NO341152B1 - Farmasøytisk kombinasjon som innbefatter 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol og et NSAID - Google Patents

Farmasøytisk kombinasjon som innbefatter 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol og et NSAID Download PDF

Info

Publication number
NO341152B1
NO341152B1 NO20084296A NO20084296A NO341152B1 NO 341152 B1 NO341152 B1 NO 341152B1 NO 20084296 A NO20084296 A NO 20084296A NO 20084296 A NO20084296 A NO 20084296A NO 341152 B1 NO341152 B1 NO 341152B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethylamino
phenol
ethyl
methyl
propyl
Prior art date
Application number
NO20084296A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20084296L (no
Inventor
Klaus Schiene
Petra Bloms-Funke
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37025077&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341152(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20084296L publication Critical patent/NO20084296L/no
Publication of NO341152B1 publication Critical patent/NO341152B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/48—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4 with hydrocarbon radicals attached to said nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en kombinasjon som innbefatter som komponent (a) forbindelsen 3-(3-Dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og (b) ett eller flere ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDer); et farmasøytisk salt som innbefatter nevnte komponenter; en forbindelse avledet fra nevnte komponenter; en farmasøytisk formulering og en doseringsform som innbefatter nevnte kombinasjon, salt eller forbindelse; så vel som anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, for eksempel kronisk eller akutt smerte, hos et pattedyr kjennetegnet ved at komponent (a) og (b) administreres samtidig eller sekvensielt til et pattedyr, hvori komponent (a) kan administreres før eller etter komponent (b) og hvori komponent (a) eller (b) administreres til pattedyret enten via samme eller en forskjellig administrasj onsvei.
Behandlingen av kroniske og akutte smertetilstander er ekstremt viktig innen medisin. Det er i dag et verdensomspennende behov for ytterligere, ikke eksklusivt opioidbasert, men svært effektiv smertebehandling. Det påtrengende behovet for handling overfor pasientorientert og hensiktsmessig behandling av smertetilstander, hvor dette betyr vellykket og tilfredsstillende behandling av smerte for pasienten, er dokumentert i et stort antall vitenskapelige artikler som nylig har fremkommet innenfor feltet innenfor anvendt analgesi og fundamentalt forskningsarbeid på nocicepsjon.
Selv hvis de analgesiske midlene som i dag anvendes for behandling av smerte, for eksempel opioider, NA- og 5HT-gjenopptakingsinhibitorer, NSAIDS og COX inhibitorer, er analgesisk effektive, forekommer uansett bivirkninger til tider. WO 2004/047823 beskriver substanskombinasjoner som innbefatter visse analgesiske midler som inkluderer l-fenyl-3-dimetylaminopropanforbindelser og COX-II inhibitorer, som viser overadditive effekter etter administrasjon. På grunn av den overadditive effekten kan den totale dosen og følgelig risikoen for uønskede bivirkninger reduseres.
DE 4426245 Al beskriver l-fenyl-3-dimetylaminopropan-forbindelser med farmakologisk aktivitet.
«The Merck Manual of Diagnosis and Therapy»; 17. utgave, 1999, Merck Research
Laboratories, New Jersey, USA beskriver bruk av NSAIDS for behandling av smerte.
Således var et formål med foreliggende oppfinnelse å finne ytterligere kombinasjoner som er egnet for behandling av smerte og som foretrukket fremviser færre uønskede bivirkninger sammenlignet med deres individuelle komponenter, hvis de administreres i effektive doser.
Det har blitt funnet at en farmasøytisk kombinasjon som innbefatter (a) forbindelsen 3-(3-Dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og (b) minst ett ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel (NSAID) fremviser en analgesisk effekt. Hvis disse komponentene er til stede i sammensetningen i et slikt vektforhold at en synergistisk effekt observeres etter administrasjon til pasientene, kan den totale administrerte dose reduseres, slik at færre uønskede bivirkninger vil forekomme.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse en kombinasjon som innbefatter som komponenter
(a) 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I)
eventuelt i form av én av dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst korresponderende syreaddisjonssalt derav, eller et hvilket som helst solvat derav, og (b) ett eller flere ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDer) valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenaknatrium, dipyron (metamizol), metamizolnatrium, ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
I en utførelsesform er kombinasjonskomponent (a) ifølge oppfinnelsen valgt fra
(1 R,2R)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I en annen utførelsesform er kombinasjonskomponent (a) ifølge oppfinnelsen valgt fra
(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I nok en annen utførelsesform innbefatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen
(a) forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I'),
eller et syreaddisjonssalt derav, og
(b) ett eller flere ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDer) valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenaknatrium, dipyron (metamizol), metamizolnatrium, ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
Forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I), dens stereoisomerer og korresponderende salter derav så vel som fremgangsmåter for deres fremstilling er godt kjent, for eksempel fra US 6.248.737 Bl. De respektive delene av beskrivelsen er innbefattet heri ved referanse og danner del av foreliggende beskrivelse.
Definisjonen av komponent (a) slik det anvendes heri inkluderer forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og dens stereoisomerer i en hvilken som helst mulig form, som derved særlig inkluderer solvater, syreaddisjonssalter og korresponderende solvater og polymorfer derav.
Hvis noen av komponentene, særlig komponent (a), er til stede som blanding av enantiomerer, kan en slik blanding inneholde enantiomerene i racemisk eller ikke-racemisk form. En ikke-racemisk form kan for eksempel inneholde enantiomerene i et forhold på 60:40, 70:30, 80:20 eller 90:10.
Forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og dens stereoisomerer i henhold til komponent (a) kan være til stede i den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen i form av et syreaddisjonssalt, hvorved en hvilken som helst egnet syre i stand til å danne et slikt addisjonssalt kan anvendes. Omdanningen av forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol til et korresponderende addisjonssalt via reaksjon med en passende syre kan utføres på kjent måte. Egnede syrer inkluderer, men er ikke begrenset til saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, metansulfon-syre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melke-syre, sitronsyre, glutamsyre og/eller aspartamsyre. Saltdannelse blir foretrukket utført i et løsemiddel, for eksempel dietyleter, diisopropyleter, alkylacetater, aceton og/eller 2-butanon. Videre er trimetylklorsilan i vandig løsning også egnet for fremstilling av
hydroklorider.
Det er også kjent i litteraturen at den analgesiske virkningen til NSAIDer er på grunn av inhibering av den enzymatiske produksjonen av prostaglandiner, hvori cyklooksygenase (COX) er nøkkelenzymet ved omdanning av arakidonsyre avledet fra lipider til celle-membranen til prostaglandiner og andre eikosanoider. COX eksisterer i to forskjellige isoformer kjennetegnet ved forskjellige ekspresjonsmønstre. COX-I er konstitutivt uttrykt i mange celler i kroppen og først og fremst ansvarlig for produksjon av eikosanoider som tjener normale fysiologiske funksjoner. COX-JJ ekspresjon induseres i løpet av inflammasjon og i tillegg er COX-II uttrykt i sentralnervesystemet.
Uttrykket ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel slik det anvendes heri betegner forbindelser som viser i det vesentlige COX-I spesifikk inhibering, selektiv COX-I eller blandet COX-I/II inhibering, slik at selektive COX-II inhibitorer ikke er omfattet. Begrepet ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler for komponent (b) slik det anvendes heri, inkluderer en hvilken som helst mulig form av disse NSAIDene, som særlig inkluderer stereoisomerer slik som enantiomerer, solvater, salter og korresponderende solvater og polymorfer derav. For eksempel inkluderer begrepet ibuprofen slik det anvendes heri særlig dens racemiske blandinger, dens ikke-racemiske blandinger og dens rene stereoisomer slik som (S)-(+)-ibuprofen og begrepet diklofenak slik det anvendes heri kan særlig inkludere dens salt diklofenaknatrium.
Ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler så vel som fremgangsmåter for deres fremstilling er godt kjente i litteraturen, for eksempel fra E. Friderichs et al. "Analgesics and Antipyretics", Ullmanns Encyklopedia of Industrial Chemistry, Sjette utgave, Wiley-VCH Verlag GmbH, Tyskland 2000, s. 1-22 og H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann, "Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application", 2002, del II, Wiley-VCH Verlag, Tyskland. De respektive delene av nevnte litteraturbeskrivelser er innbefattet med referanse og danner en del av foreliggende beskrivelse.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kombinasjonskomponent (b) valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenak-natrium, dipyron (metamizol), metamizol-natrium, ibuprofen og ketoprofen
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kombinasjonskomponent (b) valgt fra gruppen som består av diklofenak og ibuprofen.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kombinasjonskomponent (b) valgt fra gruppen som består av metamizol, metamizol-natrium og ketoprofen.
Andre spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er kombinasjoner som innbefatter
(a) (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddisjons saltet derav, og (b) diklofenak og (a) (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddisjons saltet derav, og (b) ibuprofen. Ytterligere spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er kombinasjoner valgt fra gruppen som består av (a) (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddi-sjonssaltet derav, og (b) diklofenak-natrium, (a) (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddi-sjonssaltet derav, og (b) ketoprofen og (a) (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, eller hydrokloridaddi-sjonssaltet derav, og (b) metamizol-natrium.
I tilfelle diklofenak eller ibuprofen danner del av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan disse substansene administreres i deres vanlige daglige dosering.
Foretrukket er den daglige mengden av diklofenak administrert til en pasient 25 til 300 mg, særlig foretrukket er mengden 35 til 200 mg, ytterligere mer foretrukket 50 til 150 mg.
Foretrukket er den daglige mengden av ibuprofen administrert til en pasient 300 til 2400 mg, særlig foretrukket er mengden 350 til 1600 mg, ytterligere mer foretrukket 400 til 1200 mg.
I tilfelle ketoprofen eller metamizol-natrium danner del av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, kan disse substansene administreres i deres vanlige daglige dosering.
Foretrukket er den daglige mengden ketoprofen administrert til en pasient 1 til 250 mg, foretrukket 5 til 200 mg.
Foretrukket er den daglige mengden metamizol-natrium administrert til en pasient 1 til 4500 mg, foretrukket 5 til 4000 mg.
(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol blir foretrukket administrert til en pasient i en daglig dose på 25 til 1000 mg, spesielt foretrukket i en dose på 50 til 800 mg, mer spesielt foretrukket i en dose på 100 til 600 mg.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan kombinasjonen ifølge oppfinnelsen inneholde komponenter (a) og (b) i det vesentlige i et lite effektivt forhold.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er kombinasjonskomponentene (a) og (b) til stede i et slikt vektforhold at den resulterende sammensetningen vil fremvise en synergistisk effekt etter administrasjon til en pasient. Egnede vektforhold kan bestemmes ved fremgangsmåter kjent i litteraturen, for eksempel via Randall-Selitto testen beskrevet nedenfor.
Begge komponentene (a) og (b) kan også være til stede i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i forhold som avviker fra det like effektive forholdet. For eksempel kan hver av komponentene være til stede fra 1/5 av den like effektive mengden til 5 ganger den like effektive mengden, foretrukket 1/4 til 4, mer foretrukket 1/3 til 3, ytterligere mer foretrukket 1/2 til 2 av den like effektive mengden.
I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan komponentene (a) og (b) administreres i et spesifikt doseringsregime for å behandle smerte, for eksempel kronisk smerte eller akutt smerte. Komponent (a) og (b) kan administreres simultant eller sekvensielt i forhold til hverandre, i hvert tilfelle via samme eller forskjellige administrasjonsveier. Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen er derfor anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, for eksempel kronisk eller akutt smerte, kjennetegnet ved at komponentene (a) og (b) administreres simultant eller sekvensielt til et pattedyr, hvori komponent (a) kan administreres før eller etter komponent (b) og hvori komponent (a) eller (b) administreres til pattedyret enten via samme eller en forskjellig administrasjonsvei. Egnede administrasjonsveier inkluderer, men er ikke begrenset til oral, intravenøs, intraperitoneal, transdermal, intratekal, intramuskulær, intranasal, transmukosal, subkutan eller rektal administrasjon.
Noen ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler slike som diklofenak og ibuprofen har sure grupper slik som karboksygrupper og kan anvendes som sådanne for å danne sure addisjonssalter med forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I), som derved inkorporerer både komponent (a) og (b) i ett og samme salt.
Således, i en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen, innbefatter kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, komponent (a) og (b) i form av et salt dannet fra disse to komponentene. En slik saltdannelse kan være delvis, dvs. sammensetningen ifølge oppfinnelsen innbefatter én eller begge disse komponentene også i deres ikke-salt form, eller saltdannelsen kan være i det vesentlige fullstendig.
Følgelig, i et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse et salt dannet fra
(a) minst ett 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I),
eventuelt i form av én av dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst solvat derav, og
(b) ett eller flere sure ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NS AK) er)
som har en gruppe som er i stand til å danne et salt med komponent (a) valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
I det farmasøytiske saltet er den kationiske saltkomponenten dannet fra (a) forbindelsen 3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I) og den anioniske saltkomponenten er dannet fra (b) et surt ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den farmasøytiske saltkomponenten (a) valgt fra
(1 R,2R)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og en hvilken som helst blanding derav.
I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den farmasøytiske salt-komponent (a) valgt fra
(1 R,2R)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen er den farmasøytiske saltkomponenten (a) forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (F)
I en annen utførelsesform er det farmasøytiske saltet ifølge oppfinnelsen det sure ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidlet valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen og ketoprofen.
Særlige utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er farmasøytiske salter addisjonssaltene dannet fra
(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og diklofenak, og (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og ibuprofen.
Ytterligere særlige utførelsesformer av de farmasøytiske saltene ifølge oppfinnelsen er addisjonssaltene dannet fra
(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og ketoprofen, og (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og metamizol.
3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenolforbindelsen av komponent (a) og NSAID komponenten (b) kan også bindes til hverandre, for eksempel, via en kovalent binding. En slik kovalent binding kan, for eksempel, oppnås fra den fenoliske hydroksy gruppen til komponent (a) og en karboksygruppe til et NSAID i henhold til komponent (b), hvori en esterbinding oppnås.
Følgelig, i et ytterligere annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med generell formel (I")
hvori R er et fragment av et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel (NSAID) som er bundet til oksygenatomet via en kovalent binding,
eventuelt i form av én dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst korresponderende salt derav, eller et hvilket som helst solvat derav valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
I én utførelsesform er forbindelsen med formel I" avledet fra
(1 R,2R)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og en hvilken som helst blanding derav.
I en annen utførelsesform er forbindelsen med formel I" avledet fra
(1 R,2R)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
I nok en annen utførelsesform er forbindelsen med formel I" avledet fra forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (F)
I en annen utførelsesform er forbindelsen med formel I" avledet fra et surt ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen og ketoprofen.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen, de farmasøytisk akseptable saltene ifølge oppfinnelsen så vel som forbindelsene med formel (I") ifølge oppfinnelse er toksikologisk sikre og er derfor egnet for behandling av pattedyr, spesielt mennesker som inkluderer babyer, barn og voksne.
Således, i et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri og/eller et farmasøytisk salt slik det er beskrevet heri og/eller en forbindelse med formel (I") som beskrevet heri og ett eller flere hjelpende midler.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk doseringsform som innbefatter en kombinasjon ifølge oppfinnelsen slik det er beskrevet heri og/eller et farmasøytisk salt slik det er beskrevet heri og/eller en forbindelse med formel (I") som beskrevet heri og ett eller flere hjelpende midler.
I én utførelsesform innbefatter den farmasøytiske doseringsformen ifølge oppfinnelsen ytterligere koffein.
I én utførelsesform er den farmasøytiske doseringsformen ifølge oppfinnelsen egnet for administrasjon orally, intravenøst, intraperitonealt, transdermalt, intratekalt, intramuskulært, intranasalt, transmukosalt, subkutant eller rektalt.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen og doseringsformene kan inneholde hjelpende midler, for eksempel bærere, fyllstoffer, løsemidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. Valg av hjelpende midler og mengden av de samme som anvendes avhenger for eksempel av hvordan legemidlet administreres, for eksempel oralt, intravenøst, intraperitonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt eller lokalt, for eksempel for infeksjoner på huden, slimmembraner eller øyet.
Egnede hjelpemidler i sammenheng med foreliggende oppfinnelse er hvilke som helst substanser kjent for fagmannen som er anvendelige for fremstilling av galeniske formuleringer. Eksempler på egnede hjelpemidler inkluderer, men er ikke begrenset til: vann, etanol, 2-propanol, glycerol, etylenglykol, propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glukose, fruktose, laktose, sakkarose, dekstrose, molasser, stivelse, modifisert stivelse, gelatine, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetat, shellak, cetylalkohol, polyvinyl pyrrolidon, paraffiner, vokser, naturlige og syntetiske gummier, acacia gummi, alginater, dekstran, mettede og umettede fettsyrer, stearinsyre, magnesiumstearat, sink stearat, glycerolstearat, natriumlaurylsulfat, spiselige oljer, sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, soyabønneolje, lecitin, natriumlaktat, polyoksyetylen og polypropylenfett syreester, sorbitanfettsyreester, sorbinsyre, benzosyre, sitronsyre, askorbinsyre, tannin-syre, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, magnesiumoksid, sinkoksid, silisiumdioksid, titanoksid, titandioksid, magnesiumsulfat, sinksulfat, kalsiumsulfat, potaske, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kaliumbromid, kaliumjodid, talkum, kaolin, pektin, krosspovidon, agar og bentonitt.
Farmasøytiske formuleringer (doseringsformer) i form av tabletter, brusetabletter, tyggetabletter, drageer, kapsler, dråper, juice eller sirup, er for eksempel egnet for oral administrasjon. Orale farmasøytiske formuleringer kan også være i form av multiparti-kulære partikler slik som granuler, pellets, sfærer, krystaller og lignende, eventuelt sammenpresset til en tablett, fylt i en kapsel, fylt i en sachet eller suspendert i et egnet flytende medium. Orale farmasøytiske formuleringer kan også utstyres med et enterisk belegg.
Farmasøytiske formuleringer som er egnet for parenteral, topisk og inhalerende administrasjon inkluderer, men er ikke begrenset til, løsninger, suspensjoner, enkelt rekonstitusjonerbare tørre preparater og sprayer.
Stikkpiller er en egnet farmasøytisk formulering for rektal administrasjon. Formuleringer i et depot, i oppløst form, for eksempel i et plaster eventuelt med tilsetning av midler for å fremme hudpenetrering, er eksempler på egnede formuleringer for perkutant administrasjon.
En eller begge av komponentene (a) og (b) og/eller det farmasøytiske saltet ifølge oppfinnelsen og/eller den oppfinneriske forbindelsen med formel (I") kan være til stede i den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen i det minste delvis i kontrollert frigivelsesform. Videre kan en hvilken som helst kontrollert frigivelse/umiddelbar frigivelseskombinasjon av nevnte komponenter også være til stede i den farmasøytiske formuleringen ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan en eller begge komponenter frigis fra formuleringene ifølge oppfinnelsen med en viss forsinkelse, for eksempel hvis de kapittel administreres oralt, rektalt eller perkutant. Slike formuleringer er spesielt anvendelige for "en gang daglig" eller "to ganger daglig" preparater, som kun skal tas en gang om dag en, respektivt, to ganger om dagen. Egnede kontrollert-frigivelsesmaterialer er godt kjente i litteraturen.
De farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av materialer, metoder, innretninger og fremgangsmåter som er godt kjente i litteraturen farmasøytiske formuleringer, slik det for eksempel er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), særlig i del 8, kapittel 76 til 93.
For å oppnå en fast farmasøytisk formulering slik som en tablett, kan for eksempel komponentene til den farmasøytiske sammensetningen granuleres med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tablettingredienser slik som maisstivelse, laktose, sakkarose, sorbitol, talkum, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller farmasøytisk akseptable gummier, og farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, for å danne en fast sammensetning som inneholder komponentene fordelt homogent. Begrepet "homogen fordeling" betyr at komponentene er fordelt enhetlig i hele sammensetningen, slik at nevnte sammensetning enkelt kan deles opp i like effektive enhetsdoseformer, slik som tabletter, piller eller kapsler. Den faste sammensetningen blir deretter delt opp i enhetsdoseformer. Tablettene eller pillene av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også være belagte eller sammenblandet på en forskjellig måte, for å tilveiebringe en doseringsform med en kontrollert frigivelse.
Hvis én av komponentene, for eksempel komponent (b), skal frigis før den andre komponenten, for eksempel minst 30 minutter eller 1 time før, kan farmasøytiske formuleringer som har en korresponderende frigivelsesprofil fremstilles. Et eksemkpel på en slik formulering er et osmotisk drevet frigivelsessystem for å oppnå en forsinket frigivelse av komponent (a) via et belegg som i seg selv inneholder komponent (b) som følgelig blir frigitt tidligere. I et frigivelsessystem av denne typen, som er spesielt egnet for oral administrasjon, er i det minste en del, og foretrukket hele, overflaten til frigiv-elsessystemet, foretrukket de delene som vil komme i kontakt med frigivelsesmediet, semipermeabelt, foretrukket utstyrt med et semipermeabelt belegg, slik at overflaten er permeabel for frigivelsesmediet, men i det vesentlige, foretrukket helt, impermeabel overfor den aktive ingrediensen, komponent (a), overflaten(e) og/eller eventuelt belegget som innbefatter minst én åpning for frigivelse av den aktive ingrediensen, komponent (a). Videre er presist den overflaten som er i kontakt med frigivelsesmediet tilveiebrakt med et belegg som inneholder og som frigir den andre omponenten, komponent (b). Dette betyr foretrukket et system i tablettform som innbefatter en frigivelsesåpning, en osmotisk farmasøytisk sammensetningskjerne, en semipermeabel membrane og en polymerdel som pålegger trykk etter svelling. Et egnet eksempel på denne type system er systemet distribuert av ALZA Corporation, USA under varemerkenavnene OROS®, særlig OROS® Push-Pull™ Systemet, OROS® Delayed Push-Pull™ Systemet, OROS® Multi-Layer Push-Pull™ systemet, OROS® Push-Stick Systemet og også, i spesielle tilfeller, L-OROS™
Utførelsesformer og eksempler på osmotic drevne frigivelsessystemer er, for eksempel, beskrevet i US-patenter 4.765.989, 4.783.337 og 4.612.008, hvor det respektive innholdet av disse er innbefattet herved ved referanse og danner del av beskrivelsen til foreliggende oppfinnelse.
Et ytterligere eksempel på en egnet farmasøytisk formulering er en gel-matrikstablett, slik som produktene utviklet av Penwest Pharmaceuticals (for eksempel under TimeRX). Egnede eksempler er tilveiebrakt i US-patenter 5.330.761, 5.399.362, 5.472.711 og 5.455.046, hvor det respektive innholdet av disse er innbefattet heri ved referanse og danner del av beskrivelsen til foreliggende oppfinnelse. Særlig egnet er en retarderende matriksformulering, med en ikke-homogen fordeling av den farmasøytisk aktive sammensetningen, hvorved, for eksempel, komponent (b) kan fordeles i den ytre regionen (delen som kommer i kontakt med frigivelsesmediet raskest) til matriksen og den andre komponenten (a) fordeles inne i matriksen. Etter kontakt med frigivelses mediet sveller det ytre matrikslaget initielt (og raskt) og frigir først NSAID komponenten, fulgt av den signifikant (mer) retarderte frigivelsen av komponent (a). Eksempler på en egnet matriks inkluderer matrikser med 1 til 80vekt-% av én eller flere hydrofile eller hydrofobe polymerer som farmasøytisk akseptable matriksdannere. Et ytterligere eksempel på en egnet matriks kan tas fra US 4.389.393 hvor det respektive innholdet i denne er innbefattet heri ved referanse og danner en del av beskrivelsen til foreliggende oppfinnelse.
Mengden av den farmasøytisk aktive kombinasjonen, saltet eller forbindelsen ifølge oppfinnelsen som administreres til pasienten kan variere avhengig av forskjellige faktorer kjente for fagmannen, for eksempel, vekten til pasienten, administrasjonsruten eller alvorligheten av sykdommen.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri og/eller et farmasøytisk salt slik det er beskrevet heri og/eller en forbindelse med formel (I") som beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som beskrevet heri og/eller et farmasøytisk salt som beskrevet heri og/eller en forbindelse med formel (F') som beskrevet heri for fremstilling av et medikament for behandling av smerte, hvori smerten er valgt fra inflammatorisk smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte, kronisk smerte, visceral smerte, migrenesmerte og kreftsmerte.
Farmakologiske fremgangsmåter:
A. Randall-Selitto test på rotter
Vektforholdene mellom komponentene (a) og (b) som vil fore til en over-additiv effekt (synergistisk effekt) for den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen vil bli bestemt via testen til Randall og Selitto slik det er beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 til 419, som er en modell for inflammatorisk smerte. Den respective delen av litteraturen er herved innbefattet med referanse og danner en del av foreliggende beskrivelse.
Ved hjelp av injeksjon av 0,1 ml Carrageenin-suspensjon ventralt til bakre pote til en rotte blir et ødem indusert, på hvilket smerte genereres 4 timer ved kontinuerlig å øke med et stampel (2 mm endediameter). Den antinociceptive og antihyperalgesiske aktiviteten til testsubstansen bestemmes ved forskjellige tidspunkter etter administrasjon av substansen. Den målte verdien som skal bestemmes og samtidig også sluttpunktet for smertetesten er trykk hvor det vokalisasjonsreaksjonen til rotten finner sted. Prosent maksimum mulig effekt (% MPE) beregnet. Det maksimale trykket er 250 g. Gruppe-størrelsen er n = 10.
Analysen av resultatene med hensyn til den over-additive effekten av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen som innbefatter komponentene (a) og (b) utføres via statistisk sammenligning av den teoretisk additive EDso-verdien med den eksperimentelt bestemte EDso-verdien til en såkalt fiksert forholdskombinasjon isobolografisk analyse i henhold til Tallarida JT, Porreca F, og Cowan A. "Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms". Life Sei 1989; 45: 947-961).
Interaksjonsstudiene angitt heri ble utført ved anvendelse av like effektive doser av de to komponentene, beregnet fra forholdet mellom de respektive ED50verdiene til komponentene hvis de blir administrert alene.
A.
Applikasjonsruten var intravenøs (i.v.) for (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol (A) og intraperitoneal (i.p.) for NSAIDene diklofenaknatrium og ibuprofen. Når A ble anvendt alene, ble toppeffekt nådd 15 min etter applikasjon (tidspunkt ved første måling) og en EDso-verdi på 1,878 (1,694-2,065) mg/kg i. v. ble beregnet. Diklofenaknatrium og ibuprofen induserte doseavhengige analgesiske effekter med en ED50-verdi på 145,4 (134,4-154,6) eller 139,1 (128,3 - 148,9) mg/kg i. p. respektivt, som når toppeffekt 30 min etter applikasjon. I henhold til deres respektive tidspunkt for toppeffekt ble (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol anvendt i 15 min og diklofenaknatrium og ibuprofen 30 min før måletidspunktet for interaksjon-eksperimentene (i. e. diklofenaknatrium eller ibuprofen ble anvendt 15 min før (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, respektivt). Således korresponderer tidspunktet for ED50beregning av kombinasjonen til tidspunktet for toppeffekt til den respektive forbindelsen. Den isobolografiske analysen avdekket at de eksperimentelle ED50-verdiene til kombinasjonene var signifikant lavere enn de respektive teoretiske ED50-verdiene. Således viser den studerte kombinasjonen signifikant synergistisk interaksjon med (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med både NSAIDer, diklofenaknatrium og ibuprofen.
Resultatene av den isobolografiske analysen er summert i den følgende tabell.
Fra tabellen 1 gitt ovenfor kan forholdet mellom A og diklofenaknatrium beregnes til 1:77,5, forholdet mellom A og ibuprofen er 1:73,8.
B.
Applikasjonsruten var intravenøs (i.v.) for (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol (A) og intraperitoneal (i.p.) for NSAIDene (+)-naproksen, ketoprofen og metamizolnatrium. Når A ble anvendt alene, ble toppeffekten nådd 15 min etter
anvendelse (tidspunkt for første måling) og en EDso-verdi på 1,88 (1,70-2,07) mg/kg i.v. ble beregnet. (+)-naproksen, ketoprofen og metamizolnatrium induserte doseavhengige analgesiske effekter med en ED50-verdi på 164 (158-169), 224 (210 - 237) og 88,1 (77,5 - 98,3) mg/kg i. p. respektivt, som når toppeffekt 45 min etter anvendelse. Ifølge deres respektive tidspunkt til toppeffekt ble (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol anvendt 15 min og (+)-naproksen, ketoprofen og metamizolnatrium 45 min før tidspunktet for måling av interaksjonseksperimentene (dvs. (+)-naproksen, ketoprofen og metamizolnatrium ble anvendt 30 min før (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, respektivt). Således korresponderer tidspunktet for ED50beregning av kombinasjonen med tidspunktet for toppeffekt til den respektive forbindelsen. Kombinasjonsstudiene demonstrerte signifikant synergistisk interaksjon mellom (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og begge NSAIDene ketoprofen og metamizolnatrium og additiv interaksjon mellom (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og naproksen.
Resultatene av den isobolografiske analysen er summert i den følgende tabell 2.
Tabell 2: Eksperimentelle ED50verdier for A, (+)-naproksen, ketoprofen og metamizol-natrium og isobolografisk analyse av interaksjonen mellom A og (+)-naproksen, ketoprofen og metamizolnatrium, respektivt.
1) additiv interaksjon (p < 0,001)
2) overadditiv interaksjon (p < 0,001)
<*>: identiske enkel-substansgrupper med A for alle tre kombinasjoner p: statistisk signifikansnivå
Forholdet mellom A og (+)-naproksen anvendt i eksperimentene var 1:87,3, forholdet mellom A og ketoprofen 1:119 og forholdet mellom A og metamizolnatrium var 1:46,9.
Følgende eksempler er tiltenkt å klargjøre oppfinnelsen uten å begrense søknadsgjenstanden til disse eksemplene.
Eksempler:
REFERANSEEKSEMPEL 1. Fremstilling av 4-butyl-l,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion med 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1:1) 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (250 mg) ble løst opp under oppvarming i så lite etanol som mulig. 4-butyl-l,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion (fenylbutazon, 339 mg) ble løst i H20/etanol under oppvarming. Løsningene ble blandet, varmet opp til refluks i 12 timer og avkjølt til romtemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket ved frysetørking som ga et hvitt faststoff (589 mg).
2. Fremstilling av 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(3-benzoylfenyl)propanoat
2-(3-benzoylfenyl)propansyre (ketoprofen, 1,04 g, 4,275 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g, 6,3 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHC03(10%), tørket over natriumsulfat og løsemidlet fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (2,16 g) som ble ytterligere renset med vanlige kromatografiske metoder.
REFERANSEEKSEMPEL 3. Fremstilling av 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propanoat
2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propansyre (flurbiprofen, 1,04 g, 4,275 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-((2R,3R)-1- (dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g, 6,3 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHC03(10%), tørket over natriumsulfat og løsemidlet fjernet ble i vakuum som ga et hvitt faststoff (2,13 g) som ble ytterligere renset ved vanlige kromatografiske metoder.
REFERANSEEKSEMPEL 4. Fremstilling av 4-hydroxy-2-metyl-N-2-pyridinyl - 2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid med 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2- metylpentan-3-yl)fenol (1:1)
4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboksamid-1,1 -dioksid (piroksikam, 302 mg) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (200
mg) ble løst i en liten mengde aceton. Den resulterende blandingenble varmet opp til 40°C over natten og røt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket ved frysetørking som ga en fargeløs olje (517 mg).
REFERANSEEKSEMPEL 5. Fremstilling av (2R,3R)-3-(3-hydroksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-l-aminium 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propanoat (1:1) 2-(2-fluorbifenyl-4-yl)propansyre (flurbiprofen, 220 mg, 0,903 mmol) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (200 mg, 0,903 mmol) ble løst i en liten mengde aceton. Den resulterende blanding ble varmet opp til 40°C i 13 timer og rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket som ga et skum (450 mg).
REFERANSEEKSEMPEL 6. Fremstilling av 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid med 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1:1)
4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-3 -isoksazolyl)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksid (isoksikam, 687 mg) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (600 mg) ble løst i en liten mengde aceton. Den resulterende blandingen ble varmet opp til 40°C over natten og rørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket ved frysetørking som ga et faststoff (350 mg).
7. Fremstilling av (2R,3R)-3-(3-hydroksyfenyl)-NrN,2-trimetylpentan-l-aminium 2-(3-benzoylfenyl)propanoat (1:1)
2-(3-benzoylfenyl)propansyre (ketoprofen, 575 mg) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (500 mg) ble løst i en liten mengde aceton. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, varmet til 40°C i 4 timer og avkjølt til omgivelsestemperatur over natten. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet tørket ved frysetørking som ga et faststoff (740 mg).
8. Fremstilling av 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(3-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat
2-(3-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)eddiksyre (diklofenak, 761 mg, 2,57 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (27,6 mg, 0,23 mmol) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (600 mg, 2,71 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (759 mg, 3,79 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHC03(10%), tørket over natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (1,40 g) som ble ytterligere renset ved vanlige kromatografiske metoder.
REFERANSEEKSEMPEL 9. Fremstilling av 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(l-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yl)acetat
2-(l-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-lH-indol-3-yl)eddiksyre (indometazin, 1,53 g, 4,275 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g, 6,3 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHCC>3 (10%), tørket over natriumsulfat og løse-midlet fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (1,84 g) som ble ytterligere renset ved konvensjonell kromatografiske metoder.
REFERANSEEKSEMPEL 10. Fremstilling av (S)-3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(6-metoksynaftalen-2-yl)propanoat (S)-2-(6-metoksynaftalen-2-yl)propansyre ((S)-(+)-naproksen, 0,98 g, 4,275 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-((2R,3R)-l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g, 6,3 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHC03(10%), tørket over natriumsulfat og løsemid-let fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (1,54 g) som ble ytterligere renset ved vanlige kromatografiske metoder.
11. Fremstilling av (2S)-3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(4-isobutylfenyl)propanoat
(R)-2-(4-isobutylfenyl)propansyre (ibuprofen, 881 mg, 4,275 mmol) ble løst i
diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-((2R,3R)-1- (dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,3 g, 6,3 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHCC>3 (10%), tørket over natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå et hvitt faststoff (2,0 g) som ble ytterligere renset ved vanlige kromatografiske metoder.
12. Fremstilling av 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-(4-isobutylfenyl)propanoat
2- (4-isobutylfenyl)propansyre (ibuprofen, 881 mg, 4,275 mmol) ble løst i diklormetan (15 mL). 4,4-dimetylaminopyridin (47,3 mg, 0,387 mmol) og 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (1,0 g, 4,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,4 g, 6,8 mmol) i diklormetan (5 mL) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 min ved 0°C fulgt av røring i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med 0,5 M vandig saltsyre og vandig NaHC03(10%), tørket over natriumsulfat og løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (1,54 g) som ble ytterligere renset ved vanlige kromatografiske metoder.
REFERANSEEKSEMPEL 13. Fremstilling av 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenyl 2-acetoksybenzoat
2-(klorkarbonyl)fenylacetat (10 g, 50 mmol) og 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (4,4 g, 19,9 mmol) i diklormetan (40 mL) ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (40 mL), H2O (0,4 mL), trimetylklorsilan (2,8 mL) og tert-butylmetyleter ble tilsatt. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og et presipitat ble dannet som ble filtrert av. Filtratet ble ytterligere redusert i vakuum som ga et hvitt faststoff (4,0 g).
14. Fremstilling av 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol ((l,5-dimetyl-3-okso-2-fenylpyrazolidin-4-yl)(metyl)amino)metansulfonat
Natrium ((l,5-dimetyl-3-okso-2-fenylpyrazolidin-4-yl)(metyl)amino)metansulfonat (dipyron (metamizol), 260,6 mg, 0,77 mmol) og 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (200 mg, 0,77 mmol) ble løst i en liten mengde aceton. Den resulterende blandingen ble varmet opp til 40°C over natten og ble avkjølt til romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, aceton ble tilsatt, og det resulterende presipitatet ble filtrert fra som ga et hvitt faststoff (0,3 g).
15. Fremstilling av 3-(3-hydroksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-l-aminium 2-acetoksybenzoat
2-acetoksybenzosyre (405 mg, 2,5 mmol) ble løst i vann. 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (500 mg, 2,5 mmol) ble løst i etanol under oppvarming. Begge løsningene ble blandet sammen og varmet opp til refluks i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et hvitt faststoff (0,85 g).
REFERANSEEKSEMPEL 16. Fremstilling av 3-(3-hydroksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-l-aminium 2-(6-metoksynaftalen-2-yl)propanoat 2-(6-metoksynaftalen-2-yl)propansyre (naproksen, 518,1 mg, 2,25 mmol) ble løst i vann. 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (500 mg, 2,25 mmol) ble løst i etanol under oppvarming. Begge løsningene ble blandet sammen og varmet opp til refluks i 7 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå en fargeløs olje som ble løst i en liten mengde aceton og heksaner. Etter avkjøling til 4°C ble et presipitat dannet som ble filtrert fra.
17. Fremstilling av (2R)-3-(3-hydroksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-l-aminium (R)-2-(4-isobutylfenyl)propanoat
(R)-2-(4-isobutylfenyl)propansyre (464 mg, 2,25 mmol) ble løst i aceton (1,7 mL) og varmet opp til 40°C i 10 minutter. 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (500 mg, 2,25 mmol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble varmet opp til 40°C i 6 timer og blandingen avkjølt til romtemperatur over natten. Løsemidlet ble redusert i vakuum og blandingen avkjølt til 4°C. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra som ga det ønskede produktet (350 mg).
18. Fremstilling av 3-(3-hydroksyfenyl)-N,N,2-trimetylpentan-l-aminium 2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat
Diklofenak (267,6 mg, 0,9 mmol) og 3-(l-(dimetylamino)-2-metylpentan-3-yl)fenol (200 mg, 0,9 mmol) ble løst i aceton (0,7 mL) under oppvarming til 40°C over natten. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, aceton ble tilsatt igjen og reaksjonsblandingen tillatt å krystallisere over natten ved 4°C. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra og tørket som ga det ønskede produktet (125 mg).
Eksempler på farmasøytiske doseringsformer:
19. Tablett som innbefatter diklofenaknatrium og (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol
Tabletter som innbefatter (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og diklofenaknatrium ble fremstilt i form av 3-sjikts tabletter for å hindre dannelse av et salt dannet fra nevnte komponenter.
Lagene til flerlagstabletten ifølge oppfinnelsen ble først fremstilt individuelt. For dette formålet ble laget som innbefatter (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenolhydroklorid fremstilt ved å blande forbindelsen sammen med mikrokrystallinsk cellulose, høydispergert silisiumdioksid og magnesiumstearat i en kubeblander. Det separerende sjiktet ble fremstilt ved å blande mikrokrystallinsk cellulose, høydispergert silisiumdioksid og magnesiumstearat i en kubeblander. Laget som inneholder diklofenaknatrium ble fremstilt ved å blande mikronisert diklofenaknatrium, mikrokrystallinsk cellulose, høydispergert silisiumdioksid og magnesiumstearat i en kubeblander. De to lagene som inneholder de aktive substansene sammen med det mellomliggende separerende laget ble deretter sammenpresset i ett trinn for å danne en tre-lags tablett som har en diameter på 12 mm. For dette formålet ble de suksessive lagmengdene respektivt forsiktig sammenpresset i en eksentrisk tablettmaskin, fulgt av at hele lagsekvensen ble sammenpresset.
20. Fremstilling av en kapsel som innbefatter (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og ketoprofen
Alle forbindelser ble siktet gjennom en 1 mm sikt, blended i en trommelblander og fylt i størrelse 1 harde gelatinkapsler med en fyllevekt på 250 mg.
21. Fremstilling av en tablett som innbefatter (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og ibuprofen
Alle forbindelser ble siktet gjennom en 1 mm sikt, blended i en trommelblander og sammenpresset på en Korsch EKO tablettpresse til tabletter med 12 mm diameter og en vekt på 500 mg.

Claims (26)

1. Kombinasjon,karakterisert vedat den innbefatter som komponent(er): (a) minst ett 3 -(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I),
eventuelt i form av én av dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst korresponderende syreaddisjonssalt derav, eller et hvilket som helst solvat derav, og (b) ett eller flere ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDer) valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenaknatrium, dipyron (metamizol), metamizolnatrium, ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
2. Kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat komponent (a) er valgt fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
3. Kombinasjon ifølge krav 2,karakterisert vedat komponent (a) er valgt fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
4. Kombinasjon ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedat komponent (a) er forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (F)
eller et syreaddisjonssalt derav, hvorved syreaddisjonssaltet av hydrokloridet er foretrukket.
5. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat komponent (b) er valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenaknatrium, ibuprofen, metamizol, metamizolnatrium og ketoprofen.
6. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat komponent (b) er valgt fra gruppen som består av diklofenak, diklofenaknatrium og ibuprofen.
7. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat komponent (a) og (b) er til stede som et salt dannet fra disse to komponentene.
8. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7,karakterisert vedat komponent (a) og (b) er til stede i et slikt vektforhold at sammensetningen vil fremvise en synergistisk effekt etter administrasjon til en pasient.
9. Farmasøytisk salt,karakterisert vedat det er dannet fra (a) minst ett 3 -(3 -dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (I),
eventuelt i form av én av dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst solvat derav, og den anioniske saltkomponenten er dannet fra (b) ett eller flere sure ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen .
10. Farmasøytisk salt ifølge krav 9,karakterisert vedat komponent (a) er valgt fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og en hvilken som helst blanding derav.
11. Farmasøytisk salt ifølge krav 10,karakterisert vedat komponent (a) er valgt fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, og en hvilken som helst blanding derav.
12. Farmasøytisk salt ifølge krav 10 eller 11,karakterisertved at komponent (a) er forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (F)
13. Farmasøytisk aktivt salt ifølge et hvilket som helst av kravene 9-12,karakterisert vedat det sure ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidlet er valgt fra diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen og ketoprofen,.
14. Forbindelse,karakterisert vedgenerell formel (I")
hvori R er et fragment av et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel (NSAID) som er bundet til oksygenatomet via en kovalent binding, eventuelt i form av én av dens rene stereoisomerer, særlig en enantiomer eller en diastereomer, et racemat eller i form av en blanding av dens stereoisomerer, særlig enantiomerer og/eller diastereomerer i et hvilket som helst blandingsforhold, eller et hvilket som helst korresponderende syreaddisjonssalt derav, eller et hvilket som helst solvat derav, hvorved nevnte kovalente binding er oppnådd fra karboksygruppen til et NSAID valgt fra gruppen som består av diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen, ketoprofen, (+)-ibuprofen og (-)-ibuprofen.
15. Forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedat den er avledet fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol,
(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l -etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lR,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og en hvilken som helst blanding derav.
16. Forbindelse ifølge krav 15,karakterisert vedat den er avledet fra (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol, (lS,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol og en hvilken som helst blanding derav.
17. Forbindelse ifølge krav 15 eller 16,karakterisert vedat den er avledet fra forbindelsen (lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metyl-propyl)-fenol med formel (F)
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14-17,karakterisert vedat den er avledet fra et surt ikke-steroidalt anti-inflammatorisk legemiddel valgt fra diklofenak, dipyron (metamizol), ibuprofen og ketoprofen.
19. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk salt ifølge et hvilket som helst av kravene 9-13 og/eller en forbindelse med formel (I") ifølge et hvilket som helst av kravene 14-18 og eventuelt ett eller flere hjelpende midler.
20. Doseringsform,karakterisert vedat den innbefatter en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk salt ifølge et hvilket som helst av kravene 9-13 og/eller en forbindelse med formel (F') ifølge et hvilket som helst av kravene 14-18 og eventuelt ett eller flere hjelpende midler.
21. Doseringsform ifølge krav 20,karakterisert vedat den er egnet for oral, intravenøs, intraperitoneal, intradermal, intratekal, intramuskulær, intranasal, transmukosal, subkutan eller rektal administrasjon.
22. Doseringsform ifølge krav 20 eller 21,karakterisertved at én eller begge komponentene (a) og (b) er til stede i kontrollert-frigivelsesform og/eller det farmasøytiske saltet er til stede i kontrollert-frigivelsesform og/eller forbindelsen med formel (I") er til stede i kontrollert-frigivelsesform.
23. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene20-22,karakterisert vedat den innbefatter ytterligere koffein.
24. Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 og/eller et farmasøytisk salt ifølge et hvilket som helst av kravene 9-13 og/eller en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14-18 for fremstilling av et medikament for behandling av smerte.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvori smerten er valgt fra inflammatorisk smerte, neuropatisk smerte, akutt smerte, kronisk smerte, visceral smerte, migrenesmerte og kreftsmerte.
26. Anvendelse ifølge krav 24 eller 25, hvori medikamentet er tilpasset for simultan eller sekvensiell administrasjon, hvori forbindelse (a) kan administreres før eller etter forbindelse (b) og hvori forbindelse (a) eller (b) administreres enten ved samme eller forskjellig administrasjonsvei.
NO20084296A 2006-04-28 2008-10-14 Farmasøytisk kombinasjon som innbefatter 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol og et NSAID NO341152B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06008850 2006-04-28
PCT/EP2007/003631 WO2007128412A1 (en) 2006-04-28 2007-04-25 Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamin0-1-ethyl-2-methyl-pr0pyl) -phenol and an nsaid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20084296L NO20084296L (no) 2008-11-13
NO341152B1 true NO341152B1 (no) 2017-09-04

Family

ID=37025077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084296A NO341152B1 (no) 2006-04-28 2008-10-14 Farmasøytisk kombinasjon som innbefatter 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol og et NSAID

Country Status (26)

Country Link
US (4) US20090099138A1 (no)
EP (1) EP2012763B1 (no)
JP (1) JP5543200B2 (no)
KR (1) KR101517064B1 (no)
CN (4) CN101426485B (no)
AT (1) ATE502629T1 (no)
AU (1) AU2007247480B8 (no)
BR (1) BRPI0711482B8 (no)
CA (1) CA2649459C (no)
CY (1) CY1111551T1 (no)
DE (1) DE602007013380D1 (no)
DK (1) DK2012763T3 (no)
EC (2) ECSP088873A (no)
ES (1) ES2358763T3 (no)
HK (1) HK1127288A1 (no)
HR (1) HRP20110271T1 (no)
IL (1) IL194885A (no)
MX (1) MX2008013828A (no)
NO (1) NO341152B1 (no)
NZ (1) NZ571939A (no)
PL (1) PL2012763T3 (no)
PT (1) PT2012763E (no)
RU (1) RU2465263C2 (no)
SI (1) SI2012763T1 (no)
WO (1) WO2007128412A1 (no)
ZA (1) ZA200810125B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102065852B (zh) * 2007-11-23 2015-06-17 格吕伦塔尔有限公司 他喷他多组合物
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
MX2011002339A (es) * 2008-09-05 2011-04-04 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propi l)-fenol y un antiepileptico.
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
CA2759125C (en) 2009-04-24 2017-08-15 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
JP5905872B2 (ja) 2010-04-07 2016-04-20 ルピン・リミテッド タペンタドールの制御放出医薬組成物
US8846765B2 (en) 2010-06-15 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
PT3656765T (pt) * 2010-07-23 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh Sais ou cocristais de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metilpropil)fenol
WO2012038974A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
KR102039320B1 (ko) * 2011-03-04 2019-11-01 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물
PT3287123T (pt) 2011-03-04 2020-05-22 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
RS54711B1 (en) 2011-03-04 2016-08-31 Grünenthal GmbH PARENTERAL TAPENTADOL ADMINISTRATION
DK2694049T3 (da) 2011-04-05 2019-01-02 Gruenenthal Gmbh Tapentadol til forebyggelse af kronificering af smerte
US20120277319A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Gruenenthal Gmbh Use of Tapentadol for Inhibiting and/or Treating Depression and Anxiety
MX353456B (es) * 2011-07-29 2018-01-15 Gruenenthal Gmbh Administracion intratecal o epidural de 3-[(1s,2s)-3-(dimetilamino )-1-etil-2-metilpropil]fenol.
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
PL3273953T3 (pl) 2015-03-27 2019-07-31 Grünenthal GmbH Stabilny preparat do pozajelitowego podawania tapentadolu
RU2611659C1 (ru) * 2015-11-18 2017-02-28 Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное государственное казенное учреждение "Войсковая часть 68240" Фармацевтическая композиция в виде назального спрея на основе кеторолака и способ ее получения
MX2019003257A (es) 2016-09-23 2019-06-10 Gruenenthal Gmbh Formulacion estable para la administracion parenteral de tapentadol.
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2004047823A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-10 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
AU661723B2 (en) * 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
AU672279B2 (en) * 1992-12-21 1996-09-26 Procter & Gamble Company, The Compositions containing caffeine and S(+)-ibuprofen or S(+)-flurbiprofen or S(+)-ketoprofen
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
EA008108B1 (ru) * 2001-09-19 2007-04-27 Алтана Фарма Аг Комбинация нспвлс и ингибитора pde-4
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO2004047823A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-10 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Merck Manual of Diagnosis and Therapy"; 17th edition, 1999, Merck Research Laboratories, New Jersey, USA describes the use of NSAIDS for the treatment of pain, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102675136B (zh) 2016-01-20
HK1127288A1 (en) 2009-09-25
DK2012763T3 (da) 2011-05-02
CN105561311A (zh) 2016-05-11
EP2012763A1 (en) 2009-01-14
NO20084296L (no) 2008-11-13
CN105561311B (zh) 2019-07-16
MX2008013828A (es) 2008-11-10
CN101426485A (zh) 2009-05-06
EP2012763B1 (en) 2011-03-23
CN102671195B (zh) 2016-01-20
AU2007247480A1 (en) 2007-11-15
CN102671195A (zh) 2012-09-19
KR20090007613A (ko) 2009-01-19
JP2009535312A (ja) 2009-10-01
CY1111551T1 (el) 2015-08-05
HRP20110271T1 (hr) 2011-05-31
IL194885A (en) 2012-10-31
US20160045459A1 (en) 2016-02-18
KR101517064B1 (ko) 2015-04-30
AU2007247480B8 (en) 2013-04-11
AU2007247480A8 (en) 2013-04-11
ES2358763T3 (es) 2011-05-13
BRPI0711482A2 (pt) 2012-02-14
RU2465263C2 (ru) 2012-10-27
BRPI0711482B1 (pt) 2019-09-17
CA2649459A1 (en) 2007-11-15
NZ571939A (en) 2011-10-28
CN101426485B (zh) 2013-02-13
US20090099138A1 (en) 2009-04-16
ATE502629T1 (de) 2011-04-15
CA2649459C (en) 2014-07-22
PT2012763E (pt) 2011-04-29
IL194885A0 (en) 2009-08-03
US20130190333A1 (en) 2013-07-25
WO2007128412A1 (en) 2007-11-15
PL2012763T3 (pl) 2011-08-31
CN102675136A (zh) 2012-09-19
DE602007013380D1 (de) 2011-05-05
US20160361276A1 (en) 2016-12-15
ECSP17013617A (es) 2018-03-31
JP5543200B2 (ja) 2014-07-09
SI2012763T1 (sl) 2011-06-30
ECSP088873A (es) 2008-12-30
ZA200810125B (en) 2009-09-30
RU2008146815A (ru) 2010-06-20
BRPI0711482A8 (pt) 2017-11-28
BRPI0711482B8 (pt) 2021-05-25
AU2007247480B2 (en) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO341152B1 (no) Farmasøytisk kombinasjon som innbefatter 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)fenol og et NSAID
NO343505B1 (no) Farmasøytisk kombinasjon omfattende 3-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metylpropyl)-fenyl og paracetamol
US20160128952A1 (en) Pharmaceutical Combination
US20100063009A1 (en) Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1.3-diol and an NSAID
JP6116678B2 (ja) （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンおよびＮＳＡＲを含む医薬組成物
MX2014012723A (es) Composicion farmaceutica que comprende (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimet il-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro[ciclohexan-1,1´-piran-[3,4,b] indol]-4-amina y paracetamol o propacetamol.