KR20220110259A - 통증 질환에 사용하기 위한 미르타자핀 및 티자니딘 배합물 - Google Patents

통증 질환에 사용하기 위한 미르타자핀 및 티자니딘 배합물 Download PDF

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KR20220110259A
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앨런 게로비치 베니아슈빌리
마르가리타 알렉시브나 모로조바
막심 에두아르도비치 자폴스키
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엘티디 "발렌타-인텔렉트"
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Abstract

본 발명은 화학 제약 산업 및 의약에 관한 것이며 통증 질환의 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 약제학적 조성물은 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg의 범위이고 타자니틴의 일일 용량이 6 내지 24 mg의 범위인 것을 특징으로 하고, 미르타자핀 및 타지니딘의 질량비가 유리 염기로서 2.5:1이다. 본 발명은 또한 약제학적 배합물, 치료 약물, 이들의 용도 및 통증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

통증 질환에 사용하기 위한 미르타자핀 및 티자니딘 배합물
본 발명은 화학 제약 산업 및 의약에 관한 것이며 통증 질환의 치료를 위한 미르타자핀(mirtazapine) 및 티자니딘(tizanidine) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 약제학적 배합물의 신규한 용도에 관한 것이고, 상기 신규한 용도는 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg의 범위이고 타자니틴의 일일 용량이 6 내지 24 mg의 범위인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 미르타자핀 및 타지니딘의 상기 배합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 통증 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
통증은 다양한 전문의들이 일상적인 진료에서 직면하는 가장 흔한 불만 사항이다.
다양한 제제들이 통증 증후군의 치료 및 예방을 위해 사용되며, 상기 다양한 제제들은 예를 들면 하기와 같다:
- 프로스타글란딘의 합성에 영향을 미치는 제제 (비마약성 진통제, 파라세타몰(paracetamol), 비스테로이드성 항염증제 - NSAID)
- 물질 P의 농도를 낮추기 위해 제공되는 제제 (국소 사용을 위한 칠리 페퍼(chili peppers) 기반 제제 - 캡사이신, 캡신 등);
- 국소 마취제;
- 오피에이트(opiate);
- GABA성 구조(GABAergic structure)에 작용하는 제제, 예컨대, 바클로펜(baclofen), 시르달루드(sirdalud), 가바펜틴(gabapentin);
- 항경련제 (카르바마제핀(carbamazepine), 발프로에이트(valproates), 벤조디아제핀(benzodiazepines) 등);
- 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제;
- 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면, 아미트립틸린(amitryptiline);
- 항우울제.
통증 제거 및 예방의 보다 효과적인 방법들을 개발하기 위해, 다양한 그룹의 제제들을 배합하려는 시도가 이루어지고 있다. 하지만, 현재까지, 이러한 배합은 거의 발견되지 않았다. 이는 특히 복합 작용(combined action) 동안 다양한 부작용이 발생하는 것과 관련이 있다.
파라세타몰(paracetamol) 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 미르타자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 임의적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합되는 통증 치료를 위한 배합물들이 알려져 있다 [1]. 이 해결책은 좁은 적용 범위를 가지며, 즉 두통 치료를 위한 것이다.
질환, 예컨대, 우울증, 정신분열증, 불안 장애, 수면 관련 호흡 장애, 불면증, 편두통, 만성 TTH, 안면 홍조, 요통; 신경병증성 통증 및 기능적 신체화 증후군(functional somatic syndromes)의 치료에 사용되는, 미르타자핀 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하는 배합물이 알려져 있다 [8]. 이 경우에, 미르타자핀 및 조니사미드 배합물은 미르타자핀의 과도한 주간 졸림증, 진정 작용(sedativity), 및 체중 증가와 같은 부작용 하나 이상을 감소시키기 위해 사용된다.
하지만, 간 효소 수치의 일시적 증가, 체중 변화, 혈액 질환, 신경계/정신계 질환, 예컨대, 불면증, 초조 및 과민, 비뇨기계 및 심혈관계의 원치 않는 영향과 같은, 다양한 역 효과들이 조니사미드에 일반적이며 [3], 이들은 통증성 근육 경련(algesic muscle spasm) 또는 골격근의 경직과 관련된 통증 질환의 치료에 거의 허용되지 않는다.
미르타자핀은 주로 진정 효과를 나타내는 4환계 항우울제이다. 이는 중추 신경계에서 시냅스전 알파-2 아드레날린성 수용체의 길항제이며 신경 자극의 중추 노르아드레날린성 및 세로토닌성 전달을 향상시킨다. 그리고 미르타자핀은 세로토닌 5-HT2- 및 5-HT3-수용체를 억제하기 때문에, 세로토닌성 전달은 5-HT1-수용체를 통해서만 향상된다. 미르자타핀의 거울상이성질체 둘 모두는 항우울 활성을 가지는데, S(+) 거울상이성질체는 알파-2 아드레날린성 수용체 및 세로토닌 5-HT2-수용체를 억제하고, R(-) 거울상이성질체는 세로토닌 5-HT3-수용체를 억제하는 것으로 간주된다. 미르타자핀 진정 특성은 H1-히스타민 수용체에 대한 길항 활성에 의해 조절된다. 실제로, 미르타자핀은 M 콜린 억제 활성이 없고, 치료적 용량에서, 심혈관계에 대해 제한된 효과 (예를 들면, 기립성 저혈압)를 제공한다.
Figure pct00001
미르타자핀
미르타자핀은 미국 특허에 개시되어 있다 [4]. 2개의 신경 전달 시스템에 대한 미르타자핀 작용의 이중 메커니즘은 미르타자핀을 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제로 정의한다. 그 효과로 인해, 미르타자핀은 치료 첫날에도 불안 증상을 다소 빠르게 중화시킬 수 있다. 이용가능한 데이터는 불안 및 불면증을 동반하는 우울증의 치료에 있어 플라시보(placebo)보다 미르타자핀이 더 우수하다는 근거를 제공한다. 미르타자핀을 투여 받은 환자들은 플라시보와 비교해, 연구 1st, 2nd, 4th, 6th 주차 및 치료 종료 시점에 불안 증상의 유의한 감소 (p<0.05)를 나타냈다. 다수의 비교 연구들은 미르타자핀이 불안 증상의 빠른 감소와 관련하여, 시탈로프람(citalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine)과 같은 항우울제보다 더 우수한 것을 나타냈다 [5].
미르타자핀은 또한 외상후 스트레스-유발 장애의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 절반이 넘는 환자들은, 외과의사에게 질문을 받을 때 및 자가-테스트할 때 둘 모두에서 불안 요소 감소의 긍정적인 역학을 나타냈다. 미르타자핀은 범불안 장애를 동반한 우울증 치료에 효과적이다. 예를 들면, 8-주의 선행 연구는 우울증 및 불안 증상의 현저한 감소를 나타냈다. 미르타자핀의 특이점은 시토크롬 P-450을 억제하지 않는다는 점이다 [6].
미르타자핀과 관련하여, 진통 효과에 대해 연구되었고, 미르타자핀이 만성 신경병증성 통증 상태, 긴장형 두통 및 기타 통증 질환에 사용될 수 있는 것이 알려져 있다 [7-11].
통증 증후군에서, 통증성 경련은 근본적으로 서로 상이한 2개의 질병 그룹에서 발생될 수 있다:
신경계 질환;
골연골증, 척추증, 척추관절염(spondylarthrosis), 사지관절의 관절염과 같은, 관절 및 척추의 퇴행성-이영양성 손상(degenerative-dystrophic damage).
상기 2개의 병리는 근본적으로 서로 상이하다. 신경계 질환에서, 통증 자극이 일어날 때 통증성 근육 경련 또는 근육 섬유의 긴장성 수축(tonic tension)이 발생된다.
통증성 근육 경련 통증은 하기와 같은 특징이 있다:
경련 근육의 범위 내의 국소적 특징을 가짐;
손상된 근육의 자극에 의해 유도됨;
심한 통증이 근육 섬유의 촉진 중에 감지됨;
근육 긴장도가 상당함.
퇴행성-이영양성 (degenerative-dystrophic) 손상 또는 근막 통증 증후군의 주된 특징은 하기와 같다:
연관 통증(referred pain) 또는 부위 통증(regional pain)은 항상 경련 근육으로부터 멀리 떨어져 위치함;
통증이 있는 근육을 촉진하는 동안 통증이 상당히 증가함;
방아쇠 역할을 하는 경화 영역(induration area)을 포함하는 급성 확산 근육 경련으로서, 이 영역이 눌러지면, 근육 및 근육으로부터 멀리 떨어진 곳 둘 모두에서 매우 심한 통증이 발생함 [12].
제1 질병 그룹 또는 제2 질병 그룹에만, 예를 들면, CNS 질병 또는 결합 조직 전신 질병에만 작용하는 근육 이완제가 존재한다.
티자니딘은 중추성 근육 이완제이다. 시냅스전 알파-2 수용체를 자극함으로써, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 (NMDA-수용체)를 자극하는 흥분성 아미노산의 방출을 억제한다. 이로 인해, 흥분의 시냅스 후 전달이 척추 중간 뉴런(spinal interneuron)의 수준에서 억제된다. 이 메커니즘이 과도한 근육 긴장을 담당하기 때문에, 억제되면, 근육 긴장이 감소된다. 근육 이완 특성 외에도, 티자니딘은 중추적이고, 적당히 뚜렷한 진통 효과를 제공한다.
Figure pct00002
티자니딘
티자니딘은 척추 및 대뇌 기원의 만성 경련 상태의 경우 골격근을 이완시키고, 급성 진통성 근육 경련 및 간대 발작(clonic convulsions)을 제거한다. 이는 수동적 움직임에서 근육 저항을 감소시키고 수의근 수축의 힘을 향상시킨다.
근육 이완제는 병리학적 근육 과긴장을 감소시킨다. 이로 인해, 통증이 감소되고(“통증-근육 경련-통증” 악순환을 끊을 수 있음), 능동적인 움직임의 양이 증가된다. 티자니딘은 4-6 mg/일의 용량으로 사용되고, 점진적으로 12 mg/일까지 증가될 수 있다. 이 효과는 치료 첫 주 동안에 나타난다 [13]. 근육 이완제의 사용은 활동적 통증 유발점(active trigger points)뿐만 아니라 잠재적 통증 유발점(latent trigger points)으로부터 근육을 보호할 수 있으며, 즉, 근막 통증 증후군의 재발을 감소시킴으로써 장기적인 예후를 개선한다.
치료적 효과를 달성하는데 효과적인 농도의 알파-2 수용체 작용제 및 알파-2-수용체 작용제의 치료적 효과를 효과적으로 향상시킬 수 있는 농도의 알파-2-아드레날린성 수용체 길항제를 포함하는 배합물이 알려져 있다 [14]. 이 배합물이 투여되는 상태는 통증, 고혈압, 녹내장일 수 있다. 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제 및 알파-2 아드레날린성 수용체 길항제를 배합함으로써 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제의 진통 효과를 강화하고 이의 원치 않는 부작용을 감소시키는 과제는 해결되고 있다. 동시에, 미르타자핀 및 티자니딘은 단지 근본적으로 가능한 다수의 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제 및 길항제 중 일부로만 이 출원에 나타나 있으므로; 이 문헌은 알파-2 아드레날린성 길항제 및 작용제로서 정확히 미르타자핀 및 티자니딘을 사용하는 것을 선호하도록 유도하지 않고, 이에 따라, 미르타자핀을 알파-2 아드레날린성 길항제로 선택하고 티자니딘을 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제로 선택하는 경우 초-누적(over-cumulative) (상승적) 진통 효과가 달성될 수 있다고 믿을 어떠한 근거도 당업자에게 제공하지 않는다. 반대로, 이 출처에서 제공된 생체 내 연구 결과는 클로니딘(clonidine) 및 아티파메졸(atipamezole)의 배합물에서만 진통 특성의 존재를 확인한다 (실시예 3). 이 배합물을 생성함으로써 해결될 과제는 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제 요법에 대한 부작용과 내성(tolerance), 예컨대, 클로니딘의 진정 효과, 및 알파-아드레날린성 수용체 길항제의 초저용량 사용으로 인한 중독을 예방하는데 있다. 1: 1000, 1:10,000, 1:100,000 또는 1:1,000,000의 정량적 비를 취한 알파-2 아드레날린성 수용체 길항제 및 알파-2 아드레날린성 작용제를 포함하는 특정 예시는, 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제 및 초저용량의 알파-2 아드레날린성 수용체 길항제의 배합물의 바람직한 예시로서 제공된다
본 발명의 가장 가까운 선행 기술은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태인 통증 질환 치료용 약제학적 배합물로서, 20:1-5:1의 비로 5-50 mg의 미르타자핀, 및 0.5-6 mg의 티자니딘을 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 한다 [15]. 이 문헌은 환자가 잘 견디는 통증 질환의 예방 및 치료를 위해 생성된 효과적인 제제를 제공한다. 정제 형태로 제공되는 이 약제학적 배합물은 20 mg의 미르타자핀 및 1 mg의 티자니딘 (비 20:1)를 포함한다. 하지만, 이 출처는 이 배합물을 투여하기 위한 용량을 개시하고 있지 않다. 본 발명의 틀 내에서, 미르타자핀이 다른 정량적 비, 즉, 2.5:1로 티자니딘과 배합되는 경우 상승 효과를 달성할 가능성이 예기치 않게 제공되는데, 이 효과는 프로토타입(prototype)에 따른 미르타자핀/티자니딘 비로 달성되는 효과보다 더 뛰어나다.
전임상 및 임상 연구를 시작한 후에, 본 발명자는 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg이고 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 24 mg이며, 이들의 비가 각각 2.5:1인 경우, 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 약제학적 조성물의 사용은 통증성 근육 경련 또는 골격근의 경직과 관련된 통증 질환의 가장 효과적인 치료로 이어지고, 사용된 배합물의 구성성분들의 급성 독성 및 이들의 중독 특성을 감소시키고, 안정 통증 증후군(stable pain syndrome)을 앓는 환자에서 삶의 질 개선에 도움이 되고, 통증 감각 및 통증 감각에 수반되는 우울 상태의 감소로 이어졌다. 본 발명은 또한 조합된 (근육 이완 및 진통) 효과를 갖는 약제의 범위를 확장하였다.
본 발명의 목적은 통증성 근육 경련 또는 골격근의 경직과 관련된 통증 질환들을 포함하는 통증 질환의 치료 및/또는 예방에 대해 증가된 효능을 갖는 약제를 개발하는 것이며, 이는 조합된 (근육 이완 및 진통) 효과를 제공하고, 증가된 안정성 및 내약성 프로파일을 갖는다. 기술적 효과는 하기와 같다:
- 미르타지핀이 티자니딘과 배합되어 사용되는 경우의 상승 효과;
- 안정성 및 내약성의 개선;
- 조합된 (근육 이완 및 진통) 효과를 제공하는 약제의 범위 확장;
- 안정 통증 증후군을 앓는 환자의 삶의 질 개선.
미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg이고 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 24 mg이며, 이들의 비가 각각 2.5: 1인 것을 특징으로 하는, 통증 질환 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 약제학적 배합물 또는 약제학적 조성물의 사용으로 인해, 상기 목표가 충족되고, 상기 기술적 효과가 달성된다.
바람직한 구현예에 따르면, 상기 기술적 효과는 또한 하기에 의해 달성된다:
- 미르타자핀의 일일 용량은 15 내지 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 내지 18 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 15 내지 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 내지 12 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 30 내지 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량 12 내지 18 mg임;
- 미르타자핀/티자니딘 중비는 2.5:1임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 60 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 24 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 18 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 12 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 15 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 mg임;
- 약제학적 배합물은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 제공됨;
- 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 적어도 하나의 아쥬반트(adjuvant)를 포함함;
- 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 정제임;
- 정제는 이중층 정제임;
- 이중층 정제는 연장-작용(prolonged-action) 정제임;
- 이중층 정제는 미르타자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층, 및 티자니딘이 지연 방출(delayed release)되는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층을 포함함;
- 티자니딘의 지연 방출을 제공하는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층은 고분자 방출 지연제를 포함하고; 상기 방출 지연제는 친수성의 고분자 방출 지연제임;
- 상기 친수성의 고분자 티자니딘 방출 지연제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트 또는 에틸셀룰로오스 석시네이트일 수 있음;
- 미르타자핀은 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출(immediate release)됨;
- 티자니딘 지연 방출 층은 6 mg의 티자니딘을 포함하고, 미르타자핀 즉시 방출 층은 15 mg의 미르타자핀을 포함함;
- 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 티자니딘 염산염임;
- 티자니딘 지연 방출 층은 윤활제를 더 포함함;
- 티자니딘 층은 0.5-30 wt% 양의 티자니딘 염산염, 0.5-99 wt% 양의 친수성의 고분자 방출 지연제 및 0.5-2.5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 티자니딘 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층은 5-35 wt% 양의 미르타자핀 , 70-95 wt% 양의 충전제 , 1-10 wt% 양의 붕해제, 및 0.5-5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 충전제는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수, 완두콩 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체(complex silicates), 탄산나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 배합물은 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 바인더(binder)를 0.5-5 wt% 양으로 더 포함함;
- 티자니딘 층은 타자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서(in terms of tizanidine) - 0.5-30;
스테아르산 - 0.5-2.0;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 30.0-50.0;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 40.0-75.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.0.
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt%로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘으로 한산) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (K100M) - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, A형 - 20.835;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, B형 - 33.33;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (aerosil 200) - 0.635.
- 티자니딘 층은 직접 압착(direct pressing)에 의해 생산됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 - 1.0-35.0;
만니톨 - 20.0-40.0;
미세결정질 셀룰로오스 - 40.0-60.0;
폴리비닐 피롤리돈 - 0.5-5.0;
크로스포비돈 - 0.5-5.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.5;
마그네슘 스테아레이트 - 0.5-2.5;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 (미분화됨(micronized)) - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 (K30) - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (aerosil 200) - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0;
- 미르타자핀 층은 습식 과립화(wet granulation)에 의해 생산됨;
- 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직(skeletal muscle spasticity)임;
- 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련됨;
- 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군임;
- 통증성 근육 경련은 수술적 개입(surgical intervention)과 관련됨;
- 골격근 경직은 신경계 질환과 관련됨;
- 신경계 질환은 하기를 포함하는 군으로부터 선택됨: 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과, 및 소아 뇌성마비.
또한, 유리 염기 관점에서(in terms of free bases) 미르타자핀 / 티자니딘 질량비는 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 배합, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 15 내지 60 mg의 미르타자핀의 일일 용량 및 6 내지 24 mg의 티자니딘의 일일 용량으로 사용되는 것이 의도되는 통증 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 생산함으로써 설정된 목표가 충족되고, 기술적 효과가 달성된다.
미르타자핀 및 티자니딘의 배합을 포함하는, 통증 질환 치료용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트를 포함할 수 있다. 특정 아쥬반트는 당업자에게 알려진 바와 같이, 의도된 투여 방법 및 투여 형태에 따라 선택된다. 적절한 약제학적 담체, 충전제, 및 이들의 조성물은 예를 들면, 하기에 기재되어 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
약제학적으로 허용가능한 아쥬반트는 약제학적으로 허용가능한 및 약리학적으로 상용가능한 충전제, 용매, 희석제, 담체, 부형제, 및 유통제(distributing agents), 전달제(delivery agents), 예컨대, 보존제, 안정화제, 충전제, 붕해제, 보습제, 유화제, 현탁제, 증점제, 감미료, 취기제, 방향제, 항바이러스제, 살균제, 윤활제, 지연 방출 조절제(prolonged release correctors)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 선택 및 비율은 활성 물질의 유형, 투여 방법 및 용량에 따라 달라진다. 현탁제의 예시는 에톡실화 이소트테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 옥시하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 및 트라가간트(tragacanth), 및 이들의 혼합물들이다. 향균성 보호는 다양한 항바이러스제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 소르빅산(sorbic acid) 및 유사 화합물을 사용하여 제공될 수 있다. 조성물은 또한 등장화제(isotonic agents), 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 더 포함할 수 있다. 활성 성분의 흡수를 늦추는 제제, 예컨대, 스테아레이트, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체들, 또는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체(polymer), 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 또는 이들의 혼합물들인 친수성의 고분자 방출 지연제을 사용하여 조성물 지연 작용이 보장될 수 있다. 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수, 완두콩 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체, 탄산나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택될 수 있다. 바인더는 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검, 및 이들의 혼합물들로부터 선택될 수 있다. 적절한 담체, 용매, 희석제 및 전달제는 물, 에탄올, 폴리알코올, 및 이들의 혼합물들, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레이트)이다. 충전제의 예시는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 규산 등이 있다. 붕해제 및 분배제의 예시는 전분, 알긴산 및 이들의 염, 실리케이트가 있다. 윤활제의 예시는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 라우릴 황산 나트륨, 탈크, 및 고분자 폴리에틸렌 글리콜, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 이들의 혼합물들이 있다. 활성 성분의 경구, 설하, 경피, 근육내, 정맥내, 피하, 국소 또는 직장 투여용 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 배합되어, 표준 투여 형태, 즉, 기존의 약제학적 담체와의 혼합물로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 표준 투여 형태는 경구 형태, 예컨대, 정제, 젤라틴 캡슐, 환제, 분말, 과립, 츄잉 검, 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이 고체 투여 형태들에서, 활성 성분은 하기 중 적어도 하나와 혼합된다: (a) 하나 이상의 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대, 2치환 인산 칼슘; (b) 충전제 또는 희석제, 예컨대, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산; (c) 바인더, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아 검; (d) 보습제, 예컨대, 글리세린; (e) 붕해제, 예컨대, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리케이트 복합체 및 탄산나트륨; (f) 희석 지연제(dilution retarders), 예컨대, 파라핀, 또는 친수성의 고분자 방출 지연제; (g) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트; (i) 흡착제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 또는 이들의 혼합물들. 캡슐, 정제 및 환제를 위한 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 제시된 기술적 효과는 또한 하기로 인해 달성된다:
- 일일 미르타자핀 용량은 15 내지 45 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 6 내지 18 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 15 내지 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 6 내지 12 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 30 내지 60 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 12 내지 24 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 60 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 24 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 45 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 18 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 12 mg임;
- 일일 미르타자핀 용량은 15 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 6 mg임;
- 조성물은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 생산됨;
- 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 정제임;
- 정제는 이중층 정제임;
- 이중층 정제는 연장 작용 정제임;
- 이중층 정제는 미르타자핀을 포함하는 층, 및 티자니딘이 지연 방출되는, 티자니딘을 포함하는 층을 포함함;
- 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 친수성의 고분자 방출 지연제인 고분자 방출 지연제를 포함함;
- 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층은 윤활제를 더 포함함;
- 티자니딘 층은 0.5-30 wt% 양의 티자니딘 염산염, 0.5-99 wt% 양의 친수성의 고분자 방출 지연제 및 0.5-2.5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염임;
- 티자니딘의 친수성의 고분자 방출 지연제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 또는 이들의 혼합물들일 수 있음;
- 티자니딘 층에서 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 미르타자핀 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층은 5-35 wt% 양의 미르타자핀, 70-95 wt% 양의 충전제, 1-10 wt% 양의 붕해제, 및 0.5-5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 충전제는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수, 완두콩 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체, 탄산나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 조성물은 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검, 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 바인더를 0.5-5 wt% 양으로 더 포함함;
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 0.5-30;
스테아르산 - 0.5-2.0;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 30.0-50.0;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 40.0-75.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.0;
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 54.165;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.635.
- 티자니딘 층은 직접 압착에 의해 생산됨;
- 지연 방출되는 티자니딘 층은 6 mg의 티자니딘을 포함함;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 - 1.0-35.0;
만니톨 - 20.0-40.0;
미세결정질 셀룰로오스 - 40.0-60.0;
폴리비닐 피롤리돈 - 0.5-5.0;
크로스포비돈 - 0.5-5.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.5;
마그네슘 스테아레이트 - 0.5-2.5;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0;
- 미르타자핀 층은 습식 과립화에 의해 생산됨;
- 즉시 방출되는 미르타자핀 층은 15 mg의 미르타자핀을 포함함;
- 조성물은 1일 1-4회 투여되는 것이 의도됨;
- 조성물은 1일 1-3회 투여되는 것이 의도됨;
- 조성물은 1일 1-3회 투여되는 것이 의도됨;
- 조성물은 1일 2-4회 투여되는 것이 의도됨;
- 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 티자니딘 염산염임;
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (K100M) - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, A형 - 20.835;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, B형 - 33.33;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (Aerosil 200) - 0.635;
- 티자니딘 층은 직접 압착에 의해 생산됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 (미분화됨) - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 (K30) - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (aerosil 200) - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0;
- 미르타자핀 층은 습식 과립화에 의해 생산됨.
- 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직임;
- 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련됨;
- 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군임;
- 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련됨;
- 골격근 경직은 신경계 질환과 관련됨;
- 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있음.
사용되는 미르타자핀의 용량은 유리 염기 관점에서 1일당 15 내지 60 mg이고, 사용되는 티자니딘의 용량은 유리 염기 관점에서 1일당 6 내지 24 mg인 것을 특징으로 하는, 유리 염기 관점에서 미르타자핀 및 티자니딘의 질량비가 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 통증 질환 치료용 약제학적 조성물을 생산함으로써, 상기 설정된 목표가 충족되고, 상기 기술적 효과가 달성된다
바람직한 구현예에 따르면, 제시된 기술적 효과는 또한 하기로 인해 달성된다:
- 미르타자핀의 일일 용량 15 내지 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 내지 18mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량 15 내지 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 내지 12 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 18 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 60 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 24 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 12 mg임;
- 미르타자핀의 일일 용량은 15 mg이며, 티자니딘의 일일 용량은 6 mg임;
- 약제학적 배합물은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 생산됨;
- 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 적어도 하나의 아쥬반트를 포함함;
- 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 정제임;
- 정제는 이중층 정제임;
- 이중층 정제는은 연장 작용 정제임;
- 이중층 정제는 미르타자핀을 포함하는 층, 및 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘을 포함하는 층을 포함함;
- 미르타자핀은 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출됨;
- 지연 방출되는 티자니딘 층은 6 mg의 티자니딘을 포함하고, 즉시 방출되는 미르타자핀 층은 15 mg의 미르타자핀을 포함함;
- 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염임;
- 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층은 윤활제를 더 포함함;
- 티자니딘 층은 0.5- 30 wt% 양의 티자니딘 염산염, 0.5- 99 wt% 양의 친수성의 고분자 방출 지연제, 및 0.5- 2.5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 티자니딘 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층은 5-35 wt% 양의 미르타자핀, 70-95 wt% 양의 충전제, 1-10 wt% 양의 붕해제, 및 0.5-5 wt% 양의 윤활제를 포함함;
- 미르타자핀 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 충전제는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체, 탄산나트륨, 및 이들의 혼합물들로부터 선택됨;
- 배합물은 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검, 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 바인더를 0.5-5 wt% 양으로 더 포함함;
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 0.5-30;
스테아르산 - 0.5-2,0;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 30.0-50.0;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 40.0-75.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.0;
- 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (K100M) - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, A형 - 20.835;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체, B형 - 33.33;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (aerosil 200) - 0.635;
- 티자니딘 층은 직접 압착에 의해 생산됨;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 - 1.0-35.0;
만니톨 - 20.0-40.0;
미세결정질 셀룰로오스 - 40.0-60.0;
폴리비닐 피롤리돈 - 0.5-5.0;
크로스포비돈 - 0.5-5.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.5;
마그네슘 스테아레이트 - 0.5-2.5;
- 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함함:
미르타자핀 (미분화됨) - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 (K30) - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 (aerosil 200) - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0;
- 미르타자핀 층은 습식 과립화에 의해 생산됨;
- 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직임;
- 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련됨;
- 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군임;
- 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련됨;
- 골격근 경직은 신경계 질환과 관련됨;
- 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택됨.
하기를 포함하는 통증 질환의 치료 방법에 의해 상기 설정된 목표가 충족되고, 상기 기술적 효과가 달성된다:
통증 질환의 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하는 약제학적 배합물의 사용으로서, 상기 배합물은 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg이고, 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 24 mg인 것을 특징으로 하는, 사용; 또는 통증 질환 치료용 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 미르타자핀 및 티자니딘 질량비가 유리 염기 관점에서 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 배합, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 미르타자핀의 일일 용량으로 15 내지 60 mg이 사용되고, 티자니딘의 일일 용량으로 6 내지 24 mg이 사용되는 것이 의도되는 것인, 단계; 또는 통증 질환 치료를 위한, 미르타자핀 및 티자니딘 질량비가 유리 염기 관점에서 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 약제학적 배합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계로서, 상기 배합물은 미르타자핀이 유리 염기 관점에서 1일당 15 내지 60 mg의 용량으로 사용되고, 티자니딘이 유리 염기 관점에서 1일당 6 내지 24 mg의 용량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 단계.
미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하고 통증 질환 치료를 위한 것인 약제학적 배합물의 임상적 용량, 또는 본 발명에 따른 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 통증 질환 치료용 약제학적 조성물의 임상적 용량은 신체에서의 치료적 효과 및 생물학적 이용률, 이들의 대사 및 신체로부터의 배설 속도, 및 환자의 연령, 성별, 및 질병 단계에 따라 환자에 대해 조정될 수 있다. 외과의사 또는 약사에게 제공받은 지침에 따라, 이러한 제제들은 특정 기간 내에 여러번 (바람직하게는, 1 내지 4회) 섭취될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 명세서에서 사용되는 용어들의 정의가 제공된다.
통증은 다형성 장애(polymorphic disorder)일 수 있다. 본 발명에서, 용어 “통증”은 급성 통증 및 지속성 통증(continuous pain)을 포함하는, 모든 유형의 통증을 의미한다. 바람직하게는, 하지만 제한 없이, 이 용어는 제한 없이, 섬유근육통, 신체 위축성 장애 (somatotrophic disorders), 관절통, 암, 경추 통증, 상완 통증, 척추 통증, 두통, 긴장형 두통, 편두통, 당뇨병성 신경병증, 헤르페스 신경통, 그루터기의 환상 통증(phantom pain in stumps), 중추 발생의 통증, 치통, 내장 통증, 수술 중 통증, 수술 후 통증, 골인성 통증, 일광 화상을 포함하는 화상 통증, 방광염을 포함하는 비뇨생식기 통증, 편도염에서의 만성 통증을 의미한다.
"약제(약물)"은 투여 형태로 제조된 물질 (또는 약제학적 조성물 형태인 물질들의 혼합물)을 의미하고 인간 및 동물에서 생리적 기능의 회복, 교정 또는 변화를 목적으로 하고, 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 미용 등을 목적으로 한다.
"약제학적 조성물"은 유효량의 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 약제학적으로 허용가능한 및 약리학적으로 상용가능한 충전제, 용매, 희석제, 담체, 아쥬반트, 전달 비히클, 예컨대, 보존제, 안정화제, 충전제, 보습제, 유화제, 현탁제, 증점제, 감미료, 취기제, 방향제, 항바이러스제, 살균제, 지연 전달 조절제(delayerd delivery correctors)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이들의 선택 및 비율은 성질, 및 투여 방법 및 용량에 따라 달라진다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에서 청구하는 산 및 염기의 상대적으로 비독성인 유기 및 무기 염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 합성, 단리 또는 정제 과정 그 자리(in situ)에서 제조되거나, 특별히 생성될 수 있다. 특히, 염기의 염은 청구된 화합물의 정제된 유리 염기 및 적합한 유기 또는 무기 산으로부터 특별히 생성될 수 있다. 이렇게 생성된 염들의 예시는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 벤조산염, 젖산염, 토실산염, 시트르산염, 푸마르산염, 석신산염, 타르타르산염, 메실산염(mesylates), 말론산염, 살리실산염, 프로피온산염, 에탄 설폰산염, 벤젠설폰산염, 술팜산염(sulphamates) 등이 있다(이 염들의 상세한 설명은 [16]에 제공됨). 청구된 산들의 염들은 또한 정제된 산 및 적합한 염기 사이의 반응에 의해 특별히 생산될 수 있으며, 이때, 금속염 및 아민염이 합성될 수 있다. 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘, 리튬 및 알루미늄의 염을 포함하며, 가장 바람직한 염은 나트륨 및 칼륨의 염이다. 금속염들을 생산하는데 적합한 무기 염기들은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산 나트륨 및 수소화나트륨, 수산화칼륨 및 중탄산 칼륨, 포타시(potash), 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함한다. 청구된 산들의 염들을 생산하기에 적합한 유기 염기들로서, 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖고 의료 목적으로 사용하기에 적합한 아민 및 아민산이 선택된다(특히, 이들은 낮은 독성을 가져야 함). 이러한 아민은 암모니아, 메틸 아민, 디메틸 아민, 트리메틸 아민, 에틸 아민, 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 벤젠 아민, 디벤젠 아민, 디사이클로헥실 아민, 피페라진, 에틸 피페리딘, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등을 포함한다. 또한, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 콜린, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄 등이 염 형성에 사용될 수 있다. 아미노산으로서, 염기성 아미노산, 예컨대, 라이신, 오르니틴 및 아르기닌이 사용될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 (1) 특정 질병, 상태 또는 질환을 치료 또는 예방할 수 있거나; (2) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 완화, 개선 또는 제거하거나; 또는 (3) 본 명세서에 기재된 특정 질병, 상태 또는 질병의 하나 이상의 증상의 개시(onset)를 예방 또는 지연할 수 있는, 활성 물질의 양을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 이 용어가 사용되는 소정의 물질 또는 조성물이 화학 및/또는 독성학 관점에서 제형에 포함되는 다른 성분과 상용가능해야 하고 상기 물질 또는 조성물로 치료받는 누구에게나 안전해야 함을 의미한다.
용어 "포함하는", "포함하다"는 상기 배합물들, 조성물들 및 세트들이 나열된 구성성분들을 포함하나, 다른 구성성분들이 포함되는 것을 배제하지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 대상은 통증 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 미르타자핀 및 티자니딘의 질량비가 유리 염기 기준 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 즉, 15 내지 60 mg의 미르타자핀 및 6 내지 24 mg의 티자니딘을 포함한다.
티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 15 내지 45 mg의 미르타자핀 및 6 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 15 내지 30 mg의 미르타자핀 및 6 내지 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 30 내지 45 mg의 미르타자핀 및 12 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 60 mg의 미르타자핀 및 24 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 45 mg의 미르타자핀 및 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 30 mg의 미르타자핀 및 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 15 mg의 미르타자핀 및 6 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
약제학적 조성물이 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
통증 질환이 통증성 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
척추 질환이 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
골격근 경직이 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
신경계 질환이 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 대상은 통증 질환 치료용 약제학적 배합물로서, 상기 약제학적 배합물은, 미르타자핀 및 티자니딘의 질량비가 유리 염기 기준 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 즉, 15 내지 60 mg의 미르타자핀 및 6 내지 24 mg의 티자니딘을 포함한다.
티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 15 내지 45 mg의 미르타자핀 및 6 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 15 내지 30 mg의 미르타자핀 및 6 내지 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 30 내지 45 mg의 미르타자핀 및 12 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 60 mg의 미르타자핀 및 24 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 45 mg의 미르타자핀 및 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 30 mg의 미르타자핀 및 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 15 mg의 미르타자핀 및 6 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
약제학적 배합물이 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
통증 질환이 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
척추 질환이 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
골격근 경직이 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
신경계 질환이 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 배합물이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 대상은 통증 질환 치료용 약제로서, 상기 약제는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 본 발명의 약제학적 배합물 및 적어도 하나의 아쥬반트를 포함한다.
적어도 하나의 아쥬반트가 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 예컨대, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸셀룰로오스 석시네이트 및 미세결정질 셀룰로오스, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산, 폴리비닐 피롤리돈, 크로스포비돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 15 내지 45 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 6 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 15 내지 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 6 내지 12 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 30 내지 60 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 12 내지 24 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 60 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 24 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 45 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 18 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 12 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
일일 미르타자핀 용량이 15 mg이며, 일일 티자니딘 용량이 6 mg인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
약제가 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 정제인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
정제가 이중층 정제인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
정제가 연장 작용 정제인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
이중층 정제가 미르타자핀 층 및 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층이 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 충전제, 붕해제 및 친수성의 고분자 방출 지연제인 고분자 방출 지연제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층이 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
티자니딘 층이 0,5-30 wt% 양의 티자니딘 염산염, 0,5-99 wt% 양의 친수성의 고분자 방출 지연제, 및 0,5-2,5 wt% 양의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
친수성의 고분자 티자니딘 방출 지연제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸셀룰로오스 석시네이트 또는 이들의 혼합물들일 수 있는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
티자니딘 층의 윤활제가 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
미르타자핀이 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
미르타자핀 층이 미르타자핀, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
미르타자핀 층이 5-35 wt% 양의 미르타자핀, 70-95 wt% 양의 충전제, 1-10 wt% 양의 붕해제, 및 0,5-5 wt% 양의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
미르타자핀 층의 윤활제가 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
충전제가 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
붕해제가 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수, 완두콩 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체, 탄산나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
약제가 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 바인더를 0.5-5 wt% 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
티자니딘 층이 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 0.5-30; 스테아르산 - 0.5-2.0; 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 30.0-50.0; 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 40.0-75.0 콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.0.
티자니딘 층이 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81; 스테아르산 - 1.11; 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 40.28; 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 54.165; 콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.635.
티자니딘 층이 직접 압착에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
지연 방출되는 티자니딘 층이 6 mg 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
미르타자핀 층이 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다:
미르타자핀 - 1.0-35.0; 만니톨 - 20.0-40.0;
미세결정질 셀룰로오스 - 40.0-60.0; 폴리비닐 피롤리돈 - 0.5-5.0;
크로스포비돈 - 0.5-5.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.5;
마그네슘 스테아레이트 - 0.5-2.5.
미르타자핀 층이 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다:
미르타자핀 - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0.
미르타자핀 층이 습식 과립화에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
즉시 방출되는 미르타자핀 층이 15 mg 미르타자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
통증 질환이 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
척추 질환이 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
골격근 경직이 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
신경계 질환이 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 대상은 통증 질환 치료를 위한 본 발명의 약제학적 조성물, 본 발명의 약제학적 배합물 또는 본 발명의 약제의 용도로서, 상기 용도는 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg이고 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 24 mg이며, 이들의 비가 2.5:1인 것을 특징으로 한다.
미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 45 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 30 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 12 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 30 내지 45 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 12 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 60 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 24 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 45 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 18 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 30 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 12 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀의 일일 용량이 15 mg이며 티자니딘의 일일 용량이 6 mg인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
통증 질환이 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
척추 질환이 요추 또는 경추 증후군과 관련된 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
골격근 경직이 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
신경계 질환이 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-3회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-2회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 2-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
약제가 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 정제인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
정제가 이중층 정제인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
이중층 정제가 연장 작용 정제인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
이중층 정제가 미르타자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 층, 및 티자니딘이 지연 방출되는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
티자니딘이 지연 방출되는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 층이 고분자 방출 지연제, 및 친수성의 고분자 방출 지연제인 고분자 티자니딘 방출 지연제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
친수성의 고분자 티자니딘 방출 지연제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 에틸셀룰로오스 석시네이트일 수 있는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀이 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
지연 방출되는 티자니딘 층이 6 mg의 티자니딘을 포함하고, 즉시 방출되는 미르타자핀 층이 15 mg의 미르타자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염이 티자니딘 염산염인 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
티자니딘 층이 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 54.165;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.635.
티자니딘 층이 직접 압착에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
미르타자핀 층이 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다:
미르타자핀 - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0.
미르타자핀 층이 습식 과립화에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 용도가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 대상은 통증 질환의 치료 방법으로서, 상기 치료 방법은 상기 본 발명의 용도, 또는 본 발명의 약제학적 조성물, 본 발명의 약제학적 배합물 또는 본 발명의 약제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
통증 질환이 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
척추 질환이 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
통증성 근육 경련이 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
골격근 경직이 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
신경계 질환이 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-3회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 1-2회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
상기 약제학적 조성물, 약제학적 배합물 또는 약제가 1일 2-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
상기 약제가 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 생산되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태가 정제인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
정제가 이중층 정제인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
이중층 정제가 연장 작용 정제인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
이중층 정제가 미르타자핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 층 및 티자니딘이 지연 방출되는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
티자니딘이 지연 방출되는, 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 층이 고분자 방출 지연제, 및 친수성의 고분자 방출 지연제인 고분자 티자니딘 방출 지연제를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
친수성의 고분자 티자니딘 방출 지연제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 에틸셀룰로오스 석시네이트일 수 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
미르타자핀이 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
지연 방출되는 티자니딘 층이 6 mg의 티자니딘을 포함하고, 즉시 방출되는 미르타자핀 층이 15 mg의 미르타자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염이 티자니딘 염산염인 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
티자니딘 층이 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다:
티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
스테아르산 - 1.11;
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 40.28;
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 54.165;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.635.
티자니딘 층이 직접 압착에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
미르타자핀 층이 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다:
미르타자핀 - 10.0;
만니톨 - 33.13;
미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
폴리비닐 피롤리돈 - 1.0;
크로스포비돈 - 3.0;
콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.53;
마그네슘 스테아레이트 - 1.0.
미르타자핀 층이 습식 과립화에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 치료 방법이 보다 바람직하다.
이하에서, 본 발명의 예시적인 구현예들이 기술되지만, 본 발명의 모든 가능한 구현예들을 포함하는 것은 아니고, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 통증 증후군의 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘의 효과 평가.
정적 및 기능적 척추 질환 (예를 들면, 경추 및 요추 증후군)과 관련된 통증 증후군의 치료를 위한 제제의 효과를 평가하기 위해, 랫트에서 3개의 좌골 신경 가지들 중 2개를 절단한 모델을 선택했다 [17-19].
랫트(rats): 250-330 g 체중을 갖는 98마리의 Sprague-Dawley 랫트들을 실험에 사용했다. 12 시간 낮/밤 주기 하에서 충분한 물 및 음식을 갖는 온도-제어 상자 (평균 온도는 21℃)에 각각 5마리씩 랫트들을 두었다.
모델 설명: 기능적 또는 정적 척추 질환을 모방한, 랫트의 신경 절단 수술 10일 후에, 통증 증후군이 나타는 배경에서, 이 통증 증후군을 치료하기 위한 테스트 제제들의 투여 효과에 대해 랫트들을 연구했다.
수술 작업: 이소플루란 (Sigma, USA)으로 랫트들을 마취시켰다. 랫트의 허벅지 측면 피부를 절개한 다음, 이두근을 절개하여 좌골 신경 및 이의 3개의 말단 가지인 비복근 신경, 총비골 신경 및 경골 신경에 접근했다. 경골 신경 및 총비골 신경만을 축삭 절단 및 결찰하였고, 비복 신경은 온전히 두었다. 이 신경들을 실크 실로 결찰하고 결찰 지점으로부터 말단으로 절단하여, 2-4 mm 크기의 신경 그루터기(nerve stump)를 남겼다. 근육과 피부를 따로 봉합했다.
연구 그룹의 형성: 투여되는 제제 유형 및 이의 투여량에 따라, 랫트들을 동일한 조성의 14 그룹 (각 그룹당 7 마리)에 할당했다.
투여된 제제 및 용량; 4개의 제제 유형들 (미르타자핀, 티자니딘, 본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘, 5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘 (가장 가까운 유사체))에 대해 연구를 수행했고, 수술 후 10일 및 행동 테스트를 수행하기 전 30분에 제시된 용량 및 배합으로 이들을 경구 투여했다:
미르타자핀: 15 mg/일 (그룹 1), 30 mg/일 (그룹 2), 45 mg/일 (그룹 3), 60 mg/일 (그룹 4);
티자니딘: 6 mg/일 (그룹 5), 12 mg/일 (그룹 6), 18 mg/일 (그룹 7), 24 mg/일 (그룹 8);
본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘: 미르타자핀, 15 mg/일 + 티자니딘, 6 mg/일 (그룹 9); 미르타자핀, 30 mg/일 + 티자니딘, 12 mg/일 (그룹 10); 미르타자핀, 45 mg/일 + 티자니딘, 18 mg/일 (그룹 11); 미르타자핀, 60 mg/일 티자니딘, 24 mg/일 (그룹 12);
5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘 (가장 가까운 유사체): 미르타자핀, 30 mg/일 + 티자니딘, 6 mg/일 (그룹 13).
담체만을 투여 받은 랫트 그룹 (그룹 14, 플라시보)은 대조군으로 역할을 했다. 모든 용량은 1마리 기준으로 나타낸 것이다.
행동 테스트: 냉각 이질통 또는 기계적 이질통의 발현을 고정(fixing)하는 2개의 테스트를 사용하여 상이한 그룹의 동물들의 통증 강도를 평가했다. 수술 후 10일차, 연구 제제를 도입한 후 30분에 동물들을 테스트했다.
기계적 이질통. 동물들을 바닥에 철망이 있는 바닥 위에 올려진 아크릴 챔버 (15x15x15 cm)에 넣었다. 테스트를 시작하기 전에, 적응을 위해 5-10분 동안 챔버에 두었다. 이어서, 동물 발바닥 표면을 폰 프레이 (von Frey) 보정 필라멘트 (또는 실) (BIOSEB, USA)로 자극했다. 상기 필라멘트는 직경이 증가하는 10개의 표준 플라스틱 실(plastic hair) 세트이었다. 이러한 보정에서, 실을 구부리는데 필요한 최소 힘으로 표현되는 실 강도(hair rigidity)는 0.6 g 내지 26 g의 절대값으로 대수적으로 증가했다. 각 랫트에서 각 발에 대해 3회 반복하여 민감도 역치를 교대로 결정했다 (각 필라멘트에 대해 10초 간격으로 총 6회 터치(touch); 상이한 필라멘트들의 연속적 터치 사이의 간격은 2분). 실을 구부리는데 필요한 힘으로 발바닥 표면의 중앙을 찔렀고, 실을 6-8초 동안 그 위치에 두었다. 터치하는 동안 동물이 발을 갑작스럽게 회피하면, 긍정적인 반응이 기록되었다. 민감도 역치는 발 회피 반사 반응을 일으키는 최소 압력으로 결정된다 (6회 터치 중 4회).
냉각 이질통. 냉각 이질통을 평가하기 위해, 고온/저온 플레이트를 갖는 특별한 테스트 챔버 (Ugo Basile, Italy)를 사용했다. 0?C로 냉각된 30x30 cm 크기의 금속 플레이트 상에 30 cm 높이의 아크릴 벽을 갖는 챔버에서 테스트를 수행했다. 건강한 동물들은 모든 사지가 저온 바닥 상에 머물면서, 이 온도에서 오랜 시간 견딜 수 있는 반면에, 신경이 손상된 경우, 저온 플레이트에 접촉하는 시간이 상당히 감소되었다. 이 매개변수를 정량적으로 평가하기 위해, 테스트 챔버에서 동물에 의해 1분 동안 사지가 머문 기간을 기록했다. 수술 후 10일차에 이 테스트를 수행했고; 각 측정 사이의 5분 간격으로 각 동물을 3회 테스트했고; 얻어진 값들을 평균화했다. 얻어진 값들을 사용하여 해당 테스트에서 받은 평균 점수 및 본 연구에 포함된 각 그룹의 각 10번째 값에 대한 평균의 표준 오차를 계산했다. 그룹 간의 차이는 p 값이 0.05 미만이면 통계적으로 유의한 것으로 간주했다.
결과: 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
정적 및 기능적 척추 질환을 모방하는 통증 증후군을 앓는 랫트의 행동에 대한 개별 사용된 미르타자핀 및 티자니딘, 또는 이들의 배합물의 영향.
제제 용량, mg/일 그룹 기계적 이질통 강도, g (평균값 ± SEM) 냉각 이질통 강도, s (평균값 ± SEM)
담체 - 14, 플라시보 2.5±0.3 6.1±0.3
미르타자핀 15 1 7.8±0.4 10.9±0.5
30 2 8.1±0.3 11.2±0.7
45 3 8.9±0.3 12.1±0.6
60 4 9.6±0.4 12.9±0.7
티자니딘 6 5 10.4±0.3 13.3±0.5
12 6 11.2±0.4 14.6±0.7
18 7 12.3±0.5 15.2±0.8
24 8 13.6±0.5 16.1±0.7
미르타자핀 + 티자니딘 (비 2.5:1) 15+6 9* 21.2±0.6 27.6±0.7
30+12 10* 23.9±0.6 28.9±0.8
45+18 11* 25.2±0.5 30.7±0.8
60+24 12* 27.1±0.5 31.8±0.6
가장 가까운 유사체 (미르타자핀+티자니딘, 비 5:1) 30+6 13 19.7±0.5 26.5±0.6
* 랫트의 통증 증후군 치료에서 가장 가까운 유사체 (5:1의 미르타자핀 + 티자니딘)와 비교시 본 발명의 미르타자핀 + 티자니딘 배합물 (비 2.5:1) 효과는 신뢰성 있는 차이를 가짐 (유의 수준 p<0.05).
결론: 본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 및 티자니딘의 배합물을 투여 받은 그룹에서, 기계적 및 냉각 이질통의 지표가 유의하게 감소하여, 기능적 및 정적 척추 질환의 치료에 대한 이들의 사용이 효과가 있음을 입증했다. 하지만, 이 외에도, 모든 테스트된 용량에서 이 조합 작용의 상승 효과가 발견되었고, 이는 가장 가까운 유사체의 치료적 효과보다 통계적으로 유의하게 높았다. 또한, 표에 따르면, 가장 가까운 유사체의 효과는 유사한 용량의 미르타자핀 및 티자니딘의 상가 효과이다.
실시예 2. 부상 및 수술적 개입 이후의 통증 증후군의 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘의 효과 평가
피부, 근막 및 근육을 통해 뒷다리 발을 절개하여 형성된 랫트의 수술후 통증 모델에 대해, 부상 및 수술적 개입 (예를 들면, 추간판 탈출 또는 고관절 골연골증(hip joint osteochondrosis)의 경우) 후 통증 증후군의 치료용 제제의 효과를 평가했다. [20-21].
랫트: 250-330 g 체중을 갖는 98마리의 Sprague-Dawley 성체 수컷 랫트들을 실험에 사용했다. 12 시간 낮/밤 주기 하에서 충분한 물 및 음식을 갖는 온도-제어 상자 (평균 온도는 21℃)에 각각 5마리씩 랫트들을 두었다.
본 모델의 설명: 랫트에서 통증 증후군을 일으키는 뒷다리 발 절개 작업 후 3일에, 이 통증 증후군을 치료하기 위한 테스트 제제들의 투여 효과에 대해 연구했다.
수술 작업: 이소플루란 (Sigma, USA)으로 랫트들을 마취시켰다. 10% 포비돈-요오드 용액으로 뒷발의 발바닥을 처리했다. 이어서, 발뒤꿈치의 근위 말단 아래 0.5 cm에서 시작하여 발가락을 향해, 피부 및 근막을 통해 1 cm 길이로 절개했다. 발바닥 근육을 들어 올리고 세로 방향으로 절단하였다. 근육 부착 지점들은 손상되지 않았다. 나일론 실 및 니들을 사용하여 2개의 매트릭스 봉합사로 상처를 봉합했다. 항생제 혼합물로 상처를 치료했다. 작업 후에, 동물들은 케이지에서 회복했다. 작업 후 약 30시간 후에 마취 하에서 봉합사를 제거했다. 상처는 원칙적으로 5-6일 내에 아문다.
연구 그룹의 형성: 투여되는 제제 유형 및 이의 투여량에 따라, 랫트들을 동일한 조성의 14 그룹 (각 그룹당 7 마리)에 무작위로 할당했다.
투여된 제제 및 용량: 4개의 제제 유형들 (미르타자핀, 티자니딘, 본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘, 5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘 (가장 가까운 유사체))에 대해 연구를 수행했고, 수술 후 3일 및 행동 테스트를 수행하기 30분 전에 실시예 1의 용량 및 배합으로 이들을 경구 투여했다. 담체만을 투여 받은 랫트 그룹 (그룹 14, 플라시보)은 대조군으로 역할을 했다. 모든 용량은 1인 기준으로 나타낸 것이다.
행동 테스트: 통증 행동을 평가하기 위해, 필라멘트의 폰 프레이 테스트(기계적 이질통 출현(appearance))를 사용했다. 필라멘트를 손상된 발에만 푸쉬(push)한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 테스트를 진행하였다. 그룹 간의 차이는 p < 0.05이면 통계적으로 신뢰성이 있는 것으로 간주했다.
상기 결과를 하기 표 2에 나타냈다.
수술적 개입 후 통증 증후군을 앓는 랫트의 행동에 대한 개별 사용된 미르타자핀 및 티자니딘, 또는 이들의 배합물의 영향.
제제 용량, mg/일 그룹 기계적 이질통 강도, g (평균값 ± SEM)
담체 - 14, 플라시보 4.8±0.2
미르타자핀 15 1 9.2±0.6
30 2 10.6±0.4
45 3 11.4±0.5
60 4 12.6±0.3
티자니딘 6 5 11.2±0.6
12 6 12.3±0.5
18 7 13.2±0.4
24 8 14.4±0.6
미르타자핀 + 티자니딘 (비 2.5:1) 15+6 9* 23.3±0.7
30+12 10* 24.9±0.6
45+18 11* 26.6±0.7
60+24 12* 29.1±0.7
가장 가까운 유사체(미르타자핀+티자니딘, 비 5:1) 30+6 13 22.4±0.6
* 랫트의 통증 증후군 치료에서 가장 가까운 유사체 (5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘)와 비교시 본 발명의 미르타자핀 + 티자니딘 배합물 (비 2.5:1) 효과는 신뢰성 있는 차이를 가짐 (유의 수준 p<0.05).
결론: 미르타자핀 및 티자니딘 배합물을 투여 받은 그룹에서, 기계적 이질통 지표가 유의하게 감소되어, 수술적 개입 후 통증 증후군의 치료에 대한 이들의 사용이 효과가 있음을 입증했다. 또한, 본 실험은 미르타자핀 및 티자니딘 작용의 상승 효과를 나타냈고, 이는 가장 가까운 유사체의 치료적 효과보다 통계적으로 유의하게 높았다. 또한, 표에 따르면, 가장 가까운 유사체의 효과는 유사한 용량의 미르타자핀 및 티자니딘의 상가 효과이다.
실시예 3. 신경계 질환에서 골격근 경직의 치료를 위한 미르타자핀 및 티자니딘 배합물의 효과 평가.
랫트 척수의 천골부(sacral division) 절개 모델 (꼬리 근육 경직의 형성)에 대해, 신경계 질환 (예를 들면, 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 질환)에서 골격근 경직의 치료를 위한 제제의 효과를 연구했다 [22-24].
랫트: 250-330 g 체중을 갖는 98마리의 Sprague-Dawley 성체 수컷 랫트들을 실험에 사용했다. 12 시간 낮/밤 주기 하에서 충분한 물 및 음식을 갖는 온도-제어 상자 (평균 온도는 21℃)에 각각 5마리씩 랫트들을 두었다.
모델의 설명: 척수의 천골부를 절개하는 작업 후 15일차에, 전기 자극에서 깨어 있는 동물의 꼬리 근육 경직을 평가했다.
연구 그룹의 형성: 투여되는 제제 유형 및 이의 투여량에 따라, 랫트들을 동일한 조성의 14 그룹 (각 그룹당 7 마리)에 무작위로 할당했다.
투여된 제제 및 용량: 4개의 제제 유형들 (미르타자핀, 티자니딘, 본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘, 5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘 (가장 가까운 유사체))에 대해 연구를 수행했고, 실시예 1에서의 용량 및 배합으로 이들을 경구 투여했다.
담체만을 투여 받은 랫트 그룹 (그룹 14, 플라시보)은 대조군으로 역할을 했다. 모든 용량은 1인 기준으로 나타낸 것이다.
수술 작업: 실험에서, 무균 조건에서의 마취 (이소플루란, Sigma, USA) 하에서 척수의 천골부를 S2 수준에서 절단했다 [22-24]. 간략히 말하자면, 척추의 등쪽에서 연조직을 절단하고, 요추의 L2 수준에서 척추후궁절제술(laminectomy)를 수행했다. 정맥 및 동맥을 손상시키지 않으면서, 가위로 완전히 절단된 척수 아래에 크기에 따라 선택된 후크(hook)를 넣었다. 척수에 연조직층을 단단히 봉합시켰다.
꼬리 경직 평가: 꼬리가 바깥에 있고 수직 방향으로 자유롭게 움직일 수 있도록 렛트들을 플렉시글래스(Plexiglas) 실린더에 넣었다. 하기와 같이 수동으로 꼬리를 자극시켰다: 왼손으로 꼬리 밑부분(tail base)을 잡고, 오른손으로 엄지 및 검지 사이로 꼬리를 잡은 상태에서, 꼬리를 따라 밑부분에서 말단부로 빠르게 움직이면서, 꼬리를 단단히 고정시켰다가 움직임이 끝나면 꼬리를 다시 풀어줬다. 이 절차를 3회 반복했다. 이는 꼬리를 세로로 곧게 피는데 도움이 되었다. 꼬리 말림(tail curling) 및 랫트 몸 아래 (또는, 더 심각한 손상을 갖는 랫트의 경우, 등쪽)에서 이의 움직임으로 자극에 반응했다. 꼬리 경직을 평가하기 위해, 하기 척도를 사용했다.
점수 0-1: 스트레칭(stretching)에 대한 반응으로 꼬리 말단부의 매우 작거나 유의하지 않은 말림(90° 미만의 각도, 단지 몇 초 동안 지속), 근 긴장도가 거의 또는 전혀 없음, 간대(clonus)가 없음, 피부 또는 털을 가볍게 접촉했을 때 반응이 없음.
점수 2-3: 스트레칭에 대한 반응으로 꼬리의 심한 경련 (굴곡), 말단부가 180-360° 각도로 구부러짐, 3-10초 동안 지속. 꼬리의 반복된 말림 및 간대가 10 분 넘게 지속, 과긴장성, 가벼운 접촉에 대한 과민성.
점수 4-5: 이전의 평가와 유사하지만, 꼬리 굴곡 및 구부러짐이 더 자주 발생되어 꼬리가 종종 S-형태가 되며, 이때, 꼬리의 근위 부분은 랫트 아래로 구부러지고, 원위 부분은 반대 방향으로 구부러지고; 보다 현저한 간대, 과긴장성 및 좌우 움직임.
꼬리 경직에 대한 점수를 각 랫트에 할당했고; 이어서, 한 그룹 내에서 점수를 평균화했다. 그룹 간의 차이는 p < 0.05이면 통계적으로 신뢰성이 있는 것으로 간주했다.
결과: 얻어진 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
골격근 경직의 결과로 통증을 느끼는 랫트의 행동에 대한 개별 사용된 미르타자핀 및 티자니딘, 또는 이들의 배합물의 영향.
제제 용량, mg/일 그룹 경직 척도에 대한 평균 점수 ± 평균의 표준 오차
담체 - 14, 플라시보 4.8±0.2
미르타자핀 15 1 3.4±0.2
30 2 3.1±0.3
45 3 2.8±0.2
60 4 2.4±0.2
티자니딘 6 5 2.5±0.1
12 6 2.2±0.2
18 7 1.9±0.1
24 8 1.6±0.1
미르타자핀 + 티자니딘 (비 2.5:1) 15+6 9* 1.1±0.1*
30+12 10* 0.9±0.2*
45+18 11* 0.8±0.2*
60+24 12* 0.7±0.1*
가장 가까운 기술 (미르타자핀+티자니딘, 비 5:1) 30+6 13 1.3±0.1
* 랫트의 통증 증후군 치료에서 가장 가까운 유사체 (5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘)와 비교시 본 발명의 미르타자핀 + 티자니딘 배합물 (비 2.5:1) 효과는 신뢰성 있는 차이를 가짐 (유의 수준 p<0.05).
결론: 미르타자핀 및 티자니딘 배합물을 투여 받은 동물에서 꼬리 경직의 정도가 가장 낮았으며, 이는 신경계 질환에서 골격근 경직의 치료를 위한 이 배합물의 사용 가능성을 입증한다. 또한, 본 실험은 미르타자핀 및 티자니딘 배합물 작용의 상승 효과를 나타냈고, 이는 가장 가까운 유사체의 치료적 효과보다 통계적으로 유의하게 높았다. 또한, 표에 따르면, 가장 가까운 유사체의 효과는 유사한 용량의 미르타자핀 및 티자니딘의 상가 효과이다.
실시예 4. 미르타자핀을 포함하는 즉시 방출 층의 생산.
예비 테스트는 습식 과립화 방법이 사용되면 최상의 결과를 얻을 수 있는 것을 나타냈다.
하기 단계들에 따라 샘플들을 생산했다:
- 미르타자핀 및 아쥬반트의 무게를 측정하고 체(sieves)를 통해 보정한다;
- 미르타자핀, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스를 혼합한다;
- 폴리비닐 피롤리돈 K30 (PVP K30)을 사용하여 혼합물을 과립화한다;
- 과립화된 물질을 크로스포비돈, 규소 옥사이드 및 식물성 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
과립화된 물질을 제조하는 동안에 우수한 결과를 배치 2에서 얻었다 (표 4).
미르타자핀 층용 혼합물의 정성적 및 정량적 조성.
구성성분, mg/층 배치
1 2
미르타자핀 (미분화됨) 15.00 15.00
만니톨 50.00 49.70
미세결정질 셀룰로오스 (PH101) 77.50 77.00
폴리비닐 피롤리돈 (K30) 0.70 1.50
크로스포비돈 4.50 4.50
콜로이드성 규소 옥사이드 (Aerosil 200) 0.80 0.80
식물성 마그네슘 스테아레이트 1.50 1.50
합계 150 150
실시예 5. 티자니딘을 포함하는 지연 방출 층의 생산.
(하루에 한 번 투여될) 연장 작용 티자니딘의 투여 형태를 생산하기 위해, 상이한 농도에서 여러 방출 제어제를 테스트했다. 표 5에 나타낸 3개의 상이한 조성물의 형태로 6 mg 티자니딘 정제의 3개의 상이한 배치들을 생산했다.
친수성 매트릭스를 갖는 시스템에서의 방출 제어제 (친수성의 고분자 방출 지연제)로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, Kollidon (분무 건조를 통해 건조된 8:2 비의 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 피롤리돈 중합체의 혼합물) 및 암모늄 메타크릴레이트를 사용했다.
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)는 제어 방출 제형에 매우 흔히 사용된다. 이 경우, K100M 등급이 사용된다. 고분자 HPMC들은 다양한 방출 조절제이고; 이들은 비이온성 고분자와 관련이 있고 높은 수준 및 낮은 수준 용량의 가용성 및 불용성 약제에 잘 작동한다.
생산 과정은 모든 배치들에서 동일했고 하기 단계로 이루어졌다.
먼저, 0.610 mm의 메쉬 구멍을 갖는 스테인레스강 체에 원료를 통과시키고 스테아르산을 첨가하지 않고 5분 동안 수동으로 혼합했다. 예비 혼합 이후에, 스테아르산을 혼합물에 첨가하고 5분 동안 수동으로 혼합했다. 회전식 정제 프레스(rotary tablet press)에서 정제를 생산했다.
약제학적 물질의 방출에 대한 고분자의 영향을 평가하기 위해 모든 정제들이 동일한 중량 (180 mg ± 5%)을 갖고 유사한 강도 (15 ± 03 kg·f)를 갖도록 생산했고; 용해 배지의 작용을 받는 동일한 표면적에서, 방출 프로파일은 상이한 고분자 농도 및 매트릭스 그 자체의 형성에 의해서만 영향을 받았다.
티자니딘 층용 혼합물의 정성적 및 정량적 조성.
구성성분, mg/층 배치
1 2 3
티자니딘 염산염 6.86 6.86 6.86
스테아르산 2.00 2.00 2.00
하이드록시메틸프로필 셀룰로오스 (K100M) 75.00 75.00 70.00
에틸 셀룰로오스 - 95.00 -
폴리비닐 아세테이트/폴리비닐 피롤리돈 (Kollidon SR) 95.00 - -
이 경우에서, 본 발명자들은 소수성 방출 지연제를 사용하여 허용가능한 방출 특징 및 혼합물 공정 매개변수를 달성하는데 실패했다.
상기 결과는 티자니딘 지연 방출 층을 생산하기 위해, 친수성의 고분자 방출 지연제가 사용될 수 있으며, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 및 HPMC의 혼합물 (배치 3)이 약제학적 물질 방출을 지연하는데 가장 효과적인 특성을 가지고 있음을 나타냈다.
실시예 6. 미르타자핀 및 티자니딘의 유효량을 포함하는 이중층 정제의 생산.
미르타자핀 층을 생산하기 위한 습식 과립화 공정과 관련하여 실시예 4에서 얻어진 유망한 결과에 따라, 이중층 정제의 전임상 배치의 생산을 위해 배치 2를 선택했다.
배치 2는 우수한 공정 특성들을 나타냈고; 이러한 이유로, 미르타자핀 층용 과립화된 물질 및 실시예 5에서 생산된 티자니딘 배치 (배치 3)을 사용하여 이중층 정제의 배치를 생산했다.
이 작업의 목적은 2개의 선택된 물질들을 포함하고 하기로 구성된 경구 투여 형태의 배합된 이중층 정제 330 mg을 생산하는 것이다:
15 mg 의 미르타자핀을 포함하는 즉시 방출 층 150 mg;
6 mg의 티자니딘을 포함하는 지연 방출 층 180 mg.
이중층 정제의 개발은 실시예4 및 5에서 얻어진 결과를 기반으로 했다.
9 mm 직경을 갖는 10개의 플랫 펀치(flat punch)가 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하여 이중층 정제를 생산했다. 최종 조성은 표 6에 나타난다. 이중층 정제의 공정 특징(process characteristics)은 표 7에 나타난다.
이중층 정제 층의 정성적 및 정량적 조성.
구성성분 중량, mg/층 중량 비, %
즉시 방출 층의 조성
미분화된 미르타자핀 15.00 10.00
만니톨 49.70 33.13
미세결정질 셀룰로오스 (PH101) 77.00 51.34
폴리비닐 피롤리돈 (K30) 1.50 1.00
크로스포비돈 4.50 3.00
콜로이드성 규소 디옥사이드 (Aerosil 200) 0.80 0.53
식물성 마그네슘 스테아레이트 1.50 1.0
층 합계: 150 100
지연 방출 층의 조성
티자니딘 염산염 6.86 3.81
스테아르산 2.00 1.11
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 , A형 (Eudragit RL) 40.00 20.835
암모늄 메타크릴레이트 공중합체 , B형 (Eudragit RS) 60.00 33.33
콜로이드성 규소 디옥사이드 (Aerosil 200) 1.14 0.635
층 합계: 180 100
이중층 정제의 공정 특징.
특징 TFR15012
평균 중량, mg 333.0±1.9
두께, mm 4.792±0.0091
강도, kg·f 9.31±0.33
파쇄도, % 0.27
실시예 7. 척추 신경의 결찰에 의해 유발된 신경병증성 통증 모델에서 랫트의 기계적 이질통에 대한 본 발명의 미르타자핀+티자니딘 제제의 영향 연구.
척추 신경 결찰 (SNL)에 의해 유발된 신경병증성 모델은 신경병증성 통증 메커니즘에 대한 다양한 연구 및 신규한 진통 제제를 개발하기 위한 스크리닝 테스트에서 널리 사용된다. 결찰은, 랫트의 1개 (L5) 또는 2개 (L5 및 L6)의 척추 신경 분절을 단단히 결찰시켜 수행된다. 이 작업은 기계적 이질통, 열성 통각과민, 냉각 이질통 및 지속성 통증의 장기적인 행동 특성을 초래한다 [25].
250-330 g 체중을 갖는 Sprague-Dawley 성체 수컷 랫트들을 실험에 사용했다. 12 시간 낮/밤 주기 하에서 충분한 물 및 음식을 갖는 온도-제어 상자 (평균 온도는 21℃)에 랫트들을 두었다.
50마리의 Sprague-Dawley 랫트들을 동일한 조성의 5개의 그룹 (N=10)에 무작위로 할당하고, 이들은 투여되는 제제 유형이 상이했다: 담체 (플라시보); 15 mg의 미르타자핀; 6 mg의 티자니딘; 본 발명의 미르타자핀+티자니딘 제제, 연장 작용 정제, 15 mg + 6 mg (2.5:1의 비); 및 5:1 비의 미르타자핀+티자니딘 비교 제제, 30 mg + 6 mg (가장 가까운 유사체). 모든 제제들을 작업 후 3일에 경구 투여한 다음, 전체 연구 기간 동안 1일 회 투여했다. 1인 기준으로 용량이 제공된다.
펜토바르비탈 나트륨(sodium pentobarbital)의 복강내 주사를 통해 동물들을 마취시키고 등의 털을 잘랐다. 이어서, 각 동물들을 수술대 위에 눕는 자세로 두고, 접착 테이프로 사지를 고정시켰다. 하위 요추(basilar vertebra) 및 천골 수준(L5 척추에서 첫번째 천추까지)에서 무균 조건으로 절개했다(약 3 cm의 길이 및 중앙선에서 측면으로 5 mm). 절개 위치는 장골능(iliac crest)의 주둥이 말단(rostral end)에 위치한 L5 척추뼈의 위치에 의해 결정된다. 끝이 뭉툭한 작은 가위를 사용하여, 척추 주위 근육을 분리하고 L5 척추뼈에서 천골 수준까지 제거했다.
통증 행동을 평가하기 위해, 작업 후 1, 5, 10 및 15일차에 폰 프레이 필라멘트 테스트(기계적 이질통 출현)를 사용했다. 각 랫트에서 각 발에 대해 3회 반복하여 민감도 역치를 교대로 결정했다 (각 필라멘트에 대해 10초 간격으로 총 6회 푸쉬; 상이한 필라멘트들의 연속적 푸쉬 사이의 간격은 2분). 실을 구부리는데 필요한 힘으로 발바닥 표면의 중앙을 푸쉬했고, 실을 6-8초 동안 그 위치에 두었다. 푸쉬하는 동안 동물이 발을 갑작스럽게 회피하면, 긍정적인 반응이 기록되었다. 민감도 역치는 발 회피 반사 반응을 일으키는 최소 압력으로 결정된다 (6회 푸쉬 중 4회).
각 연구 그룹(n=10)에 대해, 각 테스트에서 얻은 평균 점수 및 각 값에 대한 평균의 표준 오차를 계산했다. 그룹 간의 차이는 p 값이 0.05 미만이면 통계적으로 신뢰성이 있는 것으로 간주했다.
얻어진 결과를 하기 표 8에 나타냈다.
척추 신경의 결찰에 의해 유발된 통증 증후군을 앓는 랫트의 행동에 대한, 미르타자핀+티자니딘 제제, 연장 작용 정제, 15 mg + 6 mg (비 2.5:1)의 영향.
제제 용량, mg/일 기계적 이질통 강도, g (평균 ±SEM) / 일
1 5 10 15
담체 - 2.0±0.2 2.5±0.3 2.8±0.4 3.9±0.3
미르타자핀 15 7.0±0.2 8.0±0.4 9.3±0.5 11.4±0.4
티자니딘 6 10.2±0.3 11.4±0.5 13.7±0.3 16.2±0.5
미르타자핀 + 티자니딘 (2.5:1 비) 15 + 6* 19.5±0.5 21.8±0.5 25.6±0.4 30.2±0.3
가장 가까운 유사체 (미르타자핀 + 티자니딘, 5:1 비) 30 + 6 18.3±0.5 20.7±0.6 24.5±0.4 29.1±0.4
* 랫트의 통증 증후군 치료에서 가장 가까운 유사체 (5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘)와 비교시 본 발명의 2.5:1 비의 미르타자핀 + 티자니딘 배합물 효과는 신뢰성 있는 차이를 가짐 (유의 수준 p<0.05).
미르타자핀 및 티자니딘 배합물, 15 mg + 6 mg (2.5:1의 비)를 투여 받은 그룹에서, 기계적 이질통 지표가 유의하게 감소하여, 척추 신경의 결찰에 의해 유발된 통증 증후군 (뇌졸증 후(postapoplectic) 만성 통증 모델)의 치료에 대한 이들의 사용이 효과가 있음을 입증했다. 또한, 본 실험은 미르타자핀 및 티자니딘 배합물의 상승 효과를 나타냈고, 이는 가장 가까운 유사체의 치료적 효과보다 통계적으로 유의하게 높았다. 또한, 표에 따르면, 가장 가까운 유사체의 효과는 유사한 용량의 미르타자핀 및 티자니딘의 상가 효과이다.
실시예 8. 급성 독성 연구.
두 성별의 이계교배 쥐에 대해, 위내 도입(매일 간헐적 도입(daily intermittent introduction)을 통해, 티자니딘의 단독 제제, 변형 방출(modified release) 캡슐, 6 mg 및 미르타자핀, 필름-코팅 정제, 30 mg과 비교하여, 티자니딘 미르타자핀 + 티자니딘 제제, 연장 작용 정제, 15 mg + 6 mg의 급성 독성 연구를 수행했다.
얻어진 톡성측정 데이터를 기반으로, 연구 대상인 제제들의 평균 치사량 (LD50)을 확립했다, mg/kg:
미르타자핀 324.0;
티자니딘 230.9;
미르타자핀 + 티자니딘, 15 + 6 mg, 465.3.
고정된 조합(fixed combination)의 급성 독성 매개변수를 사용하여 상호작용 유형을 결정하기 위해, Finney [26] 에 따른 상가 규칙(additivity rule)을 사용했다.
복합 제제를 위한 가정적 평균 치사량 (LD50) (구성성분의 상가 작용(additive interaction)을 가정하여 계산됨)은 하기와 같다:
1/LD50 hyp. = 6/(21*324.0) + 15/(21*230.9) = 0.003975; 상응하게는, LD50 hyp. = 251.5 mg/kg (유효 물질의 합계에 따름).
가정적 (계산된) LD50 hyp. 및 실험적으로 얻어진 조합 LD50 사이의 관계는 하기와 같다: 251.5/465.3=0.54
상가 원리는 여러 개의 독성제들의 공동 작용에 대한 기초 가설로서 일반 독성학에서 사용된다. 고정된 조합의 예측된 효과는 조합에서 개별 구성성분들의 효과의 합인 것으로 가정된다. 상가 방정식(additivity equation)은, Finney 에 따른 고정 조합의 급성 독성 매개변수를 사용하여 상호작용 유형을 결정하기 위한 분석 기술의 기초를 형성한다.
개별 구성성분의 LD50을 기반으로 계산한, 조합 LD50의 가정값, 및 실험적으로 결정된 조합 LD50 의 실제값 사이의 관계에 따라 하기 3개의 결론들 중 하나를 내릴 수 있다:
1) 독성학적 상호작용의 부재. LD50 (hyp.) 및 LD50 (act.) 사이의 관계가 1과 동일하거나 이에 가까움. 조합 구성성분들의 독성은 합해질 수 있으며, 즉, 상가적 시너지(additive synergism)의 기본 가설에 상응한다.
2) 길항작용 유형의 독성학적 상호작용. LD50 (hyp.) 및 LD50 (act.) 사이의 관계가 0.57과 동일하거나 이에 가까움, 즉, 조합 구성성분들의 독성 감소가 가능함.
3) 강화 유형의 독성학적 상호작용. LD50 (hyp.) 및 LD50 (act.) 사이의 관계가 1.75와 동일하거나 이에 가까움, 즉, 조합 구성성분들의 독성 증가가 가능함.
랫트에서 수행된 연구로부터 얻어진 값인 0.54는 길항작용 유형의 독성학적 상호작용의 경향, 즉, 조합 구성성분들의 독성이 감소될 수 있음을 입증할 수 있다.
급성 독성 지표로 판단하면, 테스트 제제 및 비교 제제는 Hodge and Sterner classification [27] 분류에 의하면 중간 독성 물질인 클래스 3, GOST 12.1.007-76 [28] 하에서는 중간 유해 화합물인 클래스 III으로 언급된다.
본 발명은 의약, 약리학, 화학-및-제약 분야에 적용가능하다.
문헌
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Claims (101)

  1. 통증 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 미르타자핀 및 티자니딘의 질량비가 유리 염기 관점에서 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 15 내지 60 mg의 미르타자핀 및 6 내지 24 mg의 티자니딘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 15 내지 45 mg의 미르타자핀 및 6 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 15 내지 30 mg의 미르타자핀 및 6 내지 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 30 내지 45 mg의 미르타자핀 및 12 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 60 mg의 미르타자핀 및 24 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 45 mg의 미르타자핀 및 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 30 mg의 미르타자핀 및 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 15 mg의 미르타자핀 및 6 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 아쥬반트(adjuvant)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 골격근 경직은 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  17. 통증 질환 치료용 약제학적 배합물로서, 미르타자핀 및 티자니딘의 질량비가 유리 염기 관점에서 2.5:1인 미르타자핀 및 티자니딘 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 상기 약제학적 배합물은 15 내지 60 mg의 미르타자핀 및 6 내지 24 mg의 티자니딘을 포함하는, 약제학적 배합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 티자니딘의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것인, 약제학적 배합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 15 내지 45 mg의 미르타자핀 및 6 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 15 내지 30 mg의 미르타자핀 및 6 내지 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  21. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 30 내지 45 mg의 미르타자핀 및 12 내지 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 60 mg의 미르타자핀 및 24 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  23. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 45 mg의 미르타자핀 및 18 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  24. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 30 mg의 미르타자핀 및 12 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  25. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 15 mg의 미르타자핀 및 6 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 배합물은 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 골격근 경직은 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 배합물.
  33. 통증 질환 치료용 약제(medicinal agent)로서, 제1항 내지 제16항의 약제학적 조성물 또는 제17 항 내지 제32항의 약제학적 배합물 및 적어도 하나의 아쥬반트를 포함하는, 약제.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 하나의 야쥬반트는 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 예컨대, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸셀룰로오스 석시네이트 및 미세결정질 셀룰로오스, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산, 폴리비닐 피롤리돈, 크로스포비돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 15 내지 45 mg이며, 일일 타자니딘 용량은 6 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 15 내지 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 6 내지 12 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 30 내지 60 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 12 내지 24 mg 인 것을 특징으로 하는, 약제.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 60 mg이며, 일일 타자니딘 용량은 24 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  39. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 45 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 18 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  40. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 30 mg이며, 일일 타자니딘 용량은 12 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  41. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 미르타자핀 용량은 30 mg이며, 일일 티자니딘 용량은 6 mg인 것을 특징으로 하는, 약제.
  42. 제33항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 정제인 것을 특징으로 하는, 약제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 정제는 이중층 정제인 것을 특징으로 하는, 약제.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 정제는 연장 작용 정제인 것을 특징으로 하는, 약제.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 이중층 정제는 미르타자핀 층, 및 티자니딘 층이 지연 방출되는 티자니딘 층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 충전제, 붕해제 및 친수성의 고분자 방출 지연제인 고분자 방출 지연제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 티자니딘이 지연 방출되는 티자니딘 층은 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티자니딘 층은 0.5-30 wt% 양의 티자니딘 염산염, 0.5-99 wt% 양의 친수성의 고분자 방출 지연제 및 0.5-2.5 wt% 양의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성의 고분자 티자니딘 방출 지연제는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보머, 알기네이트, 아크릴산 또는 이의 에스테르의 중합체, 셀룰로오스 유도체들 또는 이들의 혼합물들, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸-, 에틸- 또는 프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 아세테이트셀룰로오스 석시네이트, 에틸 셀룰로오스 석시네이트 또는 이들의 혼합물들일 수 있는 것인, 약제.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티자니딘 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 미르타자핀은 상기 미르타자핀 층으로부터 즉시 방출되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미르타자핀 층은 미르타자핀, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미르타자핀 층은 5-35 wt% 양의 미르타자핀, 70-95 wt% 양의 충전제, 1-10 wt% 양의 붕해제 및 0.5-5 wt% 양의 윤활제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미르타자핀 층의 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 규소 디옥사이드, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제는 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 인산칼슘, 탄산칼슘, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 규산 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아가, 탄산칼슘, 감자, 옥수수, 완두콩 또는 타피오카 전분, 알긴산, 실리케이트 복합체, 탄산나트륨 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아 검 및 이들의 혼합물들로부터 선택되는 바인더를 0.5-5 wt% 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  59. 제46항에 있어서, 상기 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제:
    티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 0.5-30;
    스테아르산 - 0.5-2.0;
    하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 30.0-50.0;
    암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 40.0-75.0;
    콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.0.
  60. 제46항에 있어서 상기 티자니딘 층은 티자니딘 염산염 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제:
    티자니딘 염산염 (티자니딘 관점에서) - 3.81;
    스테아르산 - 1.11;
    하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 - 40.28;
    암모늄 메타크릴레이트 공중합체 - 54.165;
    콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.635.
  61. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티자니딘 층은 직접 압착에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  62. 제46항에 있어서, 상기 지연 방출되는 티자니딘 층은 6 mg의 티자니딘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  63. 제46항에 있어서, 상기 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제:
    미르타자핀 - 1.0-35.0;
    만니톨 - 20.0-40.0;
    미세결정질 셀룰로오스 - 40.0-60.0;
    폴리비닐 피롤리돈 - 0.5-5.0;
    크로스포비돈 - 0.5-5.0;
    콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.5-2.5;
    마그네슘 스테아레이트 - 0.5-2.5.
  64. 제46항에 있어서, 상기 미르타자핀 층은 미르타자핀 및 부형제를 하기 wt% 비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제:
    미르타자핀 - 10.0;
    만니톨 - 33.13;
    미세결정질 셀룰로오스 - 51.34;
    폴리비닐 피롤리돈 - 1.0;
    크로스포비돈 - 3.0;
    콜로이드성 규소 디옥사이드 - 0.53;
    마그네슘 스테아레이트 - 1.0.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미르타자핀 층은 습식 과립화에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  66. 제46항에 있어서, 즉시 방출을 갖는 미르타자핀 층은 15 mg의 미르타자핀을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제.
  67. 제33항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 근육 경직인 것을 특징으로 하는, 약제.
  68. 제67항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제.
  69. 제68항에 있어서, 상기 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는, 약제.
  70. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제.
  71. 제67항에 있어서, 상기 골격근 경직은 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 약제.
  72. 제71항에 있어서, 상기 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  73. 통증 질환 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항의 약제학적 배합물, 또는 제33항 내지 제72항 중 어느 한 항의 약제의 용도로서, 상기 용도는 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 60 mg이고, 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 24 mg이며, 이들의 비가 2.5:1인 것을 특징으로 하는, 용도.
  74. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량이 15 내지 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량이 6 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  75. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량 15 내지 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량 6 내지 12 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  76. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량 30 내지 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량 12 내지 18 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  77. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량이 60 mg이며, 티자니딘의 일일 용량이 24 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  78. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량이 45 mg이며, 티자니딘의 일일 용량이 18 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  79. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량이 30 mg이며, 티자니딘의 일일 용량이 12 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  80. 제73항에 있어서, 미르타자핀의 일일 용량이 15 mg이며, 티자니딘의 일일 용량이 6 mg인 것을 특징으로 하는, 용도.
  81. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증 질환은 통증성 근육 경련 및 골격근 경직인 것을 특징으로 하는, 용도.
  82. 제81항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 용도.
  83. 제82항에 있어서, 상기 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는, 용도.
  84. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는, 용도.
  85. 제81항에 있어서, 상기 골격근 경직은 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 용도.
  86. 제85항에 있어서, 상기 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  87. 제73항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  88. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-3회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  89. 제73항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-2회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  90. 제73항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 2-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 용도.
  91. 통증 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제73항 내지 제90항 중 어느 한 항의 용도, 또는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물, 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항의 약제학적 배합물 또는 제33항 내지 제72항 중 어느 한 항의 약제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 통증 질환은 통증성 근육 경련 또는 골격근 경직인 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 정적 및 기능적 척추 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 척추 질환은 경추 또는 요추 증후군인 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  95. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 통증성 근육 경련은 수술적 개입과 관련된 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  96. 제92항에 있어서, 상기 골격근 경직은 신경계 질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 신경계 질환은 다발성 경화증, 만성 척수병증, 퇴행성 척추 질환, 뇌 순환 장애의 결과 및 소아 뇌성마비를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  98. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  99. 제91항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-3회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  100. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 1-2회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.
  101. 제91항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물, 상기 약제학적 배합물 또는 상기 약제는 1일 2-4회 투여되는 것이 의도되는 것을 특징으로 하는, 통증 질환의 치료 방법.

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