WO2015016695A1 - Novedoso sistema farmacéutico de entrega bifásica para el tratamiento del dolor y la inflamación - Google Patents

Novedoso sistema farmacéutico de entrega bifásica para el tratamiento del dolor y la inflamación Download PDF

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WO2015016695A1
WO2015016695A1 PCT/MX2014/000114 MX2014000114W WO2015016695A1 WO 2015016695 A1 WO2015016695 A1 WO 2015016695A1 MX 2014000114 W MX2014000114 W MX 2014000114W WO 2015016695 A1 WO2015016695 A1 WO 2015016695A1
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pharmaceutical composition
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PCT/MX2014/000114
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Federico AMEZCUÁ AMEZCUA
Amador COVARRUBIAS PINEDO
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Laboratorio Raam De Sahuayo S.A. De C.V.
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to stable pharmaceutical compositions
  • a tablet-tablet system consisting of the compression of a tablet into another tablet with a two-phase delivery system of at least one analogue of (IR, 2R) -rel-2- [(Dimethylamino) methyl] -1-
  • compositions are useful for the control and / or prevention and / or treatment of acute and / or chronic pain as well as acute and / or chronic inflammation.
  • Pain according to the International Association for the Study of Pain, is an unpleasant sensory and emotional experience, associated with a historical lesion, present or potential, or described in terms of it.
  • This definition highlights a fundamental aspect, to understand pain as a global and complex process, which is its duality. Understanding it both as a sensory process (neurobiochemical transmission, that is, physical phenomenon) and emotional (that is, psychic phenomenon). Placing the biological responses to nociceptive stimuli at the same level. These characteristics are especially evident in chronic pain.
  • the pain can be classified as acute or chronic.
  • acute pain is the immediate consequence of the activation of nociceptive systems by a noxa. It has a biological protection function (alarm at the level of the injured tissue).
  • Psychological symptoms are scarce and limited to mild anxiety. It is a pain of nociceptive nature and appears by chemical, mechanical or thermal stimulation of specific nociceptors.
  • Chronic pain does not have a protective function, and more than a symptom it is considered as a disease. It is a persistent pain that can be self-perpetuating for a long time after an injury, and even in the absence of it. It is usually refractory to treatments and is associated with important psychological symptoms.
  • Opioids have been a cornerstone in the treatment of pain, they exert their effects by mimicking natural substances called endogenous or endorphin opioid peptides, tolerance and physical dependence is a characteristic of all opioids. Constant (chronic) intense pain is usually relieved with opioid analgesics.
  • Tramadol is an opioid analgesic that acts centrally, has been used as an analgesic in a variety of conditions and has been shown to be as effective as morphine for moderate pain, but less effective for severe acute pain.
  • An advantage of tramadol for the treatment of chronic pain over many other opioids is the absence of strict regulatory measures regarding its use.
  • tramadol in humans appears to have a lower potential for abuse, gastrointestinal side effects and respiratory depression than conventional opiates.
  • Tramadol exerts its analgesic effects on humans and animals through the activation of two different systems, is an agonist at the opioid receptors ⁇ and inhibits the reuptake of monoamines, specifically serotonin and norepinephrine (Raffa et al, 1992.; Desmeules et al, 1996.; See Grond and Sablotzki, 2004; Ide et al, 2006).
  • the racemic form of tramadol has affinity for receptors ⁇ opioids but is less potent than morphine (Raffa et al., 1992).
  • MI O-desmethyltramadol
  • tramadol exhibits some agonist effects of most opioids, but has less potential for abuse of typical opioid analgesics (Zacny, 2005, Epstein et al., 2006). For example, tramadol maintains lower rates of auto-adminstrat ion compared to lefetamine, morphine, remifentanil in monkeys and rats, but retains analgesic effects (Raffa et al, 1992.; Ide et al., 2006). These preclinical findings are consistent with the results of clinical laboratory studies that suggest that tramadol does not produce morphine-like effects. (Ciceroet al, 1999, 2005, Woody et al, 2003; Inciardi et al, 2006).
  • tramadol More than 90% of tramadol is absorbed after oral administration.
  • the absolute bioavailability is about 70% regardless of concomitant food intake.
  • the difference between absorbed and non-metabolized tramadol is probably due to the low first step effect.
  • the effect of the first step after oral administration is 30% maximum.
  • the elimination half-life t1 ⁇ 2 is approximately 6 hours regardless of the route of administration. In patients older than 75 years it can be prolonged by a factor of approximately 1.4.
  • tramadol is mainly metabolized by means of N and O-demethylation and conjugation of 0-demethylation products with glucuronic acid, only 0-desmethyltramadol is pharmacologically active. So far eleven metabolites have been found in the urine.
  • Tramadol and its metabolites are excreted almost completely by the kidneys. The cumulative urinary excretion is 90% of the total radioactivity of the administered dose. In cases of impaired liver and kidney functions, the half-life may be slightly prolonged. In patients with liver cirrhosis, elimination half-lives of 13.3 + 4.9 hours (tramadol) and 18.5 + 9.4 hours (O-desmethyltramadol) have been determined in an extreme case of 22.3 and 36 hours respectively. In patients with insufficiency Renal (creatinine clearance ⁇ 5 ml / min) values were 11 ⁇ 3.2 hours and 16.9 ⁇ 3 hours in an extreme case 19.5 hours and 43.2 hours respectively. Tramadol has a linear pharmacokinetic profile within the therapeutic dose range. The relationship between serum concentrations and the analgesic effect depends on the dose but varies considerably in isolated cases. It is usually effective at a serum concentration of 100-300 ng / mL.
  • Inflammation is the response, of an organism's immune system, to the damage caused to its cells and tissues vascularized by bacterial pathogens and by any other aggressor of a biological, chemical, physical or mechanical nature. Although painful, inflammation is usually a reparative response; a process that involves a huge expenditure of metabolic energy. Occasionally, it leads to a chronic situation that usually results in a degenerative disease such as arthritis, arteriosclerosis or even cancer.
  • the inflammatory response is formed by plasma, circulating cells, blood vessels and cellular and extracellular constituents of connective tissue. Circulating cells include neutrophils, monocytes, eosinophils, lymphocytes, basophils and platelets. Connective tissue cells are mast cells, which surround blood vessels and fibroblasts. Matrix Extracellular consists of structural fibrous proteins (collagen, elastin), adherent glycoproteins
  • the basement membrane is a specialized component of the extracellular matrix consisting of adhesive glycoproteins and proteoglycans.
  • the inflammation according to its duration is divided into acute and chronic.
  • the acute one is of relatively short duration (minutes, hours or a few days), it starts very quickly and is characterized by exudate of plasma fluids and the migration of predominantly neutrophil leukocytes.
  • Chronic inflammation ' lasts weeks, months or even years and is histologically characterized by the infiltration of lymphocytes and macrophages with the proliferation of blood vessels and connective tissue.
  • the changes that occur after tissue injury are due to three processes: Changes in vascular flow and caliber, which increase blood flow, structural changes in blood vessels that increase vascular permeability and induce formation of inflammatory exudate, passage of leukocytes from the vascular space
  • Chronic inflammation lasts for weeks or months and has two important characteristics: the cell infiltrate is mainly composed of macrophages, lymphocytes and plasma cells; and the inflammatory reaction is more productive than exudative, that is, that the formation of fibrous tissue prevails over fluid exudate.
  • Chronic inflammation can occur due to various causes: a) progression of acute inflammation; b) recurrent episodes of acute inflammation and c) chronic inflammation from the beginning frequently associated with intracellular infections such as tuberculosis, leprosy, among others.
  • Microscopically, chronic inflammation is characterized by the presence of macrophages and their derivatives (epithelioid and giant cells), lymphocytes, plasma cells, neutrophils, eosinophils and fibroblasts.
  • Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs are a diverse group of compounds that are mainly used to reduce fever, pain and inflammation. NSAIDs exert their pharmacological action by inhibiting the synthesis of prostaglandins (PGs) but do not selectively block cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2) or by selective blocking of COX-2.
  • PGs prostaglandins
  • COX-1 and COX-2 cyclooxygenases 1 and 2
  • Non-selective COX inhibitors have other contributors to their gastrointestinal side effects, which are the carboxylic acid group in the compounds, such as aspirin, ibuprofen and diclofenac, and the enic acid group in oxicams, such as piroxicam.
  • Aceclofenac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). It is a derivative of phenylacetic acid with a remarkable anti-inflammatory and analgesic activity. Aceclofenac is useful in the treatment of both acute and chronic inflammatory and painful processes, presenting a powerful anti-inflammatory and analgesic, reducing symptoms and improving the functional capacity of patients who need their use. This drug is indicated in the treatment of inflammatory and painful processes such as low back pain, odontalgia, scapulohumeral periarthritis and extra-articular rheumatism, as well as in the chronic treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Aceclofenac is rapidly absorbed and unchanged orally and its analgesic effect can be initiated within the first 30 minutes after ingestion. It reaches its maximum concentration in plasma between. and 3rd. hour after ingestion. A dose of 100 mg is 100% bioavailable. The maximum concentration (Cmax), the time to reach Cmax (Tmax) and the area under the curve (ABC), are increased proportionally to the dose (50-150 mg). The average plasma elimination half-life is approximately 4 hours and both the original compound and its metabolites are eliminated mainly by urinary tract and to a lesser extent by feces. Aceclofenac is metabolized to a large number of compounds.
  • the radiolabelled drug obtained in the urine is mainly related to the glucuronides of aceclofenac, diclofenac, idoxiaceclofenac and hydroxidiclofenac.
  • the most important metabolite is H aceclofenac (4 hydroxyaceclofenac); Diclofenac represents ⁇ 1% of activity and 4 to 7% of the drug is recovered in the urine.
  • aceclofenac levels have been detected in the synovial fluid within the first hour after administration at levels corresponding to 57% of those detected in plasma.
  • compositions in tablet form which may contain aceclofenac and tramadol with a water insoluble polymer shell
  • US20110217374 compositions with O-desmethyl-tramadol and its racemic mixtures which may contain aceclofenac
  • O2011015360 compositions with O-desmethyl-tramadol and its racemic mixtures which may contain aceclofenac
  • intranasal administration in multidose tramadol or aceclofenac WO2009040595
  • the object of the present invention is to provide stable pharmaceutical compositions containing one or more analogs of ((IR, 2R) -rel-2- [(Dimethylamino) methyl] -1- (3- methoxyphenyl) cyclohexanol (Tramadol) and / or its pharmaceutically acceptable salts in combination with or an analogue of 2- [(2, 6-Dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester (Aceclofenac) and / or its pharmaceutically stable salts, in a dosage form comprising a tablet-tablet system that Consists of the compression of a tablet into another tablet with a biphasic delivery system, the biphasic delivery system is characterized in that both layers contain the active ingredients and / or their pharmaceutically acceptable salts but each tablet will have at least a different release system, obtaining stable compositions , effective and efficient.
  • Two-phase system consisting of a core-tablet, with a central core, inside a tablet with an upper layer (CS), a lower layer (CI) and a central core (N).
  • the pharmaceutical system contains the combination of at least one opioid and / or one anti-inflammatory.
  • composition object of the present invention corresponds to 1) at least one delayed and / or immediate, and / or modified, and / or pulsed, and / or gradual, and / or sustained, and / or sustained release or combinations from the same; containing at least one opioid-type analgesic and / or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, metabolites, prodrugs, polymorphs, amorphous, derivatives and / or combinations thereof; and / or at least one non-steroidal anti-inflammatory and / or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, metabolites, prodrugs, polymorphs, amorphous, derivatives and / or combinations thereof; and / or at least one diluting agent; and / or at least one binding agent; and / or at least one lubricating agent; and / or at least one solvent; and / or at least one release polymer; and / or at least one pharmaceutically acceptable excipient; and 2) an external bilayer tablet for immediate release, and / or delayed, and /
  • the opioid analgesic is Tramadol, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, metabolites, prodrugs, polymorphs, amorphous, derivatives and / or combinations thereof;
  • the non-steroidal anti-inflammatory is Aceclofenac, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, metabolites, prodrugs, polymorphs, amorphous, derivatives and / or combinations thereof.
  • the composition described in the present invention comprises: 1) at least one delayed release core, and / or immediate, and / or modified, and / or pulsatile, and / or controlled, and / or gradual, and / or sustained or combinations from the same; containing the therapeutically effective amount of the opioid analgesic, its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, metabolites, prodrugs, polymorphs, amorphous, derivatives and / or combinations thereof, and / or at least one pharmaceutically acceptable excipient; it is in a range of 10 mg to 80 mg or in a proportion by weight with respect to the total weight of the composition in a range of 3% w / w to 20% w / w; and / or the therapeutically effective amount of at least one non-steroidal anti-inflammatory, its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites, polymorphs, amorphous, hydrates, derivatives and / or combinations thereof and / or at least one pharmaceutically acceptable excipient; It is in a range
  • the external bilayer tablet (FIGURE 1) of immediate release, and / or delayed, and / or modified, and / or pulsatile, and / or controlled, and / or gradual, and / or sustained or combinations thereof comprises a therapeutically effective amount of the opioid analgesic, its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites, polymorphs, amorphous, hydrates, derivatives and / or combinations thereof and / or at least one pharmaceutically acceptable excipient, are in the range of 10 mg to 80 mg or in a proportion by weight with with respect to the total weight of the composition in a range of 3% w / w at 20% w / w; and / or the therapeutically effective amount of at least one non-steroidal anti-inflammatory, its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites, polymorphs, amorphous, hydrates, derivatives and / or combinations thereof and / or at least one pharmaceutically acceptable excipient, is found in a range of 50 mg to 150 mg
  • the present composition contains at least one diluting agent contained in 1) at least one core in a proportion to the total weight of the composition from 1% to 10%; 2) the bilayer external tablet of the present composition is in a proportion with respect to the total weight of the composition from 7% to 18%; said diluting agent is selected in a non-limiting manner of cellulose, ethyl cellulose, microcrystalline cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, corn starch sugar, pregentalized starch, starch, hydroxypropyl starch, lactose, lactose monohydrate, sucrose, trehalose, phosphate, calcium phosphate, tractase xylitol and combinations thereof.
  • the present composition contains at least one binding agent in 1) at least one core in a proportion with respect to the weight of the total composition of 0.25% to 1.25%; 2) the bilayer external tablet of the present composition is in a proportion with respect to the total weight of the composition of 0.5% to 2.0%;
  • Said binding agent is selected in a non-limiting manner from polyvinylpyrrolidone, copovidone, povidone, polyvinyl cellulose, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sucrose, lactose, monohydrate polydextrose, dextrin, maltodextrin, starch, hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, aluminum silicate, magnesium silicate, sodium alginate, alginic acid, gelatin, gum arabic, karaya gum, guar gum, tragacanth gum, veegum,
  • the present composition may or may not contain at least one lubricating agent in 1) at least one core in a proportion to the weight of the total composition of 0.00% to 0.75%; 2) the bilayer external tablet of the present composition is in a proportion with respect to the total weight of the composition of 0.00% to 0.75%;
  • Said lubricating agent is selected in a non-limiting manner from magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, potassium benzoate, stearic acid, talcum, myristic acid, palmitic acid, oil Light mineral, mineral oil, hydrogenated vegetable oil, lauric acid, sodium chloride, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, maltodextrin, leucine, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl monostearate, and combinations thereof.
  • the present composition may or may not contain at least one solvent and / or co-solvent agent in 1) at least one core in a proportion to the weight of the total composition of 0.20% to 0.80%; 2) the bilayer external tablet of the present composition is in a proportion with respect to the total composition weight of 0.20% to 0.80%;
  • Said solvent and / or co-solvent agent is selected in a non-limiting manner from absolute ethanol, n-butanol, 1,3-butanediol, propylene glycol, polyethylene glycol, fatty acids of propylene glycol, esters of propylene glycol laurate, water, glycerin, stearate of glycerin, soybean oil, soybean sterols, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, behenyl alcohol, benzyl alcohol, soy glycine, hydrogenated lecithin, folipid fos, oleic acid, linoleic acid, polyoxyethylene castor oil, glycol ether
  • the present composition may or may not contain at least one release polymer in 1) at least one core in a proportion to the weight of the total composition of 1.25% to 4.00%; 2) the bilayer external tablet of the present composition is in a proportion with respect to the weight of the total composition of 1.25% to 4.00%; Said release polymer is selected in a non-limiting manner from cellulose, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carnauba wax, stearyl alcohol, methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, carboxymethyl ether, carboxymethyl ether , alginates, dextran, chitosan, polyvinylacetate phthalate, ethacrylate copolymer, methacrylic acid and combinations thereof.
  • the present composition may or may not contain at least one disintegrating agent in 1) at least one core in a proportion to the weight of the total composition of 0.5% to 2.0%; 2) the external bilayer tablet (figure 1) of the present composition is in a proportion with respect to the weight of the total composition of 0.5% to 2.0%;
  • Said disintegrating agent is selected in a non-limiting manner from microcrystalline cellulose, calcium carboxymethylcellulose, modified cellulose gum, crospovidone, ion exchange resins, algic acid, starch, corn starch, sodium starch glycolate, rice starch, polyvinylpyrrolidone, formaldehyde , magnesium silicate, aluminum silicate and combinations thereof.
  • compositions used during the development of the invention are described by way of illustrative, but not limited to:
  • Example 1 Immediate release nucleus containing Tramadol and Aceclofenac. In immediate release bilayer containing Tramadol and Aceclofenac.
  • Example 2 Delayed-release nucleus containing Tramadol and Aceclofenac. In immediate release bilayer containing Tramadol and Aceclofenac.
  • Example 3 Delayed-release nucleus containing Tramadol and Aceclofenac. In delayed-release bilayer containing Tramadol and Aceclofenac.
  • composition containing at least one Tramadol and Aceclofenac nucleus that is immediately released, and / or delayed, and / or modified, and / or pulsatile, and / or controlled, and / or gradual, and / or sustained or combinations of the same.
  • composition in a dosage unit contains the active substances separated physically contained in a core and two outer layers.
  • the type of release of the nucleus and the bilayer will depend on the treatment for which the medication is focused, avoiding the consumption of more dosage units.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables que comprenden un sistema tableta- tableta que consiste en la compresión de una tableta dentro de otra tableta con un sistema de entrega bifásica de al menos un análogo del ( 1R, 2R) -rel-2- [ ( Dimet ilamino ) metil ] -1- ( 3-metoxifenil ) ciclohexanol (Tramadol) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un análogo del 2-[(2,6- Diclorofenil ) amino ] benceneacetico ácido carboximetilester (Aceclofenaco ) y/o sus sales farmacéuticamente estables contenidos en la tableta. Dichas composiciones son útiles para el control y/o prevención y/o tratamiento del dolor agudo y/o crónico asi como la inflamación aguda y/o crónica.

Description

NOVEDOSO SISTEMA FARMACÉUTICO DE ENTREGA BIFÁSICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables que comprenden un sistema tableta- tableta que consiste en la compresión de una tableta dentro de otra tableta con un sistema de entrega bifásica de al menos un análogo del ( IR, 2R) -rel-2- [( Dimetilamino ) metil ] -1-
( 3-metoxifenil ) ciclohexanol (Tramadol) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o un análogo del 2-[(2,6- Diclorofenil ) amino] benceneacetico ácido carboximetilester
(Aceclofenaco ) y/o sus sales farmacéuticamente estables contenidos en la tableta. Dichas composiciones son útiles para el control y/o prevención y/o tratamiento del dolor agudo y/o crónico asi como la inflamación aguda y/o crónica .
ANTECEDENTES '
El dolor, de acuerdo a la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, es una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con una lesión histica, presente o potencial, o descrita en términos de la misma. Esta definición remarca un aspecto fundamental, para entender el dolor como un proceso global y complejo, que es la dualidad del mismo. Entendiéndolo tanto como un proceso sensorial (transmisión neurobioquímica, es decir, fenómeno físico) como emocional (es decir, fenómeno psíquico) . Situando al mismo nivel las respuestas biológicas a los estímulos nociceptivos . Estas características se ponen especialmente de manifiesto en el dolor crónico.
El dolor puede clasificarse como agudo o crónico. La diferencia entre ambos no es únicamente una cuestión de temporalidad, el dolor agudo es la consecuencia inmediata de la activación de los sistemas nociceptivos por una noxa . Tiene función de protección biológica (alarma a nivel del tejido lesionado). Los síntomas psicológicos son escasos y limitados a una ansiedad leve. Es un dolor de naturaleza nociceptiva y aparece por la estimulación química, mecánica o térmica de nociceptores específicos. El dolor crónico, no posee una función protectora, y más que un síntoma se considera como una enfermedad. Es un dolor persistente que puede autoperpetuarse por un tiempo prolongado después de una lesión, e incluso, en ausencia de ella. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes síntomas psicológicos.
El tratamiento exitoso del dolor se inicia con intentos -cuidadosos por valorar el origen y la magnitud del síntoma. Los opioides has sido piedra angular en el tratamiento del dolor, ejercen sus efectos al imitar sustancias naturales llamadas péptidos opioides endógenos o endorfinas , la tolerancia y la dependencia física es un dato característico de todos los opioides. El dolor intenso constante (crónico) suele aliviarse con analgésicos opioides .
El tramadol es un analgésico opioide que actúa centralmente, se ha utilizado como un analgésico en una variedad de condiciones y se ha demostrado ser tan eficaz como la morfina para el dolor moderado, pero menos eficaz para el dolor agudo severo. Una ventaja de tramadol para el tratamiento del dolor crónico sobre muchos otros opioides es la- ausencia de medidas reguladoras estrictas en lo que respecta a su uso. Además, el tramadol en seres humanos parece tener un menor potencial de abuso, efectos secundarios gastrointestinales y la depresión respiratoria que los opiáceos convencionales. El tramadol ejerce sus efectos analgésicos en seres humanos y animales a través de la activación de dos sistemas diferentes, es un agonista en los receptores opioides μ e inhibe la recaptación de monoaminas, específicamente la serotonina y la norepinefriña (Raffa et al, 1992. ; Desmeules y col, 1996. ; Ver Grond y Sablotzki, 2004; . Ide et al, 2006). La forma racémica de tramadol tiene afinidad por los receptores opioides μ pero es menos potente que la morfina (Raffa et al., 1992 ) . Un metabolito formado después del metabolismo de primer paso, O-desmetiltramadol (MI), posee una mayor afinidad por los receptores μ-opioides en comparación con tramadol y probablemente contribuye a sus efectos analgésicos (Hennies et .al, 1988; Raffa et al, 1992. Gillen et al . , 2000 ) .
De acuerdo con este perfil farmacológico único, tramadol exhibe algunos efectos agonistas de la mayoría de los opioides, pero tiene menor potencial de abuso de analgésicos opioides típicos (Zacny, 2005, Epstein et al., 2006 ) . Por ejemplo, tramadol mantiene tasas más bajas de auto-adminstrat ion en comparación con la lefetamina, morfina, remifentanilo en monos y ratas, pero conserva efectos analgésicos (Raffa et al, 1992. ; Ide et al., 2006 ) . Estos hallazgos preclínicos son consistentes con los resultados de los estudios de laboratorio clínicos que sugieren que el tramadol no produce efectos similares a la morfina. (Ciceroet al, 1999, 2005, Woody et al, 2003; Inciardi et al, 2006) .
Más de 90% del tramadol es absorbido después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 70% independientemente de la ingestión concomitante de alimentos. La diferencia entre el tramadol absorbido y el no metabolizado disponible probablemente se debe al bajo efecto de primer paso. El efecto del primer paso después de la administración oral es de 30% como máximo. La vida media de eliminación t½ es de 6 horas aproximadamente independientemente de la vía de administración. En pacientes mayores de 75 años se puede prolongar por un factor de aproximadamente 1.4. En humanos, el tramadol es metabolizado principalmente por medio de N y O-desmetilación y conjugación de los productos de 0- desmetilación con ácido glucurónico, solamente el 0- desmetiltramadol es activo farmacológicamente. Hasta ahora se han encontrado once metabolitos en la orina. Experimentos en animales han demostrado que el 0- desmetiltramadol es más potente que la sustancia original por un factor de 2-4. Su vida media t½ (6 voluntarios sanos) es de 7.9 horas (rango de 5.4 a 9.6 horas) y es aproximadamente la del tramadol.
El tramadol y sus metabolitos son excretados casi completamente por vía renal. La excreción urinaria acumulada es de 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En casos de funciones hepática y renal deterioradas la vida media puede prolongarse ligeramente. En pacientes con cirrosis hepática se han determinado vidas medias de eliminación de 13.3 + 4.9 horas (tramadol) y 18.5 + 9.4 horas ( O-desmetiltramadol ) en un caso extremo 22.3 y 36 horas respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (eliminación de creatinina <5 ml/min) los valores fueron 11 ± 3.2 horas y 16.9 ± 3 horas en un caso extremo 19.5 horas y 43.2 horas respectivamente. El tramadol tiene un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosis terapéutica. La relación entre concentraciones séricas y el efecto analgésico depende de la dosis pero varia considerablemente en casos aislados. Usualmente es eficaz a una · concentración sérica de 100-300 ng/mL.
La inflamación es la respuesta, del sistema inmunológico de un organismo, al daño causado a sus células y tejidos vascularizados por patógenos bacterianos y por cualquier otro agresor de naturaleza biológica, química, física o mecánica. Aunque dolorosa, la inflamación es, normalmente, una respuesta reparadora; un proceso que implica un enorme gasto de energía metabólica. En ocasiones, transcurre hacia una situación crónica que suele dar lugar a una enfermedad degenerativa como artritis, arteriesclerosis o, incluso, cáncer.
La respuesta inflamatoria está formada por plasma, células circulantes, vasos sanguíneos y constituyentes celulares y extracelulares del tejido conectivo. Entre las células circulantes se incluyen los neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. Las células del tejido conectivo son los mastocitos, que rodean los vasos sanguíneos y los fibroblastos. La matriz extracelular consiste en proteínas fibrosas estructurales (colágeno, elastina), glicoproteínas adherentes
( fibronect ina , laminina, entactina, tenascina y otras) y proteoglicanos , La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular que consiste en glicoproteínas adhesivas y proteoglicanos.
La inflamación según su duración se divide en aguda y crónica. La aguda es de duración relativamente corta (minutos, horas o unos pocos días), se inicia muy rápidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y la migración de leucocitos predominantemente neutrófilos. La inflamación crónica' dura semanas, meses o incluso años y se caracteriza histológicamente por el infiltrado de linfocitos y macrófagos con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo. En la inflamación aguda los cambios que se producen tras la lesión tisular se deben a tres procesos: Cambios en el flujo y calibre vascular, que hacen que aumente el flujo sanguíneo, cambios estructurales en los vasos sanguíneos que aumentan la permeabilidad vascular e inducen la formación de exudado inflamatorio, paso de los leucocitos del espacio vascular
i
al extravascular alcanzando así el foco de las lesiones.
El resultado de todo ello es el acumulo de un fluido rico en proteínas, fibrina y leucocitos. En los primeros 10-15 minutos se produce una hiperhemia por dilatación de arteriolas y vénulas y apertura de los vasos de pequeño calibre. Tras esta fase aumenta la viscosidad de la sangre, lo que reduce la velocidad del flujo sanguíneo. Al disminuir la presión hidrostática en los capilares, la presión osmótica del plasma aumenta, y en consecuencia un líquido rico en proteínas sale de los vasos sanguíneos originando el exudado inflamatorio.
La inflamación crónica dura semanas o meses y tiene dos características importantes: el infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas ; y la reacción inflamatoria es más productiva que exudativa, es decir, que la formación de tejido fibroso prevalece sobre el exudado de líquidos.
La inflamación crónica puede producirse por diversas causas: a) progresión de una inflamación aguda; b) episodios recurrentes de inflamación aguda y c) inflamación crónica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones intracelulares como tuberculosis, lepra, entre otras .
Microscópicamente la inflamación crónica se caracteriza por la presencia de macrófagos y sus derivados (células epitelioides y gigantes) , linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos.
Los Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son un grupo diverso de compuestos que se utilizan principalmente para reducir la fiebre, el dolor y la inflamación. Los AINES ejercen su acción farmacológica mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs) pero no bloquea selectivamente las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2) o por el bloqueo selectivo de la COX-2. Inhibidores de la COX no selectivos tienen otros contribuyentes a sus efectos secundarios gastrointestinales, que son el grupo de ácido carboxílico en los compuestos, tales como la aspirina, el ibuprofeno y el diclofenaco, y el grupo ácido enólico en oxicams, tal como piroxicam. Estos grupos ácidos causan irritación local tras la administración oral, que puede conducir a los efectos secundarios gastrointestinales clínicamente observados ya sea de forma independiente o en conjunto con la inhibición de la enzima COX-1. En un informe reciente, han llegado a la conclusión de que más del 90% de los pacientes tratados con osteoartritis tienen un mayor riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, con 60% de ellos en alto riesgo. Selectivos de la COX-2 inhibidores, como celecoxib (Lanas et al., 2011) .
El aceclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) . Es un derivado del ácido fenilacético con una notable actividad antiinflamatoria y analgésica. Aceclofenaco es útil en el tratamiento de los procesos inflamatorios y dolorosos tanto agudos como crónicos, presentando una potente acción antiinflamatoria y analgésica, disminuyendo los síntomas y mejorando la capacidad funcional de los pacientes que precisan de su uso. Este fármaco está indicado en el tratamiento de procesos inflamatorios y dolorosos tales como lumbalgia, odontalgia, periartritis escapulohumeral y reumatismo extraarticular , así como en el tratamiento crónico de la osteoartrosis , artritis reumatoide y espondilitis anquilosante .
Un estudio ha evaluado la selectividad de aceclofenaco a nivel COX-l/COX-2 y en él se demuestra que aceclofenaco inhibe la COX-2 con mínimos efectos sobre la COX-l;otro estudio que analizó también la selectividad de la inhibición de aceclofenaco, demostró una selectividad en la inhibición de la COX-2 que se situó entre celecoxib y rofecoxib. Los autores de este estudio aportan conclusiones que podrían explicar el mejor perfil de tolerabilidad mostrado por aceclofenaco en relación a otros AINEs con los que se ha comparado y estas conclusiones son que hay una inhibición selectiva COX-2, con mayor reducción de las prostaglandinas a nivel articular y una menor inhibición de las prostaglandinas gástricas con una mejor tolerabilidad.
Aceclofenaco se absorbe rápidamente y sin cambios por vía oral y su efecto analgésico puede iniciarse dentro de los primeros 30 minutos después de su ingestión. Alcanza su concentración máxima en el plasma entre la. y 3a. hora después de su ingestión. Una dosis de 100 mg es 100% biodisponible . La concentración máxima (Cmáx) , el tiempo para alcanzar la Cmáx (Tmáx) y el área bajo la curva (ABC) , se incrementan de manera proporcional a la dosis (50-150 mg) . El promedio de la vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 4 horas y tanto el compuesto original como sus metabolitos, se eliminan principalmente por via urinaria y en menor grado por las heces. Aceclofenaco se metaboliza a un gran número de compuestos. El fármaco radiomarcado obtenido en la orina está relacionado principalmente a los glucurónidos de aceclofenaco, diclofenaco, idoxiaceclofenaco e hidroxidiclofenaco . El metabolito más importante es el H aceclofenaco (4 hidroxiaceclofenaco ) ; el diclofenaco representa < 1% de la actividad y de 4 a 7% del fármaco es recuperado en la orina .
Estos metabolitos se excretan por via renal en sus formas conjugadas, se han detectado niveles de aceclofenaco en el liquido sinovial dentro de la primera hora posadministración a niveles que corresponden a 57% de los detectados en plasma.
La obtención de nuevos productos para el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide, osteoartritis , espondilitis anquilosante y periartritis escapulohumeral , que involucran dolor crónico o agudo, asi como inflamación es de gran importancia en la actualidad, es por ello que el presente - documento donde se combina Tramadol con Aceclofenaco representa un nuevo producto para mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren estas enfermedades.
En el estado de la técnica, existen composiciones de liberación sostenida en forma de tableta la cual puede contener aceclofenaco y tramadol con una cubierta de polímero insoluble al agua (US20110217374 ) ; composiciones con O-desmetil-tramadol y sus mezclas racemicas la cual puede contener aceclofenaco ( O2011015360) ; y de administración intranasal en multidosis de tramadol o aceclofenaco (WO2009040595 ) ; entre otros. OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es aportar composiciones farmacéuticas estables que contiene uno o más análogos del (( IR, 2R) -rel-2- [ ( Dimetilamino) metil ] -1- ( 3- metoxifenil) ciclohexanol (Tramadol) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con o un análogo del 2- [( 2 , 6-Diclorofenil ) amino ] benceneacetico ácido carboximetilester (Aceclofenaco) y/o sus sales farmacéuticamente estables, en una forma de dosificación que comprende un sistema tableta-tableta que consiste en la compresión de una tableta dentro de otra tableta con un sistema de entrega bifásica, el sistema de entrega bifásica se caracteriza porque ambas capas contiene los principios activos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pero cada tableta tendrá almenos un sistema de liberación distinto, obteniendo composiciones estables, eficaces y eficientes .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Sistema bifásico constituido por núcleo- tableta, con núcleo céntrico, dentro una tableta de una capa superior (CS), una capa inferior (CI) y un núcleo céntrico (N) . El sistema farmacéutico contiene la combinación de al menos un opioide y/o un antiinflamatorio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La composición objeto de la presente invención, corresponde a 1) al menos un núcleo de liberación retardada y/o inmediata, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas; que contiene al menos unanalgésico de tipo opioide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un solvente; y/o al menos un polímero de liberación; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2 ) una tableta externa bicapa de liberación inmediata, y/o retardada, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas; que comprende al menos un analgésico de tipo opioide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un solvente; y/o al menos un desintegrante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (FIGURA 1) .
Para efectos de la presente invención el analgésico de tipo opioide es Tramadol, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos; el antiinflamatorio no esteroideo es Aceclofenaco sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos.
La composición descrita en la presente invención comprende: 1) al menos un núcleo de liberación retardada, y/o inmediata, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas; que contiene la cantidad efectiva terapéuticamente del analgésico de tipo opioide, sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos, y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; se encuentra en un rango de 10 mg a 80 mg o en una proporción en peso con respecto al peso total de la composición en un rango de 3% p/p al 20% p/p; y/o la cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un antiinflamatorio no esteroideo, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; se encuentra en un rango de 50 mg a 150 mg o en una proporción en peso con respecto al peso total de la composición en un rango de 13% p/p al 38% p/p. y 2) la tableta externa bicapa (FIGURA 1) de liberación inmediata, y/o retardada, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas comprende una cantidad efectiva terapéuticamente del analgésico de tipo opioide, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, se encuentra en un rango de 10 mg a 80 mg o en una proporción en peso con respecto al peso total de la composición en un rango de 3% p/p al 20% p/p; y/o la cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un antiinflamatorio no esteroideo, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, se encuentra en un rango de 50 mg a 150 mg o en una proporción en peso con respecto al peso total de la composición en un rango de 13% p/p al 38% p/p.
La presente composición contiene al menos un agente diluyente contenido en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso total de la composición del 1% al 10%; 2) la tableta externa bicapa de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición del 7% al 18%; dicho agente diluyente se selecciona de manera no limitativa de celulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilmetil celulosa, hidroximetil celulosa, almidón de maíz azúcar, almidón pregentalizado, almidón, hidroxipropil de almidón, lactosa, lactosa monohidratada , sucrosa, trehalosa, fosfato de calcio, hipromelosa, sorbitol, talco tragacanto, xilitol y combinaciones de los mismos.
La presente composición contiene al menos un agente aglutinante en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.25% a 1.25%; 2) la tableta externa bicapa de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición del 0.5% al 2.0%; Dicho agente aglutinante se selecciona de manera no limitativa de polivinilpirrolidona , copovidona, povidona, polividona, celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa , etilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, sucrosa, lactosa, lactosa monohidratada, hipromelosa, dextrosa, polidextrosa, dextrina, maltodextrina, almidón, hidroxipropil de almidón, almidón pregelatinizado, silicato de aluminio, silicato de magnesio, alginato de sodio, ácido alginico, gelatina, goma arábiga, goma de karaya, goma de guar, goma de tragacanto, veegum, dextratos, polimetacrilatos , lactato de calcio, carbonato de calcio, polietilenglicol , óxido de polietileno, carbomero, policarbofil , quitosan, vinulina, succinato y o combinaciones de los mismos.
La presente composición puede o no contener al menos un agente lubricante en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.00% a 0.75%; 2) la tableta externa bicapa de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición del 0.00% a 0.75%; Dicho agente lubricante se selecciona de manera no limitativa de estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, benzoato de potasio, ácido esteárico, talco, ácido miristico, ácido palmitico, aceite mineral ligero, aceite mineral, aceite vegetal hidrogenado, ácido laúrico, cloruro de sodio, alcohol polivinilico, hialuronato de sodio, maltodextrina, leucina, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, y combinaciones de los mismos.
La presente composición puede o no contener al menos un agente solvente y/o co-solvente en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.20% a 0.80%; 2) la tableta externa bicapa de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso total de la composición del 0.20% a 0.80%; Dicho agente solvente y/o co-solvente se selecciona de manera no limitativa de etanol absoluto, n-butanol, 1,3- butandiol, propilenglicol , polietilenglicol , ácido grasos de propilénglicol , esteres de laurato de propilenglicol, agua, glicerina, estearato de glicerina, aceite de soya, esteróles de soya, alcohol etílico, alcohol isopropilico, alcohol behenílico, alcohol bencílico, glicina de soya, lecitina hidrogenada, fos folípidos , ácido oleico, ácido linoleico, aceite de ricino de polioxietileno, glicol éteres , polisorbatos y combinaciones' de los mismos.
La presente composición puede o no contener al menos un polímero de liberación en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso del total de la composición de 1.25% a 4.00%; 2) la tableta externa bicapa de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso del total de la composición de 1.25% a 4.00%; Dicho polímero de liberación se selecciona de manera no limitativa de celulosa, celulosa microcristalina , metilcelulosa , etilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroximetíl celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, cera carnauba, alcohol estearílico, metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil éteres, gelatina, albúmina, alginatos, dextrano, chitosan, ftalato de polivinilacetato, copolimero etacrilato, ácido metacrilico y combinaciones de los mismos. La presente composición puede o no contener al menos un agente desintegrante en 1) al menos un núcleo en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.5% a 2.0%; 2) la tableta externa bicapa (figura 1) de la presente composición se encuentra en una proporción respecto al peso del total de la composición de 0.5% a 2.0%; Dicho agente desintegrante se selecciona de manera no limitativa de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, goma de celulosa modificada, crospovidona, resinas de intercambio iónico, ácido alginico, almidón, almidón de maíz, almidón glicolato sódico , almidón de arroz, polivinilpirrolidona , formaldehido-caseína, silicato de magnesio, silicato de aluminio y combinaciones de los mismos .
A continuación, se describen a manera de ejemplos ilustrativos, más no limitativos, las composiciones utilizadas durante el desarrollo de la invención:
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Núcleo de liberación inmediata que contiene Tramadol y Aceclofenaco . En bicapa de liberación inmediata que contiene Tramadol y Aceclofenaco .
Núcleo
Componente % p/p
Tramadol 12.6 Aceclofenaco 25.2
Celulosa 2.5
Lactosa 2.5
Almidón 2.5
Polivinilpirrolidona 0.8
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4
Tableta bicapa
Tramadol 12.6
Aceclofenaco 25.2
Celulosa 5.0
Lactosa 5.0
Almidón pregelatinizado 2.5
Polivinilpirrolidona 1.3
Crospovidona 1.3
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4
Ejemplo 2: Núcleo de liberación retardada que contiene Tramadol y Aceclofenaco . En bicapa de liberación inmediata que contiene Tramadol y Aceclofenaco .
Núcleo
Componente % p/p
Tramadol 12.6
Aceclofenaco 25.2
Etilcelulosa 2.0
Lactosa 2.0
Almidón pregelatinizado 1.0
Metilcelulosa 2.5
Goma arábiga 0.8
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4
Tableta bicapa
Tramadol 12.6
Aceclofenaco 25.2 Celulosa 5.0
Lactosa 5.0
Almidón pregelatinizado 2.5
Polivinilpirrolidona 1.3
Crospovidona 1.3
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4
Ejemplo 3: Núcleo de liberación retardada que contiene Tramadol y Aceclofenaco . En bicapa de liberación retardada que contiene Tramadol y Aceclofenaco .
Núcleo
Componente % p/p
Tramadol 12.6
Aceclofenaco 25.2
Celulosa 2.5
Lactosa 2.5
Metilcelulosa 2.5
Goma arábiga 0.8
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4
Tableta bicapa
Tramadol 12.6
Aceclofenaco 25.2
Celulosa 4.0
Lactosa 4.0
Almidón pregelatinizado 4.0
Polivinilpirrolidona 1.3
Ftalato de polivinilacetato 1.3
Ácido esteárico 0.5
Etanol absoluto 0.4 Las composiciones desarrolladas en esta descripción de la invención que de manera no limitativa presentan las siguientes ventajas:
- Composición estable que contiene al menos un núcleo de Tramadol y Aceclofenaco de liberación inmediata, y/o retardada, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas.
- Composición en una unidad de dosificación contiene los principios activos separado físicamente contenidos en un núcleo y dos capas externas .
- El tipo de liberación del núcleo y la bicapa dependerá del tratamiento para el cual este enfocado el medicamento, evitar el consumo de más unidades de dosificación.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un sistema de entrega bifásica que contiene: 1) al menos un núcleo que contiene al menos unanalgésico de tipo opioide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un solvente; y/o al menos un polímero de liberación; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y 2 ) una tableta externa bicapa que comprende al menos un analgésico de tipo opioide y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo . y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos; y/o al menos un agente diluyente; y/o al menos un agente aglutinante; y/o al menos un agente lubricante; y/o al menos un solvente; y/o al menos un desintegrante; y/o al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por que el núcleose localiza en el centro de la forma farmacéutica.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracteriza por que el y/o los núcleo (s) son de liberación retardada y/o inmediata, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracteriza por que la tableta externa bicapa es de liberación inmediata, y/o retardada, y/o modificada, y/o pulsátil, y/o controlada, y/o gradual, y/o sostenida o combinaciones de las mismas.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por que el analgésico opioide es tramadol y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos, polimorfos, amorfos, hidratos, derivados y/o combinaciones de los mismos.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por que el antiinflamatorio no esteroideo es aceclofenaco sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolitos, profármacos, polimorfos, amorfos, derivados y/o combinaciones de los mismos.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente diluyente se selecciona mas no se limita a celulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilmetil celulosa, hidroximetil celulosa, almidón de maíz azúcar, almidón pregentalizado, almidón, hidroxipropil de almidón, lactosa, lactosa monohidratada , sucrosa, trehalosa, fosfato de calcio, hipromelosa, sorbitol, talco tragacanto, xilitol y combinaciones de los mismos.
Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente aglutinante se selecciona mas no se limita a polivinilpirrolidona, copovidona, povidona, polividona, celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, sucrosa, lactosa, lactosa monohidratada, hipromelosa, dextrosa, polidextrosa, dextrina, maltodextrina, almidón, hidroxipropil de almidón, almidón pregelat inizado, silicato de aluminio, silicato de magnesio, alginato de sodio, ácido alginico, gelatina, goma arábiga, goma de karaya, goma de guar, goma de tragacanto, veegum, dextratos, polimetacrilatos , lactato de calcio, carbonato de calcio, polietilenglicol, óxido de polietileno, carbomero, policarbofil , quitosan, vinulina, succinato y o combinaciones de los mismos.
9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente lubricante donde el agente aglutinante se selecciona mas no se limita a estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio, lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, benzoato de potasio, ácido esteárico, talco, ácido miristico, ácido palmitico, aceite mineral ligero, aceite mineral, aceite vegetal hidrogenado, ácido laúrico, cloruro de sodio, alcohol polivinilico , hialuronato de sodio, maltodextrina, leucina, behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, y combinaciones de los mismos.
10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente solvente y/o co- solvente se selecciona mas no se limita a etanol absoluto, n-butanol, 1 , 3-butandiol , propilenglicol, polietilenglicol, ácido grasos de propilénglicol , esteres de laurato de propilenglicol, agua, glicerina, estearato de glicerina, aceite de soya, esteróles de soya, alcohol etílico, alcohol isopropilico, alcohol behenílico, alcohol bencílico, glicina de soya, lecitina hidrogenada, fosfolípidos , ácido oleico, ácido linoleico, aceite de ricino de polioxietileno, glicol éteres, polisorbatos y combinaciones de los mismos .
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el agente desintegrante se selecciona mas no se limita a celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, goma de celulosa modificada, crospovidona , resinas de intercambio iónico, ácido algínico, almidón, almidón de maíz, almidón glicolato sódico, almidón de arroz, polivinilpirrolidona , formaldehido-caseína , silicato de magnesio, silicato de aluminio y combinaciones de los mismos.
12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, donde el polímero de liberación se selecciona mas no se limita a celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa , etilcelulosa , carboximetilcelulosa cálcica, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, cera carnauba, alcohol estearilico, metil, hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil éteres, gelatina, albúmina, alginatos, dextrano, chitosan, ftalato de polivinilacetato, copolimero etacrilato, ácido metacrilico y combinaciones de los mismos.
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