JP2017071636A

JP2017071636A - 医薬配合剤

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Publication number: JP2017071636A
Application number: JP2016240032A
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Inventors: ブロムス−フンケ・ペートラ; Bloms-Funke Petra; シーネ・クラウス; Klaus Schiene; クリストフ・トーマス; Thomas Christoph
Original assignee: Gruenenthal GmbH
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Priority date: 2008-09-05
Filing date: 2016-12-12
Publication date: 2017-04-13
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Abstract

【課題】抗癲癇薬として、痛みの処置に好適であり、且つ有効用量で投与する場合、好ましくはその個々の成分と比較して好ましくない副作用が少ない医薬配合剤の提供。【解決手段】（ａ）式（Ｉ）で表される３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、及び（ｂ）プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸及びラルフィナミドから選ばれる抗癲癇薬を含む医薬配合剤。【選択図】なし

Description

本発明は、配合剤であって、成分として（ａ）少なくとも１種の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物、および（ｂ）前記配合剤を構成する少なくとも１種の抗癲癇薬、医薬製剤および剤形を含む配合剤と、痛み、たとえば神経因性痛を処置する方法であって、成分（ａ）および（ｂ）を同時または連続的に哺乳動物に投与し、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与しても、後に投与してもよく、成分（ａ）または（ｂ）は同一または異なる投与経路のいずれかにより哺乳動物に投与する方法とに関する。

医療において慢性および急性痛状態の処置は、極めて重要である。現在、オピオイド系だけでなく、非常に効果的な新たな処置剤が世界的に求められている。患者中心の目的を持った痛みの状態の処置、つまり、患者にとって有効かつ満足できる痛みの処置に対する対策が急務であり、このことは、侵害受容に使用される鎮痛薬および侵害受容に関する基礎研究の分野で最近掲載された多くの科学論文で報告されている。

痛みの処置に現在使用されている鎮痛薬、たとえばオピオイド、ＮＡ−および５ＨＴ−再取り込み阻害薬、ＮＳＡＩＤＳおよびＣＯＸ阻害剤に鎮痛効果があるとしても、やはり副作用が起こる場合がある。特許文献１には、投与時に非常に強力な相加効果を示すトラマドール材料および抗痙攣剤を含む物質の配合剤が記載されている。相加効果が非常に強力であるため、総用量を減らし、それに伴い好ましくない副作用のリスクも低下させることができる。

国際公開第０１／１３９０４号明細書米国特許第６，２４８，７３７Ｂ１号明細書米国特許第４，７６５，９８９号明細書米国特許第４，７８３，３３７号明細書米国特許第４，６１２，００８号明細書米国特許第５，３３０，７６１号明細書米国特許第５，３９９，３６２号明細書米国特許第５，４７２，７１１号明細書米国特許第５，４５５，０４６号明細書米国特許第４，３８９，３９３号明細書

「ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ」，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，ｃｈａｐｔｅｒ１４，ｐａｇｅｓ４１０−４５８，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎｅｔａｌ．，ＴａｙｌｏｒａｎｄＦｒａｎｃｉｓＵ．Ｆｒｉｃｋｅ，Ｊ．Ｇｕｅｎｔｈｅｒ，Ａｎａｔｏｍｉｓｃｈ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｃｈ−ｃｈｅｍｉｓｃｈｅＫｌａｓｓｉｆｉｋａｔｉｏｎｍｉｔＴａｇｅｓｄｏｓｅｎｆｕｅｒｄｅｎｄｅｕｔｓｃｈｅｎＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｍａｒｋｔ：ＭｅｔｈｏｄｉｋｄｅｒＡＴＣ−ＫｌａｓｓｉｆｉｋａｔｉｏｎｕｎｄＤＤＤ−Ｆｅｓｔｌｅｇｕｎｇ．ＡＴＣ−ＩｎｄｅｘｍｉｔＤＤＤ−Ａｎｇａｂｅｎ，ＷｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｄｅｒＡＯＫＳｗｉｓｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ＩｎｄｅｘＮｏｍｉｎｕｍ：ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，ＣＲＣＰｒｅｓｓ；１８ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊａｎｕａｒｙ３１，２００４）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），１７ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）ＫｉｍＳＨ，ＣｈｕｎｇＪＭ．Ａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｏｄｅｌｆｏｒｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｓｅｇｍｅｎｔａｌｓｐｉｎａｌｎｅｒｖｅｌｉｇａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ．Ｐａｉｎ１９９２；５０：３５５−６３ＴａｌｌａｒｉｄａＲＪ，ＰｏｒｒｅｃａＦ，ａｎｄＣｏｗａｎＡ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｒｕｇ−ｄｒｕｇａｎｄｓｉｔｅ−ｓｉｔｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍｓ．ＬｉｆｅＳｃｉ１９８９；４５：９４７−６１

したがって、本発明の目的は、改善された特性を持つ別の配合剤を見出すことであった。さらに、本発明の目的は、痛みの処置に好適であり、かつ有効用量で投与する場合、好ましくはその個々の成分と比較して好ましくない副作用が少ない別の配合剤を見出すことであった。

（ａ）少なくとも１種の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物、および（ｂ）少なくとも１種の抗癲癇薬を含む配合剤は鎮痛作用を示すことが明らかになっている。こうした成分が患者への投与時に上掲の相加または相乗効果が観察される重量比で組成物中に存在する場合、全体の投与用量が減少するため、好ましくない副作用が起こりにくくなる可能性がある。

したがって、本発明は、成分として
（ａ）下記式（Ｉ）

で表わされる３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、場合によりその純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの１つの形、ラセミ化合物、あるいは任意の混合比でのその立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれに対応する任意の酸付加塩と
（ｂ）少なくとも１種の抗癲癇薬と
を含む医薬配合剤に関する。

本発明の配合剤の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる。

本発明の配合剤の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる。

なお別の実施形態では、本発明の配合剤は、
（ａ）下記式（Ｉ’）

で表わされる化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその酸付加塩および
（ｂ）少なくとも１種の抗癲癇薬
を含む。

式（Ｉ）の化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、その立体異性体およびそれに対応する塩と、その調製方法とは、たとえば、特許文献２からよく知られる。その説明部分はそれぞれ参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する。

本明細書で使用する場合、成分（ａ）の定義には、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、任意の可能な形のその誘導体、およびその立体異性体が含まれ、それにより特に溶媒和物および多形体、塩、とりわけ酸付加塩および対応する溶媒和物および多形体が含まれる。

本明細書で使用する場合、誘導体という用語は特に、活性物質のエーテルおよびエステルなどのプロドラッグを含む。個々の物質のプロドラッグを選択および調製する好適な方法は、たとえば非特許文献１に記載されている。前記文献の説明部分はそれぞれ参照によって援用し、本開示の一部を形成する。

成分（ａ）がエナンチオマーの混合物として存在する場合、そうした混合物は、ラセミ形態のエナンチオマーでも、または非ラセミ形態のエナンチオマーでもよい。非ラセミ形態の場合、たとえば、各エナンチオマーを６０±５：４０±５、７０±５：３０±５、８０±５：２０±５または９０±５：１０±５の比率で含み得る。

成分（ａ）による化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびその立体異性体は、本発明の医薬組成物中に酸付加塩の形で存在してもよく、その場合、そうした付加塩を形成できる任意の好適な酸を使用してもよい。

対応する付加塩への３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの変換は、たとえば、当業者によく知られている方法で好適な酸との反応により行うことができる。好適な酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸があるが、これに限定されるものではない。塩の生成は、好ましくは溶媒、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキル、アセトンおよび／または２−ブタノン中で行う。さらに、トリメチルクロロシランを含む水溶液もヒドロクロリドの調製に好適である。

抗癲癇薬は、よく抗痙攣薬とも呼ばれ当該技術分野において周知であり、以下に限定されるものではないが、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロンおよびメタルビタールなどのバルビツレートおよび誘導体；エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトインおよびホスフェニトインなどのヒダントイン誘導体；パラメタジオン、トリメタジオンおよびエタジオンなどのオキサゾリジン誘導体；エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドなどのスクシンイミド誘導体；クロナゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体；カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピンおよびルフィナマイドなどのカルボキサミド誘導体；バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビドおよびチアガビンなどの脂肪酸誘導体；またはスルチアム、フェナセミド、ラモトリジン、フェルバメート、トピラマート、ガバペンチン、フェネトライド、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム（ｓｅｌｅｃｔｒａｃｅｔａｍ）、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミドおよびベクラミドなどの他の抗癲癇薬が挙げられる。

こうした上記の抗癲癇薬のクラスおよびその個々の代表的なものの大部分は、たとえば、薬学的活性成分の分類にＷＨＯが使用するような［Ｎ０３］の解剖治療化学（ＡＴＣ：ＡｎａｔｏｍｉｃａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＣｈｅｍｉｃａｌ）分類（好ましい版：２００８年または２００９年１月）に記載されている。ＡＴＣインデックスのさらなる詳細については非特許文献２；および非特許文献３を参照されたい。

他の好適な抗癲癇薬としては、たとえば、メキシレチン、レチガビンおよびラルフィナミドがある。

抗癲癇薬の中には神経因性痛の処置に有用であることが知られているものもある。本発明の一実施形態では、こうした抗癲癇薬の１種または複数種を成分（ｂ）として使用する。

さらに、抗癲癇薬成分の立体異性体、塩、溶媒和物、多形体および誘導体のほか、前述のいずれかの混合物も挙げられる。

本発明の配合剤の一実施形態では、成分（ｂ）による抗癲癇薬は、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム（ｓｅｌｅｃｔｒａｃｅｔａｍ）、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる。

本発明の配合剤の別の実施形態では、成分（ｂ）による抗癲癇薬はプレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる。

本発明の配合剤の別の実施形態では、成分（ｂ）による抗癲癇薬はプレガバリンである。

本発明の配合剤のなお別の実施形態では、成分（ｂ）による抗癲癇薬は（Ｓ）−プレガバリンである。

本発明の特定の実施形態は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および（ｂ）プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム（ｓｅｌｅｃｔｒａｃｅｔａｍ）、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる１種または複数種の抗癲癇薬を含む配合剤である。

本発明の特定の実施形態は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および（ｂ）プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる１種または複数種の抗癲癇薬を含む配合剤である。

本発明の別の特定の実施形態は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および（ｂ）プレガバリンを含む配合剤である。

本発明のなお別の特定の実施形態は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはヒドロクロリド付加塩などのその酸付加塩、および（ｂ）（Ｓ）−プレガバリンを含む配合剤である。

一部の抗癲癇薬は、官能基、たとえば、式（Ｉ）の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール成分と塩を形成することで、成分（ａ）および（ｂ）を共に同一の塩に取り込ませることができるカルボキシ基などの酸性基を含む。

したがって本発明の別の実施形態では、本発明の配合剤は、成分（ａ）および（ｂ）を、この２つの成分から形成された塩の形で含む。こうした塩の生成は部分的なものでもよいし、すなわち、本発明の組成物は、こうした成分の一方または両方を非塩の形で含んでもよいし、あるいは塩の生成は本質的に完全なものであってもよい。

本発明の配合剤の一部としての２つの成分（ａ）および（ｂ）は、当業者に公知の１日の最大投与量までの量で投与してもよい。化合物プレガバリンは、好ましくは１〜１２００ｍｇの１日投与量で患者に投与してもよく、化合物ガバペンチンは、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日投与量で患者に投与してもよい。

化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは、好ましくは２５〜１０００ｍｇの１日投与量、特に好ましくは５０〜８００ｍｇの投与量、より詳細には好ましくは１００〜６００ｍｇの投与量で患者に投与してもよい。

本発明の配合剤の一部として投与する場合、成分（ａ）および／または成分（ｂ）の１日当たりの投与量はそれぞれ１日の最大投与量未満であればよく、たとえば、各成分の７５±１５ｗｔ％、７５±１０ｗｔ％、７５±５ｗｔ％、５０±１５ｗｔ％、５０±１０ｗｔ％、５０±５ｗｔ％、２５±１５ｗｔ％、２５±１０ｗｔ％および２５±５ｗｔ％であればよい。

本発明の別の実施形態では、本発明の配合剤は、成分（ａ）および（ｂ）を効果が同等となる割合で含んでいてもよい。

本発明の配合剤のなお別の実施形態では、成分（ａ）および（ｂ）は、得られた組成物が患者への投与時に上掲の相加または相乗効果を発揮するような重量比で存在する。好適な重量比は、当業者によく知られている方法により判定することができる。

２つの成分（ａ）および（ｂ）はまた、本発明の配合剤中において効果が同等となる割合から逸脱した割合で存在してもよい。たとえば、各成分は、効果が同等となる量の１／５０から効果が同等となる量の５０倍、効果が同等となる量の１／２０から効果が同等となる量の２０倍、効果が同等となる量の１／１０から効果が同等となる量の１０倍、効果が同等となる量の１／５から効果が同等となる量の５倍、効果が同等となる量の１／４から効果が同等となる量の４倍、効果が同等となる量の１／３から効果が同等となる量の３倍、または効果が同等となる量の１／２から効果が同等となる量の２倍で存在することができる。

本発明の別の実施形態では、成分（ａ）および（ｂ）は、痛み、たとえば、神経因性痛みを処置する特定の投与計画により投与してもよい。成分（ａ）および（ｂ）は、同一または異なる投与経路でいずれの場合も相互に同時または連続的に投与しても構わない。

このため、本発明の別の態様は、成分（ａ）および（ｂ）を同時または連続的に哺乳動物に投与することを特徴とする痛みの処置方法であって、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与しても、または後に投与してもよく、かつ成分（ａ）または（ｂ）は同一または異なる投与経路で哺乳動物に投与する方法である。

本明細書で使用する場合、痛みという用語は、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性疼、内臓痛、片頭痛および癌の痛みを含むが、これに限定されるものではない。

好適な投与の経路としては、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与および直腸投与があるが、これに限定されるものではない。

本発明の配合剤は毒性学的に安全であり、したがって哺乳動物、特に乳児、小児および成人を含むヒトの処置に好適である。

したがって、さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載するような発明性のある配合剤および１種または複数種の助剤を含む医薬組成物に関する。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載するような発明性のある配合剤および１種または複数種の助剤を含む医薬品剤形に関する。

一実施形態では、本発明の医薬品剤形は、カフェインをさらに含む。

一実施形態では、本発明の医薬品剤形は、経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与または直腸内投与に好適である。

本発明の製剤および剤形は、助剤、たとえば、キャリア、充填剤、溶媒、希釈液、着色剤および／またはバインダーを含んでいてもよい。使用する助剤およびその量の選択は、たとえば、薬剤をどのように投与するか、たとえば経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、またはたとえば皮膚、粘膜または眼の感染症のための局所投与にするかによって異なる。本発明の文脈における好適な助剤は特に、当業者に周知の、医薬品製剤（ｇａｌｅｎｉｃａｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）の調製に有用な任意の物質である。好適な助剤の例として、水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然または合成ガム、アカシアガム、アルギナート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセロール、硫酸ラウリルナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトがあるが、これに限定されるものではない。

錠剤、発泡錠、咀嚼錠、糖衣錠、カプセル剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態の医薬製剤（剤形）は、たとえば、経口投与に好適である。経口医薬製剤はまた、顆粒、ペレット、球、結晶、および場合により錠剤に圧縮したもの、カプセルに充填したもの、サッシェに充填したもの、または好適な液体媒体に懸濁したものなど多粒子であってもよい。さらに、経口医薬製剤は、腸溶コーティングを施してもよい。

非経口投与、局部投与および吸引投与に好適な医薬製剤としては、溶液剤、懸濁剤、簡単に再構成できる乾燥調製物および噴霧剤があるが、これに限定されるものではない。

坐剤は、直腸投与に好適な医薬製剤である。デポ剤の形の、溶解された形ので、たとえば、場合により皮膚浸透を促進する薬が添加されたパッチ形の製剤は、経皮投与に好適な製剤の例である。

成分（ａ）および（ｂ）の一方または両方の少なくとも一部が徐放性形態で本発明の医薬製剤中に存在してもよい。さらに、前記成分は本発明の医薬製剤に任意の徐放性／速放性配合剤として存在してもよい。たとえば、経口投与、直腸内投与または経皮投与する場合に、各成分の一方または両方が本発明の製剤からいくぶん遅延して放出されてもよい。こうした製剤は、それぞれ１日１回、１日２回服用するだけでよい「１日１回」または「１日２回」用の調製物に特に有用である。好適な徐放性材料は、当業者によく知られている。

本発明の医薬製剤は、たとえば非特許文献４、特に第８部、第７６章から第９３章に記載されているような医薬製剤の従来技術でよく知られた材料、手段、装置およびプロセスを用いて製造することができる。

錠剤などの固形医薬製剤を得るには、たとえば、医薬組成物の成分を、薬学的キャリア、たとえばコーンスターチ、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは薬学的に許容されるガムなどの従来の錠剤成分、およびたとえば水などの薬学的希釈剤と造粒して、各成分を均一に分布した状態で含む固形組成物を形成すればよい。「均一な分布」という用語は、各成分が組成物全体に均一に分布し、前記組成物が錠剤、ピルまたはカプセル剤および同種のものなど効果が均一な単一用量形態に容易に分けられることを意味するものと解釈される。その後、固形組成物は、単一用量形態に分けられる。また、本発明による医薬組成物の錠剤またはピルは用量形態に徐放性を与えるため、別の方法でコーティングしたり、あるいは配合したりしてもよい。

成分の一方をもう一方の成分より先に、たとえば少なくとも３０分または１時間前に放出させたい場合、対応する放出プロファイルを持つ医薬製剤を調製してもよい。そうした製剤の例として、それ自体が一方の成分を含むため、一方の成分の方が先に放出されるコーティングにより、もう一方の成分の遅延放出を達成する浸透圧による放出システムがある。経口投与に特に好適なこの種の放出システムでは、放出システムの表面の少なくとも一部、好ましくは全部、好ましくは放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅｍｅｄｉｕｍ）と接触する部分を、好ましくは半透過性コーティングを施して半透過性にし、このため表面は放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅｍｅｄｉｕｍ）を透過させるが、活性成分を実質的に、好ましくは完全に透過させないようにして、表面および／または場合によりコーティングには少なくとも１つの活性成分の放出口を設けてある。さらに正確には、放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅｍｅｄｉｕｍ）と接触するこうした表面には、もう一方の成分を含み、それを放出するコーティングを施してある。これは、放出口、浸透圧医薬組成物のコア（ｏｓｍｏｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃｏｒｅ）、半透膜、および膨潤時に圧力をかけるポリマー部分を備えた錠剤形態のシステムを意味するものと解釈するのが好ましい。この種のシステムの好適な例には、ＯＲＯＳ（登録商標）という商品名で、特にＯＲＯＳ（登録商標）Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ、ＯＲＯＳ（登録商標）ＤｅｌａｙｅｄＰｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ、ＯＲＯＳ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−ＬａｙｅｒＰｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）ｓｙｓｔｅｍ、ＯＲＯＳ（登録商標）Ｐｕｓｈ−ＳｔｉｃｋＳｙｓｔｅｍという商品名で、さらに特定の場合にＬ−ＯＲＯＳ（商標）という商品名でＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡにより販売されているシステムがある。

浸透圧による放出システムの実施形態および例は、たとえば、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されており、その内容はそれぞれすべて参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。

好適な医薬製剤の別の例には、ＰｅｎｗｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された製品（たとえば、ＴｉｍｅＲＸ）などのゲル−マトリックス錠がある。好適な例は、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９に掲載されており、その内容はそれぞれすべて参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。特に好適なのは、医薬活性組成物が不均一に分布した遅延マトリックス製剤であり、たとえば、一方の成分をマトリックスの外側領域（放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅｍｅｄｉｕｍ）と最も速く接触する部分）に分布させることができ、もう一方の成分をマトリックスの内側に分布させたものである。放出媒体（ｒｅｌｅａｓｅｍｅｄｉｕｍ）と接触すると、外側のマトリックス層が最初に（しかも急速に）膨潤し、まず第１の成分が放出され、続いてかなり（より）遅れてもう一方の成分が放出される。好適なマトリックスの例として、薬学的に許容されるマトリックス形成剤として１〜８０重量％の１種または複数種の親水性または疎水性ポリマーを含むマトリックスが挙げられる。好適なマトリックスの別の例は、特許文献１０から推測することができ、その内容はそれぞれ参照によって本明細書に援用し、本発明の開示の一部を形成する。

患者に投与される本発明の医薬活性配合剤の量は、当業者によく知られている様々な要因、たとえば、患者の体重、投与経路または疾病の重症度によって異なる場合がある。

さらなる態様では、本発明は、以下に限定されるものではないが、好ましくは炎症性痛み、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みなどの痛みを処置するための、本明細書に記載するような発明性のある配合剤の使用に関する。

別の態様では、本発明は、以下に限定されるものではないが、好ましくは炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みの治療用薬剤を調製するための、本明細書に記載するような発明性のある配合剤の使用に関する。

別の態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトの痛みを処置する方法であって、有効量の、本明細書に記載するような発明性のある配合剤を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

薬理学的方法：
Ｃｈｕｎｇによるインビボ実験
本発明の組成物に上掲の相加効果／相乗効果をもたらす成分（ａ）および（ｂ）の重量比は、非特許文献５に記載されているようなＫｉｍ＆Ｃｈｕｎｇによる試験により決定すればよい。前記参考文献は、参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する。

雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１４０〜１６０ｇ、Ｊａｎｖｉｅｒ、ＧｅｎｅｓｔＳｔ．Ｉｓｌｅ、Ｆｒａｎｃｅ）の左Ｌ５／Ｌ６脊髄神経に結紮術を施行した。各動物は同側足底に接触性アロディニアを生じた。術後３〜４週間で同側および対側の後足底について接触性アロディニアベースライン閾値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｂａｓｅｌｉｎｅ）（逃避閾値）をｖｏｎＦｒｅｙ式電子痛覚測定装置（Ｓｏｍｅｄｉｃ、Ｓｃｈｗｅｄｅｎ）により測定した。試験およびベースラインの測定後、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールヒドロクロリド（以下タペンタドールヒドロクロリドまたはタペンタドール−ＨＣｌという）、（Ｓ）−プレガバリン、およびタペンタドール−ＨＣｌと（Ｓ）−プレガバリンとの本発明の配合剤を各々０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解させ、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で注射した（投与量５ｍｌ／ｋｇ）。各動物を試験用量およびビヒクル（０．９％ＮａＣｌ溶液）ごとに１０匹ずつの群に無作為に割り付け、接触逃避閾値を投与の０．５時間と、静脈内投与後の複数の時点（０．５時間、１時間および３時間）で試験した。同側および対側の後足底について試験した。各時間での動物ごとの逃避閾値の中央値は、ｖｏｎＦｒｅｙ電子フィラメントによる５回の刺激から計算する。傷害した足底の逃避閾値は、Ｃｈｕｎｇ−動物の投与前の閾値（＝０％ＭＰＥ（Ｍａｘｉｍｕｍｐｏｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔ：最大可能性効果））およびシャム動物の対照閾値（１００％ＭＰＥ）と比較して％ＭＰＥで表す。カットオフは１００％ＭＰＥとする。試験時点ごとの各化合物およびビヒクルの効果を％ＭＰＥ値として個々に算出する。

反復測定による２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）でデータ（抗アロディニア効果（％ＭＰＥ）、同側足底の逃避閾値（ｇ）、同側および対側）を解析した。処置効果が有意な場合、ボンフェローニの調整をして事後解析を行った。結果は、Ｐ＜０．０５の場合に統計学的に有意と判定した。各薬剤の作用が最大になる時点での抗アロディニア効果（％ＭＰＥ）のＥＤ_５０値および９５％信頼区間（９５％ＣＩ）を回帰分析により決定した。

結果の解析は、理論的な相加ＥＤ_５０値といわゆる固定比率配合剤の実験的に決定されたＥＤ_５０値とを統計学的に比較して行った（参照によって本明細書に援用し、本開示の一部を形成する非特許文献６によるアイソボログラム解析）。

結果：
タペンタドールヒドロクロリド（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３１６ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３．１６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的に増加し、投与から３０分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したその効果は９４％ＭＰＥ、ＥＤ_５０値（９５％信頼区間）は１．６５（１．２０〜２．３５）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．を示した。

（Ｓ）−プレガバリン（０．１ｍｇ／ｋｇ、３．１６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的に増加し、投与から３０分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したその効果は６７％ＭＰＥ、ＥＤ_５０値（９５％信頼区間）は４．２０（３．３７〜５．４３）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．を示した。

タペンタドールヒドロクロリドおよび（Ｓ）−プレガバリンは、投与から３０分後のＥＤ_５０値で２．５倍の効力差を示した。固定比率１：２．５（タペンタドールヒドロクロリド：（Ｓ）−プレガバリン）の配合剤について、タペンタドールヒドロクロリド＋（Ｓ）−プレガバリンをそれぞれ０．１ｍｇ／ｋｇ＋０．２５ｍｇ／ｋｇ；０．３ｍｇ／ｋｇ＋０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ＋２．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．の用量で試験した。これらの配合剤は、同側後足底の逃避閾値が用量依存的な増加を示した。試験した最高用量の配合剤は、８９％ＭＰＥという十分な効果を示した。効力については、投与から３０分後の作用が最大になる値と対照値とから算出したＥＤ_５０値（９５％信頼区間）０．８３（０．７４〜０．９２）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．により定量した。

アイソボログラム解析（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃａｎａｌｙｓｉｓ）の結果を以下の表１にまとめてある。

表１：
タペンタドールヒドロクロリドおよび（Ｓ）−プレガバリンの実験上のＥＤ_５０値と、タペンタドールヒドロクロリドと（Ｓ）−プレガバリンとの相互作用のアイソボログラム解析（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃａｎａｌｙｓｉｓ）：

本発明の配合剤の実験上のＥＤ_５０値（９５％信頼区間）は０．８３（０．７４〜０．９２）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．であり、理論的な相加ＥＤ_５０値（９５％信頼区間）２．９１（２．２８〜３．５４）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．よりも小さく、相加のライン（ｌｉｎｅｏｆａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）と比較して統計学的に有意である（ｐ＜０．００１）。したがって、タペンタドールヒドロクロリドと（Ｓ）−プレガバリンとの相互作用は相乗的である。

対側足底の逃避閾値の解析から、１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．でタペンタドールヒドロクロリドおよび（Ｓ）−プレガバリンの顕著な抗侵害受容作用が明らかにされるのに対し、本発明の配合剤の最高用量では顕著な抗侵害受容作用が認められなかった。したがって、タペンタドールヒドロクロリドと（Ｓ）−プレガバリンとの相乗的な抗アロディニア活性により抗侵害受容性の副作用が低減される。

Claims

成分として：
（ａ）下記式（Ｉ）

で表わされる、少なくとも１種の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、場合によりその立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーのうちの１つの形、ラセミ化合物、あるいは任意の混合比でのその立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれに対応する任意の酸付加塩と、
（ｂ）少なくとも１種の抗癲癇薬と
を含む、配合剤。
前記式（Ｉ）の化合物は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる、請求項１に記載の配合剤。
前記式（Ｉ）の化合物は
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびこれらの任意の混合物
から選ばれる、請求項２に記載の配合剤。
前記式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉ’）

で表わされる（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその酸付加塩であり、ヒドロクロリドの前記酸付加塩が好ましい、請求項２または３に記載の配合剤。
前記抗癲癇薬はメチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、メタルビタール、エトトイン、フェニトイン、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸、メフェニトイン、ホスフェニトイン、パラメタジオン、トリメタジオン、エタジオン、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミド、クロナゼパム、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナマイド、バルプロ酸、バルプロミド、アミノ酪酸、ビガバトリン、プロガビド、チアガビン、スルチアム、フェナセミド、ラモトリジン、フェルバメート、トピラマート、ガバペンチン、フェネトライド、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレクトラセタム（ｓｅｌｅｃｔｒａｃｅｔａｍ）、ゾニサミド、プレガバリン、スチリペントール、ラコサミド、ベクラミド、メキシレチン、レチガビンおよびラルフィナミドからなる群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合剤。
前記抗癲癇薬はプレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリジン、カルバマゼピン、メキシレチン、ラコサミド、フェニトイン、レベチラセタム、レチガビン、バルプロ酸およびラルフィナミドからなる群から選ばれる、請求項５に記載の配合剤。
成分（ａ）および（ｂ）はこの２つの成分から形成される塩として存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合剤。
成分（ａ）および（ｂ）は前記組成物が患者への投与時に相乗効果を発揮する重量比で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の配合剤。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合剤、および場合により１種または複数種の助剤を含む、医薬組成物。
請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合剤、および場合により１種または複数種の助剤を含む、剤形。
前記剤形は経口投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与または直腸投与に好適である、請求項１０に記載の剤形。
前記成分（ａ）および（ｂ）の一方または両方は徐放性形態で存在することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の剤形。
前記剤形はカフェインをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の剤形。
痛みの治療用薬剤の調製のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合剤の使用。
前記痛みは炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みから選ばれる、請求項１４に記載の使用。
哺乳動物の痛みを処置する方法であって、有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載の配合剤を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
前記配合剤の成分（ａ）および成分（ｂ）は同時または連続的に前記哺乳動物投与され、化合物（ａ）は化合物（ｂ）の前に投与されても、後に投与されてもよく、化合物（ａ）または（ｂ）は同一または異なる投与経路のいずれかにより前記哺乳動物に投与される、請求項１６に記載の方法。
前記痛みは炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌の痛みから選ばれる、請求項１６または１７に記載の方法。