CN101389315A - 美金刚口服剂型即释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含1－氨基环己烷、优选美金刚或neramexane和任选药学可接受的包衣的即释固体口服剂型，其中，活性成分显示出与剂量成比例，且所述剂型在进入使用环境后，在约最初60分钟内以超过约80％的溶出度释放活性成分。剂型是直接压制的，且具有约3－约40Kp的硬度，并显示出平均Tmax为约2－约8小时，活性成分负载量为约2.5－约150mg。该剂型允许与剂量成比例的组合物每天一次或b.i.d.给药，同时维持稳定的Tmax平均值。

Description

美金刚口服剂型即释制剂
相关申请的交叉参考
本申请在35U.S.C.§ 119条款下请求享有2004年6月17日提交的美国临时申请系列第60/581,244号和2004年12月16日提交的美国临时申请系列第60/636,899号的优先权，二者都全文引入本文以作参考。
发明领域
本发明涉及1-氨基环己烷化合物组合物的药物固体口服剂型，其显示出即释性能，具有优越的稳定性能且在水溶液中迅速崩解。本发明特别适于1-氨基环己烷化合物的固体药物剂型，其中在施用后不久在使用环境中可获得治疗有效量的活性成分。这些组合物可以作为分散片提供，用作含水口服溶液给药。在一个实施方案中，活性成分优选是1-氨基环己烷、美金刚。在另一个优选实施方案中，1-氨基环己烷是neramexane。
发明背景
1-氨基环己烷，例如美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)和neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)是具有强电压依赖型和快速阻断/解阻断动力学的中等亲合力、非竞争性NMDA受体拮抗剂。因此，在本领域中对于1-氨基环己烷化合物的固体口服制剂存在着持续的需求，且更优选盐酸美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐)和甲磺酸neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐)。
固体口服药物组合物或制剂具有多种释放性能，例如FDA指南(“Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral DosageForms”，1997年8月出版发行，部分IV-A)给出的即释性能或FDA指南(“Extended Release Oral Dosage Forms：Development，Evaluation，and Application of In Vitro/In Vivo Correlations”，Food and Drug Administration，CDER，1997年9月，第17页)给出的缓释性能。在即释性能的溶解试验指南中，在前30到60分钟内至少溶解80％到溶液中的物质被认为具有即释性能。因此，即释固体剂型允许在短时间内、例如60分钟或更少释放出大部分或全部活性成分，使得药物可能被迅速吸收。相反，缓释固体口服剂型允许在延长时间内释放出活性成分，以在同样延长的时间间隔内维持治疗有效的血浆水平、改进给药依从性和/或修饰活性成分的其它药代动力学。
美国专利第5,382,601号提供了包含美金刚的固体药物剂型，其显示出延长的两相释放性能，其中一部分药物立即释放，接着持续释放剩余的药物。该制剂的基质既包含酪蛋白的水溶性盐，又包含酪蛋白的水不溶性盐，优选酪蛋白钠和酪蛋白钙。然而，酪蛋白具有令人不快的味道；如美国专利第6,413,556号所公开的，它伴随着某些加剧的副作用的不希望效果；且在改变pH方面具有不稳定性。有关酪蛋白的另一个担忧是牛海绵状脑炎(BSE)污染的可能或另一种传染源的传播，因为酪蛋白是来源于动物的产品。
在美国专利第6,194,000号中描述了制备缓释(modifiedrelease)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的通用方法。该方法包括制备即时释放组分和缓释组分，以获得最终制剂。该专利公开了由包囊珠粒组成的制剂，所述的包囊珠粒被以有机溶剂为基础的系统事先包衣。然而，该专利没有明确公开包含美金刚或neramexane的组合物。该专利也没有教导释放速度如何影响Tmax(到达最大血浆浓度的时间)，或者该方法将导致与剂量成比例的制剂。
目前，使用与剂量不成比例的即释片获得了每天两次的美金刚给药方案。在男性中口服给药以后，美金刚被完全吸收(绝对生物利用度大约100％)。在10-40mg美金刚口服给药以后，到达最大血浆浓度(Tmax)的时间为3-7小时，在单次20mg口服给药以后，血浆峰浓度(Cmax)为22-46ng/mL。美金刚的AUC和Cmax值与5-40mg剂量范围内的剂量成比例地上升。美金刚的消除半衰期(T)大约是60-80小时。
对于易于用即释制剂获得的与剂量成比例的美金刚制剂存在着需求。即释的、与剂量成比例的制剂的优点包括通过增大剂量而不增加需要施用的片剂的数量而改进给药方便性，并通过使要给药的目标药物成为较低浓度的多剂量或成为一个较高浓度的单剂量而提高适应性。溶出度高和渗透性高的药物(尤其是美金刚和neramexane)的与剂量成比例的制剂的另一个优点在于认为多剂量浓度(例如10mg对80mg)的生物利用度是完全一致的，并与美国卫生和人类服务部，食品与药品监督管理局(U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration)的指南相一致“Waiver of In VivoBioavailability and Bioequivalence Studies forImmediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on aBiopharmaceutics Classification System”。经常需要增大药物剂量的给药作为上调(up-titration)给药方案达到期望的治疗剂量的一部分，因为这样的给药方案会导致改进的耐受性。事实上，对于使用美金刚治疗阿尔茨海默氏病的目前的指南建议，美金刚给药的起始剂量为5mg/天，并通过每周增加5mg剂量而增加到20mg/天的剂量。与剂量成比例的制剂对于治疗需要上调至较高剂量的疾病如神经性疼痛的治疗是非常重要的。因此，与剂量成比例的2.5mg-80mg范围内不同浓度的美金刚即释制剂的存在将允许在上调阶段和在以较高治疗剂量水平维持的过程中能容易和方便地给药。
发明概述
根据本发明，已经发现1-氨基环己烷，如美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)和neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)及其盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐以及其它药学可接受的盐可以被制成具有与剂量成比例的生物利用度和优越的稳定性能的即释剂型，所述剂型优选可快速崩解。
本发明的制剂包括1-氨基环己烷，如美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)和neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)，任选药学可接受的包衣材料，和一种或多种可以单个口服剂型优选每天一次给药的赋形剂。择一地，该剂型可每天给药两次，每次给药之间间隔约4-约8小时。优选地，剂型是片剂，或是分散片的水溶液。
本发明特别提供了在前60分钟内以约80％或更大的比例立即释放活性剂如美金刚或neramexane的剂型，随后该剂型进入使用环境。优选地，该剂型在前30分钟内、更优选在前15分钟内释放到这个程度。
在本发明中，在剂型进入使用环境后约3小时-约7小时时间间隔范围内达到了包含美金刚的剂型的Tmax。优选地，时间间隔平均为约4小时-约6小时。在剂型进入使用环境后约2小时-约8小时时间间隔范围内达到了包含neramexane的剂型的Tmax。优选地，时间间隔平均为约3-约8小时。
在其中活性成分是盐酸美金刚的具体实施方案中，本发明的活性成分通常以约2％w/w-约20％w/w的量存在。优选地，基于整个剂型的重量，该量为约3.2％w/w-约10％w/w，更优选约3.9％w/w-约8.4％w/w。
在其中活性成分是甲磺酸neramexane的具体实施方案中，本发明的活性成分通常以约2％w/w-约50％w/w的量存在。优选地，该量为约2％w/w-约40％w/w，更优选约3％w/w-约25％w/w。
在本发明中，优选的任选药学可接受的包衣材料包括羟丙甲基纤维素，例如
Figure A200580019878D00091
(Colorcon，West Point，PA)或
Figure A200580019878D00092
(Seppic，NJ)，以约2％w/w-约7％w/w的量存在，优选约2％w/w-约5％w/w。
在适当的实施方案中，制剂包含填充剂，例如淀粉和淀粉衍生物、水合糖醇、磷酸钙和以纤维素为基础的赋形剂及其衍生物。
本发明的口服剂型可进一步包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、抗粘附剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
在本发明的另一个实施方案中，剂型包含具有改进的稳定性的赋形剂，该剂型在室温下储存36个月，形成低于3.0％w/w、优选低于2.5％w/w的乳糖加合物。本发明发现了乳糖加合物的形成，它不是可预见的加合物形成反应。本领域技术人员将认识到，加合物如乳糖加合物是通过1-氨基环己烷类似物活性成分和乳糖赋形剂之间的Maillard反应形成的。
在一个实施方案中，剂型包含填充剂微晶纤维素，它的存在量是约10％w/w-约35％w/w，其中，组合物另外包含乳糖一水合物，优选约18％w/w-约22％w/w。这样的剂型在36个月内具有少于3％的加合物形成。在可替代的实施方案中，当不存在乳糖(或任何其它还原剂)时，微晶纤维素填充剂的存在量为约20％w/w-约95％w/w，优选约60％w/w-约90％w/w。这样的剂型在36个月内具有少于0.5％的加合物形成。
在本发明的另一个实施方案中，剂型包含润滑剂硬脂酸镁，它的存在量为约0％-约2％w/w，优选约0.2％-约0.5％w/w。
在另一个实施方案中，剂型包含支持制剂崩解的赋形剂。该赋形剂可为以淀粉为基础的赋形剂或其衍生物，以纤维素为基础的赋形剂或其衍生物，或以吡咯烷酮为基础的赋形剂或其衍生物，存在量为约0.2-10％w/w。
在优选实施方案中，组合物是片剂形式。片剂形式具有约3-约40Kp的硬度。优选地，硬度为约4-约30Kp。本领域技术人员将认识到，片剂的硬度与片剂的形状和大小有关。
附图的简要说明
图1是在健康年轻男性和女性受试者中以4小时为间隔施用2片本发明的10mg盐酸美金刚即释片(实心圆形(closed circle))以后，相对于给药时间(小时)，美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)的标绘图。在绘图中还显示出了两种缓释(modified release)片(空心圆形(opencircle)和倒三角形)的结果。
图2是在健康年轻男性和女性受试者中以4小时为间隔施用2片本发明的10mg盐酸美金刚即释片(处理A，30min释放)(实心圆形)、或缓释片(处理B和C，6小时和12小时释放)(空心圆形和倒三角形)以后，相对于给药时间(小时)，美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)的绘图。
图3是在健康年轻男性和女性受试者中以4小时为间隔施用2片本发明的10mg盐酸美金刚即释片(处理A)(实心圆形)、或由含HPMC的基质处方制备的缓释片(处理B和C)(空心圆形和倒三角形)以后，相对于给药后最初24小时，美金刚的平均血浆浓度(ng/mL)的绘图。
图4描绘了5mg盐酸美金刚片的溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图5描绘了10mg盐酸美金刚片的溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图6描绘了15mg盐酸美金刚片的溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图7a描绘了A批次的20mg盐酸美金刚片的溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图7b描绘了B批次的20mg盐酸美金刚片溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图8描绘了80mg盐酸美金刚片的溶出度。溶出度用随时间(小时)溶出的百分数表示。
图9标绘了在使用
Figure A200580019878D00111
(微晶纤维素和胶态二氧化硅的混合物)时5mg浓度下，和在使用
Figure A200580019878D00112
(微晶纤维素)时20mg浓度下，含微晶纤维素(即不含乳糖)的美金刚相对于给药时间(小时)的溶出度。
发明的详细描述
根据本发明，提供了即释药物组合物用于1-氨基环己烷、优选美金刚或neramexane，及其药学可接受的盐对人类患者或动物患者给药，其中的组合物包括口服固体剂型，优选片剂形式。
在本发明中，药物组合物包含治疗有效量的1-氨基环己烷，优选美金刚(游离碱)或neramexane(游离碱)，或其药学可接受的盐，优选盐酸盐，和任选药学可接受的包衣，以及任选的一种或多种载体、填充剂、抗粘附剂、赋形剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、崩解剂、助流剂和润滑剂(都是药学可接受的)。
美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)和neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)可以看作是1-氨基-环己烷的类似物(例如公开在美国专利第4,122,193、4,273,774、5,061,703号中)，并且是具有全身活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，它对受体具有低亲和力至中等亲合力，并且具有强电压依赖型和快速阻断/解阻断动力学。这些药理学特性使得美金刚和neramexane能够在病理学条件下阻断受体的持续激活，并且在通道的正常生理学激活过程中快速离开NMDA通道。美金刚及其盐(例如盐酸盐，MW215.77)适用于治疗CNS疾病例如阿尔茨海默氏病。美金刚已经在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏病，并且目前在美国以外被批准作为口服剂型用于治疗阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，并且自1982年以来已市售可得。目前在研究用于治疗神经性疼痛。
具有NMDA-拮抗活性的本发明的1-氨基环己烷化合物可以用通式(I)表示：
其中：
R*是-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4，
n和m是整数，且n+m＝0、1或2，
A选自直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)和直链或支链低级炔基(C2-C6)；
R1和R2独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳烷基；
R3和R4独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)和直链或支链低级炔基(C2-C6)，或一起形成亚烷基(C2-C10)或亚烯基(alkenylene)(C2-C10)，或与N一起形成3-7-元氮杂环烷烃或氮杂环烯烃，包括取代的(烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6))3-7-元氮杂环烷烃或氮杂环烯烃；或R3或R4可独立地与Rp、Rq、Rr或Rs相连形成亚烷基链-CH(R6)-(CH2)t-，其中，t＝0或1，并且亚烷基链的左侧与U或Y相连，且亚烷基链的右侧与N相连，并且R6选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基和芳烷基；或R3或R4可独立地与R5相连形成式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-表示的亚烷基链，或式-CH＝CH-CH2-(CH2)t-、-CH＝C＝CH-(CH2)t-或-CH2-CH＝CH-(CH2)t-表示的亚烯基链，其中，t＝0或1，和亚烷基或亚烯基链的左侧与W相连，且亚烷基环的右侧与N相连；
R5独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)、和直链或支链低级炔基(C2-C6)，或R5与它连接的碳和下一个相邻的环碳结合形成双键；
Rp、Rq、Rr和Rs独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、环烷基(C3-C6)和芳基、取代的芳基和芳烷基，或Rp、Rq、Rr和Rs可独立地与U或与Y或与其连接的原子形成双键，或Rp、Rq、Rr和Rs可组合在一起表示低级亚烷基-(CH2)x-或低级亚烯基桥，其中，x是2-5，包括端点值，该亚烷基桥可进而与R5结合形成另一个低级亚烷基-(CH2)y-或低级亚烯基桥，其中，y是1-3，包括端点值；和
用U-V-W-X-Y-Z定义的环表示任选不饱和的环己烷环，其中，U、W和Y表示碳原子，并且V、X和Z各自独立地表示碳原子、CH或CH2，(或U、W、Y的定义与V、X和Z的定义可以互换，包括相应的R基团R*、R5、Rp、Rq、Rr和Rs的排列位置)，可以理解的是，环原子的原子价需求是需要关注的，且包括式(I)化合物的旋光异构体、非对映异构体、多晶型物、对映异构体、水合物、药学可接受的盐和混合物。
用U-V-W-X-Y-Z定义的环优选自环己烷、环己-2-烯、环己-3-烯、环己-1，4-二烯、环己-1，5-二烯、环己-2，4-二烯和环己-2，5-二烯。
式I化合物可为金刚烷基物质。
本发明所用的1-氨基环己烷化合物的非限制性实例包括选自下组的1-氨基烷基环己烷衍生物：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(neramexane)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向的氨基)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环六胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基-1)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，SS)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，SS)反式-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
它们的旋光异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其药学可接受的盐及其混合物。
Neramexane(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)公开在例如美国专利第6,034,134号中，其全部内容引入本文以作参考。
某些通式(I)的1-氨基环己烷衍生物包括三个轴向烷基取代的情况，例如Rp，Rr和R5一起形成桥头，生成下式IIb和IId表示的化合物(所谓的1-氨基金刚烷类)：
Figure A200580019878D00171
某些式(I)的1-氨基环己烷衍生物，其中，n+m＝0，U、V、W、X、Y和Z形成环己烷环，并且R3和R4中的一个或两个经由通过Rp、Rq、Rr、Rs或R5形成的亚烷基桥独立地连接到所述环己烷环上，由下式IIIa-IIIc表示：
Figure A200580019878D00172
其中，Rp、Rq、Rr、Rs和R5如以上式(I)定义，R6是氢、直链或支链低级烷基(C1-C6)、直链或支链低级链烯基(C2-C6)、直链或支链低级炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基或芳烷基，Y是饱和的或可与R6结合与其连接的环碳一起形成碳-氢键，1＝0或1，和k＝0、1或2，并且代表单键或双键。
本发明所用的1-氨基环己烷化合物的非限制性实例包括选自下组的1-氨基金刚烷及其衍生物：
1-氨基-3-苯基金刚烷，
1-氨基-甲基金刚烷，
1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(美金刚)，
1-氨基-3-乙基金刚烷，
1-氨基-3-异丙基基金刚烷，
1-氨基-3-正丁基基金刚烷，
1-氨基-3，5-二乙基金刚烷，
1-氨基-3，5-二异丙基基金刚烷，
1-氨基-3，5-二正丁基基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，
1-N-甲氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-乙氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-异丙基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金刚烷，
1-N-甲基-N-异丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-戊基金刚烷，
1-氨基-3，5-二戊基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-戊基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-己基金刚烷，
1-氨基-3，5-二己基金刚烷，
1-氨基-3-己基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-己基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-环己基金刚烷，
1-氨基-3，5-二环己基金刚烷，
1-氨基-3-环己基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3，5-二苯基金刚烷，
1-氨基-3，5，7-三甲基金刚烷，
1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金刚烷，
1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金刚烷，
1-N-吡咯烷和1-N-哌啶衍生物，
1-氨基-3-甲基-5-丙基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-甲基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-丙基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-乙基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-丁基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-环己基金刚烷，
1-氨基-3-丙基-5-苯基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-戊基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-己基金刚烷，
1-氨基-3-丁基-5-环己基金刚烷，
它们的旋光异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物、其药学可接受的盐及其混合物。
美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)例如是美国专利第4,122,193号和第4,273,774号的主题，这两篇专利的全部内容都引入本文以作参考。例如，Neramexane是美国专利第6,034,134号的主题，其全部内容引入本文以作参考。
式IIb和IId的1-氨基金刚烷化合物、包括美金刚通常是通过卤代金刚烷基的烷化而制备的，优选溴代金刚烷或氯代金刚烷。二-或三-取代的金刚烷通过另外的卤化和烷基化过程获得。氨基是通过用三氧化铬氧化和用HBr溴化或用溴进行溴化，并与甲酰胺反应，接着水解而引入的。可以根据公认的方法使氨基官能团烷基化。甲基化可以被例如与甲酸氯代甲酯的反应和随后的还原所影响。通过还原各个乙酰胺可以引入乙基。对于合成方面的更多细节，请参见例如美国专利第5,061,703和6,034,134号。上述化合物的其它合成技术可以在已公开的美国申请第2003/0166634和2004/0034055号中找到，它们都被全文引入本文以作参考。
根据本发明，式(I)的1-氨基环己烷衍生物可如此应用或以其药学可接受的盐的形式使用。该化合物的适当的盐包括但不限于酸加成盐，例如与盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸形成的盐；与糖精形成的盐。在一个优选实施方案中，盐是盐酸美金刚(C12H21N·HCl，MW 215.77)。在另一个优选实施方案中，盐是甲磺酸neramexane(C11H23N·CH4O3S，MW 265.42)。术语“盐”还可以包括游离酸的加成盐。所有这些盐(或其它类似盐)可通过常规方式制备。所有这些盐均是可接受的，只要它们是无毒的且基本上不干扰所需的药理学活性。
本发明进一步包括所有单个的对映异构体、非对映异构体、外消旋体和其中可能存在结构变形的那些化合物的其它异构体。本发明还包括这些化合物的所有多晶型物和溶剂化物，例如水合物，以及与有机溶剂形成的那些溶剂化物。这些异构体、多晶型物和溶剂化物可通过本领域已知的方法制备，根据本文提供的公开内容，例如从不同溶剂中结晶，或者通过区域特异性和/或对映选择性合成和拆分。
本发明包括本发明化合物的衍生物。可应用到本发明的衍生物的实例包括但不限于，带有氨基的由三环10-碳环组成的结构相关的化合物，例如硝酰基(nitroxy)-美金刚衍生物(例如硝普盐、硝酸甘油、或美国专利第5,234,956和5,455,279号中的产生NO的硝普盐或硝酸甘油的衍生物)。
在一个优选实施方案中，活性成分是盐酸美金刚。活性成分的存在量范围很宽，为约2.5mg-约80mg、优选约5mg-约60mg。在优选实施方案中，组合物包含约2％-约20％w/w美金刚；优选约3.2％-约10％w/w美金刚；最优选约3.9％-约8.4％w/w美金刚。
在另一个优选实施方案中，活性成分是甲磺酸neramexane。活性成分的存在量范围很宽，为约6.25mg-约150mg，优选约12.5mg-约125mg。活性成分例如本发明的口服剂型中的甲磺酸neramexane通常的存在量为约2％w/w-约50％w/w。优选地，存在量为约2％w/w-约40％w/w，更优选约3％w/w-约25％w/w。
即释剂型任选在整个释放片芯的整个表面上涂布有或沉积有包衣。通过本领域已知的各种方法包括使用非常薄的层或包衣来实现药物的迅即释放，所述的薄层或包衣借助其薄度(即小于约100微米)而能被胃液迅速渗透，导致药物快速浸出。
在本发明中，快速崩解和分散的包衣材料的实例包括乳糖和微晶纤维素，胶态二氧化硅，亲水聚合物，如羟丙基甲基纤维素、PVA、甲基丙烯酸酯(例如
Figure A200580019878D00211
 Rohm Pharma Polymer，Piscataway，NJ)，天然聚合物，如黄原胶，及其组合(例如
Figure A200580019878D00212
它包含微晶纤维素和胶态二氧化硅)。在不含乳糖环境的制剂中，除了使用微晶纤维素例如以外，胶态二氧化硅可能是必需的。除了普通的辅剂和添加剂或填充剂，包括压片助剂、着色剂、粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂(都是药学可接受的)以外，这些物质还可作为赋形剂存在。
在本发明的一个优选实施方案中，羟丙基甲基纤维素被用作包衣材料。该任选的包衣材料的存在量为约1mg-约70mg，优选约3mg-约60mg，更优选约3mg-约40mg。在优选实施方案中，组合物包含约2％w/w-约5％w/w的含羟丙基甲基纤维素的包衣材料；更优选包含约2％-约4％w/w的含羟丙基甲基纤维素的包衣材料。
填充剂或崩解剂用于调节溶出度模式。这样的填充剂的实例包括乳糖一水合物、微晶纤维素、
Figure A200580019878D00221
羟丙基甲基纤维素及其组合。当使用乳糖一水合物时，它能平衡组合物中溶解性较小的成分，从而用作崩解剂，而当在不含乳糖的环境中应用微晶纤维素和相似类型的填充剂时，可能需要另外的崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠。剂型中的崩解剂可进一步包含赋形剂来支持制剂的崩解。本领域技术人员可以认识到，这些赋形剂可基于淀粉、基于纤维素或基于吡咯烷酮，或基于它们的衍生物，其量约为0.2-10％。
当羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素用于基质片中时，溶出率比作为目标的即释率低得多。这是因为形成了疏水基质片，这些聚合物通过聚合物浸蚀机理而释放药物。由于从疏水基质中浸蚀非常慢，易于溶出的活性成分的溶出率也很慢。
在包含美金刚制剂的本发明的一个实施方案中，乳糖一水合物被用作填充剂。乳糖一水合物的存在量为约40mg-约1,400mg，优选约80mg-约1,050mg。在另一个实施方案中，组合物包含约50％-约80％w/w、优选约60％w/w-约75％w/w的乳糖一水合物。乳糖加合物的形成低于3％w/w，更优选低于2.5％w/w。
在包含美金刚的本发明的优选实施方案中，微晶纤维素(MCC)被用作填充剂。在包含乳糖一水合物的制剂中，MCC被用作另外的填充剂，存在量为约13mg-约420mg、优选约25-约315mg每单位剂量。在一个实施方案中，MCC的存在量为约10％w/w-约35％w/w，优选约18％w/w-约22％w/w。
如果在不含乳糖一水合物的情况下MCC被用作填充剂，那么MCC的存在量为约50mg-约1,600mg，优选约100mg-约1,200mg每单位剂量。在优选实施方案中，组合物包含约20％w/w-约95％w/w微晶纤维素；更优选约60％w/w-约90％w/w。微晶纤维素在可接受的或改进的制剂和加工性质方面提供了期望的溶出度曲线。本领域技术人员将认识到，这些基于微晶纤维素的制剂包含崩解剂。崩解剂是基于淀粉的、基于纤维素的或基于吡咯烷酮的赋形剂，或基于任何前述赋形剂的衍生物，其存在量为约0.2-10％w/w。
另外的赋形剂例如滑石粉(抗粘附剂)、淀粉、磷酸二钙、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、羟乙酸淀粉钠也可以组合使用。崩解剂或可溶性填充剂的使用可实现片剂的迅速崩解，从而暴露出大的表面积并导致药物更快地溶出。
另外，在不含乳糖的制剂中，剂型包含形成少于3.0％加合物、优选少于2.5％、甚至0％的赋形剂。本领域技术人员将认识到，诸如美金刚和neramexane加合物的物质是从Maillad反应生成的。加合物例如乳糖或其它还原糖加合物可与金刚烷衍生物中的胺形成。
本发明的片剂可以通过常规的混合、粉碎和压片技术制备，这些技术都是药物制剂工业中公知的。即释片例如可通过适合于旋转式压片机的冲头和冲模直接压片，喷射或加压塑型，成粒接着通过压片，或者形成糊料并将糊料挤到模具内或将挤出物切割成较短尺寸接着压片来制备。如上所述，即释组分可通过喷雾、浸入或锅包衣涂布在片芯上而应用，或者通过压片或压制作为另外的层而应用。优选地，用于制备片剂的方法是混合直接压片法。通常，直接混合是一种较困难的操作，可能出现例如混合分离、可压缩性差和含量均一性差等问题。然而，本发明中所述的制剂或者制备该制剂的操作都不存在这些问题，或者这些问题基本上很不明显。近IR光谱法显示，片剂中的药物具有良好的分布。
当通过直接压片制备片剂时，加入润滑剂是有益的，有时候对于改善粉末流动性和当压力减小时防止片剂“帽化”(片剂的一部分破裂)是很重要的。有用的润滑剂是硬脂酸镁和氢化植物油(优选氢化和精制硬脂酸和棕榈酸甘油三酯)。在优选实施方案中，硬脂酸镁用作润滑剂，其量为约0mg-约6mg，优选约0.3mg-约4.0mg。在优选实施方案中，组合物包含约0％w/w-约2％w/w硬脂酸镁；更优选约0.2％w/w-约0.5％w/w硬脂酸镁。可加入另外的赋形剂，以增强片剂硬度，改善粉末流动性和减小片剂脆性以及对冲模壁的粘附性。
片剂硬度呈线性地受不同的压力、片剂的形状和大小影响。当压缩力增大时(kN)，片剂硬度线性增加(Kp)。优选地，硬度值为约3-约40Kp，更优选约4-约30Kp。另外，在较低压缩力下和因而在较低硬度值例如低于3Kp下，标志(logo)和产品去隆起(de-bossing)被“粘连(picked)”，使得它难以辨认和在审美方面令人不愉快。在较高压力和硬度值下，粘连现象消除，而不影响30分钟时的溶出度(参见实施例1)。
在人类患者中，与剂量成比例的美金刚即释制剂的血浆浓度的最大血浆浓度时间(Tmax)范围是约3-约7小时，更经常是平均约4-约6小时，在约60分钟、更优选在约30分钟内，体外释放率大于约80％。
与剂量成比例的neramexane即释制剂的血浆浓度的最大血浆浓度时间(Tmax)范围是约2-约8小时，更经常是平均约2-约7小时，在约60分钟、更优选在约30分钟内，体外释放率大于约80％。
本发明的药物制剂考虑了与剂量成比例的组合物，通过改变制剂的浓度来修饰Cmax，而基本上不影响药物的Tmax。本发明所述的30-分钟即释制剂提供了期望的Tmax，而不在最初峰浓度(Cmax)方面妥协，这是美金刚或neramexane盐的特征。
另外，长T1/2允许每天2次，或优选每天1次施用该即释剂型，并获得相对高的Cmax，认为这对于产品的药理学功效是必不可少的。例如，20mg美金刚(每4小时间隔施用2个10mg片剂)的Cmax将落在约15-约40ng/ml的范围内，平均值为约25ng/ml。如果美金刚或neramexane剂型每天给药2次，给药间隔大约是4小时，那么平均Tmax就是约8小时±2小时。另外，剂量比例允许上调，从对患者使用基本相同的制剂组成的较低剂量开始，并且基本上只改变美金刚或neramexane的重量含量，来实现不同的给药浓度。
根据本发明，提供即释药物组合物用于每天1次或如果优选的话每天2次给人类或动物患者施用美金刚或其药学可接受的盐，优选其HCl盐。根据本发明，提供即释药物组合物用于每天1次或如果优选的话每天2次给人类或动物患者施用neramexane或其药学可接受的盐，优选其甲磺酸盐。
在本发明供替代的实施方案中，片剂的快速溶出性能为不能吞咽片剂的患者提供了可饮用的溶液。
本发明的美金刚和neramexane制剂适用于治疗CNS疾病，包括但不限于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、AIDS痴呆(美国专利第5,506,231号，还参见Parsons等人，Neuropharmacology 1999Jun；38(6):735-67)、神经性疼痛(美国专利第5,334,618号)、脑缺血、癫痫、青光眼、肝性脑病、多发性硬化、中风、抑郁(美国专利第6,479,553号)、迟发性运动障碍、疟疾、Borna病毒、丙型肝炎(美国专利第6,034,134和6,071,966号)。美金刚适合治疗的其它病理学公开在美国专利第5,614,560和6,444,702号中。相应地，本发明进一步提供了在人类或动物患者中治疗或预防性治疗CNS病症的方法，该方法包括给患者施用本发明的组合物。
当用于本文中时，“加合形成物”指的是通过固相反应，化合物与特定配方的组合物的形成物。一般性术语化合物的“加合物”也指代由两种或多种不同化合物直接结合形成的加成化合物。例如，在本发明中，乳糖加合形成物可出现在含乳糖的制剂中。这样的加合形成物会削弱产品的功效，并增大其它副作用的危险。
当用于本文中时，“治疗有效量”指的是当给哺乳动物施用治疗病况、障碍或病症时足以引起该治疗的化合物的量。“治疗有效量的”可根据化合物、疾病及其严重性和要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体健康状况和反应性而改变。根据本发明，在一个实施方案中，美金刚的治疗有效量是足以治疗CNS病症、包括阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的量。其它用途包括但不限于治疗痴呆和抑郁。达到药理作用的药物的有效量和片剂浓度取决于疾病本身，例如在阿尔茨海默氏病中，最初给予患者5mg剂量，且剂量渐进地增大到10mg每天2次，到20mg每天1次。类似的上调但从较高的基础剂量开始(例如基础值从约12-约15mg开始，上调至约80mg)对于疼痛缓解例如神经性疼痛的缓解是有用的。这样的调整可通过提供代表标准剂量或正常剂量的片剂的选择而很容易达到，例如5mg、10mg、15mg、20mg、40mg和80mg活性物质的剂量。因此，获得与剂量成比例的制剂是很重要的。
当用于本文中时，术语“药学可接受的”指的是对于体内使用来说是生物学或药理学相容的，优选表示由联邦或国家政府的管理机构批准的，或在美国药典或用于动物尤其是用于人类的其它公认的药典中所列的。
当用于本文中时，术语“治疗”及其派生词被用于本文中指的是在高度敏感的哺乳动物或患有CNS疾病例如痴呆或帕金森氏病的哺乳动物中，减轻或缓解疼痛。术语“治疗”可指代减轻或缓解响应给定刺激(例如压力、组织损伤、低温等)的患者所经历的疾病表现的强度和/或持续时间。例如，与痴呆有关的术语“治疗”可指代减轻或缓解认知缺损(例如记忆力和/或定向力受损)或总体功能缺损(日常生活活动，ADL)和/或减缓或逆转ADL或认知缺损的进行性恶化。在本发明含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟疾病的发作(即，在疾病的临床表现之前的那个阶段)和/或降低疾病发展或恶化的危险。术语“保护”在本文中用于表示防止延迟或治疗、或全部，如果适当的话，患者疾病的发展或持续或恶化。在本发明含义范围内，痴呆与CNS疾病有关，包括但不限于神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病(AD)。
术语“粘连(Picking)”指的是通过与其它物体接触，从片剂表面分离出物质(例如薄膜碎片)，并且将它粘附到其它物体表面(例如其它片剂或工具)(参见Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Volume3，edited by H.A.Lieberman and L.Lachman，pp.101 and 272(Marcel Dekker，Inc.1982))。当片剂被压制或翻滚时可发生粘连。所除去的物质可使欲在片剂表面上出现的标志、花押字、印字和数字模糊或消失。
术语“与剂量成比例的”当用于本文中时指的是药物剂量与其生物利用度之间的关系。例如，在本发明中，2倍于相同组合物以制备递送2倍药物的剂型将提供与单剂剂型相同的生物利用度(即，AUC和Cmax)。本发明剂量的比例性适用于宽范围的剂量，如下文所详细讨论。
术语“约”或“大约”指的是本领域普通技术人员所测量的特定值在可接受的误差范围内，它部分取决于该值是如何测量或测定的，即，测量体系的限度。例如，“约”可以表示在本领域每次操作的1个或大于1个标准差内。择一地，与组合物有关的“约”可以表示加或减至多20％、优选至多10％、更优选至多5％的范围。择一地，尤其是关于生物系统或操作，该术语可以表示在数值的数量级之内、优选5倍以内、更优选2倍以内。当特定值在本申请和权利要求书中描述的时候，除非特别说明，术语“约”指的是在特定值的可接受的误差范围之内。例如，当指代时间期间例如小时时，所提供的值(±20％)是更适用的。因此，6小时可以为例如4.8小时、5.5小时、6.5小时、7.2小时以及通常的6小时。
术语“使用环境”当用于制剂时指的是给予制剂的患者的胃液，或者模拟的溶出介质。
实施例
参照下列实施例将更好地理解本发明，它是用于举例说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：盐酸美金刚即释片的制备
本实施例描述了制备盐酸美金刚2.5、5、10、15、20、40、60和80mg剂量的即释片的方法。
材料和方法
下表提供了即释片的组成，包括活性成分、包衣剂和用于具有特定目标释放时间段的特定剂型的其它赋形剂。表1和2提供了含乳糖的片剂的组成，并且表格中包含了分别用绝对(mg)或相对(％w/w)术语表示的相同的数据。
表1.  2.5mg到80mg的与剂量成比例的制剂(含乳糖/MCC)
Figure A200580019878D00281
对于表1的与剂量成比例的制剂，每一种活性成分和赋形剂的w/w百分比在表2中显示。
表2. 以片剂(乳糖/MCC)的w/w％表示的重量
Figure A200580019878D00282
表3a-3c和表4还提供了不含乳糖的片剂的组成，并且包含分别用绝对(mg)或相对(％w/w)术语表示的相同的数据。
表3a. 2.5mg到80mg的与剂量成比例的制剂(不含乳糖)
*可根据填充剂密度用填充剂将片芯重量调整至+/-10％。
Figure A200580019878D00292
是微晶纤维素和胶态二氧化硅的混合物。
表3b. 6.25mg到125mg的与剂量成比例的制剂(不含乳糖)准确的处方组成(每片的mg组成)
Figure A200580019878D00293
*可根据填充剂密度用填充剂将片芯重量调整至+/-10％。
表3c. 10mg到80mg的与剂量成比例的美金刚片剂制剂，具有更小片剂大小的10mg到80mg(不含乳糖)高载药量
每片的mg组成
 
赋形剂 10mg 20mg 40mg 60mg 80mg
盐酸美金刚 10.0 20.0 40.0 60.0 80.0
微晶纤维素(ProSolv或Avicel)* 31.7 63.4 126.9 190.3 253.7
胶态二氧化硅** 0.2 0.5 0.9 1.4 1.8
交联羧甲基纤维素钠 0.9 1.8 3.6 5.4 7.2
滑石粉 2.0 4.1 8.1 12.2 16.2
硬脂酸镁 0.1 0.3 0.5 0.8 1.1
总片芯* 45 90 180 270 360
包衣(HPMC)欧巴代 1.5 3.0 6 9 12
总包衣 46.5 93.0 186 280 372
*可根据填充剂密度用填充剂将片芯重量调整至+/-10％。
**可不使用胶态二氧化硅。
对于表3c的与剂量成比例的制剂，每一种活性成分和赋形剂的w/w百分比在表4中显示。
表4.以片剂(不含乳糖)总浓度的w/w％表示的重量，包括高载药量
Figure A200580019878D00301
每种片剂的试验批次都根据下列方法制备。
制备用于压片的混合物(乳糖/MCC)。将大约一半量的微晶纤维素和活性药物放入20ft3的锥形搅拌机中。将胶态二氧化硅与剩余的微晶纤维素通过约0.71mm的筛子过筛，然后加到该20ft3的锥形搅拌机中。关闭增强棒(intensifier bar)，混合各组分6分钟。将乳糖一水合物(在配方中的称呼)和滑石粉过约0.71mm筛，并加到锥形搅拌机中。关闭增强棒，混合搅拌机内容物20分钟。将硬脂酸镁通过约0.8mm的过滤器过筛并加到锥形搅拌机中。关闭增强棒，再混合混合物5分钟。本领域的技术人员将认识到，对于MCC和其它填充剂来说，可改变上述方法。本领域技术人员将认识到，可替换的加入和混合方法也是可接受的。
在制备片剂的过程中，在压成片形以前，将最初批次的混合过的产品混合2小时，在整个这个时间段获得样品。测试样品用于分离。
压片。使用旋转压片机压制混合物。在5到25Kp范围内的不同压力下压制片剂，并测试物理性质硬度、溶出度、厚度、脆度和内容物均匀度。对于溶出度试验来说，使用900ml pH1.2的缓冲液，使用USP装置II测试不同硬度的片剂。压制后将片剂通过片剂除尘器和金属检验装置。然后在穿孔的包衣平底锅中对片剂进行包衣。
还进行试验来研究包衣对溶出度和稳定性的影响。用欧巴代(包含羟丙基甲基纤维素)材料对片剂进行包衣。使用100rpm的溶出度测试装置来产生结果。可替换的溶出度方法，例如，50rpm使用适当的USP装置也是可接受的。在不同程度增重(基于包衣的量)后收集样品，并在15、30和45分钟时测定溶出度。为了测定稳定性，在40℃/75％RH加速条件下的室内将包衣片放在敞开的碟子内3个月。溶出度试验在15、30和45分钟时进行。
近IR光谱。用红外化学成像系统(Spectral Dimension，Olney，MD)对美金刚即释制剂进行近红外(近IR)分析。测定片剂的交叉部分，将1692nm单通道图象用作美金刚的标记。测定美金刚的富集区域，以显示活性成分的分布。分析不同批次的美金刚即释片三次。数据分析显示，不同批次之间的美金刚分布是相似的。
结果和讨论
在两小时的混合试验过程中获得的样品没有出现显著的分离。结果显示处方成分具有良好的活性成分的分布，并且，一旦混合，剩余的活性成分就均匀地分布在整个片剂基质中。选择20分钟的混合(400转)时间作为优选的混合时间。不管混合时间如何，都没有观察到粒径分布有明显的改变，表示在混合过程中没有发生可测量到的粒子磨损。该结果很好地落在片剂USP内容物均匀性试验的限度范围内。
压力对片剂硬度的影响结果显示，当压力(kN)增大时，片剂硬度(Kp)也线性增大。类似地，当压力增大时，片剂厚度(英寸)线性减小。压片过程中一种令人不期望的情况是出现了药片粘连。下冲凸印有片剂浓度(5、10或20)，并且上冲凸印有“FP”。在较小的压力下观察到了粘着在冲头上、尤其是“P”。生产较硬的片剂消除了粘结现象。
进一步评价片剂硬度对溶出度的影响。数据显示，硬度对溶出度有影响。该影响只观察到15分钟时间点处，其是由于片剂的崩解。在30分钟时间点处获得了完全释放。产品的预期溶出度技术指标是在30分钟内溶解不少于80％。根据数据，避免粘结所必需的较大的片剂硬度对于溶出度技术指标没有影响。在表5a和5b和下表6a和6b中显示了硬度和溶出度值数据。
表5.不同硬度的盐酸美金刚未包衣片芯的溶出度
Figure A200580019878D00321
表5b. 不同硬度甲磺酸neramexane片芯的溶出度
            (不含乳糖填充剂)
表6. 不同硬度盐酸美金刚包衣片的溶出度
Figure A200580019878D00332
表6b. 甲磺酸neramexane包衣片的溶出度
测试片剂的脆性，因为产品被薄膜包衣来掩盖药物的异味。一般地，脆性值非常低，表示片剂具有良好的机械完整性。评价片剂内容物的均匀度，在所有情况下，片剂内容物的差异性都很低。
还进行了最初溶出度测试。盐酸美金刚是高度可溶和高度可渗透的药物。希望获得的目标溶出度是在30分钟内不低于80％，以支持用于药物生物制药学分类系统(BCS)的1级分类。该片剂还显示出了快速的溶出度(在30分钟内大于80％)，即使在硬度非常高的情况下(20mg片剂是20Kp)。
研究结果还显示，包衣过程和包衣程度对最终产品的溶出度和稳定性没有影响。在极端条件下经过3个月以后，没有观察到显著改变，这证明了制剂的稳定性。所设计的干燥混合方法能很好的阻止混合分离，并且它对活性成分或混合物的粒径分布不敏感。片剂显示出了良好的机械完整性(5mg片剂的压力是10kN)和良好的内容物均一性。使用两种方法来减小美金刚颗粒的聚集：1)增大稀释剂对药物的比例，从而减小相互作用的可用途径；2)通过混合活性成分和稀释剂适当的时间。
实施例2：美金刚的药代动力学研究
本实施例研究的是美金刚即释片相对于美金刚缓释片的生物利用度。
材料和方法
本实施例的实验设计是在24名18到35岁的年轻健康受试者中进行57-天单中心、开放标记的研究。受试者要进行筛选评价，包括完整的医疗史，对生命征象的全面体格检查，12-导联ECG，临床实验室评估，包括CBC(包括微分的(differential))，临床化学，尿分析，RPR/VDRL，抗HIV 1和2试验，滥用药品筛查(包括酒精和尼古丁)，抗-HCV和HbsAg。女性受试者在筛选时进行β-hCG血清妊娠试验和在第1天进行尿妊娠试验。
入选标准包括知情同意书，正常体格检查，年龄在18到35岁之间的健康成年人，不吸烟者，相对于身高的理想体重的15％范围内，以及静坐脉搏率不低于每分钟50次心跳，和ECG记录的心率不低于每分钟50次心跳。淘汰标准包括对美金刚或其它NMDA拮抗剂过敏，存在任何临床显著性疾病，筛选时静坐收缩压大于180mmHg或小于100mmHg或者静坐舒张压大于100mmHg或小于60mmHg，显著的ECG异常，有酒精或药物滥用史，对药物滥用有阳性测试结果，在测试前48小时内消耗了咖啡因或在72小时内消耗了酒精，在研究的30天之内参与了其它临床研究，有与美金刚有关的临床症状，伴随有药物治疗，或处于哺乳期的妇女。
有3种治疗方案，包括盐酸美金刚10mg即释(IR)片(30分钟溶出，即处理A)，盐酸美金刚20mg缓释(MR)片(制剂I，6小时溶出，即处理B)，和第二种盐酸美金刚20mg缓释片(制剂II，12小时溶出，即处理C)。缓释制剂包含不同组成，以在约6小时和约12小时内药物释放达到>70％的释放率。根据随机的给药顺序，受试者在研究的第1、22和43天以交换的方式接受3种处理，由21-天清除期分隔。在第1天的08:00点和12:00点进行即释给药治疗。在第1天的08:00点进行缓释给药。在清除期以后，将受试者交换到其它处理组(MR或IR)。在与本申请同时提交的共同悬而未决的申请(代理人案卷号03269/1200817-US1)中详细讨论了制剂B和C。
在第-1、21和42天的大约19:00点允许受试者进入非吸烟环境。每名受试者总共有6个通宵留宿(第-1、1、21、22、42和43天)。对受试者进行饮食和流质控制，且不接受伴随的药物治疗。
在研究过程中记录生命征象和副作用。在研究过程中的第1、22和43天，在08:00点给药以后的下列时间点处，从每名受试者身上获取美金刚给药的血样：0.0小时(给药前)，给药后最初12小时的每个小时、第14、24、36、48、72、96、144、192、240、288和336小时。在该研究过程中，从每名受试者身上抽取大约390mL血样(包括研究前、研究后和随访临床分析)。在研究过程中总共收集72份血样用于药代动力学分析。由合格的抽血者收集用于测定美金刚浓度的血样，使用预冷冻过的5mL绿色盖子
Figure A200580019878D00351
管(包含肝素钠作为抗凝血剂)。
收集大约5mL血液直接装入预冷冻过的5-mL绿色盖子
Figure A200580019878D00352
管(包含肝素钠)，随后在第1、22和43天给药。在4℃下，在抽取后30分钟时间内以2,500g的转速离心分离血样10分钟得到血浆，并将其转移至预冷冻过的Forest编码的聚丙烯管内。然后在异丙醇/干冰浴中快速冷冻样品，并保存在-70℃的冷冻器内。
生物分析方法。验证用于测定血浆美金刚浓度的生物分析方法，证明该分析方法的精确度、线性、重现性和精密度。开发LC/MS/MS(液相色谱/质谱/串联质谱)法用于测定人血浆中的美金刚。在向血浆标准品和样品中加入10ng[2H6]美金刚内标和0.5M碳酸钠缓冲液以后，用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，并在室温下在试样浓缩器(Savant)中真空干燥。在流动相中重构以后，分析干燥剩余物。在Zorbax SB-C8柱(150×4.6mm，3.5μm)上分离重构样品的组成，并用带有所选的反应监测(SRM)阳离子模式的大气压化学电离(APCI)来检测。SRM使用前体→m/z 180的阳性产物离子→163和m/z186→169来分别监测美金刚及其内标。美金刚和[2H6]美金刚的质子化分子离子是SRM模式的前体离子。美金刚产物离子相对于其内标的产物离子的峰高比是用于定量的应答。方法确认的血浆标准显示精确度在±8.2％偏差范围内，且精密度不超过7.6％ CV。测定美金刚在血浆质量对照中的精确度在±8.8％偏差范围内，偏差不超过9.8％ CV。定量方法的下限是0.5ng/mL。
药代动力学分析。使用WinNonlin(version 3.3，PharsightCorporation，Mountain View，CA)评估药代动力学参数。在单剂量给药以后从美金刚血浆浓度测定下列参数：血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-t、AUC0-24和AUC0-∞)、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、消除半衰期(T1/2)和平均保留时间(MRT)。通过观察测定美金刚的最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)。
一级速率常数，λz，描述的是血浆中的末期衰退，使用美金刚平均血浆浓度-时间曲线的末期线性相的线性减退对数，通过WinNonlin(version 3.3)来评估。
用方程式1计算用小时表示的末期消除半衰期(T1/2)的评估：
T 1 / 2 = 0.693 λ z       方程式1
通过数字整合，使用线性梯形规则(方程式2)评价在时间t(AUC0-t)时或在24小时(AUC0-24)时，直至最后可测量浓度的血浆浓度对时间曲线下面积。
AUC 0 - t = Σ i = 2 n 0.5 · ( C i + C i - 1 ) · ( t i - t i - 1 )        方程式2
其中Ci是相应的取样时间点ti的血浆浓度。
使用下式(方程式3)计算时间趋向无穷大的美金刚的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0-∞)：
AUC 0 - ∞ = AUC 0 - t + C last λ z          方程式3
其中Clast是浓度-时间曲线中最后可测量的浓度。
使用下式(方程式4)计算MRT：
MRT = AUMC AUC 0 - ∞           方程式4
其中，AUMC是第一个瞬间曲线下面积。
提供完成了研究的受试者的美金刚药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-24、AUC0-∞、t1/2和MRT的描述统计学。
结果
副作用。没有报道严重的不利事件。在施用处理A、B和C以后，23名患者中的19名(82.6％)总共报道了42次处理出现的不利事件。在处理所观察到的多次不利事件之间没有差别。在处理A、B和C以后分别观察到了总共14、12和16次不利事件。最通常出现的不利事件(即在3名或更多患者中出现)是头痛、头晕、肠胃气胀和感染。
药代动力学结果。美金刚的平均血浆浓度在图1中描述(线性标度(scale))和在图2中描述(半对数标度)。图1和2中的标绘显示了三次处理的结果。区别进一步描述在图3中。图3描述了在给药后最初24小时过程中，美金刚的平均血浆浓度。在IR制剂(处理A)给药后，美金刚峰浓度是最高的，在MR制剂II(处理C)给药后，其浓度是最低的。
在处理A、B和C之后美金刚的平均(±SD)药代动力学参数列于下表7中。
表7
 
参数 处理AIR制剂I(n＝20) 处理BMR制剂I(n＝20) 处理CMR制剂II(n＝20)
Cmax(ng/mL) 24.92±4.82 20.37±3.83 17.48±4.60
Tmax(h) 8.2±2.0 12.1±2.1 19.3±7.3
AUC0-24(ng·h/mL) 435.7±87.0 367.2±66.8 303.3±78.2
AUC0-t(ng·h/mL) 1898.2±453.0 1755.7±468.9 1653.8±589.8
AUC0-∞(ng·h/mL) 1969.0±455.8 1828.0±489.9 1730.1±609.4
T1/2(h) 57.4±14.2 59.6±15.4 59.1±15.5
MRT(h) 83.9±17.8 87.4±19.4 89.0±20.2
美金刚参数的统计学比较列于下表8中。
表8.
Figure A200580019878D00381
与即释片相比，缓释片中的美金刚的吸收被延迟。与即释制剂相比，缓释制剂给药以后降低了美金刚的吸收速度和吸收程度。重要的是，IR片剂的吸收速度(Tmax)被延迟8.2小时(即，分别对于缓释片I和II来说，BID施用第一个药片后约4小时到12.1小时和到19.3小时)。
比较对数-转换的Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％置信区间，处理A(IR片剂)相对于处理B(MR制剂I)显示出了显著较高的平均Cmax值，但不在AUC参数值内。比较对数-转换的Cmax、AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞的90％置信区间，处理A(IR片剂)相对于处理C(MR制剂II)在平均Cmax和AUC值方面显著较高。这些结果证明了IR片剂与缓释制剂相比提高了生物利用度。
在IR制剂给药以后，性别对消除半衰期和加权-调整的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞值没有统计学显著的影响。
讨论
在该研究中，发现20mg美金刚的单个日剂量(作为2个10mg剂量的即释片给药，以4小时间隔)是安全和耐受良好的。在该研究中没有观察到严重的不利事件。
在即释片给药以后，美金刚的吸收速度和吸收程度是最高的。对于即释片(处理A，30分钟释放)、缓释片制剂I(处理B，6小时释放)和缓释片制剂II(处理C，12小时释放)来说，Cmax值分别平均是24.92、20.37和17.48ng/mL。对于即释片(处理A)、缓释片制剂I(处理B)和缓释片制剂II(处理C)来说，AUC0-∞分别平均是1969、1827和1730ng·h/mL。对于处理A、B和C来说，平均Tmax分别是8.2小时、12.1小时和19.3小时。两种缓释制剂的延迟的Tmax表示相对于即释片有较慢的吸收速度。这些结果证明，缓释制剂和即释制剂都获得了要想的释放特性。
实施例3：盐酸美金刚30-分钟即释片的制备
本实施例举例说明了含和不含乳糖一水合物的美金刚30-分钟即释片的组成。
制备片剂的方法与实施例1中公开的相同。特别是，片剂由下列活性成分、包衣剂和下表9和10中所列的其它赋形剂制备。表9和10概括了包含乳糖一水合物的片剂，其包含分别用绝对(mg)或相对(％ w/w)术语表示的相同的数据。
表9. 含乳糖一水合物/MCC的30分钟释放片剂(重量用mg/片表示)
对于表10的与剂量成比例的制剂来说，每一种成分的百分比范围在表9中确定。
表10. 以含乳糖一水合物的片剂的w/w％表示的重量
Figure A200580019878D00402
表11和12概括了不含乳糖的片剂，这两个表包含分别用绝对(mg)或相对(％ w/w)术语表示的相同的数据。
表11. 不含乳糖30分钟释放片剂(重量用mg/片表示)
Figure A200580019878D00411
对于表11与剂量成比例的制剂来说，每一种成分的百分比范围在表12中显示。
表12. 以片剂的w/w％表示的重量
Figure A200580019878D00412
图4、5、6、7和8分别显示的是5mg、10mg、15mg、两批20mg和80mg含有乳糖一水合物和MCC的制剂的30分钟IR片剂的溶出度。图9显示的是5mg和20mg不含乳糖的制剂的溶出度。在图7中，另一批20mg的制剂显示在最初时间点15分钟大约是65％，但是稳定性高于80％。该变化根据批次不同而不同。结果显示超过80％的药物在30分钟内释放，且在许多情况下，超过80％的药物在15分钟内释放。
加合物形成。加合物是美金刚与乳糖一水合物和类似的赋形剂(已知为还原糖)之间反应的结果形成的。在不含乳糖/只含MCC的制剂中不形成加合物。用蒸发光散射探测器，使用HPLC法检测加合物形成。在周围环境下贮存超过40个月的产物包含加合物的水平至多约2.5％。加合物数据列于表13中。
表13
 
浓度 给药间隔/条件 加合物％ 配方
5mg 7个月周围环境 0.61 乳糖/MCC
5mg 36个月25℃/60％RH 2.32 乳糖/MCC
20mg 36个月25℃/60％RH 1.30 乳糖/MCC
20mg 5个月周围环境 0.37 乳糖/MCC
5mg 3个月40℃/75％RH 未检测到(<0.2％) MCC(不含乳糖)
20mg 3个月40℃/75％RH 未检测到(<0.2％) MCC(不含乳糖)
根据ICH指南Q3B(R)，FDA指南，Rockville，MD确定加合物水平低于约3％，优选低于约2.5％是合格的。
*        *         *
本发明并不打算通过本文所述的具体实施方案限制本发明的范围。事实上，除了本文中描述的那些以外，从上述说明和附图来看，对本发明进行的各种修改对于本领域技术人员来说都将是显而易见的。这样的修改也意在落入所附权利要求书的范围之内。
应当进一步理解为所有数值都是近似的，提供用于描述。
出于各种目的，本申请通篇引用的专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案的公开的全部内容都引入本文以作参考。

Claims (42)

1.一种即释固体口服剂型，包含(i)选自1-氨基环己烷化合物及其药学可接受的盐的活性成分，和(ii)任选的药学可接受的包衣，所述剂型显示出与剂量成比例，并且所述剂型在进入使用环境后，在约前60分钟内释放出超过约80％的所述活性成分，其中所述剂型显示出平均Tmax为约2-约8小时，活性成分负载量为约2.5-约150mg，并且其中，所述剂型是通过直接压片获得的。
2.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，所述口服剂型在进入使用环境后，在前30分钟内释放出超过约80％的所述活性成分。
3.权利要求2的即释固体口服剂型，其中，所述口服剂型在进入使用环境后，在前15分钟内释放出超过约80％的所述活性成分。
4.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，所述活性成分是盐酸美金刚。
5.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，所述活性成分是甲磺酸neramexane。
6.权利要求4的即释固体口服剂型，其中，活性成分以约2％w/w-约20％w/w的量存在。
7.权利要求6的即释固体口服剂型，其中，活性成分以约3.2％w/w-约10％w/w的量存在。
8.权利要求6的即释固体口服剂型，其中，活性成分以约3.9％w/w-约8.4％w/w的量存在。
9.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，药学可接受的包衣包含羟丙甲基纤维素。
10.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，药学可接受的包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
11.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，药学可接受的包衣以约2％w/w-约7％w/w的量存在。
12.权利要求11的即释固体口服剂型，其中，药学可接受的包衣以约2％w/w-约5％w/w的量存在。
13.权利要求1的即释固体口服剂型，进一步包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、抗粘附剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
14.权利要求1的即释固体口服剂型，进一步包含药学可接受的填充剂。
15.根据权利要求1的即释固体口服制剂，显示出加合物形成少于3％w/w。
16.根据权利要求1的即释固体口服制剂，显示出加合物形成少于2.5％w/w。
17.根据权利要求1的即释固体口服制剂，显示出加合物形成少于0.5％w/w。
18.权利要求14的即释固体口服剂型，其中，药学可接受的填充剂是微晶纤维素。
19.权利要求18的即释固体口服剂型，其中，微晶纤维素以约10％w/w-约35％w/w的量存在，并且其中固体口服剂型还包含乳糖一水合物。
20.根据权利要求19的即释固体口服制剂，其中，微晶纤维素以约18％w/w-约22％w/w的量存在。
21.权利要求18的即释固体口服剂型，其中，其中微晶纤维素以约20％w/w-约95％w/w的量存在，其中，固体口服剂型不含乳糖。
22.权利要求21的即释固体口服剂型，其中，微晶纤维素以约60％w/w-约90％w/w的量存在。
23.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型的硬度在约3-约40Kp的范围内。
24.权利要求23的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型的硬度在约4-约30Kp的范围内。
25.权利要求1的即释固体口服剂型，进一步包含润滑剂。
26.权利要求25的即释固体口服剂型，其中，润滑剂是硬脂酸镁。
27.根据权利要求26的即释固体口服剂型，其中，硬脂酸镁以约0％-约2％w/w的量存在。
28.根据权利要求27的即释固体口服剂型，其中，硬脂酸镁以约0.2％-约0.5％w/w的量存在。
29.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，所述固体口服剂型是片剂。
30.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型包含：
a)约2％w/w-约10％w/w的盐酸美金刚；
b)约2％w/w-约5％w/w的羟丙甲基纤维素；
c)约10％w/w-约35％w/w的微晶纤维素；
d)约50％w/w-约70％w/w的乳糖一水合物；
e)约0％w/w-约3％w/w的胶态二氧化硅；
f)约3％w/w-约5％w/w的滑石粉；和
g)约0％w/w-约2％w/w的硬脂酸镁。
31.权利要求1的即释固体口服剂型，其中固体口服剂型包含
a)约3.2％w/w-约10％w/w的盐酸美金刚；
b)约2％w/w-约4％w/w的羟丙甲基纤维素；
c)约18％w/w-约22％w/w的微晶纤维素；
d)约65％w/w-约70％w/w的乳糖一水合物；
e)约0％w/w-约0.5％w/w的胶态二氧化硅；
f)约4％w/w-约5％w/w的滑石粉；和
g)约0.2％w/w-约0.5％w/w的硬脂酸镁。
32.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型包含：
a)约2％w/w-约10％w/w的盐酸美金刚；
b)约2％w/w-约5％w/w的羟丙甲基纤维素；
c)约20％w/w-约95％w/w的微晶纤维素；
d)约0％w/w-约3％w/w的胶态二氧化硅；
e)约0％w/w-约5％w/w的滑石粉；和
f)约0％w/w-约2％w/w的硬脂酸镁；
g)约0％w/w-约3％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
33.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型包含：
a)约3.2％w/w-约10％w/w的盐酸美金刚；
b)约2％w/w-约4％w/w的羟丙甲基纤维素；
c)约60％w/w-约90％w/w的微晶纤维素；
d)约0％w/w和约0.5％w/w的胶态二氧化硅；
e)约4％w/w-约5％w/w的滑石粉；和
f)约0.2％w/w-约0.5％w/w的硬脂酸镁；
g)约1.8％w/w-约2.2％w/w的交联羧甲基纤维素钠。
34.权利要求1的即释固体口服剂型，其中，固体口服剂型不含乳糖。
35.选自美金刚和美金刚药学可接受的盐的活性成分和任选的药学可接受的包衣在制备用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默氏病的权利要求1-33的即释固体口服剂型中的应用。
36.选自neramexane和neramexane药学可接受的盐的活性成分和任选的药学可接受的包衣在制备用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默氏病的权利要求1-3的即释固体口服剂型中的应用。
37.选自美金刚和美金刚药学可接受的盐的活性成分和任选的药学可接受的包衣在制备用于治疗神经性疼痛的权利要求1-33的即释固体口服剂型中的应用。
38.选自neramexane和neramexane药学可接受的盐的活性成分和任选的药学可接受的包衣在制备用于治疗神经性疼痛的权利要求1-3的即释固体口服剂型中的应用。
39.治疗选自轻度、中度和重度阿尔茨海默氏痴呆和神经性疼痛的障碍的方法，其中，该方法包括施用权利要求1的即释固体口服剂型。
40.权利要求39的方法，其中每天给药一次。
41.权利要求40的方法，其中每天给药两次。
42.权利要求41的方法，其中剂型以约4小时间隔给药。
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