BRPI0711482B1 - Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1 etil-2-metil-propil) fenol e uma nsaid - Google Patents

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Abstract

combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1 etil-2-metil-propil)fenol e uma nsaid. a presente invenção relaciona-se a uma combinação que compreende como compostos (a) o composto 3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, e (b) uma ou mais drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (nsaids); um sal farmacêutico que compreende os compostos mencionados; um composto derivado dos compostos mencionados; uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem compreendendo os compostos mencionados, sal, ou compostos; assim como um método para tratar a dor, e.g. dor crônica ou aguda, num mamífero, caracterizado em que os componentes (a) e (b) são administrados simultâneamente ou sequencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja através da mesma via ou de diferentes vias de administração.

Description

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID
A presente invenção relaciona-se a uma combinação que compreende como compostos (a) o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, e (b) uma ou mais drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs); um sal farmacêutico que compreende os compostos mencionados; um composto derivado dos compostos mencionados; uma formulação farmacêutica e uma forma de dosagem compreendendo os compostos mencionados, sal, ou compostos; assim como um método para tratar a dor, e.g. dor crônica ou aguda, num mamífero, caracterizado em que os componentes (a) e (b) são administrados simultaneamente ou seqüencialmente a um mamífero, onde o componente (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) são administrados ao mamífero já seja através da mesma via ou de diferentes vias de administração.
O tratamento de condições de dor crônica ou aguda é extremadamente importante em medicina. Atualmente há uma demanda mundial de tratamentos adicionais de dor, não exclusivamente basados em opióides mas altamente afetivos. A necessidade urgente de ação por tratamentos de condições de dor intencionais e orientados nos pacientes, isto considerado-se como significando o tratamento satisfatório e bem-sucedido, está documentado num grande número de publicações científicas, as quais têm aparecido recentemente no campo de analgésicos aplicados e trabalho de investigação fundamental em nocirecepção.
Ainda se os analgésicos que são usados atualmente para o tratamento de dor, por exemplo opióides, inibidores da reabsorção de NA- e 5HT-, inibidores NSAIDS e COX, são analgésicamente efetivos, podem acontecer às vezes efeitos colaterais.
2/34
WO 2004/047823 descreve combinações de substâncias que inclui certos analgésicos como compostos de 1-fenil-3-dimetilamino-propano e inibidores COX-II, os quais mostram efeitos super-aditivos após administração. Devido ao efeito superaditivo, a dose total e conseqüentemente os riscos de efeitos colaterais podem ser 5 reduzidos.
Por tanto, era um objetivo da presente invenção encontrar mais combinações que são apropiadas para o tratamento de dor, e as quais preferentemente mostrem menos efeitos colaterais indesejados comparadas aos seus componentes individuais, se administradas em doses efetivas.
Encontrou-se que uma combinação consistente de (a) o composto 3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (b) ao menos uma droga anti-inflamatória não-esteroidal (NSAID) exibe um efeito analgésico. Se estes componentes estão presentes numa composição numa proporção de peso tal que um efeito sinérgico é observado após administração aos pacientes, a dose total administrada pode ser reduzida, de modo que menos efeitos colaterais indesejados ocorram.
Consistentemente, a presente invenção relaciona-se a uma combinação farmacêutica que consiste dos componentes (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I)
OH
3/34 opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou um diaterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Uma ou mais drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs).
Numa forma da combinação inventiva o componente (a) é selecionado partir de (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-p rop i l)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-p rop i l)-fe nol, (1R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
Numa outra forma da combinação inventiva o componente (a) é selecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (1S,2S)-3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
Em ainda outra forma a combinação inventiva consiste de (a) o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I’),
(Π ou um sal de adição ácida do mesmo, e
4/34 (b) Uma ou mais drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs).
O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I), seus estereoisômeros e sais correspondentes do mesmo assim como métodos para a sua preparação são bem conhecidos, por exemplo, desde US 6,248,737 B1. As partes respectivas da descrição são incorporados aqui para referência e formam parte da presente revelação.
A definição do componente (a) usado aqui inclui o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil2-metil-propil)-fenol e os seus estereoisômeros em qualquer forma possível, desse modo particularmente incluindo solvatos, sais de adição ácidos e solvatos correspondentes e polimorfos do mesmo.
Se qualquer um dos componentes, particularmente o componente (a) está presente em una mistura de enantiômeros, tal mistura pode conter os enantiômeros numa mistura racêmica ou não-racêmica. Uma forma não-racêmica poderia, por exemplo, conter os enantiômeros numa proporção de 60:40, 70:30, 80:20 ou 90:10.
O composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e seus estereoisômeros de acordo ao componente (a) pode estar presente na composição farmacêutica inventiva na forma de uma sal de adição ácida, onde qualquer ácido apropiado capaz de formar tal sal de adição pode ser usado.
A conversão do composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol num sal de adição correspondente por meio de uma reação com um ácido apropiado pode ser afetada de um modo bem conhecido por aqueles com habilidade na arte. Ácidos apropiados incluem mas não estão somente limitados a ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctíco, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. A formação de sal é
5/34 preferentemente afetuada num solvente, por exemplo éter dietílico, éter diisopropilo, acetatos alquilo, acetona e/ou 2-butanona. Mais ainda, trimetilclorosilano em solução aquosa também é apropiado para a preparação de hidrocloridos.
É conhecido por aqueles com habilidade na arte que a ação analgésica de drogas anti-inflamatórias não-esteroidais deve-se à inibição da produção enzimática de prostaglandinas, onde ciclooxigenasa (COX) é a enzima clave na conversão de ácidos araquidônicos derivados de lípidos da membrana celular a prostaglandinas e outros eicosanoideos. COX existe em duas isoformas diferentes caracterizadas por diferentes padrões de expressão. A expressão de COX-I é induzida durante inflamação e também COX-I é expressada no sistema nervoso central.
O termo droga não-esteroidal anti-inflamatória como é usado aqui designa compostos que apresentam essencialmente inibição específica COX-I, inibição seletiva COX-I ou inibição COX-I combinada, de tal modo que os inibidores COX-I não são incluídos. O termo drogas anti-inflamatórias não-esteroidais do componente (b) como é usado aqui inclui qualquer forma possível desses NSAIDs, particularmente incluindo estereoisômeros tais como enantiômeros, solvatos, sais e solvatos correspondentes e polimorfos do mesmo. Por exemplo, o termo Ibuprofeno como é usado aqui particularmente inclui suas misturas racêmicas, suas misturas não-racêmicas, e seus estereoisômeros puros tais como (S)-(+)-lbuprofeno e o termo Diclofenaco como é usado aqui pode particularmente incluir seus sais sódioDiclofenaco.
As drogas não-esteroidais anti-inflamatórias assim como também os processos para a sua preparação são bem conhecidos na arte, por exemplo em E. Friderichs et al. “Analgesics and Antipyretics”, Ulmanris encyclopedia of Industrial Chemistry, Sexta edição, Wiley-VCH Verlag GmbH, Alemanha 2000, páginas 1-22 e H. Buschmann, T.
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Christoph, E. Friederichs, C. Maul, B. Sundermann, “Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinicai Application”, 2002, II Parte, Wiley-VCH Verlag, Alemanha. As partes respectivas das descrições da literatura mencionada são incorporadas como referência e formam parte da presente revelação.
Numa forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Acemetacina, Ácido Acetilsalicílico, Bufexamaco, Diclofenaco, Diflunisal, Dipirona (Metamizol), Etenzamida, Etofenamato, Ácido Flufenámico, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indometacina, Isoxicam, Kebuzona, Ketoprofeno, Ketorolac, Lonazolac, Lornoxicam, Ácido Meclofenámico, Ácido Mefenámico, Mofebutazona, Nabumetona, Naproxeno, (+)-lbuprofeno, (-)-lbuprofeno, (+)Naproxeno, Ácido Niflúmico, Oxaproxina, Oxifenbutazona, Piroxicam, Propifenazona, Salicilamida, Sulindac, Tenoxicam, Ácido Tiaprofénico, SC560, Sulfasalazina e Tolmetin.
Numa outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Acemetacina, Ácido Acetilsalicílico, Bufexamaco, Diclofenaco, sódio-Diclofenaco, Diflunisal, Dipirona (Metamizol), sódio-Metamizol, Etenzamido, Etofenamato, Ácido Flufenámico, Flurbiprofen, Ibuprofeno, Indometacina, Isoxicam, Ácido Mefenámico, Mofebutazona, Nabumetona, Naproxeno, (+)-lbuprofeno, (-)-lbuprofeno, (+)-Naproxeno, Ácido Niflúmico, Oxaproxina, Oxifenbutazona, Piroxicam, Propifenazona, Salicilamida, Sulindac, Tenoxicam, Ácido Tiaprofénico, SC560, Sulfasalazina e Tolmetin.
Em ainda outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Ácido Acetilsalicílico, Diclofenaco, sódio-Diclofenacoo, Dipirona (Metamizol), sódio-Metamizol, Flurbiprofen, Ibuprofeno, Isoxicam, Ketoprofeno, Naproxeno, (+)-lbuprofeno, (-)-lbuprofeno, (+)-Naproxeno,
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Fenilbutazona e Piroxicam.
Em mais uma outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Ácido Acetilsalicílico, Diclofenaco, sódioDiclofenaco, Flurbiprofen, Ibuprofeno, Isoxicam, Ketoprofeno, Naproxeno, (+)Ibuprofeno, (-)-lbuprofeno, (+)-Naproxeno, Fenilbutazona e Piroxicam.
Em mais outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Diclofenaco, sódio-Diclofenaco, Dipirona (Metamizol), sódio-Metamizol, Ibuprofeno, Naproxeno, (+)-Naproxeno, e Ketoprofeno.
Em ainda outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Diclofenaco e Ibuprofeno.
Em ainda outra forma da combinação inventiva o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Metamizol, sódio-Metamizol, Ketoprofeno, Naproxeno e (+)-Naproxeno.
Outra forma específica da presente invenção são combinações compreendendo (a) (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou os sais de adição hidrocloridas do mesmo, e (b) Diclofenaco e (a) (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou os sais de adição hidrocloridas do mesmo, e (b) Ibuprofeno.
Outras formas específicas da presente invenção são combinações selecionadas a partir do grupo consistente de (a) (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, hidrocloridas do mesmo, e (b) sódio-Diclofenaco, (a) (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, hidrocloridas do mesmo, e (b) (+)-Naproxeno, (a) (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, ou os sais de adição ou os sais de adição ou os sais de adição
8/34 hidrocloridas do mesmo, e (b) Ketoprofeno e (a) (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, ou os sais de adição hidrocloridas do mesmo, e (b) sódio-Metamizol.
No caso de que o Diclofenaco ou Ibuprofeno formem parte da combinação inventiva, estas substâncias podem ser administradas na sua dosagem diária usual.
Preferentemente, a quantidade diária de Diclofenaco administrada a um paciente é de 25 a 300 mg, particularmente preferentemente a quantidade é de 35 a 200 mg, ainda mais preferentemente de 50 a 150 mg. Preferentemente a quantidade diária de Ibuprofeno administrado a um paciente é de 300 a 2400 mg, particularmente preferentemente a quantidade é de 350 a 1600 mg, ainda mais preferentemente de 400 a 1200 mg.
No caso de que (+)-Naproxeno, Ketoprofeno ou Sódio-Metamizol formem parte da combinação inventiva, estas substâncias podem ser administradas na sua dosagem diária usual.
Preferentemente, a quantidade diária de (+)-Naproxeno administrada a um paciente é de 1 a 1500 mg, preferentemente de 5 a 1250 mg.
Preferentemente a quantidade diária de Ketoprofeno administrado a um paciente é de 1 a 250 mg, preferentemente de 5 a 200 mg.
Preferentemente a quantidade diária de Sódio-Metamizol administrado a um paciente é de 1 a 4500 mg, preferentemente de 5 a 4000 mg.
(1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol é preferentemente administrado a um paciente numa dosagem diária de 25 a 1000 mg, particularmente preferentemente numa dosagem de 50 a 800 mg, mais particularmente preferentemente numa dosagem de 100 a 600 mg.
Numa outra forma da presente invenção a combinação inventiva pode conter os
9/34 componentes (a) e (b) essencialmente numa proporção equiefetiva.
Em ainda uma outra forma da combinação inventiva os componentes (a) e (b) estão presentes numa proporção tal que a composição resultante irá exercer um efeito sinérgico após administração a um paciente. Proporções adequadas de peso podem ser determinadas por métodos bem conhecidos por aqueles com habilidade na arte, e.g. a través do teste Randall-Sellito descrito abaixo.
Ambos compostos (a) e (b) podem também estar presentes na combinação inventiva em proporções que se desviam da proporção equiefetiva. Por exemplo, cada um dos componentes podería estar presente num intervalo desde 1/5 da quantidade equiefetiva à 5 vezes a quantidade equiefetiva, preferentemente de 1/4 à 4, mais preferentemente de 1/3 à 3, ainda mais preferentemente de 1/2 à 2 da quantidade equiefetiva.
Numa outra forma da presente invenção os componentes (a) e (b) poder ser administrados num regime de dosagem específico para tratar a dor, por exemplo, dor crônica ou aguda. Os componentes (a) e (b) podem ser administrados simultâneamente ou sequencialmente um do outro, em cada caso por meio das mesmas vias ou vias diferentes de administração. Outro aspecto da presente invenção é por tanto um método de tratamento da dor, e.g. dor crônica ou aguda, caracterizado em que os componentes (a) e (b) são administrados simultâneamente ou sequencialmente a um mamífero, onde o componentes (a) pode ser administrado antes ou após o componente (b) e onde os componentes (a) ou (b) podem ser administrados a um mamífero por meio de vias iguais ou diferentes de administração. Vias adequadas de administração incluem mas não estão limitadas à administração oral, intravenosa, intraperitoneal, transdermal, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.
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Algumas drogas anti-inflamatórias não-esteroidais tais como Diclofenaco e
Ibuprofeno têm grupos ácidos tais como grupos carboxi e podem ser usados como tais para formar sais de adições ácidas com o composto 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2metil-propil)-fenol de fórmula (I), incorporando portanto ambos componentes (a) e (b) em um e o mesmo sal.
Portanto, em outra forma da presente invenção a combinação inventiva compreende os componentes (a) e (b) na forma de um sal formado a partir desses dois componentes. Tal formação de sal pode ser parcial, i.e. a composição inventiva compreende um ou ambos desses componentes também na sua forma não-sal, ou a 10 formação de sal pode essencialmente ser incompleta.
Consistentemente, em outro aspecto a presente invenção relaciona-se a um sal formado a partir de (a) Ao menos um 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (D
opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou um diaterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo,
11/34 ou qualquer solvato do mesmo, e (b) Uma ou mais drogas anti-inflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) contendo um grupo que é capaz de formar um sal com o componente (a).
Numa outra forma a presente invenção relaciona-se a um sal farmacêutico, onde o componente sal catiônico é formado a partir de (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol de fórmula (I) e o componente sal aniônico é formado a partir de (b) uma droga anti-inflamatória não-esteroidal acídica.
Numa forma da combinação inventiva o componente (a) é selecionado partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-m eti l-p ropi l)-fe nol, (1R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
Em uma outra forma da combinação inventiva o componente (a) é selecionado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e (1S,2S)-3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
Em ainda outra forma a combinação inventiva consiste de (a) o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (I’),
(P)
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Em mais outra forma do sal farmacêutico da inventiva a droga anti-inflamatória nãoesteroidal ácida é selecionada a partir de ácido Acetilsalicílico, Diclofenaco, Dipirona (Metamizol), Flurbiprofen, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, (+)-lbuprofeno, (-)Ibuprofeno e (+)-Naproxeno.
Em outra forma do sal farmacêutico da inventiva a droga anti-inflamatória nãoesteroidal ácida é selecionada a partir do grupo consistente de Diclofenaco, Dipirona (Metamizol), Ibuprofeno, Ketoprofeno e (+)-Naproxeno.
Formas particulares dos sais farmacêuticas da inventiva são os sais de adição formados apartir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e Diclofenaco, e (1R,2R)-3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e Ibuprofeno.
Outras formas particulares dos sais farmacêuticos da inventiva são os sais de adição formados a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e (+)-Naproxeno, (1R,2R)-3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e Ketopofen, e (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1etil-2-metil-propil)-fenol e Metamizol.
O composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol do componente (a) e o componente NSAID (b) podem também estar unidos entre si, por exemplo, via uma ligação covalente. Tal ligação covalente pode, por exemplo, ser obtida a partir do grupo hidroxi fenólico do componente (a) e um grupo carboxi de uma NSAID de acordo ao componente (b), onde uma ligação éster é obtida.
Consistentemente, em mais um outro aspecto a presente invenção relaciona-se a um composto de fórmula geral (l’j
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Onde R é um fragmento de uma droga anti-inflamatória não-esteroidal (NSAID) que está unida ao átomo de oxigênio via uma ligação covalente, opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou um 5 diasterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros, em particular enantiômeros e/ou diasteômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal correspondente do mesmo, ou qualquer solvato do mesmo.
Numa forma o composto de fórmula I” é derivado a partir de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol e qualquer mistura dos mesmos.
Em outra forma o composto de fórmula I” é derivado a partir de (1 R,2R)-3-(315 Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-metilpropil)-fenol, e qualquer mistura dos mesmos.
Em mais uma outra forma o composto de fórmula I” é derivado a partir do composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol de fórmula (Γ)
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(Γ)
Numa outra forma o composto de fórmula I” é derivado a partir de uma droga antiinflamatória não-esteroidal ácida selecionada a partir de Ácido Acetilsalicílico, Diclofenaco, Dipirona (Metamizol), Flurbiprofen, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, (+)-lbuprofeno, (-)-lbuprofeno e (+)-Naproxeno.
Em outra forma o composto de fórmula I” é derivado a partir de uma droga antiinflamatória não-esteroidal selecionada a partir do grupo consistente de Diclofenaco, Dipirona (Metamizol), Ibuprofeno e (+)-Naproxeno.
As combinações inventivas, os sais farmacêuticos inventivos assim como os compostos inventivos de fórmula (I”) são toxicológicamente seguras e são por tanto adequadas para o tratamento de mamíferos, particularmente humanos incluindo infantes, crianças e adultos.
Por tanto, num outro aspecto a presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica que consiste de uma combinação inventiva como a descrita aqui e/ou um composto de fórmula (I”) como o descrito aqui e um ou mais agentes auxiliares.
Num outro aspecto a presente invenção relaciona-se a uma forma de dosagem farmacêutica que consiste de uma combinação inventiva como a descrita aqui e/ou sais farmacêuticos como os descritos aqui e/ou compostos de fórmula (I”) como os descritos aqui e um ou mais agentes auxiliares.
Numa forma a dosagen farmacêutica inventiva adicionalmente contém cafeína.
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Numa forma, a forma de dosagem farmacêutica inventiva é adequada para ser administrada oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, transdermalmente, intratecalmente, intramuscularmente, intranasalmente, transmucosamente, subcutaneamente, ou retalmente.
As formulações inventivas e as formas de dosagem podem conter agentes auxiliares, por exemplo, carriers, substancias de recheio, solventes, dissolventes, corantes e/ou ligantes. A seleção de agentes auxiliares e das quantidades a ser utilizadas dos mesmos depende, por exemplo, de como a droga será administrada, e.g. oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermalmente, intramuscularmente, intranasalmente ou localmente, por exemplo para infeções da pele, das membranas mucosas ou do olho.
Os agentes auxiliares adequados no contexto desta invenção são quaisquer substâncias conhecidas por uma pessoa com habilidade na arte útil para a preparação de formulações galênicas. Exemplos de agentes adequados incluem mas não estão limitados à: água, etanol, 2-propanol, glicerol, etilen glicol, propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen gricol, glucose, fructose, lactose, sacarose, dextrose, molasses, amido, amido modificado, geléia, sorbitol, inositol, mannitol, celulose microcristalina, metil celulose, carboximetil celulose, celulose acetato, shellac, cetil álcol, polivinil pirrolidona, parafinas, cêras, borrachas naturais e sintéticas, borracha de acácia, alginatos, dextrano, ácidos graxos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de zinc, glicol estearato, sulfato lauril de sódio, azeites edíveis, azeite de gergilim, azeite de côco, azeite de amendoim, azeite de soja, lecitina, lactato de sódio, polioxietileno e éster polipropileno de ácido graixo, éster sorbitano de ácido graixo, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sódio, cloruro de
16/34 potássio, cloruro de magnésio, cloruro de cálcio, óxido de magnésio, óxido de zinc, dióxido de silicone, óxido de titânio, dióxido de titânio, sulfato de magnésio, sulfato de zinc, sulfato de cálcio, potash, fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio, bromido de potássio, iodido de potássio, talco, kaoline, pectine, crosspovidone, agar e bentonite.
As formulações farmacêuticas (formas de dosagem) na forma de comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos mastigáveis, grágeas, cápsulas, sucos ou xaropes são, por exemplo, adequadas para administração oral. As formulações farmacêuticas orais também poder estar na forma de multipartículas, tais como grânulos, pellets, esferas, cristais e similares, opcionalmente comprimidos em grágeas, recheados numa cápsula, recheados num sachê ou suspendidos num meio líquido adequado. As formulações orais farmacêuticas podem estar também equipadas com um revestimento entérico.
As formulações farmacêuticas que são adequadas para administração parenteral, tópica e inalativa incluem mas não estão limitadas a soluções, suspensões, preparações secas fácilmente reconstituíveis e sprays.
Os supositórios são formulações farmacêuticas adequadas para administração retal. As formulações num depósito, em forma dissolvida, por exemplo, num patch opcionalmente com a adição de agentes que promovem a penetração a través da pele, são exemplos de formulações adequadas para a administração percutânea.
Um ou ambos componentes (a) e (b) e/ou os sais farmacêuticos inventivos e/ou o composto inventivo de fórmula (I”) podem estar presentes na formulação farmacêutica inventiva ao menos parcialmente em formas de liberação controlada. Mais ainda, qualquer combinação de liberação controlada ou imediata dos mencionados componentes podem também estar presentes na formulação farmacêutica inventiva. Por exemplo, um ou ambos componentes podem ser
17/34 liberados das formulações inventivas com certa demora, ex. se for administrado oralmente, retalmente ou percutaneamente. Tais formulações são particularmente úteis para preparações “uma diária” ou “duas diárias”, as quais somente devem ser tomadas uma vez ao dia ou duas vezes por dia, respectivamente. Os materiais de liberação controlada são bem conhecidos por aquelas pessoas com habilidade na arte.
As formulações farmacêuticas inventivas podem ser produzidas usando materiais, meios, dispositivos e processos que são bem conhecidos na arte anterior de formulações farmacêuticas, como descrito por exemplo em “Remingtoris Pharmaceutical Sciences”, A. R. Gennaro (ed.), 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), em particular na parte 8, capítulos 76 a 93.
A fim de obter uma formulação farmacêutica sólida tal como um comprimido, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica podem ser granulados com um carrier farmacêutico, por exemplo ingredientes convencionais de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, estearato de magnésio, fosfato dicálcio ou gomas farmacêuticamente aceitáveis, e dissolventes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição sólida que contém os componentes numa distribuição homogênea. O termo “ditribuição homogênea” é considerado a significar que os componentes estão distribuídos uniformemente a través de toda a composição, de modo tal que a composição mencionada pode fácilmente ser dividida em formas de dose unitárias igualmente efetivas, tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas. A composição sólida é depois dividida em formas de dose unitárias. Os comprimidos ou pílulas da composição farmacêutica de acordo à invenção podem estar também recubertos ou combinados de um modo diferente, a fim de proporcionar uma forma de dose com libração controlada.
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Se um dos componentes, e.g. o componente (b), há de ser liberado prévio ao outro componente, por exemplo ao menos de 30 minutos a uma hora de anticipação, podem ser preparadas formulações farmacêuticas tendo um perfil de liberação correspondente. Um exemplo de tal formulação é um sistema de liberação dirigida osmóticamente a fim de alcançar uma liberação retardada do componente (a) por meio de uma coberta contendo ela mesma o componente (b), o cual é liberado antes. Num sistema de liberação desse estilo, o qual é particularmente adequado para administração oral, ao menos parte, e preferentemente a totalidade da superfície do sistema de liberação, preferentemente aquelas partes que estarão em contato com o meio de liberação , será/serão permeáveis ao meio de liberação, mas substancialmente, preferentemente totalmente, impermeável ao ingrediente ativo, componente (a), a(as) superfície(s) e/ou opcionalmente o revestimento contendo ao menos uma abertura para a liberação do ingrediente ativo, o componente (a). Mais ainda, exatamente aquela(s) superfícies que está(estão) em contato com o meio de liberação é/são provista(s) de um revestimento contendo e liberando o outro componente, o componente (b). Isto é preferentemente considerado a significar um sistema numa forma de comprimido que contém uma abertura de liberação, um núcleo de composição farmacêutica osmótica, uma membrana semipermeável e uma porção de polímero que exerce pressão sob inchação. Um exemplo apropiado deste tipo de sistema é o sistema distribuído pela corporação ALZA, USA sob as marcas registradas OROS®, em particular, o sistema OROS® Multi-Layer PushPullTM , o sistema OROS® Push-Stick e também, em casos específicos, o LOROSTM.
As formas e os exemplos de sistemas de liberação dirigidos osmóticamente são, por exemplo, reveladas nas patentes 4,765,989, 4,783,337 e 4,612,008, todos os
19/34 conteúdos respectivos das quais são incorporadas aqui como referência e formam parte da revelação da presente invenção.
Um outro exemplo de uma formulação farmacêutica adequada é um comprimido gelmatriz, tal como o produto desenvolvido por Penwest Pharmaceuticals (por exemplo, sob TimeRX). Exemplos adequados são otorgados nas patentes US 5,330,761, 5,399,362, 5,472,711 e 5,455,046, todos os conteúdos das quais são incorporados aqui a modo de referência e formam parte da revelação da presente invenção. Particularmente adequada é uma formulação de matriz retardada, com uma distribução inhomogênea da composição ativa farmacêutica, onde, por exemplo, o componente (b) pode estar distribuído na região mais externa (a porção que entra em contato com o meio de liberação mais rápidamente) ou a matriz e o outro componente (a) está distribuído dentro da matriz. Em contato com o meio de liberação, a camada mais externa da matriz inicialmente ( e rápidamente) incha e primeiro libera o componente Paracetamol, seguido por a significantemente (mais) retardada liberação do componente (a). Exemplos de matriz adequadas incluem matrices com 1 a 80% por peso de um dos polímeros mais hidrofílicos ou hidrofóbicos como formadores de matriz farmacêuticamente aceitáveis. Um outro exemplo de uma matriz adequada pode ser inferida a partir de US 4,389,393, cujos conteúdos respeitivos são incorporados aqui a modo de referência e formam parte da revelação da presente invenção.
A quantidade da combinação farmacêuticamente ativa inventiva a ser administrada a um paciente pode variar dependendo de diferentes fatores bem conhecidos por aqueles com habilidade na arte, por exemplo, o peso do paciente, a via de administração, ou a severidade da doença.
Num outro aspecto a presente invenção relaciona-se ao uso de uma combinação
20/34 inventiva como a descrita aqui e/ou um sal farmacêutico como o descrito aqui e/ou um composto de fórmula (I”) como o descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor.
Numa outra forma a presente invenção relaciona-se ao uso de uma combinação inventiva como a descrita aqui e/ou um sal farmacêutico como o descrito aqui e/ou um composto de fórmula (I”) como o descrito aqui para a preparação de um medicamento para o tratamento da dor, onde a dor é selecionada a partir de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
Em ainda um outro aspecto a presente invenção relaciona-se a um método de tratamento de dor num mamífero, preferentemente um humano, o qual compreende administrar uma quantidade efetiva de uma combinação inventiva como a descrita aqui e/ou um sal farmacêutico como o descrito aqui e/ou um composto de fórmula (I”) como o descrito aqui ao mamífero.
Em mais um outro aspecto a presente invenção relaciona-se a um método de tratamento de dor num mamífero, prererentemente um humano, o qual compreende administrar uma quantidade efetiva de uma combinação inventiva como a descrita aqui e/ou um sal farmacêutico como o descrito aqui e/ou um composto de fórmula (I”) como o descrito aqui ao mamífero, onde a dor é selecionada a partir de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
Métodos farmacológicos:
A. Teste Randall-Selitto em ratos
As proporções de peso dos componentes (a) e (b) que levarão a um efeito supraaditivo (efeito sinérgico) da composição farmacêutica inventiva podem ser
21/34 determinadas por meio do teste Randall e Selitto como descrito em Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111:409 a 419, o qual é um modelo para dor inflamatória. A parte respectiva da literatura é incorporada aqui a modo de referência e forma parte da presente revelação.
Um edema é induzido a través da injeção de 0.1 ml de suspensão Carrageenina ventralmente na pata traseira de um rato, na qual a dor é gerada 4 horas depois através do incremento continuo de pressão com um carimbo (ponta de 2 mm de diâmetro). A atividade antinocireceptiva e antihiperalgésica da substância testeada é determinada em diferentes pontos no tempo após a administração da substância. O valor medido a ser determinado e ao mesmo tempo também o ponto final do teste de dor é a pressão à qual a reação de vocalização do rato acontece. O efeito máximo possível porcentual (%MPE) é calculado. A pressão máxima do carimbo é 250 g. O tamanho do grupo é n = 10.
O análise dos resultados respeito a um efeito supra-aditivo da composição farmacêutica inventiva contendo os componentes (a) e (b) é realizado por meio de uma comparação estatística do valor teórico aditivo ED50 com o valor ED50 determinado experimentalmente de uma denominada combinação de proporção fixa (análise isobolográfico de acordo à Tallarida JT, Porreca F, e Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isoblograms. Life Sei 1989; 45: 947-961). Os estudos de interações presentados aqui foram realizados usando doses equiefetivas de ambos componentes, calculadas a partir da proporção dos valores ED50 respectivos dos componentes quando administrados sozinhos.
A.
A via de aplicação foi intravenosa (i.v.) para (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol (A) e intraperineal (i. p.) para as NSAIDs Sódio-Diclofenaco e
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Ibuprofeno. Quando A foi aplicado só, o efeito peak foi alcançado 15 min. após aplicação (o ponto de tempo da primeira medição) e um valor ED50 de 1.878 (1.6942.065) mg/Kg i.v. foi calculado. O Sódio-Diclofenaco e Ibuprofeno induziram um efeito analgésico dose-dependente com um valor ED50 de 145.4 (134.4-154.6) ou 139.1 (128.3-148.9) mg/Kg i.p. respectivamente, alcançando o efeito peak 30 min. após aplicação. De acordo aos seus respeitivos tempos de efeito peak, (1R,2R)-3-(3Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol foi aplicado 15 min e Sódio-Diclofenaco e Ibuprofeno 30 min antes do ponto de tempo da medição dos experimentos de interação (i.e. Sódio-Diclofenaco ou Ibuprofeno foram apricados 15 min antes do (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, respectivamente). Por tanto, o ponto de tempo do cálculo de ED50 da combinação corresponde ao timepoint do efeito peak do composto respectivo. A análise isobolográfica revelou que os valores experimentais de ED50 das combinações foram significativamente menores que os valores ED50 teóricos respectivos. Por tanto, os estudos das combinações demostraram uma interação sinérgica significativa do (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1etil-2-metil-propil)-fenol com ambos NSAIDs, Sódio-Diclofenaco e Ibuprofeno.
Os resultados da análise isobolográfica são sintetizados na seguinte tábua.
Tábua 1:
Valores experimentais ED50 de Sódio-Diclofenaco, A e Ibuprofeno e análise isobolográfico da interação entre A com Sódio-Diclofenaco ou Ibuprofeno, respectivamente.
Substância / ED50 [mg/Kg] (intervalo de confiança) A Ibuprofeno SódioDiclofenaco ED50 teórico da combinação ED50 experimental da combinação Interação
A + Ibuprofeno 1,878 (1,694- 139,1 (128,3- 70,45 (66,16- 35,51 (31,46- Supraaditivo
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2,065)* 148,9) 74,74) 39,54) (ΡΠ0.001)
A + SódioDiclofenaco 1,878 (1,694- 2,065)* - 145,4 (134,4154,6) 73,64 (69,2478,04) 36,00 (30,5840,63) Supraaditivo (pDO.001)
*: grupos idêntico de única substância com A para ambas combinações, p: nível de significância estatística.
A partir da tábua 1 dada acima, a proporção de A a e Sódio-Diclofenaco pode ser calculada como 1:77.5, a proporção de A a Ibuprofeno como 1:73.8.
B.
A via de aplicação foi intravenosa (i.v.) para (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol (A) e intraperitoneal (i.p.) para a NSAID (+)-Naproxeno, Ketoprofeno e Sódio-Metamizol. Quando A foi aplicado só, o efeito peak por alcançado 15 min após aplicação (o ponto de tempo da primeira medição) e um valor ED50 de 1.88 (1.702.07) mg/Kg i.v. foi calculado. (+)-Naproxeno, Ketorpofen e Sódio-Metamizol induziram um efeito analgésico dose-dependente com um valor ED50 de 164 (158169), 224 (210-237) e 88.1 (77.5-98.3) mg/Kg i.p. respectivamente, alcançando o efeito peak 45 min. após aplicação. De acordo aos seus respeitivos tempos de efeito peak, (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol foi aplicado 15 min e (+)Naproxeno, Ketoprofeno e Sódio-Metamizol 45 min antes do ponto de tempo da medição dos experimentos de interação (i.e. (+)-Naproxeno, Ketoprofeno e SódioMetamizol foram apricados 30 min antes do (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, respectivamente). Por tanto, o ponto de tempo do cálculo de ED50 da combinação corresponde ao timepoint do efeito peak do composto respectivo. Os estudos de combinação revelou uma interação sinérgica significativa de (1R,2R)-3(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol com ambas NSAIDs Ketorpofen e SódioMetamizol e uma interação aditiva de (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol e Naproxeno.
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Os resultados da análise isobolográfica são resumidos na tábua 2 seguinte.
Tábua 2: Valores experimentais ED50 de A, (+)-Naproxeno, Ketoprofen e SódioMetamizol e análises isobolográficos da interação entre A com (+)-Naproxeno,
Ketoprofeno e Sódio-Metamizol, respectivamente.
Substância / ED50 [mg/Kg] (intervalo de confiança) A (+)Naprox eno Ketoprofen 0 SódioMetamiz ol ED50 teórico da combinaç ão ED50 experiment al da combinaçã 0
A + (+)- Naproxeno 1.88 (1.70- 2.07)* 164 (158169) - - 82.6 (78.3- 86.9) 79.3 (72.4- 87.0) 1)
A + Ketoprofeno 1.88 (1.702.07)* - 224 (210- 237) - 113 (106- 119) 91.4 (82.9- 98.9) 2)
A + SódioMetamizol 1.88 (1.70- 2.07)* - - 88.1 (77.5- 98.3) 45.0 (41.6- 48.4) 38.8 (35.3- 41.9) 2)
1) Interação aditiva (p □ 0.001)
2) Interação supra-aditiva (p □ 0.001) *: grupos idêntico de única substância com A para ambas combinações.
p: nível de significância estatística.
A proporção de A a e (+)-Naproxeno usada nos experimentos foi 1:87.3, a proporção de A a Ketoprofeno 1:119 e a proporção de A e Sódio-Metamizol foi 1:46.9.
Os exemplos seguintes pretendem clarificar a invenção sem restringir o tema da invenção a tais exemplos.
Exemplos:
1. Preparação de 4-butil-1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona com 3-((2R,3R)-1- (dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (1:1)
3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (250 mg) foi dissolvido enquanto se aqueciva em tão pouco etanol como era possível. 4-butil-1,2-difenilpirazolidin-3,5diona (Fenilbutazona, 339 mg) foi dissolta em H2O/etanol sob aquecimento. As
25/34 soluções foram misturadas, aquecidas a reflux por 12 horas e deixadas a esfriar à temperatura ambiente a noite inteira. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi secado através de secado congelado para obter um sólido esbranquiçado (589 mg).
2. Preparação de 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenil 2-(3benzoilfenil)propanoato
Ácido 2-(3-benzoilfenil)propanoico (Ketoprofeno, 1.04 g, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl) fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foram adicionados. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarbodiimida (1.3 g, 6.3 mmol) foi adicionada. A solução foi misturada por 15 min a 0°C e logo foi misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 aquoso (10 %), secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (2.16 g) o qual foi logo purificado através de métodos cromatográficos convencionais.
3. Preparação de 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenil 2-(2fluorobifenil-4-yl)propanoato
Ácido 2-(2-Fluorobifenil-4-yl)propanoico (Flurbiprofen, 1,04 g, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foi adicionado. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarboiimida (1.3 g, 6.3 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado. A solução foi misturada por 15 min à 0°C e logo misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido aquoso 0.5 M e NaHCO3 aquoso (10 %), secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido
26/34 esbranquiçado (2.16 g) o qual foi logo purificado através de métodos cromatográficos convencionais.
4. Preparação de 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil -2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida1,1-dioxido com 3-((2R,3R)-1-(dimetilmaino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (1:1) 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dioxido (Piroxicam, 302 mg) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilmaino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (200 mg) foram dissolvidos numa pequena quantidade de acetona. A mistura resultante foi aquecida à 40°C a noite inteira e misturada 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi secado por congelamento para obter um azeite incoloro (517 mg).
5. Preparação de (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio 2-(2fluorobifenil-4-yl)propanoato (1:1)
Ácido 2-(2-fluorobifenil-4-yl)propanoico (Flurbiprofen, 220 mg, 0.903 mmol) e 3((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-yl)fenol (200 mg, 0.903 mmol) foi dissolvido numa pequena quantidade de acetona. A mistura resultante foi aquecida à 40°C por 13 horas e misturada à temperatura ambiente a noite inteira. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi secado para obter uma espuma (450 mg).
6. preparação de 4-hidroxi-2-metil-N-(5.metil-3-isoxazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3carboxamida-1,1-dioxido com 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (1:1)
4-hidroxi-2-metil-N-(5.metil-3-isoxazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1dioxido (Isoxicam, 687 mg) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (600 mg) foram dissolvidos numa pequena quantidade de acetona. A mistura resultante foi aquecida à 40°C a noite inteira e misturada por 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi secado por congelamento
27/34 para obter um sólido (350 mg).
7. Preparação de (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio 2-(3benzoilfenil)propanoato (1:1)
Ácido 2-(3-benzoilfenil) propanóico (Ketoprofeno, 575 mg) e 3-((2R,3R)-1(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (500 mg) foram dissolvidos numa pequena quantidade de acetona. A mistura resultante for misturada à temperatura ambiente durante uma hora, aquecida à 40°C por 4 horas e deixou-se esfriar à temperatura ambiente a noite inteira. O solvente foi removido in vacuo e o residuo foi secado por congelamento para obter um sólido (740 mg).
8. Preparação de 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil 2-(3-(2,6diclorofenilamino)fenil)acetato
Ácido 2-(3-(2,6-Diclorofenilamino)fenil)acético (Diclofenaco, 761 mg, 2.57 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina (27.6 mg, 0.23 mmol) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (600mg, 2.71 mmol) foi adicionado. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarboiimida (759 mg, 3.79 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado. A solução foi misturada por 15 min à 0°C e logo misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 aquoso (10 %), secado sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (1.40 g) o qual foi purificado mais ainda através de métodos cromatográficos convencionais.
9. Preparação de 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil 2-(1-(4clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetato
Ácido 2-(1-(4-Clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acético (Indometazin, 1.53 g, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina
28/34 (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-meilpentan-3-il)fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foram adicionados. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarboddimida (1.3 g, 6.3 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado. A solução foi misturada por 15 min à 0°C e em seguida misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi logo lavado como ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 (10%), secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (1.84 g) o qual foi purificado ainda mais através de métodos cromatográficos convencionais.
10. Preparação de (S)-3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol 2-(6metoxinaftalen-2-il)propanoato
Ácido (S)-2-(6-Metoxinaftalen-2-il)propanoico ((S)-(+)-Naproxeno, 0.98 g, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foram adicionados. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarbodiimida (1.3 g, 6.3 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado. A solução foi misturada por 15 min à 0°C e logo misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 (10%), secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (1.54 g) o qual foi purificado ainda mais através de métodos cromatográficos convencionais.
11. Preparação de (2S)-3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil 2-(4isobutilfenil)propanoato
Ácido (R)-2-(4-isobutilfenil)propanoico (Ibuprofeno, 881 mg, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ML). 4,4-Dimetilaminopiridina (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3-((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foram
29/34 adicionados. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarbodiimida (1.3 g, 6.3 mmol) em diclorometano (5ml_) foi adicionado. A solução foi misturada durante 15 min à 0°C e logo misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 aquoso (10 %), secado sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (2.0 g) o qual foi purificado mais ainda através de métodos cromatográficos convencionais.
12. Preparação de 3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil 2-(4isobutilfenil)propanoato
Ácido 2-(4-isobutilfenil)propanoico (Ibuprofeno, 881 mg, 4.275 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). 4,4-Dimetilaminopiridina (47.3 mg, 0.387 mmol) e 3((2R,3R)-1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (1.0 g, 4.5 mmol) foram adicionados. A solução foi esfriada à 0°C e diciclohexilcarbodiimida (1.4 g, 6.8 mmol) em diclorometano (5mL) foi adicionado. A solução foi misturada durante 15 min à 0°C e logo misturada por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi lavado com ácido hidroclórico aquoso 0.5 M e NaHCO3 aquoso (10 %), secado sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (1.54 g) o qual foi purificado mais ainda através de métodos cromatográficos convencionais.
13. Preparação de 3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenil 2-acetoxibenzoato 2-(Clorocarbonil)fenil acetato (10 g, 50 mmol) e 3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3il)fenol (4.4 g, 19.9 mmol) em diclorometano (40 mL) foram misturados a noite inteira à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e metiletilketona (40 mL), H2O (0.4 mL), trimetilclorosilano (2.8 mL) e tert-butilmetileter foram adicionados. O solvente é removido in vacuo e formou-se um precipitado que foi filtrado. O filtrado
30/34 foi ainda mais reduzido in vacuo para obter um sólido esbranquiçdo (4.0 g).
14. Preparação de 3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol ((1,5-dimetil-3-oxo-2fenilpirazolidin-4-il)(metil)amino)metanosulfonato ((1,5-dimetil-3-oxo-2-fenilpirazolidin-4-il)(metil)amino)metanosulfonato de sódio (Dipirona (Metamizol), 260.6 mg, 0.77 mmol) e 3-(1-(dimetilamino)-2-metilpentan-3il)fenol (200 mg, 0.77 mmol) foram dissolvidos numa pequena quantidade de acetona. A mistura resultante foi aquecida à 40°C a noite inteira e deixou-se esfriar à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo, acetona foi adicionada, e o precipitado resultante foi filtrado para obter um sólido esbranquiçado (0.3 g).
15. Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio 2acetoxybenzoato
Ácido 2-Acetoxibenzoico (405 mg, 2.5 mmol) foi dissolvido em água. 3-(1(Dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (500 mg, 2.5 mmol) foi dissolvido em etanol enquanto era aquecido. Ambas soluções foram misturadas juntas e aquecidas a reflux por 4 horas. O solvente foi removido in vacuo para obter um sólido esbranquiçado (0.85 g).
16. Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio 2-(6metoxinaftalen-2-il)propanoato
Ácido 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoico (Naproxeno, 518.1 mg, 2.25 mmol) foi dissolvido em água. 3-(1-(Dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (500 mg, 2.5 mmol) foi dissolvido em etanol enquanto era aquecido. Ambas soluções foram misturadas juntas e aquecidas a reflux por 7 horas. O solvente foi removido in vacuo para obter um azeite incoloro o qual foi dissolvido numa pequena quantidade de acetona e hexanos. Após esfriar à 4°C formou-se um precipitado que foi filtrado.
17. Preparação de (2R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio (R)-2-(431/34 isobutilfenil)propanoato
Ácido (R)-2-(4-isobutilfenil)propanoico (464 mg, 2.25 mmol) foi dissolvido em acetona (1.7 mL) e aquecido à 40°C durante 10 minutos. 3-(1-(Dimetilamino)-2metilpentan-3-il)fenol (500 mg, 2.25 mmol) foram obtidos, a mistura de reação foi aquecida à 40°C durante 6 horas e deixou-se esfriar à temperatura ambiente a noite inteira. O solvente foi reduzido in vacuo e esfriado à 4°C. Formou-se um precipitado o qual foi filtrado para obter o produto desejado (350 mg).
18. Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-aminio 2-(2-(2,6diclorofenilamino)fenil)acetato
Diclofenaco (267.6 mg, 0.9 mmol) e 3-(1-(Dimetilamino)-2-metilpentan-3-il)fenol (200 mg, 0.9 mmol) foram dissolvidos em acetona (0.7 mL) enquanto aquecidos à 40°C a noite inteira. O solvente foi removido in vacuo, acetona foi novamente adicionada e a mistura de reação deixou-se cristalizar a noite inteira à 4°C. Formou-se um precipitado, o qual foi filtrado e secado para obter o producto desejado (125 mg). Exemplos de formas farmacêuticas de dosagem:
19. Comprimidos contendo Sódio-Diclofenaco e (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2metil-propil)fenol
Comprimidos contendo (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol e SódioDiclofenaco são manufaturados na forma de comprimiedos de 3 camadas a fim de evitar a formação de um sal formado a partir dos componentes mencionados.
As camadas do comprimido com múltiples camadas de acordo à invenção são produzidas primeiro individualmente. Para este propósito a camada compreendendo hidrocloridro (1R,2R)-3-(Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol foi preparada misturando o composto com celulose microcristalina, dióxido de silicone altamente disperso e estearato de magnésio num recipiente de mistura com forma de cubo. A
32/34 camada separadora foi preparada misturando celulose microcristalina, dióxido de silicone altamente disperso e estearato de magnésio num recipiente de mistura com forma de cubo. A camada contendo Sódio-Diclofenaco foi preparada misturando
Sódio-Diclofenaco micronizado, celulose microcristalina, dióxido de silicone
altamente disperso e estearato de magnésio num recipiente de mistura com forma de cubo. As duas camadas contendo as substâncias ativas junto com a camada separadora intermediária foram então comprimidas num passo para formar um comprimido de três camadas e com um diâmetro de 12 mm. Para este propósito as quantidades de camadas sucessivas foram respectivamente levemente comprimidas numa máquina de comprimidos exêntrica, logo da qual a sequência inteira de camadas foi comprimida.
Composição de um comprimido de três camadas
1eira camada: 250 mg
(1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol-HCI 100.00 mg
Celulose microcristalina 145.00 mg
(Avicel PH 101, FMC)
Dióxido de silicone altamente disperso 2.50 mg
(Aerosil, Degussa)
Esteararo de magnésio 2.50 mg
Camada separadora: 100 mg
Celulose microcristalina 98.00 mg
(Avicel PH 101, FMC)
Dióxido de silicone altamente disperso 1.00 mg
(Aerosil, Degussa)
Estearato de magnésio 1.00 mg
33/34
3era camada:250 mg
Sódio-Diclofenaco, micronizado 50.00 mg
Celulose microcristalina 195.00 mg
(Avicel PH 101, FMC)
Dióxido de silicone altamente disperso 2.50 mg
(Aerosil, Degussa)
Estearato de magnésio 1.00 mg
Total 600.00 mg
20. Preparação de uma cápsula compreendendo (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2- metil-propil)-fenol e Ketoprofeno
Composição
Ketoprofeno 1000g
(1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-p rop i l)-fe nol 500 g
Celulose microcristalina 500 g
Monohidrato de lactose 475 g
Estearato de magnésio 25 g
Todos os compostos são peneirados através de uma peneira de 1mm, misturados num misturador tumble e usados para rechear cápsulas de gelatina duras tamanho 1 com um peso de recheio de 250 mg.
21. Preparação de uma tablete compreendendo (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2metil-propil)-fenol e Iburofeno
Composição
Ibuprofeno 2000 g
(1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -etil-2-metil-propil)-fenol 500 g
Monohidrato de lactose 450 g
34/34
Celulose microcristalina 1500 g
Glicolato de amido de sódio 500 g
Estearato de magnésio 50 g
Todos os compostos são peneirados através de uma peneira de 1mm, misturados num misturador tumble e comprimidos num comprimidor de tabletes Korsch EKO em tabletes de 12 mm de diâmetro e um peso de 500 mg.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, caracterizada por compreender como componente(s):
    (a) 3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I),
    OH opcionalmente na forma de um dos seus estereoisômeros puros, em particular um enantiômero ou diasterômero, um racemato ou na forma de uma mistura dos seus estereoisômeros , em particular enantiômeros e/ou diasterômeros em qualquer proporção de mistura, ou qualquer sal de adição ácida correspondente do mesmo, e (b) uma droga anti-inflamatória não-esteroide (NSAIDs), selecionada a partir do grupo que consiste de Diclofenaco, sódio-Diclofenaco, Ibuprofeno, Metamizol, sódioMetamizol e Cetoprofeno.
  2. 2. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o componente (a) é selecionado a partir de (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-propi I )-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-propi I )-fenol, (1 R,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-propi I )-fenol, (1S,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer mistura dos
    Petição 870190063367, de 08/07/2019, pág. 8/11
    2/4 mesmos.
  3. 3. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada em que o componente (a) é selecionado a partir de (1 R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1 -eti l-2-meti l-propi I )-fenol, (1 S,2S)-3-(3-Dimetilamino-1 etil-2-metil-propil)-fenol, e qualquer outra mistura dos mesmos.
  4. 4. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada em que o componente (a) é o composto (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol da fórmula (I’), .OH ou um sal de adição ácido do mesmo, onde o sal de adição ácido de hidrocloridro é preferido.
  5. 5. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1
    ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente Diclofenaco, Sódio-Diclofenaco, Ibuprofeno, Cetoprofeno.
  6. 6. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1
    ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada em que o componente (b) é selecionado a partir do grupo consistente de Diclofenaco, Sódio-Diclofenaco e Ibuprofeno.
    Petição 870190063367, de 08/07/2019, pág. 9/11
    3/4
  7. 7. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada em que os componentes (a) e (b) estão presentes como um sal formado a partir desses dois componentes.
  8. 8. COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1 ETIL-2-METIL-PROPIL)FENOL E UMA NSAID, de acordo a qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada em que os componentes (a) e (b) estão presentes numa proporção de peso tal que a composição irá exercer um efeito sinérgico após administração ao paciente.
  9. 9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma combinação conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-8 e opcionalmente agentes auxiliares.
  10. 10. FORMA DE DOSAGEM, caracterizada por compreender uma combinação conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-8 e opcionalmente agentes auxiliares.
  11. 11. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada em que é adequada para administração oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea, ou retal.
  12. 12. FORMA DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada em que um ou ambos componentes (a) e (b) está/estão presentes na forma de liberação controlada .
  13. 13. USO DE UMA COMBINAÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pela preparação de um medicamento para o tratamento da dor.
  14. 14. USO DE UMA COMBINAÇÃO, de acordo com a reivindicação 13,
    Petição 870190063367, de 08/07/2019, pág. 10/11
    4/4 caracterizado em que a dor é selecionada a partir de dor inflamatória, dor neuropática, dor aguda, dor crônica, dos visceral, dor de enxaqueca e dor de câncer.
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