JP5543200B2

JP5543200B2 - ３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール及びｎｓａｉｄ含む医薬の組合せ

Info

Publication number: JP5543200B2
Application number: JP2009506977A
Authority: JP
Inventors: シーネ・クラウス; ブロムス−フンケ・ペトラ
Original assignee: グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2027-04-25
Also published as: AU2007247480B2; ES2358763T3; KR101517064B1; ECSP088873A; US20130190333A1; CN105561311A; DK2012763T3; RU2465263C2; US20090099138A1; US20160361276A1; WO2007128412A1; CN102671195A; RU2008146815A; NO20084296L; CA2649459A1; CN102675136B; SI2012763T1; JP2009535312A; IL194885A0; CN102671195B

Description

本発明は、構成要素として（ａ）化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および（ｂ）１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組合せ；前記構成要素を含む医薬塩；前記構成要素から誘導される化合物；前記組合せ、塩、または化合物を含む医薬製剤および剤形；ならびに構成要素（ａ）および（ｂ）が哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与されることを特徴とし、構成要素（ａ）は構成要素（ｂ）の前または後に投与することができ、構成要素（ａ）または（ｂ）が同じ投与経路または異なる投与経路によって哺乳動物に投与される、哺乳動物における疼痛（例えば慢性または急性疼痛）を治療する方法に関する。

慢性および急性疼痛状態の治療は医療において極めて重要である。現在、オピオイド系に限らず、新たな、極めて効果的な疼痛治療が、世界的に求められている。疼痛状態の患者指向的で目的意識のある治療（これは患者にとって好結果であり満足できる疼痛の治療を意味する）のための行動が急務であることは、応用鎮痛薬の分野および侵害受容に関する基礎研究の分野において最近公表された数多くの科学論文に記述されている。

たとえ疼痛の治療に現在使用されている鎮痛薬、例えばオピオイド、ＮＡ−および５ＨＴ−再取り込み阻害剤、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ阻害剤が鎮痛薬として有効であるとしても、それでもなお、時には副作用が発生する。ＷＯ２００４／０４７８２３には、投与時に超相加的な効果を示す、１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物およびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤などといった一定の鎮痛薬を含む物質の組合せが記載されている。その超相加的効果ゆえに、総用量を減らすことができ、したがって望ましくない副作用のリスクを低減することができる。

したがって、本発明の目的は、疼痛の治療に適したさらなる組合せであって、好ましくは、有効量で投与された場合に、望ましくない副作用の発現がその個々の構成要素と比較して少ない組合せを見出すことである。

（ａ）化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および（ｂ）少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む医薬の組合せは、鎮痛効果を示すことが見出された。これらの構成要素が、患者への投与後に相乗効果が観察されるような重量比で組成物中に存在すれば、望ましくない副作用の発生が少なくなるように、総投与量を低減することができる。

したがって本発明は、構成要素として、
（ａ）場合により、その純粋な立体異性体（特にエナンチオマーもしくはジアステレオマー）のうちの１つの形態、ラセミ化合物、またはその立体異性体（特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の任意の混合比での混合物の形態、または対応するその酸付加塩、またはその任意の溶媒和物である、式（Ｉ）

で表わされるの３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
および
（ｂ）１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む組合せに関する。

本発明の組合せの一実施形態では、構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびその任意の混合物から選択される。

本発明の組合せの他の実施形態では、構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、ならびにその任意の混合物から選択される。

さらに他の実施形態では、本発明の組合せが、
（ａ）式（Ｉ’）

で表わされる、化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその酸付加塩、および
（ｂ）１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む。

式（Ｉ）の化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、その立体異性体および対応するその塩、ならびにそれらの製造方法は、例えばＵＳ６，２４８，７３７Ｂ１から、よく知られている。その各記載箇所は参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する。

本明細書で用いられる構成要素（ａ）の定義には、化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびその立体異性体が、可能な任意の形態で包含され、したがって特に、溶媒和物、酸付加塩および対応するその溶媒和物ならびに多形体が含まれる。構成要素のいずれか、特に構成要素（ａ）が、エナンチオマーの混合物として存在する場合、そのような混合物はラセミ型または非ラセミ型のエナンチオマーを含有しうる。非ラセミ型は、例えば、エナンチオマーを６０：４０、７０：３０、８０：２０または９０：１０の比で含有することができる。

構成要素（ａ）の化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびその立体異性体は、本発明の医薬組成物中に、酸付加塩の形で存在することができ、その場合は、そのような付加塩を形成する能力を持つ任意の適切な酸を使用することができる。適切な酸との反応によって化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを対応する付加塩に変換することは、当業者に周知の方法で達成することができる。適切な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸があるが、これらに限定されるわけではない。塩形成は、好ましくは溶媒中で、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキル、アセトンおよび／または２−ブタノン中で達成される。さらにまた、水溶液中のトリメチルクロロシランも塩酸塩の製造に適している。

ＮＳＡＩＤの鎮痛作用が、酵素によるプロスタグランジン類の産生の阻害に起因することは、当業者には知られており、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、細胞膜の脂質に由来するアラキドン酸がプロスタグランジン類および他のエイコサノイドに変換される際のキー酵素である。ＣＯＸは、異なる発現パターンによって特徴づけられる二つの異なるアイソフォームで存在する。ＣＯＸ−Ｉは身体の多くの細胞で構成的に発現され、主としてエイコサノイドの産生を担って、正常な生理機能に役立っている。ＣＯＸ−ＩＩ発現は炎症時に誘導され、ＣＯＸ−ＩＩは中枢神経系でも発現される。

本明細書で使用する非ステロイド性抗炎症薬という用語は、基本的にＣＯＸ−Ｉ特異的阻害、選択的ＣＯＸ−Ｉまたは混合ＣＯＸ−Ｉ／ＩＩ阻害を示す化合物を指すので、選択的ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は包含されない。本明細書で使用する構成要素（ｂ）の非ステロイド性抗炎症薬という用語には、これらＮＳＡＩＤの可能な任意の形態が包含され、特にエナンチオマーなどの立体異性体、溶媒和物、塩および対応するその溶媒和物ならびに多形体が含まれる。例えば、本明細書で使用するイブプロフェンという用語は、特に、そのラセミ混合物、その非ラセミ混合物、およびその純粋な立体異性体、例えば（Ｓ）−（＋）−イブプロフェンを包含し、本明細書で使用するジクロフェナクという用語は、特に、その塩であるジクロフェナク−ナトリウムを包含しうる。

非ステロイド性抗炎症薬ならびにそれらの製造プロセスは、例えばE. Friderichsら「Analgesics and Antipyretics」(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry、第６版、Wiley-VCH Verlag GmbH、ドイツ２０００、１〜２２頁）およびH. Buschmann、T. Christoph、E. Friderichs、C. Maul、B. Sundermann「Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application」（２００２、Part II、Wiley-VCH Verlag、ドイツ）から、当技術分野では周知である。前記文献の各記載箇所は参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する。

本発明の組合せの一実施形態では、構成要素（ｂ）が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン（メタミゾール）、エテンザミド、エトフェナメート、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロナゾラク、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェン、（＋）−ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロピフェナゾン、サリチルアミド、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、ＳＣ５６０、スルファサラジンおよびトルメチンからなる群より選択される。

本発明の組合せの他の実施形態では、構成要素（ｂ）が、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、ジフルニサル、ジピロン（メタミゾール）、メタミゾール−ナトリウム、エテンザミド、エトフェナメート、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロナゾラク、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェン、（＋）−ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロピフェナゾン、サリチルアミド、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、ＳＣ５６０、スルファサラジンおよびトルメチンからなる群より選択される。

本発明の組合せのさらに他の実施形態では、構成要素（ｂ）が、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、ジピロン（メタミゾール）、メタミゾール−ナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェン、（＋）−ナプロキセン、フェニルブタゾンおよびピロキシカムからなる群より選択される。

さらに他の実施形態では、本発明の組合せの構成要素（ｂ）が、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェン、（＋）−ナプロキセン、フェニルブタゾンおよびピロキシカムからなる群より選択される。

本発明の組合せの他の実施形態では、構成要素（ｂ）が、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、ジピロン（メタミゾール）、メタミゾール−ナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、（＋）−ナプロキセンおよびケトプロフェンからなる群より選択される。

本発明の組合せのさらに他の実施形態では、構成要素（ｂ）が、ジクロフェナクおよびイブプロフェンからなる群より選択される。

本発明の組合せのさらに他の実施形態では、構成要素（ｂ）が、メタミゾール、メタミゾール−ナトリウム、ケトプロフェン、ナプロキセンおよび（＋）−ナプロキセンからなる群より選択される。

本発明の他の特定の実施形態は、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）ジクロフェナクを含む組合せ、ならびに
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）イブプロフェンを含む組合せ
である。

本発明のさらなる特定の実施形態は、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）ジクロフェナク−ナトリウム、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）（＋）−ナプロキセン、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）ケトプロフェン、ならびに
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、またはその塩酸付加塩、および（ｂ）メタミゾール−ナトリウム
からなる群より選択される組合せである。

ジクロフェナクまたはイブプロフェンが本発明の組合せの一部を形成する場合、これらの物質は、その通常の１日量で投与することができる。患者に投与されるジクロフェナクの１日量は、好ましくは２５〜３００ｍｇであり、その量は、特に好ましくは３５〜２００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜１５０ｍｇである。患者に投与されるイブプロフェンの１日量は、好ましくは３００〜２４００ｍｇであり、その量は、特に好ましくは３５０〜１６００ｍｇ、さらに好ましくは４００〜１２００ｍｇである。

（＋）−ナプロキセン、ケトプロフェンまたはメタミゾール−ナトリウムが本発明の組合せの一部を形成する場合、これらの物質は、その通常の１日量で投与することができる。好ましくは、患者に投与される（＋）−ナプロキセンの１日量は１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１２５０ｍｇである。好ましくは、患者に投与されるケトプロフェンの１日量は１〜２５０ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇである。好ましくは、患者に投与されるメタミゾール−ナトリウムの１日量は１〜４５００ｍｇ、好ましくは５〜４０００ｍｇである。

（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは、好ましくは２５〜１０００ｍｇの１日量、特に好ましくは５０〜８００ｍｇの投与量、より一層好ましくは１００〜６００ｍｇの投与量で、患者に投与される。

本発明の他の実施形態では、本発明の組合せが、構成要素（ａ）および（ｂ）を基本的に同効比で含有しうる。

本発明の組合せのさらに他の実施形態では、構成要素（ａ）および（ｂ）が、結果として得られる組成物が患者に投与されたときに相乗効果を発揮するような重量比で存在する。適切な重量比は、当業者には周知の方法により、例えば後述のランダルセリット試験によって決定することができる。

構成要素（ａ）および（ｂ）はどちらも、同効比からは外れた比で、本発明の組合せ中に存在していてもよい。例えば、構成要素のそれぞれは、同効量の１／５から同効量の５倍までの範囲、好ましくは同効量の１／４〜４倍、より好ましくは１／３〜３倍、さらに好ましくは１／２〜２倍の範囲で存在することができる。

本発明の他の実施形態では、構成要素（ａ）および（ｂ）を、疼痛（例えば慢性疼痛または急性疼痛）を治療するための特別な投薬レジメンで投与することができる。構成要素（ａ）および（ｂ）は、互いに同時にまたは逐次的に、そしていずれの場合も、同じ投与経路または異なる投与経路で投与することができる。したがって、本発明の他の態様は、構成要素（ａ）および（ｂ）が哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与されることを特徴とし、構成要素（ａ）は構成要素（ｂ）の前または後に投与することができ、構成要素（ａ）または（ｂ）が同じ投与経路または異なる投与経路で哺乳動物に投与される、疼痛（例えば慢性または急性疼痛）を治療する方法である。適切な投与経路には、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与などがあるが、これらに限定されるわけではない。

ジクロフェナクおよびイブプロフェンなど、一部の非ステロイド性抗炎症薬は、カルボキシ基などの酸性基を持ち、それらをそのまま使って、式（Ｉ）の化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとの酸付加塩を形成させることにより、構成要素（ａ）および（ｂ）の両方を１つの同じ塩に組み入れることができる。

したがって、本発明の他の実施形態では、本発明の組合せが、構成要素（ａ）および（ｂ）を、それら二つの構成要素から形成される塩の形態で含む。そのような塩形成は部分的であってもよいし（すなわち本発明の組成物はこれら構成要素の一方または両方をその非塩型でも含む）、塩形成は基本的に完全であってもよい。

したがって他の態様において、本発明は、
（ａ）場合により、その純粋な立体異性体（特にエナンチオマーもしくはジアステレオマー）のうちの１つの形態、ラセミ化合物、またはその立体異性体（特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の任意の混合比での混合物の形態、またはその任意の溶媒和物である、式（Ｉ）

で表わされるの３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール少なくとも１種、
および
（ｂ）構成要素（ａ）との塩を形成することができる基を持つ１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
から形成される塩に関する。

他の実施形態において、本発明は、カチオン性塩構成要素が（ａ）式（Ｉ）の化合物３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールから形成され、アニオン性塩構成要素が（ｂ）酸性非ステロイド性抗炎症薬から形成される医薬塩に関する。

本発明の医薬塩の一実施形態では、構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびその任意の混合物から選択される。

本発明の医薬塩のさらに他の実施形態では、構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびその任意の混合物から選択される。

本発明の医薬塩のさらに他の実施形態では、構成要素（ａ）が式（Ｉ’）

で表わされるの化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールである。

本発明の医薬塩のさらに他の実施形態では、酸性非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェンおよび（＋）−ナプロキセンから選択される。

本発明の医薬塩の他の実施形態では、酸性非ステロイド性抗炎症薬が、ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェン、ケトプロフェンおよび（＋）−ナプロキセンからなる群より選択される。

本発明の医薬塩の特定の実施形態は、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとジクロフェナク、および
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとイブプロフェン
から形成される付加塩である。

本発明の医薬塩のさらなる特定の実施形態は、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールと（＋）−ナプロキセン、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとケトプロフェン、および
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとメタミゾール
から形成される付加塩である。

構成要素（ａ）の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物とＮＳＡＩＤ構成要素（ｂ）とを、例えば共有結合によって、互いに連結することもできる。そのような共有結合は、例えば、構成要素（ａ）のフェノール性ヒドロキシ基と、構成要素（ｂ）のＮＳＡＩＤのカルボキシ基とから得ることができ、その場合はエステル結合が得られる。

したがって、さらに他の態様において、本発明は、場合により、その純粋な立体異性体（特にエナンチオマーもしくはジアステレオマー）のうちの１つの形態、ラセミ化合物、またはその立体異性体（特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の任意の混合比での混合物の形態、または対応するその塩、またはその任意の溶媒和物である、一般式（Ｉ”）

［式中、Ｒは、共有結合によって酸素原子に取り付けられる非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の断片である］
で表わされる化合物に関する。

ある実施形態において、式Ｉ”の化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびその任意の混合物から誘導される。

他の実施形態において、式Ｉ”の化合物は、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびその任意の混合物から誘導される。

さらに他の実施形態では、式Ｉ”の化合物が、
式（Ｉ’）

で表わされるの化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール
から誘導される。

さらに他の実施形態では、式Ｉ”の化合物が、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、（＋）−イブプロフェン、（−）−イブプロフェンおよび（＋）−ナプロキセンから選択される酸性非ステロイド性抗炎症薬から誘導される。

他の実施形態では、式Ｉ”の化合物が、ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェン、ケトプロフェンおよび（＋）−ナプロキセンからなる群より選択される酸性非ステロイド性抗炎症薬から誘導される。

本発明の組合せ、本発明の医薬塩ならびに本発明の式（Ｉ”）の化合物は、毒性学的に安全であり、したがって哺乳動物、特に乳児、小児および大人を含むヒトの治療に適している。

したがって、さらに他の態様において、本発明は、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物と、１種以上の補助剤とを含む医薬組成物に関する。

さらに他の態様において、本発明は、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物と、１種以上の補助剤とを含む医薬剤形に関する。ある実施形態では、本発明の医薬剤形はさらにカフェインを含む。

ある実施形態において、本発明の医薬剤形は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与するのに適している。

本発明の製剤および剤形は、補助剤、例えば担体、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含むことができる。補助剤の選択およびその使用量は、例えば薬物がどのように投与されるか、例えば経口投与されるか、静脈内投与されるか、腹腔内投与されるか、皮内投与されるか、筋肉内投与されるか、鼻腔内投与されるか、局所投与されるか、そして例えば、その目的が皮膚の感染か、粘膜の感染か、または目の感染かに依存する。

本発明との関連で適切な補助剤は、生薬製剤の製造に有用な、当業者に知られている任意の物質である。適切な補助剤の例には以下に挙げるものがあるが、これらに限定されるわけではない。水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖みつ、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然および合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。

錠剤、発泡錠、咀嚼錠、糖衣丸、カプセル剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態をした医薬製剤（剤形）は、例えば経口投与に適している。経口医薬製剤は、錠剤に圧縮されるか、カプセルに充てんされるか、分包に充てんされるか、適切な液体媒質に懸濁されていてもよい、例えば顆粒、ペレット、球体、結晶などといった多粒子の形態をとることもできる。経口医薬製剤には腸溶コーティングを施すこともできる。

非経口投与、局所外用および吸入投与に適した医薬製剤には、溶液剤、懸濁剤、容易に再構成することができる乾燥調製物およびスプレー剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。

坐剤は直腸投与用の適切な医薬製剤である。皮膚透過を促進するための薬剤を添加されていてもよい、例えば貼付剤中に溶解した積層製剤は、適切な経皮投与用製剤の例である。

本発明の医薬製剤には、構成要素（ａ）および（ｂ）の一方または両方および／または本発明の医薬塩および／または本発明の式（Ｉ”）の化合物が、少なくとも部分的に放出制御型で存在しうる。さらにまた、本発明の医薬製剤には、前記構成要素の放出制御型／即時放出型の任意の組合せも存在しうる。例えば、本発明の製剤からは、例えば経口投与、直腸投与または経皮投与された場合に、構成要素の一方または両方が、一定の遅延を伴って放出されうる。そのような製剤は、それぞれ１日に１回または１日に２回服用するだけでよい「１日１回型」または「１日２回型」の調製物には、とりわけ有用である。適切な放出制御材料は当業者にはよく知られている。

本発明の医薬製剤は、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences」（A. R. Gennaro編、第１７版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン（１９８５））、特にその第８部、第７６〜９３章に記載されているように、医薬製剤の先行技術においてよく知られている材料、手段、装置およびプロセスを用いて製造することができる。

錠剤などの固形医薬製剤を得るには、均質に分布した構成要素を含有する固形組成物が形成されるように、例えば、医薬組成物の構成要素を医薬担体、例えば通常の錠剤成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは医薬的に許容されるゴム、および医薬希釈剤、例えば水と共に造粒することができる。「均質な分布」という用語は、構成要素が組成物全体にわたって一様に分布し、そのため、前記組成物を、錠剤、丸剤またはカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に分割しうることを意味する。次に、固形組成物を単位剤形に分割する。本発明に係る医薬組成物の錠剤または丸剤は、放出制御された剤形を得るために、異なる方法でコーティングまたは調合することもできる。

構成要素の１つ、例えば構成要素（ｂ）が、他の構成要素に先だって、例えば少なくとも３０分早く、または１時間早く、放出されるようにする場合は、それに対応する放出プロファイルを持つ医薬製剤を製造することができる。そのような製剤の一例は、それ自体が構成要素（ｂ）を含有するコーティングによって、構成要素（ａ）の遅延放出（それゆえ構成要素（ｂ）の方が先に放出される）を達成する浸透圧駆動式放出システムである。経口投与にとりわけ適したこの種の放出システムでは、放出システムの表面の少なくとも一部、好ましくは全部、好ましくは放出媒質と接触することになる部分が、半透性である（好ましくは半透性コーティングが施されるので、その表面は放出媒質に対して透過性である）が、活性成分である構成要素（ａ）に対しては実質的に（好ましくは全く）不透過性であり、表面および／または任意のコーティングは、活性成分である構成要素（ａ）を放出するための少なくとも１つの開口部を含んでいる。さらにまた、放出媒質と接触するまさにその表面には、他方の構成要素である構成要素（ｂ）を含有し放出するコーティングが施される。これは、好ましくは、放出開口部、浸透圧医薬組成物コア、半透膜、および膨潤時に圧力を発生させるポリマー部分を含む錠剤型のシステムを意味する。この種のシステムの適切な例としては、ＡＬＺＡＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国）がＯＲＯＳ（登録商標）という商品名で、特にＯＲＯＳ（登録商標）Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）システム、ＯＲＯＳ（登録商標）ＤｅｌａｙｅｄＰｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）システム、ＯＲＯＳ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ−ＬａｙｅｒＰｕｓｈ−Ｐｕｌｌ（商標）システム、ＯＲＯＳ（登録商標）Ｐｕｓｈ−Ｓｔｉｃｋシステム、また、特定の例ではＬ−ＯＲＯＳ（商標）という商品名で販売しているシステムがある。

浸透圧駆動式放出システムの実施形態および実施例は、例えば米国特許第４，７６５，９８９号、同第４，７８３，３３７号および同第４，６１２，００８号に開示されており、その各内容は全て、参照により本明細書に組み入れられ、本発明の開示の一部を形成する。

適切な医薬製剤のさらなるの例としては、ＰｅｎｗｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが（例えばＴｉｍｅＲＸとして）開発した製品のような、ゲルマトリックス錠がある。適切な例は、米国特許第５，３３０，７６１号、同第５，３９９，３６２号、同第５，４７２，７１１号および同第５，４５５，０４６号に記載されており、その各内容は全て、参照により本明細書に組み入れられ、本発明の開示の一部を形成する。医薬活性組成物が不均質に分布している遅延マトリックス製剤はとりわけ適しており、この場合は、例えば構成要素（ｂ）を、マトリックスの外側の領域（放出媒質と最も迅速に接触することになる部分）に分布させ、他方の構成要素（ａ）をマトリックスの内部に分布させることができる。放出媒質と接触すると、外側マトリックス層は、最初に（そして迅速に）膨潤し、まず第一にＮＳＡＩＤ構成要素を放出し、次に、かなり（さらに）遅れて、構成要素（ａ）の放出が起こる。適切なマトリックスの例として、１〜８０重量％の１種以上の親水性または疎水性ポリマーを医薬的に許容されるマトリックス形成剤とするマトリックスが挙げられる。適切なマトリックスのさらなる例はＵＳ４，３８９，３９３から推測することができ、その各内容は参照により本明細書に組み入れられ、本発明の開示の一部を形成する。

患者に投与される本発明の医薬的に活性な組合せ、塩または化合物の量は、当業者に周知のさまざまな要因、例えば患者の体重、投与経路、または病気の重症度に依存して変動しうる。

さらに他の態様において、本発明は、疼痛治療用の医薬品を製造するための、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物の使用に関する。

他の実施形態において、本発明は、疼痛治療用の医薬品を製造するための、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物の使用であって、疼痛が炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛疼痛およびがん性疼痛から選択されるものに関する。

さらに他の態様において、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒト）における疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物の有効量をその哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明のさらに他の態様において、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒト）における疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載する本発明の組合せおよび／または本明細書に記載する医薬塩および／または本明細書に記載する式（Ｉ”）の化合物の有効量をその哺乳動物に投与することを含み、疼痛が、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛疼痛およびがん性疼痛から選択される方法に関する。

薬理学的方法
Ａ．ラットにおけるランダルセリット試験
本発明の医薬組成物の超相加的効果（相乗効果）をもたらす構成要素（ａ）および（ｂ）の重量比は、炎症性疼痛のモデルであるArch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409〜419に記載のRandallとSelittoの試験によって決定することができる。この文献の各部分は参照により本明細書に組み入れられ、本開示の一部を形成する。

ラットの後肢腹側に０．１ｍｌのカラゲニン懸濁液を注射することによって浮腫を誘発し、４時間後に、そこに、スタンプ（先端径２ｍｍ）を使って加える圧力を増加させ続けることによって、疼痛を発生させる。試験物質の抗侵害受容および抗痛覚過敏活性を、その物質の投与後、さまざまな時点で判定する。判定される測定値であり、同時にこの疼痛試験のエンドポイントでもある測定値は、ラットの発声反応が生じた時の圧力である。最大可能性効果に対するパーセンテージ（％ＭＰＥ）を算出する。スタンプの最大圧は２５０ｇである。群サイズはｎ＝１０である。

構成要素（ａ）および（ｂ）を含む本発明の医薬組成物の超相加的効果に関する結果の解析は、理論上の相加的ＥＤ_５０値を、実験的に決定したいわゆる固定比組合せのＥＤ_５０値と統計比較することによって行う（Tallarida JT, Porreca FおよびCowan A.「Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms（アイソボログラムによる薬物−薬物および部位−部位相互作用の統計解析）」Life Sci １９８９；４５：９４７−９６１によるアイソボログラム解析）。本明細書に示す相互作用研究は、単独で投与した場合の各構成要素のＥＤ_５０値の比から算出した二つの構成要素の同効用量を使って行った。

Ａ．
適用経路は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ａ）については静脈内（ｉ．ｖ．）とし、ＮＳＡＩＤであるジクロフェナク−ナトリウムおよびイブプロフェンについては腹腔内（ｉ．ｐ．）とした。Ａを単独で適用した場合、適用後１５分（第１測定時点）でピーク効果に到達し、ＥＤ_５０値は１．８７８（１．６９４〜２．０６５）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．と算出された。ジクロフェナク−ナトリウムおよびイブプロフェンは、それぞれＥＤ_５０値１４５．４（１３４．４〜１５４．６）または１３９．１（１２８．３〜１４８．９）ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．で用量依存的な鎮痛効果を誘発し、適用後３０分でピーク効果に到達した。各々のピーク効果の時点に応じて、相互作用実験の測定時点の１５分前に（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを適用し、３０分前にジクロフェナク−ナトリウムおよびイブプロフェンを適用した（すなわちジクロフェナク−ナトリウムまたはイブプロフェンをそれぞれ（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの１５分前に適用した）。したがって、この組合せのＥＤ_５０算出の時点は、各化合物のピーク効果の時点に相当する。アイソボログラム解析により、本組合せの実験的ＥＤ_５０値は、各々の理論的ＥＤ_５０値よりも著しく低いことが明らかになった。したがって、この組合せの研究は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールと、ＮＳＡＩＤであるジクロフェナク−ナトリウムおよびイブプロフェンの両方との有意な相乗的相互作用を示している。

アイソボログラム解析の結果を以下の表に要約する。

上記の表１から、Ａ対ジクロフェナク−ナトリウムの比は１：７７．５、Ａ対イブプロフェンの比は１：７３．８と算出することができる。

Ｂ．
適用経路は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ａ）については静脈内（ｉ．ｖ．）とし、ＮＳＡＩＤである（＋）−ナプロキセン、ケトプロフェンおよびメタミゾール−ナトリウムについては腹腔内（ｉ．ｐ．）とした。Ａを単独で適用した場合、適用後１５分（第１測定時点）でピーク効果に到達し、ＥＤ_５０値は１．８８（１．７０〜２．０７）ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．と算出された。（＋）−ナプロキセン、ケトプロフェンおよびメタミゾール−ナトリウムは、それぞれＥＤ_５０値１６４（１５８〜１６９）、２２４（２１０〜２３７）および８８．１（７７．５〜９８．３）ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．で用量依存的な鎮痛効果を誘発し、適用後４５分でピーク効果に到達した。各々のピーク効果の時点に応じて、相互作用実験の測定時点の１５分前に（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを適用し、４５分前に（＋）−ナプロキセン、ケトプロフェンおよびメタミゾール−ナトリウムを適用した（すなわち（＋）−ナプロキセン、ケトプロフェンおよびメタミゾール−ナトリウムをそれぞれ（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの３０分前に適用した）。したがって、この組合せのＥＤ_５０算出の時点は、各化合物のピーク効果の時点に相当する。これらの組合せの研究は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとＮＳＡＩＤであるケトプロフェンおよびイミダゾールナトリウムの両方との有意な相乗的相互作用、ならびに（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールとナプロキセンとの相加的相互作用を示している。

アイソボログラム解析の結果を以下の表２に要約する。

実験に使用したＡと（＋）−ナプロキセンの比は１：８７．３、Ａとケトプロフェンの比は１：１１９、そしてＡとメタミゾール−ナトリウムの比は１：４６．９だった。

以下の実施例は、本発明を理解しやすくするためのものであって、これらの実施例に本発明の主題を限定するものではない。

１．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノールを含む４−ブチル−１，２−ジフェニルピラゾリジン−３，５−ジオン（１：１）の製造
３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（２５０ｍｇ）を加熱しながら可能な限り少ない量のエタノールに溶解した。４−ブチル−１，２−ジフェニルピラゾリジン−３，５−ジオン（フェニルブタゾン、３３９ｍｇ）を、加熱下で、Ｈ_２Ｏ／エタノールに溶解した。それらの溶液を混合し、１２時間加熱還流し、一晩、室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥法で乾燥することにより、白色固体（５８９ｍｇ）を得た。

２．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエートの製造
２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン、１．０４ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌した後、周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（２．１６ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

３．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノエートの製造
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（フルルビプロフェン、１．０４ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（２．１３ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

４．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノールを含む４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（１：１）の製造
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ピロキシカム、３０２ｍｇ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（２００ｍｇ）を少量のアセトンに溶解した。得られた混合物を４０℃で終夜加熱し、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥法で乾燥することにより、無色の油状物（５１７ｍｇ）を得た。

５．２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウム（１：１）の製造
２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（フルルビプロフェン、２２０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を少量のアセトンに溶解した。得られた混合物を４０℃で１３時間加熱し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥することにより、泡状物（４５０ｍｇ）を得た。

６．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノールを含む４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（１：１）の製造
４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（イソキシカム、６８７ｍｇ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（６００ｍｇ）を少量のアセトンに溶解した。得られた混合物を４０℃で終夜加熱し、周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥法で乾燥することにより、固体（３５０ｍｇ）を得た。

７．２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウム（１：１）の製造
２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパン酸（ケトプロフェン、５７５ｍｇ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（５００ｍｇ）を少量のアセトンに溶解した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、４０℃に４時間加熱し、一晩、周囲温度に冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥法で乾燥することにより、固体（７４０ｍｇ）を得た。

８．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）アセテートの製造
２−（３−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸（ジクロフェナク、７６１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（２７．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（６００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（７５９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（１．４０ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

９．３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの製造
２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（インドメタシン、１．５３ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（１．８４ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

１０．（Ｓ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノエートの製造
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（（Ｓ）−（＋）−ナプロキセン、０．９８ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（１．５４ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

１１．（２Ｓ）−３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエートの製造
（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン、８８１ｍｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（２．０ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

１２．３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−（４−イソブチルフェニル）プロパノエートの製造
２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（イブプロフェン、８８１ｍｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。４，４−ジメチルアミノピリジン（４７．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５Ｍ塩酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（１．５４ｇ）を得て、それを従来のクロマトグラフィー法でさらに精製した。

１３．３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェニル２−アセトキシベンゾエートの製造
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−（クロロカルボニル）フェニルアセテート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（４．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メチルエチルケトン（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、トリメチルクロロシラン（２．８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。溶媒を減圧下で除去したところ沈殿物が形成され、それを濾別した。さらに濾液を減圧下で濃縮することにより、白色固体（４．０ｇ）を得た。

１４．３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メタンスルホネートの製造
（（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニルピラゾリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メタンスルホン酸ナトリウム（ジピロン（メタミゾール）、２６０．６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を少量のアセトンに溶解した。得られた混合物を４０℃で終夜加熱し、室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、アセトンを加え、得られた沈殿物を濾別することにより、白色固体（０．３ｇ）を得た。

１５．２−アセトキシ安息香酸３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウムの製造
２−アセトキシ安息香酸（４０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を水に溶解した。３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加熱しながらエタノールに溶解した。両溶液を一つに混合し、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することにより、白色固体（０．８５ｇ）を得た。

１６．２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウムの製造
２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（ナプロキセン、５１８．１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を水に溶解した。３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加熱しながらエタノールに溶解した。両溶液を一つに混合し、７時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することによって無色の油状物を得て、それを少量のアセトンおよびヘキサン類に溶解した。４℃に冷却後に、沈殿物が形成され、それを濾別した。

１７．（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（２Ｒ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウムの製造
（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸（４６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をアセトン（１．７ｍＬ）に溶解し、１０分間、４０℃に加熱した。３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間、４０℃に加熱し、一晩、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で濃縮し、４℃に冷却した。沈殿物が形成され、それを濾別することにより、所期の生成物（３５０ｍｇ）を得た。

１８．２−（２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル）酢酸３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミニウムの製造
ジクロフェナク（２６７．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルペンタン−３−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、終夜、４０℃に加熱しながら、アセトン（０．７ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、再びアセトンを加え、その反応混合物を４℃で一晩結晶化させた。沈殿物が形成され、それを濾別し、乾燥することにより、所期の生成物（１２５ｍｇ）を得た。

医薬剤形の実施例：

１９．ジクロフェナク−ナトリウムおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールを含む錠剤
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびジクロフェナク−ナトリウムを含む錠剤を、前記構成要素から形成される塩の形成を防止するために、３層錠の形で製造する。

まず、本発明による多層錠の層を、個別に製造する。そのために、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩を含む層を、当該化合物を微結晶セルロース、高分散二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムとキューブミキサーで混合することによって製造した。分離層は、微結晶セルロース、高分散二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをキューブミキサーで混合することによって製造した。ジクロフェナク−ナトリウムを含有する層は、微粉化ジクロフェナク−ナトリウム、微結晶セルロース、高分散二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムをキューブミキサーで混合することによって製造した。次に、活性物質を含有する二つの層を、分離層を介在させて、一段階で圧縮することにより、直径１２ｍｍの三層錠を形成させた。そのために、逐次的に各層の分量を偏心錠剤機でそれぞれわずかに圧縮した後、一連の層全体を圧縮した。
３層錠の組成

２０．（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびケトプロフェンを含むカプセル剤の製造
組成

全ての化合物を１ｍｍふるいにかけ、タンブルミキサーで調合し、２５０ｍｇの充てん重量でサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充てんした。

２１．（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびイブプロフェンを含む錠剤の製造
組成

全ての化合物を１ｍｍふるいにかけ、タンブルミキサーで調合し、ＫｏｒｓｃｈＥＫ０打錠機で、直径１２ｍｍおよび重量５００ｍｇの錠剤に圧縮した。

Claims

構成要素として、
（ａ）少なくとも１種の、式（Ｉ）

で表わされる、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、あるいはその純粋な立体異性体のうちの１つ、そのラセミ化合物、またはその立体異性体の混合物、または対応するその酸付加塩、またはその溶媒和物、
および
（ｂ）ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、ジピロン（メタミゾール）、メタミゾール‐ナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、（＋）−イブプロフェンおよび（−）−イブプロフェンからなる群より選択される、１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
を含む組合せ。
構成要素（ａ）が、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組合せ。
構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の組合せ。
構成要素（ａ）が式（Ｉ’）

で表わされる、化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
またはその酸付加塩である、請求項２または３に記載の組合せ。
構成要素（ｂ）が、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウム、イブプロフェン、メタミゾール、メタミゾール−ナトリウムおよびケトプロフェンからなる群より選択される、請求項１−４のいずれか１つに記載の組合せ。
構成要素（ｂ）が、ジクロフェナク、ジクロフェナク−ナトリウムおよびイブプロフェンからなる群より選択される、請求項１−５のいずれか１つに記載の組合せ。
構成要素（ａ）および（ｂ）がこれら二つの構成要素から形成される塩として存在する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の組合せ。
構成要素（ａ）および（ｂ）が、患者への投与時に当該組成物が相乗効果を発揮する重量比で存在する、請求項１〜７のいずれか１つに記載の組合せ。
（ａ）少なくとも１種の、式（Ｉ）

で表わされる、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、あるいはその純粋な立体異性体のうちの１つ、そのラセミ化合物、またはその立体異性体の混合物、またはその溶媒和物、および
（ｂ）構成要素（ａ）との塩を形成することができる基を持つ、ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェン、ケトプロフェン、（＋）−イブプロフェンおよび（−）−イブプロフェンより成る群から選ばれる、１種以上の酸性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
から形成される医薬塩。
構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびそれらの混合物から選択される、請求項９に記載の医薬塩。
構成要素（ａ）が
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の医薬塩。
構成要素（ａ）が式（Ｉ’）

で表わされる、化合物（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールである、請求項１０または１１に記載の医薬塩。
酸性非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェンおよびケトプロフェンから選択される、請求項９−１２のいずれか１つに記載の医薬塩。
一般式（Ｉ”）

［式中、Ｒは、共有結合によって酸素原子に結合する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のフラグメントである。］
で表わされる化合物、またはその純粋な立体異性体のうちの１つ、そのラセミ化合物、またはその立体異性体の混合物、または対応するその酸付加塩、またはその溶媒和物であって、上記共有結合はジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェン、ケトプロフェン、（＋）−イブプロフェンおよび（−）−イブプロフェンより成る群から選ばれるＮＳＡＩＤのカルボキシ基から得られる、上記化合物。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよびそれらの混合物から誘導される、請求項１４に記載の化合物。
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、およびそれらの混合物から誘導される、請求項１５に記載の化合物。
式（Ｉ’）

で表わされる（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールから誘導される、請求項１５または１６に記載の化合物。
ジクロフェナク、ジピロン（メタミゾール）、イブプロフェンおよびケトプロフェンから選択される酸性非ステロイド性抗炎症薬から誘導される、請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項１〜８のいずれか１つに記載の組合せを含む医薬組成物。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬塩を含む医薬組成物。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項１４〜１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ”）の化合物を含む医薬組成物。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項１〜８のいずれか１つに記載の組合せを含む剤形。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬塩を含む剤形。
１種以上の補助剤を含んでよい、請求項１４〜１８のいずれか１つに記載の式（Ｉ”）の化合物を含む剤形。
経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与に適している、請求項２２〜２４のいずれか１つに記載の剤形。
構成要素（ａ）および（ｂ）の一方または両方が放出調節型で存在するか、及び／又は医薬塩が放出調節型で存在するか、及び／又は式（Ｉ”）の化合物が放出調節型で存在する、請求項２２〜２５のいずれか１つに記載の剤形。
さらにカフェインを含む、請求項２２〜２６のいずれか１つに記載の剤形。
疼痛治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の組合せの使用。
疼痛治療用の医薬を製造するための、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の医薬塩の使用。
疼痛治療用の医薬を製造するための、請求項１４〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
疼痛が炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛疼痛及びがん性疼痛から選択される、請求項２８〜３０のいずれか１つに記載の使用。
前記医薬が同時にまたは逐次的に投与されるものであって、その際、構成要素（ａ）が構成要素（ｂ）の前または後に投与することができ、そして構成要素（ａ）または（ｂ）が同じ投与経路または異なる投与経路によって投与される医薬である、請求項２８〜３１のいずれか１つに記載の使用。