JP2008509089A5

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Publication number: JP2008509089A5
Application number: JP2007516731A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-16
Publication date: 2011-01-27
Anticipated expiration: 2025-06-16

Description

即効型製剤で容易に達成される、用量比例メマンチン製剤が必要である。即効型用量比例製剤の利点は、投与されるのに必要である錠剤の数を増加させることなく、薬用量の増加を可能にすることで投薬がより容易になり、そして対象薬物を複数の低力価製剤として又は１つの高力価製剤としての投与を可能にすることで薬物投与にますます融通性をもたせることを含む。極めて可溶性の、そして極めて浸透性薬物の用量比例製剤のもう一つの利点、特にそのメマンチン及びネラメキサン製剤の利点は、複数力価、たとえば１０ｍｇ対８０ｍｇのバイオアベイラビリティが米国保健福祉省、食品薬物品投与局のガイドライン、“ＷａｉｖｅｒｏｆＩｎＶｉｖｏＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅＳｔｕｄｉｅｓｆｏｒＩｍｍｅｄｉａｔｅ−ＲｅｌｅａｓｅＳｏｌｉｄｏｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓＢａｓｅｄｏｎａＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ”によれば同一であるとみなされていることである。増加する薬物服用量の投与は、しばしば所望の治療薬用量に対する漸増（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）投薬計画の一部として必要である。というのはこのような投薬計画が改善された耐容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）をもたらすからである。実際、アルツハイマー病の治療にメマンチンを使用する最近のガイドラインは、メマンチンを一日あたり開始用量５ｍｇとして投与し、そして毎週５ｍｇの用量増加によって一日あたり２０ｍｇの用量に段階的に増加させることを薦めている。用量比例製剤は、疾患、たとえば神経障害性痛（これはより高い薬用量への漸増を要求する）の治療に特に重要である。したがって２．５ｍｇから８０ｍｇに及ぶメマンチンの種々の力価を有する用量比例即効型製剤の存在は、漸増段階中でも、比較的高い治療用量レベルでの維持中でも、投薬を容易に、そして簡便にすることができる。
米国特許第５，３８２，６０１号明細書米国特許第６，４１３，５５６号明細書米国特許第６，１９４，０００号明細書 "ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＴｅｓｔｉｎｇｏｆＩｍｍｅｄｉａｔｅＲｅｌｅａｓｅＳｏｌｉｄ経口ＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ"，ｉｓｓｕｅｄ８／１９９７，ＳｅｃｔｉｏｎＩＶ−Ａ "ＥｘｔｅｎｄｅｄＲｅｌｅａｓｅＯｒａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＩｎＶｉｔｒｏ／ＩｎＶｉｖｏＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ"，ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＤＥＲ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ１９９７，Ｐａｇｅ１７

メマンチン（１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン）及びネラメキサン（１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン）は、１−アミノ−シクロヘキサンの同族体とみなすことができ（たとえば米国特許第４，１２２，１９３号；第４，２７３，７７４号；第５，０６１，７０３号明細書に記載されている），そして受容体に低い〜中等度の親和性、及び強い電圧依存性及び速い遮断／非遮断動力学を有する、系統的に活性な非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。これらの薬理学的特徴は、メマンチン及びネラメキサンに病的状態下で受容体の持続的活性化を遮断させ、そしてＮＭＤＡチャネルをそのチャネルの正常の生理学的活性化中に急速に解離させる。メマンチン及びその塩（たとえばそのＨＣｌ塩，ＭＷ２１５．７７）は、ＣＮＳ疾患、たとえばアルツハイマー病の治療に用いられる。メマンチンは、米国でアルツハイマー病の治療に許可され、そして現在米国以外でアルツハイマー病及びパーキンソン病用経口製剤として許可され、１９８２年以来市場で入手される。現在、神経障害性痛の治療に関して調査している。

本発明に錠剤を、製薬工業でよく知られた通常の混合，粉砕及び打錠法によって製造することができる。即効型錠剤を、たとえば直接圧縮法にしたがって、パンチし、回転打錠プレスに適合するダイスカットし，排出（ｅｊｅｃｔｉｏｎ）又は圧縮成形し、造粒後圧縮するか，又はペーストを形成し、ついでこのペーストを型に押し出すか又は押し出し物を短い長さに切断し、ついで圧縮することによって製造することができる。上述のように，即効型成分を、噴霧、デッィピング、又はパン−コーティングによりコアを覆うコーティングとしてか、又は打錠又は圧縮により付加的な層として付与することができる。好ましくは、錠剤を製造するために使用される方法は混合物の直接圧縮法である。通常，直接混合は困難な方法であって、混合分離（ｂｌｅｎｄｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）、低い圧縮率及び低い含量均一性のような問題が生じうる。しかしながら、本発明の製剤も、これを製造する方法もこの問題を示さないか、又はこのこのような問題は実質上それほど重要でない。ＮｅａｒＩＲ吸収スペクトル測定法は、錠剤中の薬物の良好な分布を示した。

本発明のメマンチン及びネラメキサン製剤は、アルツハイマー病，パーキンソン病，ＡＩＤＳ痴呆症（米国特許第５，５０６，２３１号明細書，Ｐａｒｓｏｎｓ等，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９９９Ｊｕｎ；３８（６）：７３５−６７も参照），神経障害性痛（米国特許第５，３３４，６１８），脳虚血，癲癇，緑内障，肝性脳症，多発性硬化症，卒中，鬱病（米国特許第６，４７９，５５３号明細書），遅発性ジスキネジー，マラリア，ボルナウイルス，肝炎Ｃ（米国特許第６，０３４，１３４号及び第６，０７１，９６６号明細書）の治療（これらに限定されない）を含む、ＣＮＳ疾患の治療に適する。メマンチンが適する治療に対する別の病状は、米国特許第５，６１４，５６０号及び第６，４４４，７０２号明細書に記載されている。したがって，本発明はヒト又は動物対象者におけるＣＮＳ障害の治療又は予防治療法（これは本発明の調合物を上記対象者に投与することを含む方法）を更に提供する。

本明細書において，“治療上有効な量”とは、状態、障害又は病態の治療のために哺乳類に投与する場合このような治療に十分である化合物の量を意味する。“治療上有効な量”は、化合物、治療されるべき哺乳類の疾患及びその重さ及び年齢、体重、体調及び感応性にしたがって変化する。本発明によれば，１つの実施態様において，メマンチンの治療上有効な量は、アルツハイマー病又はパーキンソン病を含むＣＮＳ障害を治療するのに有効な量である。その他の使用は、痴呆症及びうつ病の治療を含むが、これらに限定されない。薬理学的作用にとって薬物の有効量、及びそれ故錠剤力価は、疾患それ自体に依存し，たとえばアルツハイマー病において、患者は最初に５ｍｇの服用量が与えられ、ついでその投薬量は次第に１日２回１０ｍｇ〜１日１回２０ｍｇに増加する。より高いベース量から出発するが同様な漸増（たとえば約１２〜約１５ｍｇで出発するベース値は約８０ｍｇまで増量する）は、鎮痛、たとえば神経障害性痛に有用である。このような漸増は、標準又は通常用量，たとえば５ｍｇ，１０ｍｇ，１５ｍｇ，２０ｍｇ，４０ｍｇ及び８０ｍｇの有効物質投薬量を示す錠剤の選択を提供することによって容易に行うことができる。したがって用量比例製剤を提供することが重要である。

Claims

（ｉ）一般式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ ^＊は−（Ａ） _ｎ −（ＣＲ ^１Ｒ ^２） _ｍ −ＮＲ ^３Ｒ ^４であり、
ｎ及びｍは整数であり、そしてｎ＋ｍ＝０、１又は２、
Ａは線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル及び線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニルより成る群から選ばれ、
Ｒ ^１及びＲ ^２は独立して水素、線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニルアリール、置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれ、
Ｒ ^３及びＲ ^４は独立して水素，線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル及び線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニルより成る群から選ばれるか、又はＲ ^３及びＲ ^４は一緒になってＣ _２ −Ｃ _１０アルキレン又はＣ _２ −Ｃ _１０アルケニレンを形成するか又はＮと一緒になって３−７−員の、Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル及び／又はＣ _２ −Ｃ _６アルケニルによって置換されていてよいアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、あるいは
独立してＲ ^３又はＲ ^４はＲ ^ｐ、Ｒ ^ｑ、Ｒ ^ｒ又はＲ ^ｓと一緒になって、アルキレン鎖−ＣＨ（Ｒ ^６）−（ＣＨ _２） _ｔ −（式中、ｔ＝０又は１）を形成することができ、そしてアルキレン鎖の左側はＵ又はＹに結合し、そしてアルキレン鎖の右側はＮに結合し、
Ｒ ^６は水素，線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニル、アリール，置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、あるいは
独立してＲ ^３又はＲ ^４はＲ ^５と一緒になって式−ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −ＣＨ _２ −（ＣＨ _２） _ｔ −（式中、ｔ＝０又は１）で表わされるアルキレン鎖又は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ _２ −（ＣＨ _２） _ｔ −，−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ _２） _ｔ −又は−ＣＨ _２ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ _２） _ｔ −（式中、ｔ＝０又は１）で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ，そしてアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はＷに結合し、そしてアルキレン環の右側はＮに結合し、
Ｒ ^５は独立して水素、線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル、及び線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニルより成る群から選ばれるか、又はＲ ^５はこれが結合する炭素及び隣の隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
Ｒ ^ｐ、Ｒ ^ｑ、Ｒ ^ｒ及びＲ ^ｓは独立して水素、線状又は分枝状Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル、線状又は分枝状Ｃ _２ −Ｃ _６アルキニル、Ｃ _３ −Ｃ _６シクロアルキル及びアリール、置換されたアリール及びアリールアルキルより成る群から選ばれるか、又はＲ ^ｐ、Ｒ ^ｑ、Ｒ ^ｒ及びＲ ^ｓは独立してこれが結合するＵ又はＹと一緒になって二重結合を形成することができるか、又はＲ ^ｐ、Ｒ ^ｑ、Ｒ ^ｒ及びＲ ^ｓは一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ _２） _ｘ −又は低級アルケニレン架橋（式中、ｘは２−５である。）を示すことができ、このアルキレン架橋はついでＲ ^５と一緒になって別の低級アルキレン−（ＣＨ _２） _ｙ −又は低級アルケニレン架橋（式中、ｙは１−３である。）を形成することができ、そして
Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚによって定義される環は、場合により不飽和のシクロヘキサン環を示し、この際Ｕ，Ｗ及びＹは炭素原子を示し、そしてＶ，Ｘ及びＺはそれぞれ独立して炭素原子、ＣＨ又はＣＨ _２を示すか（又は一方のＵ，Ｗ及びＹ、そして他方のＶ，Ｘ及びＺの定義をＲ基Ｒ ^＊，Ｒ ^５，Ｒ ^ｐ，Ｒ ^ｑ，Ｒ ^ｒ及びＲ ^ｓの対応する配置を含めて入れ換えることができる）−−−−−−−これは環原子の原子価要求が顧慮されることを意味する。｝
で表わされ化合物から選ばれる１−アミノシクロヘキサン化合物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分と
（ｉｉ）約２０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの範囲で存在する微晶質セルロースから選ばれる薬学的に許容し得る増量剤及び（ｉｉｉ）崩壊剤を含み、この投薬形は用量比例性（ｄｏｓｅ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を示し、そしてこの投薬形を適用環境に投与した後、最初の６０分以内に８０％より大きい割合で上記有効成分を放出し、その際この投薬形は、２．５〜１５０ｍｇの範囲内の有効成分量（ａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｌｏａｄ）と共に２〜８時間以内に平均Ｔ_ｍａｘを示し、そしてこの投薬形はラクトース不含である、上記即効型経口固形投薬形。
上記経口投薬形が、この投薬形を適用環境に入れた後、最初の３０分以内に８０％より大きい割合で上記有効成分を放出する、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
上記経口投薬形が、この投薬形を適用環境に入れた後、最初の１５分以内に８０％より大きい割合で上記有効成分を放出する、請求項２記載の即効型経口固形投薬形。
上記有効成分がメマンチン塩酸塩である、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
上記有効成分がネラメキサンメシラートである、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
有効成分が２％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項４記載の即効型経口固形投薬形。
有効成分が３．２％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項６記載の即効型経口固形投薬形。
有効成分が３．９％ｗ／ｗ〜８．４％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項６記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が更に薬学的に許容し得るコーティングを含む、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
薬学的に許容し得るコーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項９記載の即効型経口固形投薬形。
薬学的に許容し得るコーティングがメタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマーを含む、請求項９記載の即効型経口固形投薬形。
薬学的に許容し得るコーティングが２％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項９記載の即効型経口固形投薬形。
薬学的に許容し得るコーティングが２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項１２記載の即効型経口固形投薬形。
１種以上の薬学的に許容し得るキャリヤー、賦形剤、抗付着剤、増量剤、安定剤、結合剤、着色剤、崩壊剤、流動促進剤及び滑剤を更に含む、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
微晶質セルロースが６０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が３〜４０Ｋｐの範囲内の硬度を有する、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が４〜３０Ｋｐの範囲内の硬度を有する、請求項１６記載の即効型経口固形投薬形。
滑剤を更に含む、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１８記載の即効型経口固形投薬形。
ステアリン酸マグネシウムが０％〜２％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項１９記載の即効型経口固形投薬形。
ステアリン酸マグネシウムが０．２％〜０．５％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項２０記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が錠剤である、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が
ａ）２％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗのメマンチン塩酸塩；
ｂ）２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｃ）２０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗの微晶質セルロース；
ｄ）０％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素；
ｅ）０％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのタルク；
ｆ）０％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム及び
ｇ）０％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗのクロスカメロースナトリウム
を含む、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
経口固形投薬形が、
ａ）３．２％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗのメマンチン塩酸塩；
ｂ）２％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｃ）６０％ｗ／ｗ〜８８．８％ｗ／ｗの微晶質セルロース；
ｄ）０％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素；
ｅ）４％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのタルク；
ｆ）０．２％ｗ／ｗ〜０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム及び
ｇ）１．８％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗのクロスカメロースナトリウム
を含む、請求項１記載の即効型経口固形投薬形。
メマンチン及びメマンチンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、軽度、中等度又は重度アルツハイマー病の治療ための、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の即効型経口固形投薬形の製造への使用。
ネラメキサン及びネラメキサンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、軽度、中等度又は重度アルツハイマー病の治療ための、請求項１〜３のいずれか１つに記載の即効型経口固形投薬形の製造への使用。
メマンチン及びメマンチンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、神経障害性痛の治療ための、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の即効型経口固形投薬形への使用。
ネラメキサン及びネラメキサンの薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれた有効成分の、神経障害性痛の治療のための、請求項１〜３のいずれか１つに記載の即効型経口固形投薬形への使用。
軽度、中等度及び重度アルツハイマー痴呆及び神経障害性痛より成る群から選ばれた障害の治療ための、請求項１〜２４のいずれか１つに記載の即効型経口固形投薬形にある医薬。
上記医薬が１日１回の投薬形である、請求項２９記載の医薬。
上記医薬が１日２回の投薬形である、請求項３０記載の医薬。
投薬形が４時間間隔の投薬形である、請求項３１記載の医薬。
経口固形投薬形が、
ａ）２％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗのネラメキサンメシラート；
ｂ）２％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｃ）６０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗの微晶質セルロース；
ｄ）０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素；
ｅ）０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗのタルク；
ｆ）０％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム；及び
ｇ）２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗのクロスカメロースナトリウムを含む、
請求項１記載の即効型経口固形投薬形。