家庭的经济负担和人员负担。老年痴呆患者诊断时通常已经是中度，表现为日常生活器械活动如购物、做饭等的困难。随后，大多数患者不能正常穿衣服，随着病情的继续发展，患者烦躁不安，表现为真正的穿衣和沐浴困难，最后，发展为尿失禁。典型患者变得越来越难以控制日常社会生活，需要家属或护理人员的照顾。盐酸美金刚的临床试验(166名患者，12周)显示，给药组患者日常生活能力明显改善，对护理的依赖降低，因此可以避免家属花费大量的时间和金钱来照顾患者。

已上市场的盐酸美金刚制剂适应症是用于治疗中至重度阿尔茨海默症。通常而言，该制剂应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。通常开始治疗的推荐剂量为5mg/天，推荐的靶剂量为20mg/天，推荐剂量增加的最小间隔为1周。第1周，5mg/天(每天一次，晨服)；第2周，10mg/天(每日分2次服)；第3周，15mg/天(早10mg，晚5mg)；第4周，20mg/天(每日分2次服)。本品与食物同服或不同服均可。

盐酸美金刚是第一个用于治疗中晚期阿尔茨海默病(AD)的药物，由德国莫茨公司(Merz Pharmaceutical GmDH)研发并率先于1989年在德国以商品名上市；其在美国的许可权转让至美国森林实验室公司(Forest Laboratories)，并以“Namenda^TM”商品名于2003年10月被FDA批准上市；在欧洲的许可权由德国莫茨公司与丹麦灵北药厂分享，并于2002年5月分别以和商品名在欧盟批准上市；在日本的许可权转让至第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)，其口服片剂和口崩片分别于2011年6月和2014年5月在日本以上市。国外还在研制美金刚的其他用途，如糖尿病性神经疼痛，ADIS相关痴呆等。Allergan公司获得了盐酸美金刚在眼科的应用的世界独家销售权。

作为原研厂商在中国注册上市药物，丹麦灵北药厂生产的(10mg规格)于2006年9月获批在中国上市。通过对参比制剂处方深入的分析，以及原研公司专利CN101389315中10mg规格盐酸美金刚片所选辅料，以及乳糖的加入会使成品在高温或长期放置过程中产生乳糖加合物杂质等信息，可以确信原研药物处方中包括：微晶纤维素、乳糖(一水合物)、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁，并以含羟丙甲纤维素的欧巴代为薄膜包衣材料。

目前临床上可用的剂型有片剂、缓释胶囊剂和口服液剂。上述片剂形式对于生产和使用是非常方便的。而在片剂中添加乳糖对于片剂成型是极其有益的。然而如某些现有技术所述，例如上述CN101389315所述的，美金刚与乳糖组合可能会产生美金刚-乳糖加合物(亦可称为加成物)，制剂中形成的这种杂质是需要进行监控的。

因此，本领域仍然期待有新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。特别是例如，为盐酸美金刚提供一种新的片剂药物组合物，期待此种片剂形式的药物组合物呈现优异技术效果，例如具有优良的稳定性，特别是其中美金刚-糖类加合物这种杂质得到有效控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。特别是例如，为盐酸美金刚提供一种新的片剂药物组合物，期待此种片剂形式的药物组合物呈现优异技术效果，例如具有优良的稳定性，特别是其中美金刚-乳糖加合物这种杂质得到有效控制。已经出人意料的发现，采用本发明方案能够有效的使杂质美金刚-乳糖加合物的量控制在极微量的范围内，本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％。[在本发明中，提到的此种百分数，如果片剂未包衣，指占该片剂总重量的上述百分数；如果片剂被包裹薄膜衣，则是指占该片剂片芯总重量的上述百分数]

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，所述润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％。[在本发明中，提到的此种百分数，如果片剂未包衣，指占该片剂总重量的上述百分数；如果片剂被包裹薄膜衣，则是指占该片剂片芯总重量的上述百分数]

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其为呈片剂形式的药物组合物。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其为呈片剂形式的药物组合物，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中还包括硅酸钙。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述硅酸钙的量为4～8重量份，例如5～7重量份。硅酸钙是一种安全性极佳的药用辅料，作为药用稀释剂，经常用于药物制备。已经出人意料的发现，在制备本发明药物组合物的过程中，与盐酸美金刚一起添加少量的硅酸钙，能够有效抑制组合物中美金刚-糖类加合物的生成。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其为呈片剂形式的药物组合物，该片剂进一步的被包裹薄膜衣。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。

进一步的，本发明提供了制备药物组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：

1)将盐酸美金刚过80目标准筛、将其余辅料过65目筛预处理，备用；

2)将备用的盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂在混合机内混合均匀，得到预混物料；

3)向预混物料中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，得到终混物料；

4)将终混物料在压片机上进行压片，片剂的硬度控制在7Kg～14Kg范围内，得到呈素片(相对于包衣片来说亦通常称为片芯)形式的药物组合物；任选的

5)在包衣机内对所得素片进行包衣，使片剂包裹薄膜衣，得到呈包衣片剂形式的药物组合物。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所得药物组合物呈片剂形式，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中还包括硅酸钙。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中还包括硅酸钙，该硅酸钙预先与盐酸美金刚混合均匀，再与糖类稀释剂、非糖类稀释剂混合。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述硅酸钙的量为4～8重量份，例如5～7重量份。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。

进一步的，本发明第三方面提供了抑制盐酸美金刚药物组合物中杂质美金刚-糖类加合物增长的方法，所述盐酸美金刚药物组合物中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述的药物组合物是呈片剂形式的药物组合物。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述的药物组合物是呈片剂形式的药物组合物，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，该方法包括向所述药物组合物中添加硅酸钙以抑制药物组合物在长期贮藏过程中杂质美金刚-糖类加合物的增长。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，以每10重量份的盐酸美金刚计，所述硅酸钙的量为4～8重量份，例如5～7重量份。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述药物组合物是呈片剂形式的药物组合物，该片剂进一步的被包裹薄膜衣。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。

进一步的，本发明第四方面提供了对盐酸美金刚药物组合物进行质量控制的方法，该方法包括采用高效液相色谱法测定所述药物组合物中的杂质美金刚-糖类加合物的含量。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述采用高效液相色谱法测定所述药物组合物中的杂质美金刚-糖类加合物的含量包括如下操作：

(1)配液：

溶液A：40mg/mL的氢氧化钠溶液，

缓冲液：使3.3g磷酸二氢钾和2.3g庚烷磺酸钠溶解于1L水中，用溶液A调节至pH6.1，[已经出人意料的发现，当在本发明组合物中添加了硅酸钙时，使用其它离子对试剂例如己烷磺酸钠、辛烷磺酸钠、壬烷磺酸钠等时，美金刚峰拖尾因子均在4.2～4.7范围内，大于本领域通常关于应小于3.5的要求，不能满足测定要求；但在使用这些离子对试剂的HPLC法对未添加上述硅酸钙的组合物测定加合物含量时所呈现的美金刚峰拖尾因子均小于2.7；而在本发明中，对于不论是否添加了上述硅酸钙试剂的药物组合物，在加合物含量测定的HPLC测试方法中采用庚烷磺酸钠作为离子对试剂时，美金刚峰的拖尾因子均在1.6～1.9范围内，具有优良的方法学性能]

流动相：乙腈-甲醇-缓冲液(26:4:70)，

标准溶液：取盐酸美金刚标准品溶解于流动相制成浓度为0.2mg/mL的标准溶液，

样品溶液：将相当于含100mg盐酸美金刚的药物组合物粉末转移到20mL量瓶中，添加10mL流动相，超声处理30min，离心，取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，得标称浓度10mg/mL的样品溶液；

(2)液相色谱系统：

检测器为折光率检测器，

色谱柱为C18柱(例如，ZORBAX Eclipse XDB-C18或Agilent Eclipse XDB-C18等)，规格4.6mm×15cm，5μm，

柱温40℃，

检测器温度35℃，

流速1.3mL/min，

进样体积50μL，

运行时间为美金刚峰保留时间的1.3倍；

(3)系统适用性：使用标准溶液进行试验，拖尾因子应小于3.5，相对标准偏差应小于10.0％；

(4)测定：分别将标准溶液和样品溶液注入液相色谱仪，按下式计算所取药物组合物样品中美金刚-糖加合物的百分含量：

结果＝(r_U/r_S)×(C_S/C_U)×(1/F)×100

式中：

r_U＝样品溶液美金刚-糖加合物色谱峰响应值，

r_S＝标准溶液美金刚色谱峰响应值，

C_S＝标准溶液中盐酸美金刚的浓度(mg/mL)，

C_U＝样品溶液中盐酸美金刚的标称浓度(mg/mL)，

F＝美金刚-糖加合物的相对响应因子。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中当药物组合物中添加乳糖时，形成杂质美金刚-乳糖加合物，该杂质美金刚-乳糖加合物相对于美金刚的相对保留时间在0.40～0.42范围内，且其相对于美金刚的相对响应因子为0.53。一般地说，对于添加了乳糖的盐酸美金刚药物组合物，要求其中杂质美金刚-乳糖加合物相对于活性成分盐酸美金刚的含量应不超过0.5％。

另外，本发明评价药物组合物中的杂质美金刚-糖加合物在组合物长期贮藏过程中的变化情况，对于其它可能形成的杂质美金刚-糖加合物，例如杂质美金刚-葡萄糖加合物等时，一方面可以通过在苛刻条件下处理组合物以形成加合物杂质，由此苛刻条件形成的加合物杂质可以容易确定其相对保留时间以及相对响应因子；另外一方面，在用组合物长期贮藏过程中加合物杂质的变化情况来评价组合物的稳定性时，由于初始时和长时间后上述计算式中均有F值，因此在评价稳定性时可以不考虑具体的F值。本发明人经初步测定确认当组合物中添加葡萄糖时形成的杂质美金刚-葡萄糖加合物其相对保留时间在0.48～0.50范围内，且其相对于美金刚的相对响应因子为0.51，但是这两个参数知晓或者未知晓并本会影响本发明方法特别是本发明第四方面关于对盐酸美金刚药物组合物进行质量控制的方法的方法学性能。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物是如本发明第一方面任一实施方案所述的，或者是如本发明第二方面任一实施方案所述方法制备得到的。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中为呈片剂形式的药物组合物。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物为呈片剂形式的药物组合物，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中还包括硅酸钙。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中以每10重量份的盐酸美金刚计，所述硅酸钙的量为4～8重量份，例如5～7重量份。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物为呈片剂形式的药物组合物，该片剂进一步的被包裹薄膜衣。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料。在一个实施方案中，所述包及材料中还包括辅助剂例如增塑剂例如三乙酸甘油酯、聚乙二醇，遮光剂例如二氧化钛等。这些辅助剂的添加量是本领域技术人员公知的，并且这种包衣材料预混物可以直接从市购得，例如直接从卡乐康公司购得。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物中所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其还包括采用如下方法检测所述药物组合物(例如呈片剂形式)中活性成分的含量的步骤：

照中国药典2010年版二部附录ⅤD所述高效液相色谱法的规范进行；

色谱条件与系统适用性试验：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(例如Agilent Eclipse XDB-C18柱，规格4.6mm×150mm，5μm)，以甲醇-水(75：25)为流动相，流速为每分钟2.0ml，检测波长为223nm，理论板数按美金刚衍生物峰计算不低于5000；

测定法：取片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量相当于盐酸美金刚10mg的粉末，置50ml量瓶中，加流动相约40ml，超声处理30分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，依次加入2％的硼砂溶液0.5ml，0.2％氯乙酸-9-芴基乙酯的甲醇溶液0.5ml，摇匀，静置衍生化反应30分钟，用50％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸美金刚对照品适量，同法衍生化后测定；

按外标法以峰面积计算供试品中盐酸美金刚(C₁₂H₂₁N·HCl)的含量。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其还包括采用如下方法检测所述药物组合物(例如呈片剂形式)中活性成分的含量均匀度的步骤：

取片剂1片，置50ml量瓶中，加含量项下流动相约45ml，超声处理25min使主药溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至10ml量瓶中，照含量测定项下供试品处理方法处理，自“依次加入2％的硼砂溶液0.5ml，”起同法衍生化后，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定含量，应符合中国药典2010年版二部附录ⅩE关于含量均匀度的规定。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其还包括采用如下方法检测所述药物组合物(例如呈片剂形式)中活性成分的溶出度的步骤：

取药物组合物(例如呈片剂形式)，照中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法规定的溶出度测定法，以0.2％氯化钠溶液(用盐酸调节pH值至1.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟或者其它规定时间时，取溶出液适量，滤过；

精密量取续滤液5ml至25ml量瓶中，依次加入10％的碳酸氢钠溶液1ml，2％的硼砂溶液5ml，0.2％氯乙酸-9-芴基乙酯的甲醇溶液1ml，摇匀，静置衍生化反应50分钟，用60％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照本发明含量测定方法项下的色谱条件，精密量取50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；

另取盐酸美金刚对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含11μg的溶液，精密量取5ml至25ml量瓶中，自“依次加入10％的碳酸氢钠溶液1ml”起，同法衍生化后测定；

按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

根据本发明第四方面任一实施方案所述的方法，其还包括采用如下方法检测所述药物组合物(例如呈片剂形式)中活性成分的有关物质的步骤：

取药物组合物的细粉适量(相当于含盐酸美金刚100mg)，置60ml具塞磨口玻璃试管中，加1mol/L氢氧化钠溶液20ml，漩涡振荡5分钟后超声处理5分钟，放冷，精密加入环己烷20ml，漩涡振荡10分钟，静置使分层完全，分取上部有机层10～15ml，加入亚硫酸钠约1.5g，漩涡振荡5分钟后静置使分层，取上清液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用环己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取环己烷作为空白溶剂；

照中国药典2010年版二部附录ⅤE关于气相色谱法的测定，以(2％-苯乙基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(例如本发明中使用的是HP-Ultra-2，0.32mm×50m，0.52μm或极性相似的色谱柱)，起始温度为50℃，以每分钟5℃的速率升温至100℃，维持25分钟，然后以每分钟10℃的速率升温至250℃，维持20分钟；

进样口温度为220℃；分流比为1:20；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为300℃；载气为高纯氮，流速为每分钟4.0ml；

取杂质D、E对照品适量，加环己烷溶解并稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液作为杂质贮备液；

取盐酸美金刚对照品500mg和杂质G对照品适量5mg，置60ml具塞磨口玻璃试管中，加氢氧化钠溶液(1mol/L)约15ml，再加正己烷20ml，漩涡振摇10分钟，静置使分层，分取上部有机层约10～15ml，加无水硫酸钠约1g，漩涡振荡约5分钟后静置使分层，取上清液，精密量取1ml置50ml量瓶中，用杂质贮备液稀释至刻度，摇匀，即得每1ml中相当于含盐酸美金刚0.5mg、杂质D 5μg、杂质E5μg、杂质G 5μg的混合对照品溶液，取3.5μl注入气相色谱仪，记录色谱图；

美金刚、杂质G、杂质D与杂质E依次出峰，美金刚峰的拖尾因子不得大于2.5，杂质G与美金刚峰的分离度不得小于1.5；

再精密量取空白溶剂、供试品溶液与对照溶液各3.5μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

盐酸美金刚为白色或类白色结晶性粉末，无臭，具有一定的引湿性；在甲醇、乙醇、二甲亚砜中易溶，在水中溶解，在0.1mol/L盐酸中略溶，在丙酮中几乎不溶；其晶型为I晶型；本品在生物药剂学分类上属于BSCI类。

盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)属于NMDA受体调控药物，目前在临床上用于治疗中至重度阿尔茨海默症。

美金刚对动物行为学的影响：腹腔注射美金刚5mg/kg可以预防双侧钳夹颈总动脉(BCCA)引起的大鼠逃生潜伏期延长。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防BCCA引起的大鼠游泳距离的延长，使其在侧壁区域游泳的时间正常化。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防结扎颈总动脉引起的大鼠逃生潜伏期延长。术后皮下注射阿扑吗啡0.4mg/kg共12个月，可以增加BCCA组动物的运动能力，手术前预先给予30mg/kg美金刚可以防止这种情况的发生。

美金刚对缺血脑神经元损伤的保护作用：缺血前1小时腹腔注射10mg/kg美金刚可以明显减轻神经元的损伤作用，20mg/kg腹腔注射的作用更为明显。缺血后马上腹腔注射10mg/kg美金刚可以产生同样作用，而20mg/kg则无此作用。美金刚可以剂量依赖性保护培养的神经元，使其免受低氧损伤，在1.0μmol/l时仍有活性。

美金刚作用机制：美金刚8μM可以选择性减少海马细胞对200μM NMDA的总电流反应。美金刚对100μM NMDA总电流反应的阻断作用为浓度依赖性的，IC50为2.92±0.05μM。8μM美金刚可以使NMDA的浓度反应曲线右移，提示有非竞争性抑制作用。

给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃盐酸美金刚0.5-12mg/kg，吸收迅速，在给药后0.5-2小时血浆药物浓度达到峰值。尿液中和粪便中的放射性比例为4:1，可见，美金刚大约有80％被吸收，与给药剂量无关。

给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚12mg/kg，24小时后分布浓度最高(0.4-0.9mg/kg)的组织有：睾丸、肺、肝脏、肾以及肠内脂肪组织。分布浓度较低(0.3-0.8mg/kg)的组织是脑，肌肉和血液。在0.5mg/kg的剂量下，相对的组织器官药物分布浓度与此类似；推测其在组织中的分布过程呈现线性的剂量依赖性。连续5天给药，每天12mg/kg剂量，组织中的药物浓度大约比单次给药时提高的2.6倍。而连续10天给药，每天0.5mg/kg，组织中药物浓度大约比单次给药时提高的2.1倍。10天连续给药后组织中的药物浓度不比5天连续给药后测定的浓度高。连续给药后，分布浓度最高的组织是睾丸，肺，肝脏和肾脏。

雄性Wistar大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚25或125mg/kg，或者单次静脉内给药5mg/kg。分别在给药后2，4，6，24小时测定放射性。结果，在25mg/kg剂量组给药后2小时，血浆药物浓度达到峰值(1.6mcg eq/ml)，24小时后降低到0.1mcg eq/ml。在125mg/kg剂量组血浆药物峰浓度出现在6小时(8.58mcg eq/ml)，24小时降低到1.50mcg eq/ml。大鼠放射自显影测定(静脉注射后5分钟，口服给药25mg/kg后的0.5，2，4，8，24和72小时)结果表明，在口服给药后2和4小时，放射性浓度大小依次为肺，肝脏，肾脏，脑，肌肉和泪腺。125mg/kg口服给药后，组织中的放射性浓度高低依次为肝脏，肺，肾脏，泪腺，脑，眼睑，眼球，肌肉和红细胞。24小时后在肺，肝脏，肾脏，泪腺和睾丸内有痕迹量的放射性，72小时后只在肺还有放射性，但是在其它组织和器官检测不到。静脉注射后，放射性分布最高的器官依次是肺，肾脏，颚下腺，肌肉，心脏，泪腺，胰腺和胃肠组织。组织中的放射性高于血浆。眼球中的放射性主要集中于角膜，巩膜/脉络膜/视网膜，而晶状体和玻璃体内浓度则较低。

定量放射自显影分析结果表明，单次给予白色和杂色大鼠14C标记的美金刚80mg/kg后，很快被吸收并分布到组织中，两个种系的大鼠均是在给药后1-6小时组织中浓度达到高峰，只有在杂色大鼠的葡萄膜和有色皮肤中的药物浓度是在给药后6-12小时达到高峰。药物浓度最高的组织依次是：两个种系的大鼠的胃肠道，肾脏，尿道，肝脏，肾上腺，泪腺，哈氏腺，唾液腺和脾脏，以及杂色大鼠的眼睛尤其是葡萄膜内。杂色大鼠眼睛中的放射性浓度高于白色大鼠。眼睛中的峰浓度是在给药后6小时出现，杂色大鼠和白色大鼠分别为83.51mcg eq/g和8.81mcg eq/g。给药后96小时，两个种系大鼠眼睛中的放射性分别降到5.6mcg eq/g和0.13mcg eq/g。在给药后28天，杂色大鼠眼睛中仍然有痕迹量的放射性残留(0.277mcg eq/g)。眼睛中的放射性大部分集中在葡萄膜。

单次静脉注射给予妊娠新西兰白兔10mg/47mcCi/kg的美金刚，观察药物在体内组织的分布。结果表明，药物在血浆中的达峰时间是1小时，以两相方式消除。30分钟后组织中浓度达到最高，按照浓度从高到低依次为：肺脏，卵巢，脑和肝脏。美金刚可以通过血脑屏障和胎盘屏障。给药30分钟后胎兔体内美金刚浓度达到最高，此时血浆和肝脏药物浓度与母体类似。

狒狒每天2次服用14C标记的盐酸美金刚5mg/kg，连续服用7天，在最后1次给药后24小时药物浓度最高的组织依次是：胆汁，结肠，肾脏，肝脏，肺脏，骨髓，脾脏，淋巴结，生殖腺，脊髓，胃内容物，脑回，丘脑。最后1次给药后96小时，药物浓度最高的组织是胆汁，肺脏，肾脏，肾上腺，皮肤，脾脏，肝脏和结肠。

体外的一项研究结果表明，美金刚与低浓度的黑色素(0.01277，0.1277，0.5319mcmol/ml)有中等强度的亲和作用，结合率分别为41.44％，19.75％，10.68％。

小鼠被经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚，每天1次，连续5天，在最后1次给药后8小时收集尿液。大鼠被单次经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚，收集给药后8小时的尿液。狒狒被经口给予8mg/kg/天的盐酸美金刚，每天1次，连续14天，收集最后1次给药后24小时的尿液。

小鼠尿液中鉴定的主要代谢产物为MRZ2/373(3-羟甲基代谢物，与美金刚有14.5％的相似)，MRZ2/374(4/8羟基位置异构体，8.5％)，MRZ2/525(游离和结合型的N-羟基代谢物，6.6％)，另外有一小部分MRZ2/564的类似物(1-氨基-2-羟基-3，5二甲基盐酸金刚烷，2个异构体，5.6％)以及MRZ2/677(1-氨基-2-羟基-5，7二甲基盐酸金刚烷)或(1-氨基-3，5二甲基-9-羟基-盐酸金刚烷，5.6％)。大鼠尿液中主要代谢产物为MRZ2/373(1-氨基-3-羟甲基-5-甲基盐酸金刚烷，294％)，MRZ2/375(1-氨基-3-羰基-5-甲基-盐酸金刚烷，54％)，MRZ2/374(混合异构体，1-氨基-3，5二甲基-4/8-羟基-盐酸金刚烷，48％)，MRZ2/325(1-N-(3，5-二甲基)-葡萄糖苷，18.6％)。狒狒尿液中的主要代谢产物为MRZ2/529(II,1-硝基-7-羟基-3，5-二甲基-金刚烷，505.6％)，MRZ2/374(4/8-羟基-位置异构体，188％)，MRZ2/373(3-羟甲基代谢物，119％)，MRZ2/371(1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基-盐酸金刚烷，118％)，MRZ2/529(1-硝基-7-羟基-3，5-二甲基-金刚烷，67％)，MRZ2/524(45％)。

美金刚在小鼠、兔、狗、狒狒以及人体内的生物转化过程。给分别单次经口给予NMRI雄性小鼠20mg/kg(50uCi/动物)，雄性兔子，比格狗和狒狒5mg/kg(100，600，400uCi/动物)的14C标记的美金刚。以适当的时间间隔收集血液，尿液和粪便，以研究药代动力学的一些参数。以雄性大鼠研究了盐酸美金刚及其结构类似化合物对氨基比林在肝微粒体酶系的代谢的影响，与盐酸金刚的这一作用进行了比较。结果表明，金刚在体外降低氨基比林形成甲醛，而美金刚(11.84-13.59mg/kg/天)对来源于大鼠的微粒体的N-去甲基酶活性无影响。

小鼠经口给与没有标记的美金刚(10mg/kg)，每天3次，持续7天，第8天时给与1次14C标记的美金刚其余2次以及第9天再继续给与未标记的美金刚。测定呼气，尿液，粪便，汗液以及组织中的放射性。结果表明，小鼠经口给药后48小时内美金刚几乎完全由肾脏和粪便中排泄。呼气和组织中的放射性均在检测限以下(分别小于0.1％和1.0％)。

雄性小鼠单次灌胃给与5mg/kg(10mcCi)的盐酸美金刚，小型猪单次灌胃给与5mg/kg(200mcCi)的盐酸美金刚，狒狒第1天单次灌胃给药，第2-6天每天给药2次，第7天再单次给药，每次给药剂量均为5mg/kg(100mcCi)。在适当的时间点收集血液(猪、狒狒)，尿液(小鼠、猪、狒狒)，粪便(小鼠、猪、狒狒)以及组织(狒狒)样本。结果表明，在小鼠，给药后的24小时内肾脏的累积排泄率为57-76％，粪便中的累积排泄率为13-18％，而给药后48小时肾脏的累积排泄率为65-88％，粪便中累积排泄率为15-28％。在狒狒，给药后24小时的肾脏和粪便累积排泄率为31-50％，48小时为77-89％。在小型猪，给药后24小时，尿液中的排泄率为83-85％，48小时为89-94％，粪便中的排泄率在给药后24和48小时分别为2％和5％，给药后24小时和48小时在尿液和粪便中的累积排泄率分别为85-86％和94-99％。

另外一组比较药代动力学和代谢研究表明，对于小鼠，兔和狗，给药后48小时14C标记美金刚几乎全部在肾脏和粪便中排泄，而对于狒狒，在给药后72小时肾脏和粪便中的放射性只有59-76％。

对于雄性Sprague Dawley大鼠，灌胃给与0.5-12mg/kg的14C标记的美金刚，给药后24小时放射性几乎完全被消除。在尿液和粪便中的放射性比例大约是4:1，在1-10mg/kg之间，与给药剂量和给药次数无关。

在人体药代动力学方面，分别进行5mg、10mg、20mg三个剂量组的单次给药药代动力学研究试验和10mg的多次给药药代动力学研究试验。

将20名健康受试者(男女各半)随机分为I、II两组，每组10名，男、女受试者各5名，I组先服用5mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支×1)，经3周清洗期后服用20mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支×4)。II组先服用10mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支×2)，然后进行多次连续给药试验。受试者于服药前0h及服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，24，48，72，144，216，288小时自肘静脉分别取血约4ml，置肝素化离心管中，4000r/min离心分取血浆，-20℃避光保存供血药浓度测定用。

结果表明，单次口服5mg、10mg、20mg剂量的盐酸美金刚口服溶液后，三个剂量组的达峰时间、消除半衰期及体内平均驻留时间均不存在显著性差异；在5-20mg剂量范围内美金刚的AUC0-288、Cmax均与剂量呈线性关系，故属线性药动学特征。男、女受试者的主要药动参数无显著性差异，性别差异不影响美金刚在体内的药动学过程。盐酸美金刚口服溶液多次给药后第20天即可达稳态血药浓度，稳态血药浓度波动度DF为0.22±0.09，说明盐酸美金刚口服溶液连续给药达稳态后，血药浓度比较平稳，血药浓度波动较小。多次给药后美金刚的人体药动学参数与单次给药的药代动力学参数除Cmax外均无显著性差异，而且多次给药达稳态后，一个给药间隔的曲线下面积(AUCss)与单次给药的AUC0-∞无差异，以上结果说明美金刚在体内吸收和消除不随多次给药而变化。但多次给药后Cssmax显著增大，是单次给药Cmax的8.2倍，累积系数R为8.3±1.1，该结果表明由于美金刚在体内消除半衰期很长(70小时左右)，多次给药时间间隔远小于其半衰期(τ＝12h)，故在多次给药过程中美金刚在健康受试者体内存在蓄积现象。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备组合和的方法。在下面制备本发明各种组合物中，如未另外说明，每批的制备量为10kg投料量。但是列明配方和制备过程时，对于片剂，以每片含10ml盐酸美金刚的组成阐明配方和制法。

一、检查方法

1、【含量测定】法

以下【含量测定】法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分盐酸美金刚的含量。【含量测定】：

照中国药典2010年版二部附录ⅤD所述高效液相色谱法的规范进行；

色谱条件与系统适用性试验：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(本发明实际使用的是Agilent Eclipse XDB-C18柱，规格4.6mm×150mm，5μm)，以甲醇-水(75：25)为流动相，流速为每分钟2.0ml，检测波长为223nm，理论板数按美金刚衍生物峰计算不低于5000；

测定法：取片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量相当于盐酸美金刚10mg的粉末，置50ml量瓶中，加流动相约40ml，超声处理30分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液1ml置10ml量瓶中，依次加入2％的硼砂溶液0.5ml，0.2％氯乙酸-9-芴基乙酯的甲醇溶液0.5ml，摇匀，静置衍生化反应30分钟，用50％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸美金刚对照品适量，同法衍生化后测定；

按外标法以峰面积计算供试品中盐酸美金刚(C₁₂H₂₁N·HCl)的含量。

一般地讲，本发明呈片剂形式的药物组合物中活性成分应为组合物标示含量的90％～110％范围内

2、【含量均匀度】测定法

以下【含量均匀度】测定法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分盐酸美金刚的含量均匀度。【含量均匀度】：

取片剂1片，置50ml量瓶中，加含量项下流动相约45ml，超声处理25min使主药溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液1ml至10ml量瓶中，照含量测定项下供试品处理方法处理，自“依次加入2％的硼砂溶液0.5ml，”起同法衍生化后，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定含量。

一般地讲，本发明呈片剂形式的药物组合物应符合中国药典2010年版二部附录ⅩE关于含量均匀度的规定。

3、【溶出度】测定法

以下【溶出度】测定法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分盐酸美金刚的溶出度。【溶出度】：

取药物组合物(例如呈片剂形式)，照中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法规定的溶出度测定法，以0.2％氯化钠溶液(用盐酸调节pH值至1.2)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟或者其它规定时间时，取溶出液适量，滤过；

精密量取续滤液5ml至25ml量瓶中，依次加入10％的碳酸氢钠溶液1ml，2％的硼砂溶液5ml，0.2％氯乙酸-9-芴基乙酯的甲醇溶液1ml，摇匀，静置衍生化反应50分钟，用60％甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照本发明含量测定方法项下的色谱条件，精密量取50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；

另取盐酸美金刚对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含11μg的溶液，精密量取5ml至25ml量瓶中，自“依次加入10％的碳酸氢钠溶液1ml”起，同法衍生化后测定；

按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

一般地讲，本发明呈片剂形式的药物组合物在上述溶出试验条件下的溶出限度为标示量的80％，应符合规定。

另外，还可以照上述溶出度法，改用其它种类的溶出介质，例如以pH1.2盐酸溶液(含0.2％NaCl)、PH4.5磷酸缓冲盐、PH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水作为溶出介质，以便从各个方面评价产品的溶出度。

4、【有关物质】测定法

以下【有关物质】测定法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分盐酸美金刚的有关物质。【有关物质】：

取药物组合物的细粉适量(相当于含盐酸美金刚100mg)，置60ml具塞磨口玻璃试管中，加1mol/L氢氧化钠溶液20ml，漩涡振荡5分钟后超声处理5分钟，放冷，精密加入环己烷20ml，漩涡振荡10分钟，静置使分层完全，分取上部有机层10～15ml，加入亚硫酸钠约1.5g，漩涡振荡5分钟后静置使分层，取上清液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，用环己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取环己烷作为空白溶剂；

照中国药典2010年版二部附录ⅤE关于气相色谱法的测定，以(2％-苯乙基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(例如本发明中使用的是HP-Ultra-2，0.32mm×50m，0.52μm或极性相似的色谱柱)，起始温度为50℃，以每分钟5℃的速率升温至100℃，维持25分钟，然后以每分钟10℃的速率升温至250℃，维持20分钟；

进样口温度为220℃；分流比为1:20；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为300℃；载气为高纯氮，流速为每分钟4.0ml；

取杂质D、E对照品适量，加环己烷溶解并稀释制成每1ml中各约含5μg的溶液作为杂质贮备液；

取盐酸美金刚对照品500mg和杂质G对照品适量5mg，置60ml具塞磨口玻璃试管中，加氢氧化钠溶液(1mol/L)约15ml，再加正己烷20ml，漩涡振摇10分钟，静置使分层，分取上部有机层约10～15ml，加无水硫酸钠约1g，漩涡振荡约5分钟后静置使分层，取上清液，精密量取1ml置50ml量瓶中，用杂质贮备液稀释至刻度，摇匀，即得每1ml中相当于含盐酸美金刚0.5mg、杂质D 5μg、杂质E5μg、杂质G 5μg的混合对照品溶液，取3.5μl注入气相色谱仪，记录色谱图；

美金刚、杂质G、杂质D与杂质E依次出峰，美金刚峰的拖尾因子不得大于2.5，杂质G与美金刚峰的分离度不得小于1.5；

再精密量取空白溶剂、供试品溶液与对照溶液各3.5μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

一般地讲，本发明组合物要求：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(除溶剂峰外)，即与系统适用性溶液色谱图中杂质D峰、杂质E峰、杂质G峰保留时间一致的色谱峰，各杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15％)；杂质F(相对保留时间约为0.95)峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15％)；除已知杂质外的其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。

在本发明中，杂质D是1-溴-3,5-二甲基金刚烷，其英文化学名：1-bromo-3,5-dimethyladamantane，其分子式：C₁₂H₁₉Br，其分子量：243.18，其化学结构式为：

在本发明中，杂质E是1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，其英文化学名：1-actamido-3,5-dimethyl admantane，其分子式：C₁₄H₂₃NO，其分子量：221.34，其化学结构式：

在本发明中，杂质F是3-甲基金刚烷胺盐酸盐，其英文化学名：3-methyl-1-adamantanamine hydrochloride，其分子式：C₁₁H₂₀ClN，其分子量：201.74，其化学结构式：

在本发明中，杂质G是3,5,7-三甲基金刚烷胺盐酸盐，其英文化学名：3,5,7-trimethyl-1-adamantanamine hydrochloride，其分子式：C₁₃H₂₄ClN，其分子量：229.79，其化学结构式：

5、【加合物含量】测定法

以下【加合物含量】测定法可用于测定各种物料特别是本发明片剂形式的药物组合物中活性成分盐酸美金刚的加合物含量。【加合物含量】：

(1)配液：

溶液A：40mg/mL的氢氧化钠溶液，

缓冲液：使3.3g磷酸二氢钾和2.3g庚烷磺酸钠溶解于1L水中，用溶液A调节至pH6.1，

流动相：乙腈-甲醇-缓冲液(26:4:70)，

标准溶液：取盐酸美金刚标准品溶解于流动相制成浓度为0.2mg/mL的标准溶液，

样品溶液：将相当于含100mg盐酸美金刚的药物组合物粉末转移到20mL量瓶中，添加10mL流动相，超声处理30min，离心，取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，得标称浓度10mg/mL的样品溶液；

(2)液相色谱系统：

检测器为折光率检测器，

色谱柱为C18柱(例如，ZORBAX Eclipse XDB-C18或Agilent Eclipse XDB-C18等)，规格4.6mm×15cm，5μm，

柱温40℃，

检测器温度35℃，

流速1.3mL/min，

进样体积50μL，

运行时间为美金刚峰保留时间的1.3倍；

(3)系统适用性：使用标准溶液进行试验，拖尾因子应小于3.5，相对标准偏差应小于10.0％；

(4)测定：分别将标准溶液和样品溶液注入液相色谱仪，按下式计算所取药物组合物样品中美金刚-糖加合物的百分含量：

结果＝(r_U/r_S)×(C_S/C_U)×(1/F)×100

式中：

r_U＝样品溶液美金刚-糖加合物色谱峰响应值，

r_S＝标准溶液美金刚色谱峰响应值，

C_S＝标准溶液中盐酸美金刚的浓度(mg/mL)，

C_U＝样品溶液中盐酸美金刚的标称浓度(mg/mL)，

F＝美金刚-糖加合物的相对响应因子。

上述【加合物含量】测定法中，当药物组合物中添加乳糖时，形成杂质美金刚-乳糖加合物，该杂质美金刚-乳糖加合物相对于美金刚的相对保留时间在0.40～0.42范围内，且其相对于美金刚的相对响应因子为0.53。一般地说，对于添加了乳糖的盐酸美金刚药物组合物，要求其中杂质美金刚-乳糖加合物相对于活性成分盐酸美金刚的含量应不超过0.5％。对于产生的其它杂质美金刚-糖加合物，例如杂质美金刚-葡萄糖加合物，亦可参照上述方法进行测定。在本发明上下文中，任意片剂如果涉及到可能含有两种或更多种加合物时，加合物的含量是指所测到的全部加合物的总和。

二、制备片剂药物组合物的实施例

实施例1：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

乳糖125mg、

微晶纤维素75mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(2/1组合)3.5％、

硬脂酸镁0.6％。

制法：

1)将盐酸美金刚过80目标准筛、将其余辅料过65目筛预处理，备用；

2)将备用的盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂在混合机内混合均匀，得到预混物料；

3)向预混物料中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，得到终混物料；

4)将终混物料在压片机上进行压片，片剂的硬度控制在7Kg～14Kg范围内，得到呈素片(相对于包衣片来说亦通常称为片芯)形式的药物组合物；任选的

5)在包衣机内对所得素片进行包衣，使片剂包裹薄膜衣，得到呈包衣片剂形式的药物组合物。

包衣材料是购自卡乐康公司的预混粉欧巴代(含羟丙甲基纤维素)，型号为：03K180001，其中含有羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、二氧化钛，包衣前用水按使用说明配制，包衣增重3％(即，薄膜衣层重量占片剂片芯总重量的3％，下同)。主要包衣工艺参数为：主机转速5rpm、进风温度50～55℃、片温30～35℃、喷液速度25～30ml/min、包衣液浓度8％～10％。

实施例2：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

葡萄糖150mg、

淀粉40mg、

滑石粉6％、

硬脂酸镁0.3％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重2％。

实施例3：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

麦芽糖75mg、

糊精90mg、

胶体二氧化硅2％、

硬脂酸镁1％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重4％。

实施例4：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

果糖50mg、

微晶纤维素/磷酸钙(2/1)100mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(1/1组合)3％、

硬脂酸0.5％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重1％。

实施例5：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

山梨醇/乳糖一水合物(1/2)200mg、

微晶纤维素/硫酸钙(1/2)20mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(1/2组合)4％、

硬脂酸锌0.5％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重5％。

实施例6：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

甘露醇/麦芽糖(2/1)150mg、

微晶纤维素/淀粉(1/2)60mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(3/1组合)5％、

硬脂酸钙0.7％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重4％。

实施例7：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

蔗糖/果糖(1/1)100mg、

淀粉/糊精(1/3)50mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(1/3组合)4.5％、

硬脂酸镁0.4％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重3％。

实施例8：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

山梨醇/麦芽糖(1/2)120mg、

微晶纤维素/糊精(1/1)80mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(4/1组合)2.5％、

硬脂酸镁0.8％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重3.5％。在压片时，分成三份粉末，分别压制成每片含活性成分5mg、10mg、15mg的三种规格，在照本发明“一、检查方法”的各种测试中以及在稳定性测试中，三种规格的片剂以及它们的包衣片，相互之间无明显不同。

实施例9：制备盐酸美金刚片(#315T1)

配方：

盐酸美金刚10mg、

乳糖一水合物174.75mg、

微晶纤维素52.1mg、

胶体二氧化硅1.25mg、

滑石粉11.15mg、

硬脂酸镁0.75mg、

包衣(HPMC)欧巴代(购自卡乐康)7.5mg。

制法：将大约一半量的微晶纤维素(MCC)与活性成分混合；将胶体二氧化硅与余量MCC通过0.71mm筛子过筛，然后加至包括主药的混合物中，混合均匀；将乳糖与滑石粉通过0.71mm筛子过筛，然后加至包括主药的混合物中，混合均匀；将硬脂酸镁通过0.8mm筛子过筛，然后加至包括主药的混合物中，混合均匀，得到终混物料；终混物料在压片机上进行压片，片剂的硬度控制在7Kg～14Kg范围内，得到呈素片形式的药物组合物；在包衣机内对所得素片进行包衣，使片剂包裹薄膜衣，得到呈包衣片剂形式的药物组合物。

实施例10：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

山梨醇150mg、

微晶纤维素75mg、

滑石粉7.5mg、

胶体二氧化硅3.5mg、

硬脂酸镁0.5％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重3％。

实施例11：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

甘露醇100mg、

糊精50mg、

滑石粉/胶体二氧化硅(1/4组合)3.5％、

硬脂酸镁1％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重3.5％。

实施例12：制备盐酸美金刚片

配方：

盐酸美金刚10mg、

蔗糖100mg、

糊精75mg、

胶体二氧化硅3.5％、

硬脂酸镁0.5％。

制法：参照实施例1的方法进行，包衣时包衣增重3％。

以上实施例1～实施例12所得片剂素片可分别称为SP1、SP2、SP3、……SP12片剂，所得片剂的包衣片可分别称为BY1、BY2、BY3、……BY12片剂。

实施例13：制备盐酸美金刚片

分别参照实施例1～实施例12的配方和制法，不同的仅是在盐酸美金刚与其它物料混合之前预先与6mg(相对于以每10mg的盐酸美金刚计，下同)(在实施例1～4中)、5mg(相对于以每10mg的盐酸美金刚计，下同)(在实施例5～8中)、7mg(相对于以每10mg的盐酸美金刚计，下同)(在实施例9～12中)的硅酸钙混合均匀，制成12批素片和12批包衣片。这些素片可分别称为SP131、SP132、SP133、……SP1312片剂，所得片剂的包衣片可分别称为BY131、BY132、BY133、……BY1312片剂，例如其中BY131片剂是指本实施例13中参照实施例1配方和制法制得的包衣片剂。

实施例14：盐酸美金刚片

市售购得原研厂商在中国销售的盐酸美金刚片，作为本发明的参比制剂，其为薄膜包衣片剂，商品名规格为10mg/片，批号366826，本发明对其进行各项指标检测的日期大约是在生产日期后的4个月内；该市售片产品说明书中标示其辅包括微晶纤维素、一水乳糖、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。

三、试验例部分

试验例1、片剂的质量检测

对于上文实施例1～实施例14所述全部素片和包衣片，照本发明“一、检查方法”测定它们的活性成分含量、含量均匀度、溶出度、有关物质、加合物含量。结果显示，全部素片和包衣片的活性成分含量均在标示量的97～103％范围内；全部素片和包衣片的含量均匀度均符合药典规定；全部素片和包衣片的在pH1.2溶出介质中30分钟时的溶出度均在标示量的88～94％范围内；有关物质检测结果显示全部素片和包衣片均符合检查方法中所述规定；加合物含量检测中全部素片和包衣片的加合物均小于0.1％，均在0～0.02％范围内，例如实施例1、实施例14和BY131三种包含乳糖的包衣片，其加合物含量分别为0.013％、0.011％、0.017％，实施例1～实施例13中所用原料药中未检测到该加合物。以上结果表明本发明制得的各种片剂均具有优良的质量性能。

试验例2：考察本发明盐酸美金刚片剂的稳定性

以上实施例1～实施例14所述全部素片和包衣片，使用聚氯乙烯/聚乙烯复合瓶包装，置于40℃、避光条件下放置6个月(在本发明中，此种相对于其贮藏温度而言的高温处置方式可称为高温6月、40℃6月、高温6月处置、40℃6月处置等)，测定这些片剂在处置前(0月)、后(6月)的活性成分含量、有关物质、溶出度，0月结果如上面试验例1所述。对于6月结果，显示全部片剂的活性成分含量均在标示量的95～101％范围内、有关物质均符合检查方法中所述规定、在pH1.2溶出介质中30分钟时的溶出度均在标示量的86～94％范围内，表明这些素片和包衣片在经历长期贮藏后含量、有关物质、溶出度仍然满足该品种的一般质量规范。

试验例3：考察本发明盐酸美金刚片剂的稳定性

以上实施例1～实施例14所述全部素片和包衣片，照上述试验例2进行40℃6月处置，测定这些片剂在处置前(0月)、后(6月)的美金刚-糖加合物含量。对于同一批片剂，按下式计算其加合物增加百分数：加合物增加百分数(％)＝[(6月加合物含量-0月加合物含量)÷0月加合物含量]×100％

结果显示，实施例1～实施例9所得全部素片和包衣片以及实施例14包衣片，它们的加合物增加百分数均在313～388％范围内，例如实施例1和实施例9包衣片的加合物增加百分数分别为342％和376％；对于实施例10～实施例12所得全部素片和包衣片以及实施例13中参照实施例10～实施例12处方制法所得全部素片和包衣片，因它们在0月时均未检测到加合物存在而无法计算其加合物增加百分数，用加合物增加百分数来评价其质量无实际意义，这些片剂在6月时加合物含量均在0.009～0.016％的极低范围内；实施例13中参照实施例1～实施例9处方制法所得全部素片和包衣片，它们的加合物增加百分数均在68～93％范围内，例如实施例13参照实施例1和实施例9处方制法所得包衣片的加合物增加百分数分别为72％和81％。这些结果表明在添加了微量能够抵制加合物增长的助剂之后，这些片剂在加合物的量方面呈现优异技术效果。在进一步的补充试验中，发现当实施例13中参照实施例1～实施例9处方制法制备素片和包衣片时，当其中上述抵制加合物增长的助剂添加量小于3mg(相对于以每10mg的盐酸美金刚计)时，所得素片和包衣片的加合物增加百分数均在267～302％范围内，表明该助剂添加过少时无法有效抑制加合物的增长。在另一个进一步的补充试验中，发现当实施例13中参照实施例1～实施例9处方制法制备素片和包衣片时，当其中上述抵制加合物增长的助剂添加量大于10mg(相对于以每10mg的盐酸美金刚计，分别用10mg和25mg两种相对量进行试验)时，所得素片和包衣片在pH1.2溶出介质中30分钟时的溶出度均在标示量的46～64％范围内，表明上述助剂添加量过高时会对片剂溶出度有不利影响。

试验例4：盐酸美金刚片剂在不同溶出介质中的溶出行为比较

照本发明上文所述溶出度测定方法，测定本发明所得盐酸美金刚片(BY1片、BY131片)分别在pH1.2盐酸溶液(含0.2％NaCl)、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和纯化水四种溶出介质条件下溶出情况，并与市售的原研样品(366826片)溶出行为进行比对。五个取样点时间：5min、10min、20min、30min、45min。结果如下以表1。

表1：盐酸美金刚片在四种介质中溶出度结果比较(n＝12)

从四种介质中的累计溶出曲线看，本发明制得的盐酸美金刚片与市售品原研药在15分钟时均达到85％以上，可视为本发明制得的片剂与原研药的体外溶出行为一致。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.对盐酸美金刚药物组合物进行质量控制的方法，所述药物组合物如权利要求2-4任一项所述，该方法包括采用高效液相色谱法测定所述药物组合物中的杂质美金刚-糖类加合物的含量，包括如下操作：

(1)配液：

溶液A：40mg/mL的氢氧化钠溶液，

缓冲液：使3.3g磷酸二氢钾和2.3g庚烷磺酸钠溶解于1L水中，用溶液A调节至pH 6.1，

流动相：乙腈-甲醇-缓冲液(26:4:70)，

标准溶液：取盐酸美金刚标准品溶解于流动相制成浓度为0.2mg/mL的标准溶液，

样品溶液：将相当于含100mg盐酸美金刚的药物组合物粉末转移到20mL量瓶中，添加10mL流动相，超声处理30min，离心，取上清液用0.45μm微孔滤膜过滤，得标称浓度10mg/mL的样品溶液；

(2)液相色谱系统：

检测器为折光率检测器，

色谱柱为C18柱，规格4.6mm×15cm，5μm，

柱温40℃，

检测器温度35℃，

流速1.3mL/min，

进样体积50μL，

运行时间为美金刚峰保留时间的1.3倍；

(3)系统适用性：使用标准溶液进行试验，拖尾因子应小于3.5，相对标准偏差应小于10.0％；

(4)测定：分别将标准溶液和样品溶液注入液相色谱仪，按下式计算所取药物组合物样品中美金刚-糖加合物的百分含量：

结果＝(r_U/r_S)×(C_S/C_U)×(1/F)×100

式中：

r_U＝样品溶液美金刚-糖加合物色谱峰响应值，

r_S＝标准溶液美金刚色谱峰响应值，

C_S＝标准溶液中盐酸美金刚的浓度(mg/mL)，

C_U＝样品溶液中盐酸美金刚的标称浓度(mg/mL)，

F＝美金刚-糖加合物的相对响应因子。

2.一种药物组合物，其中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中

所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合；

以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份；

所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合；

以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份；

所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合；

所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％；

所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合；和/或

润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中

其为呈片剂形式的药物组合物；

其为呈片剂形式的药物组合物，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg；其中还包括硅酸钙；例如以每10重量份的盐酸美金刚计，其量为4～8重量份，例如5～7重量；

其为呈片剂形式的药物组合物，该片剂进一步的被包裹薄膜衣；

所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料；和/或

所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。

5.制备权利要求2-4任一项所述药物组合物的方法，该方法包括如下步骤：

1)将盐酸美金刚过80目标准筛、将其余辅料过65目筛预处理，备用；

2)将备用的盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂在混合机内混合均匀，得到预混物料；

3)向预混物料中加入助流剂和润滑剂，混合均匀，得到终混物料；

4)将终混物料在压片机上进行压片，片剂的硬度控制在7Kg～14Kg范围内，得到呈素片(相对于包衣片来说亦通常称为片芯)形式的药物组合物；任选的

5)在包衣机内对所得素片进行包衣，使片剂包裹薄膜衣，得到呈包衣片剂形式的药物组合物。

6.抑制盐酸美金刚药物组合物中杂质美金刚-糖类加合物增长的方法，所述盐酸美金刚药物组合物中包含：盐酸美金刚、糖类稀释剂、非糖类稀释剂、助流剂、润滑剂。

7.根据权利要求6的方法，其中：

所述糖类稀释剂选自：乳糖或其一水合物、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖及其组合；

以每10重量份的盐酸美金刚计，所述糖类稀释剂的量为50～200重量份，例如为75～150重量份；

所述非糖类稀释剂选自：微晶纤维素、淀粉、糊精、磷酸钙、硫酸钙及其组合；和/或

以每10重量份的盐酸美金刚计，所述非糖类稀释剂的量为20～100重量份，例如为40～90重量份。

8.根据权利要求6-7任一项的方法，其中：

所述助流剂选自：滑石粉、胶体二氧化硅及其组合；

所述助流剂的量占该药物组合物总重量的1～8％，例如占该药物组合物总重量的2～6％；

所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙及其组合；

所述润滑剂的量占该药物组合物总重量的0.2～2％，例如占该药物组合物总重量的0.3～1％；

该方法包括向所述药物组合物中添加硅酸钙以抑制药物组合物在长期贮藏过程中杂质美金刚-糖类加合物的增长；例如以每10重量份的盐酸美金刚计其添加量为4～8重量份，例如5～7重量份；

所述的药物组合物是呈片剂形式的药物组合物；和/或

所述的药物组合物是呈片剂形式的药物组合物，其每片中包括盐酸美金刚的量为2～20mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～15mg，例如其每片中包括盐酸美金刚的量为5～10mg。

9.根据权利要求6-8任一项的方法，所述药物组合物是呈片剂形式的药物组合物，该片剂进一步的被包裹薄膜衣。

10.根据权利要求9的方法，所述薄膜衣是以羟丙基甲基纤维素为包衣基材的包衣材料；进一步的，所述薄膜衣占片剂片芯总重量的1～5％，例如占片剂片芯总重量的2～4％。