JP5025468B2 - メマンチン又はネラメキサンの直接圧縮によって製造された、飲用に適した即効型錠剤 - Google Patents
メマンチン又はネラメキサンの直接圧縮によって製造された、飲用に適した即効型錠剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2004年6月17日に出願された米国仮出願番号第60/581,244号、及び2004年12月16日に出願された米国仮出願番号第60/636,899 号に基づき、米国特許法119条に元づく優先権を主張し、これらの双方はその全部を参考としてここに組み込まれる。
本発明は、即効型プロフィールを示し、有利な安定性プロフィールを有し、そして更に水溶液中で急速に崩壊する1-アミノシクロヘキサン化合物の調合物の薬物用経口固形投薬形を対象とする。本発明は、治療上有効な量の有効成分が投与直後の適用環境で提供される、1-アミノシクロヘキサン化合物の薬物固形投薬形に特に適する。この調合物を、経口水溶液として投与するための分散錠剤として提供することができる。 1つの実施態様において, 有効成分は好ましくは1-アミノシクロヘキサン, メマンチンである。もう一つの好ましい実施態様において1-アミノシクロヘキサンはネラメキサンである。
1-アミノシクロヘキサン類, たとえばメマンチン (1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン)及びネラメキサン (1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン), は、強い電圧依存性及び速い遮断/非遮断動力学を有する、中等度の親和性の, 非競合NMDA 受容体アンタゴニスト である。したがって1-アミノシクロヘキサン化合物, より好ましくは メマンチン HCl (1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン塩酸塩)及びネラメキサンメシラート (1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラート)の経口固形製剤に対して、現行の絶え間ない、技術的要求がある。
本発明のよれば, 本発明者は、1-アミノシクロヘキサン類, たとえばメマンチン (1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン) 及びネラメキサン (1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン), 及びそれらの塩(その塩酸塩, 臭化水素酸塩, メシラート塩並びにその他の薬学的に許容し得る塩を含む)が, 用量比例バイオアベイラビリティ及び有利な安定性プロフィールを有する即効型投薬形に製剤化され、そこで投薬形は好ましくは急速に崩壊することを見出した。
図1は、投与から経過する時間(h:時間)と共に、若い健康な男性及び女性対象者において、本発明の10 mg メマンチン HCl 即効型錠剤2個の4時間間隔の投与(黒丸)後、メマンチンの平均血漿中濃度 (ng/mL)のプロットである。 2個の徐放性錠剤 (白丸及び逆三角形)の結果もプロットで示される。
本発明によれば、即効型医薬調合物が1-アミノシクロヘキサン類, 好ましくはメマンチン又はネラメキサン, 又はその薬学的に許容し得る塩をヒト又は動物対象者に投与することを提供し、この際この調合物は経口固形投薬形を、好ましくは錠剤形で含む。
{式中、
R* は-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4であり、
n+m = 0, 1又は2,
A は線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6),線状又は分枝状低級アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれ,
R1 及び R2 は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級アルキニル(C2-C6) アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれ,
R3 及び R4 は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル(C1-C6), 線状又は分枝状低級アルケニル(C2-C6), 及び線状又は分枝状低級アルキニル(C2-C6)より成る群から選ばれるか、又は一緒になってアルキレン (C2-C10) 又は アルケニレン (C2-C10)を形成するか又はNと一緒になって3-7-員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケン[置換された(アルキル (C1-C6), アルケニル (C2-C6)) 3-7-員のアザシクロアルカン 又は アザシクロアルケンを含む]を形成するか、あるいは
独立して R3 又は R4 はRp, Rq, Rr, 又は Rs と一緒になって、アルキレン鎖 -CH(R6)-(CH2)t- (式中、t= 0 又は 1)を形成することができ、そして アルキレン鎖の左側はU又はYに結合し、そしてアルキレン鎖の右側は N に結合し、そしてR6 は水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級アルキニル (C2-C6), アリール, 置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してR3 又は R4 はR5 と一緒になって式 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t- で表わされるアルキレン鎖又は式-CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 又は -CH2-CH=CH-(CH2)t-, (式中、 t= 0 又は 1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ, そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側は Wに結合し、そして アルキレン環の側は Nに結合し、
R5 は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 及び 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6)より成る群から選ばれるか、又はR5 はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Rp, Rq, Rr 及びRs は独立して水素, 線状又は分枝状低級アルキル (C1-C6), 線状又は分枝状低級 アルケニル (C2-C6), 線状又は分枝状低級 アルキニル (C2-C6), シクロアルキル (C3-C6) 及び アリール, 置換されたアリール 及び アリールアルキルより成る群から選ばれか、 又は Rp, Rq, Rr及び Rs は独立してこれが結合するU 又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか、又は Rp, Rq, Rr及びRs は一緒になって低級アルキレン -(CH2)x- 又は低級アルケニレン架橋 (式中、 x は2-5である。)を示すことができ、 このアルキレン架橋はついで R5 と一緒になって別の低級アルキレン -(CH2)y- 又は低級アルケニレン架橋(式中、y は1-3である。)を形成することができ、そして
U-V-W-X-Y-Zによって定義される環は、場合により飽和されていないシクロヘキサン環を示し、この際U, W及びY は炭素原子を示し、そしてV, X及び Zはそれぞれ独立して炭素原子、 CH又はCH2を示すか (又は一方の U, W及び Y、そして他方のV, X 及び Z の定義をR 基 R*, R5, Rp, Rq, Rr及びRsの対応する配置を含めて入れ換えることができる) -------これは環原子の原子価要求が顧慮されることを意味する。}
で表わされ、そして式(I)で表わされる化合物の光学異性体, ジアステレオマー, 多形体, 対掌体, 水和物, 薬学的に許容し得る塩及びその混合物を含む。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン (ネラメキサン),
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル) ピロリジン,
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
1 アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン (アキシャル アミノ基),
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物,
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサミン,
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン,
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン,
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン,
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン,
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5.5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチルシクロヘキサン,
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン,
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル-1)-エチルアミン 半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン,
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1R,SS)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5, 5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン,
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン,
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン,
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン,
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1S,SS)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-[(1R,SS)トランス-5-エチル,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン 又は ピペリジン,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
より成る群から選ばれた1-アミノアダマンタン及びその誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, その薬学的に許容し得る塩, 及びその混合物を含む。
本発明にしたがって使用される1-アミノシクロヘキサン化合物の限定されない例は:
1-アミノ-3-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-メチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン (メマンチン),
1-アミノ-3-エチルアダマンタン,
1-アミノ-3-イソプロピルアダマンタン,
1-アミノ-3-n-ブチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジイソプロピルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジ-n-ブチルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,
1-N-メチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,
1-N-エチルアミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,
1-N-イソプロピル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,
1-N,N-ジメチル-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン,
1-N-メチル-N-イソプロピル-アミノ-3-メチル-5-エチルアダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-ペンチル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-ヘキシル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジシクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-シクロヘキシル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジフェニル アダマンタン,
1-アミノ-3,5,7-トリメチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジメチル-7-エチルアダマンタン,
1-アミノ-3,5-ジエチル-7-メチルアダマンタン,
1-N-ピロリジノ及び1-N-ピペリジン誘導体,
1-アミノ-3-メチル-5-プロピルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ブチルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-メチル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-プロピルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ブチルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-エチル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ブチルアダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-プロピル-5-フェニルアダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ペンチルアダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-ヘキシルアダマンタン,
1-アミノ-3-ブチル-5-シクロヘキシルアダマンタン,
より成る群から選ばれた1-アミノ アダマンタン及びその誘導体、これらの光学異性体, ジアステレオマー, 対掌体, 水和物, N-メチル誘導体, N,N-ジメチル誘導体, N-エチル誘導体, N-プロピル誘導体, その薬学的に許容し得る塩, 及びこれらの混合物を含む。
本例に、メマンチン塩酸塩即効型錠剤 (2.5, 5, 10, 15, 20, 40, 60及び80 mgの投薬量)を調製する方法を記載する。
下記の表に、特異的ターゲット放出時間を有する特定の投薬形に対する、有効成分, コーティング剤及びその他の賦形剤を含む即効型錠剤の構成を示す。表1及び2 は、ラクトース含有錠剤の構成を提供し、そしてそれぞれ表わされる同一データを絶対(mg) 又は相対(% w/w) 項(terms)で含む。
厳密な処方調合物(exact formula composition)(錠剤1錠あたりの処方(mg))
錠剤1錠あたりの処方(mg)
** コロイド状二酸化ケイ素は使用されない。
2-時間混合試験中に得られたサンプルは、顕著な脱混合を示さなかった。結果は、処方成分が有効成分の良好な分布を可能にさせること及び混合されるやいなや, 有効成分が錠剤マトリックスにくまなく均一に分布された状態で維持されることを示した。20 分 (400回転)の混合時間を、好ましい混合時間として選ぶ。 粒子サイズ分布での著しい変動がないことが、混合時間にかかわらず観察され,これは測定可能な粒子摩滅は混合中に行われないことを示す。結果は、錠剤に関するUSP 含量均一性試験(USP content uniformity test)の限界内にあった。
(増量剤 ラクトース-不含)
本例に、徐放性メマンチン錠剤と対比して、即効型メマンチン錠剤のバイオアベイラビリティを示す。
本例の試験計画は、24人の若い健康対象者(18〜35才の年齢)で57-日単一施設(single-center), 非盲検試験である。対象者は全病歴、バイタルサイン、12-lead ECGによる全健康診断からなるスクリーニング評価, CBC (鑑別診断を含む), 臨床化学,尿検査, RPR/VDRL, 抗 HIV 1 及び2 テスト, 薬物乱用選別 (アルコール及びニコチンを含む), 抗-HCV 及びHbsAgからなる臨床検査評価を受けた。女性対象者は、1日目にスクリーニングで行われるb-hCG 血清妊娠テスト及び 尿妊娠テストを受けた。
一次速度定数, λz, (血漿中の最終低下を表す)を、メマンチンの平均血漿中濃度-時間曲線のターミナル直線位相の対数-線形回帰を用いてWinNonlin (バージョン3.3)によって推計した。 .
ターミナル消失半減期 (T1/2) (時間)の推計を、方程式 1を用いて算出する:
血漿中濃度-メマンチンの時間無限 (AUC0-\)までの時間曲線下面積を、下記式(方程式 3)を用いて算定する:
MRT を下記式 (方程式 4)を用いて算出する:
メマンチン薬物動態パラメータCmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-24, AUC0-\, t1/2, 及びMRTに関する記述統計学を、 試験を終えた対象者に提供する。
有害事象。深刻な有害事象は報告されなかった。 23人の対象者のうちの19人(82.6%)が処置A, B及びCの付与後に全部で42の処置発生有害事象を報告した。処置と同時に観察された有害事象の数に差異はなかった。全部で14, 12, 及び16 個の有害事象が、処置A, B, 及び Cそれぞれの後に観察された。最も通常の有害事象(すなわち3人以上の対象者に起こる)は頭痛, めまい, 鼓腸及び感染である。
処置A, B 及び C後のメマンチンの平均 (± SD)薬物動態パラメータを、下記 表 7に列挙する。
この試験で, 毎日1回服用のメマンチン20 mg( 4-時間間隔で、2回-10 mg服用量の即効型錠剤として投与される)は安全で、そして耐容性であることが分かった。この試験で深刻な有害事象はなかった。
本例に、ラクトース一水和物含有及び不含、30-分即効型 メマンチン 錠剤の製造を例示する。
Claims (33)
- (i)一般式(I):
R*は−(A)n−(CR1R2)m−NR3R4であり、
n及びmは整数であり、そしてn+m=0、1又は2、
Aは線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル及び線状又は分枝状C2−C6アルキニルより成る群から選ばれ、
R1及びR2は独立して水素、線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル、線状又は分枝状C2−C6アルキニルアリール、置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれ、
R3及びR4は独立して水素,線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル及び線状又は分枝状C2−C6アルキニルより成る群から選ばれるか、又はR3及びR4は一緒になってC2−C10アルキレン又はC2−C10アルケニレンを形成するか又はNと一緒になって3−7−員の、C1−C6アルキル及び/又はC2−C6アルケニルによって置換されていてよいアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、あるいは
独立してR3又はR4はRp、Rq、Rr又はRsと一緒になって、アルキレン鎖−CH(R6)−(CH2)t−(式中、t=0又は1)を形成することができ、そしてアルキレン鎖の左側はU又はYに結合し、そしてアルキレン鎖の右側はNに結合し、
R6は水素,線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル、線状又は分枝状C2−C6アルキニル、アリール,置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してR3又はR4はR5と一緒になって式−CH2−CH2−CH2−(CH2)t−(式中、t=0又は1)で表わされるアルキレン鎖又は式−CH=CH−CH2−(CH2)t−,−CH=C=CH−(CH2)t−又は−CH2−CH=CH−(CH2)t−(式中、t=0又は1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ,そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はWに結合し、そしてアルキレン環の右側はNに結合し、
R5は独立して水素、線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル、及び線状又は分枝状C2−C6アルキニルより成る群から選ばれるか、又はR5はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Rp、Rq、Rr及びRsは独立して水素、線状又は分枝状C1−C6アルキル、線状又は分枝状C2−C6アルケニル、線状又は分枝状C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びアリール、置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、又はRp、Rq、Rr及びRsは独立してこれが結合するU又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか、又はRp、Rq、Rr及びRsは一緒になって低級アルキレン−(CH2)x−又は低級アルケニレン架橋(式中、xは2−5である。)を示すことができ、このアルキレン架橋はついでR5と一緒になって別の低級アルキレン−(CH2)y−又は低級アルケニレン架橋(式中、yは1−3である。)を形成することができ、そして
U−V−W−X−Y−Zによって定義される環は、シクロヘキサン環又は不飽和のシクロヘキサン環を示し、この際U,W及びYは炭素原子を示し、そしてV,X及びZはそれぞれ独立して炭素原子、CH又はCH 2 を示すか、あるいは一方でU,W及びY、そして他方でV,X及びZの定義をR基R * ,R 5 ,R p ,R q ,R r 及びR s の対応する配置を含めて入れ換えることができ、これは環原子の原子価要求が顧慮されることを意味する。}
で表わされる化合物から選ばれる1−アミノシクロヘキサン化合物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分と
(ii)20%w/w〜95%w/wの範囲で存在する微晶質セルロースから選ばれる薬学的に許容し得る増量剤及び(iii)崩壊剤を含み、この投薬形は用量比例性(dose−proportionality)を示し、そしてこの投薬形を適用環境に投与した後、最初の60分以内に80%より大きい割合で上記有効成分を放出し、その際この投薬形は、2.5〜150mgの範囲内の有効成分量(active ingredient load)と共に2〜8時間以内に平均Tmaxを示し、そしてこの投薬形はラクトース不含である、上記即効型経口固形投薬形。 - 上記経口投薬形が、この投薬形を適用環境に入れた後、最初の30分以内に80%より大きい割合で上記有効成分を放出する、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 上記経口投薬形が、この投薬形を適用環境に入れた後、最初の15分以内に80%より大きい割合で上記有効成分を放出する、請求項2記載の即効型経口固形投薬形。
- 上記有効成分がメマンチン塩酸塩である、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 上記有効成分がネラメキサンメシラートである、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 有効成分が2%w/w〜20%w/wの範囲内の量で存在する、請求項4記載の即効型経口固形投薬形。
- 有効成分が3.2%w/w〜10%w/wの範囲内の量で存在する、請求項6記載の即効型経口固形投薬形。
- 有効成分が3.9%w/w〜8.4%w/wの範囲内の量で存在する、請求項6記載の即効型経口固形投薬形。
- 経口固形投薬形が更に薬学的に許容し得るコーティングを含む、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 薬学的に許容し得るコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項9記載の即効型経口固形投薬形。
- 薬学的に許容し得るコーティングがメタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマーを含む、請求項9記載の即効型経口固形投薬形。
- 薬学的に許容し得るコーティングが2%w/w〜7%w/wの範囲内の量で存在する、請求項9記載の即効型経口固形投薬形。
- 薬学的に許容し得るコーティングが2%w/w〜5%w/wの範囲内の量で存在する、請求項12記載の即効型経口固形投薬形。
- 1種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤、抗付着剤、増量剤、安定剤、結合剤、着色剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑剤を更に含む、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 微晶質セルロースが60%w/w〜90%w/wの範囲の量で存在する、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 経口固形投薬形が3〜40Kpの範囲内の硬度を有する、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 経口固形投薬形が4〜30Kpの範囲内の硬度を有する、請求項16記載の即効型経口固形投薬形。
- 滑剤を更に含む、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項18記載の即効型経口固形投薬形。
- ステアリン酸マグネシウムが0%〜2%w/wの範囲内の量で存在する、請求項19記載の即効型経口固形投薬形。
- ステアリン酸マグネシウムが0.2%〜0.5%w/wの範囲内の量で存在する、請求項20記載の即効型経口固形投薬形。
- 経口固形投薬形が錠剤である、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
- 経口固形投薬形が
a)2%w/w〜10%w/wのメマンチン塩酸塩;
b)2%w/w〜5%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース;
c)20%w/w〜95%w/wの微晶質セルロース;
d)0%w/w〜3%w/wのコロイド状二酸化ケイ素;
e)0%w/w〜5%w/wのタルク;
f)0%w/w〜2%w/wのステアリン酸マグネシウム及び
g)0%w/w〜7%w/wのクロスカメロースナトリウム
を含む、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。 - 経口固形投薬形が、
a)3.2%w/w〜10%w/wのメマンチン塩酸塩;
b)2%w/w〜4%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース;
c)60%w/w〜88.8%w/wの微晶質セルロース;
d)0%w/w〜0.5%w/wのコロイド状二酸化ケイ素;
e)4%w/w〜5%w/wのタルク;
f)0.2%w/w〜0.5%w/wのステアリン酸マグネシウム及び
g)1.8%w/w〜7%w/wのクロスカメロースナトリウム
を含む、請求項1記載の即効型経口固形投薬形。 - メマンチン及びメマンチンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、軽度、中等度又は重度アルツハイマー病の治療のための、請求項1〜24のいずれか1つに記載の即効型経口固形投薬形の製造への使用。
- ネラメキサン及びネラメキサンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、軽度、中等度又は重度アルツハイマー病の治療のための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の即効型経口固形投薬形の製造への使用。
- メマンチン及びメマンチンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、神経障害性痛の治療のための、請求項1〜24のいずれか1つに記載の即効型経口固形投薬形への使用。
- ネラメキサン及びネラメキサンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、神経障害性痛の治療のための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の即効型経口固形投薬形への使用。
- 軽度、中等度及び重度アルツハイマー痴呆及び神経障害性痛より成る群から選ばれた障害の治療のための、請求項1〜24のいずれか1つに記載の即効型経口固形投薬形にある医薬。
- 上記医薬が1日1回の投薬形である、請求項29記載の医薬。
- 上記医薬が1日2回の投薬形である、請求項30記載の医薬。
- 投薬形が4時間間隔の投薬形である、請求項31記載の医薬。
- 経口固形投薬形が、
a)2%w/w〜40%w/wのネラメキサンメシラート;
b)2%w/w〜7%w/wのヒドロキシプロピルメチルセルロース;
c)60%w/w〜90%w/wの微晶質セルロース;
d)0.5%w/w〜3%w/wのコロイド状二酸化ケイ素;
e)0.5%w/w〜2%w/wのタルク;
f)0%w/w〜2%w/wのステアリン酸マグネシウム;及び
g)2%w/w〜5%w/wのクロスカメロースナトリウムを含む、
請求項1記載の即効型経口固形投薬形。
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