ES2825326T3 - Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 - Google Patents
Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2825326T3 ES2825326T3 ES16777751T ES16777751T ES2825326T3 ES 2825326 T3 ES2825326 T3 ES 2825326T3 ES 16777751 T ES16777751 T ES 16777751T ES 16777751 T ES16777751 T ES 16777751T ES 2825326 T3 ES2825326 T3 ES 2825326T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cdkl5
- treatment
- cdkl5 disorder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 120
- 208000013576 CDKL5 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 33
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 16
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 16
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 11
- -1 cycloaliphatic Chemical group 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 2
- 101150032457 CDKL5 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008885 Cellulose 1,4-beta-Cellobiosidase Proteins 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 101100439048 Homo sapiens CDKL5 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000969087 Homo sapiens Microtubule-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005408 AMPA 2 glutamate receptor ionotropic Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100439049 Mus musculus Cdkl5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017299 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108050005241 Synapsin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000037440 gene silencing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009207 neuronal maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/14—[b, e]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde un compuesto de la fórmula I comprende: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en donde: R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento, H o alquilo C1 a C5; R2 representa halógeno; R4 y R5 representan cada uno independientemente un H; R6 representa -C(O)OR9; X representa CH2, O o S; R9 representa H o alquilo C1 a C5; y, m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, un mamífero tal como un animal o humano, especialmente un humano) que padece dicho trastorno. En particular, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a aliviar el trastorno por CDKL5 con compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica de la fórmula I en un sujeto como resultado de una afección médica. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica de la fórmula I y al uso de dichas composiciones como un medicamento, particularmente un medicamento humano.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la fórmula I donde X=CH2 incluyen tianeptina, que se describe originalmente en la patente francesa 2.104.728 y se ha informado que se puede usar en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y síndrome del intestino irritable. Similarmente, los compuestos de la fórmula I donde X=O o S se describen en el documento de WO2012143703, que se incorpora en el presente documento como referencia. No se han descrito previamente los efectos de los compuestos de la fórmula I sobre el trastorno por CDKL5.
La cinasa de tipo 5 dependiente de ciclina CDKL5 es una serina/treonina (S/T) cinasa que se expresa altamente en el cerebro. Las mutaciones en el gen CDKL5 ligado a X provocan encefalopatía epiléptica de aparición temprana. Aunque el trastorno por CDKL5 comparte varias características con el síndrome de Rett, un trastorno del desarrollo neurológico provocado por mutaciones en el gen MECP2 ligado a X, los datos de evaluación de trabajos recientes han argumentado que se debe considerar una entidad clínica distinta, principalmente debido a su aparición temprana y ausencia de regresión clínica después de un periodo de desarrollo normal (Fehr S, et al. (2013) Eur J Hum Genet 21 (3) 266-273). Las dos afecciones también se caracterizan por diferentes genotipos, estando el síndrome de Rett asociado a un defecto en Mecp2 mientras que el trastorno por CDKL5 implica defectos en el gen Cdkl5. Las principales características clínicas del trastorno por CDKL5 son convulsiones en la juventud, rigidez motora, discinesias, movimientos estereotipados de las manos y adquisición deficiente del habla. Las características fenotípicas adicionales incluyen problemas de la capacidad del aprendizaje, deterioro de la memoria, disfunción respiratoria y aspectos del comportamiento autista. Se han observado varias características adicionales en algunos portadores, que incluyen problemas gastrointestinales, bruxismo y una mirada lateral característica (Bahi-Buisson N et al. (2008) Brain 131: 2647-2661). El trastorno se asocia lo más frecuentemente a mutaciones terminadoras o supuestas mutaciones de aminoácido perjudiciales y se cree que se provoca por una pérdida de la función de CDKL5, aunque no se ha informado de una clara relación entre el tipo o la localización de mutaciones y la intensidad de los síntomas. El trastorno se informa más frecuentemente en mujeres (8:1), probablemente debido a las consecuencias más intensas de las mutaciones dominantes ligadas al X en hombres que en mujeres. Pruebas evidentes sugieren que CDKL5 participa en la plasticidad neuronal. Se ha medido la modulación de CDKL5 junto con la maduración neuronal usando marcadores de desarrollo pre- y postsináptico, sinapsina 1 y GluR2 (véase Montanara et al., J Biol Chem. 2015; 290(7): 4512-4527, cuyo contenido se incorpora como referencia). GluR2 es una subunidad del receptor de AMPA que influye en el ensamblaje y el tráfico de receptores y desempeña una función esencial en la plasticidad sináptica a largo plazo. Al igual que GluR2, es uno de los genes tempranos inmediatos sensibles a CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc). GluR2 también es un marcador postsináptico.
Sumario de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores para su uso en el tratamiento de una deficiencia motora en un sujeto con trastorno por CDKL5 (es decir, mamífero tal como un animal o humano, especialmente un humano), en donde un compuesto de la fórmula I comprende:
o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad,
en donde:
R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento,
H o alquilo C1 a C5;
R2 representa halógeno;
R4 y R5 representan cada uno independientemente un H;
R6 representa -C(O)OR9;
X representa CH2, O o S;
R9 representa H o alquilo C1 a C5;
y,
m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.
Descripción de las figuras
La Figura 1 es una transferencia Western que muestra cómo la administración de sulfato de tianeptina afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880).
La Figura 2 muestra los resultados de un estudio de inmunofluorescencia que investiga cómo la administración de sulfato de tianeptina afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2.
La Figura 3 es una transferencia Western que muestra cómo la administración de ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético, sal de HCI (TIOX) afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880).
Descripción de realizaciones preferidas
Por el término "tratamiento" o "tratar", como se usa en el presente documento, los presentes inventores incluyen tanto tratamiento terapéutico (curativo), paliativo como profiláctico. En otras palabras, como se usa en el presente documento, el término tratamiento incluye la "prevención". Adecuadamente, el tratamiento del trastorno por CDKL5 se lleva a cabo por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o un metabolito farmacológicamente activo del mismo, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores al sujeto.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad o dosis de un agente suficiente para efectuar un efecto terapéutico deseado. Dicha cantidad puede variar dependiendo del efecto a lograr, el agente usado y el peso corporal del sujeto. Normalmente, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o un metabolito farmacológicamente activo del mismo, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad a administrar es 2 a aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día. La dosis depende de varios factores tales como la edad, el peso y el sexo y se pueden determinar por el experto. La pauta posológica también se puede administrar por el experto pero, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I se puede administrar una vez o dos veces al día, o más regularmente, tal como 3, 4 o 5 veces al día (particularmente para compuestos de acción corta).
Preferentemente, R1 en un compuesto de la fórmula I representa alquilo C1 a C5, más preferentemente, R1 representa alquilo C1 a C4, incluso más preferentemente alquilo C1 a C4 lineal. Lo más preferentemente, R1 representa un grupo metilo.
Preferentemente, R2 en un compuesto de la fórmula I es H, flúor o cloro, más preferentemente H o cloro. Lo más preferentemente, R2 es cloro.
Preferentemente, R3 en un compuesto de la fórmula I representa H o alquilo C1 a C4. Más preferentemente, R3 representa H o alquilo C1 a C4 lineal. Lo más preferentemente, R3 representa H.
Preferentemente, m en un compuesto de la fórmula I es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos, más preferentemente 2 a 6, ambos incluidos, especialmente 4 a 6. Lo más preferentemente, m es 4.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son: tianeptina (S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metil-dibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoico) en donde R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 4 en un compuesto de la fórmula I; o el metabolito activo farmacológico de tianeptina, denominado el "metabolito MC5" (S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]pentanoico) en donde R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 2 en un compuesto de la fórmula I.
En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula I es ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético, sal de HCI (TIOX; Fórmula 1 donde X=O, m=4, R6=CO2H; R4,R5=H; R2=Cl; R1,R3=Me).
La tianeptina, que tiene el nombre sistemático S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoico, es un antidepresivo tricíclico del tipo dibenzotiazepina. Actualmente se comercializa en Europa una sal de sodio de tianeptina con la marca registrada Stablon®. La tianeptina se conoce por tener propiedades psicoestimulantes, antidepresivas, analgésicas, antitusivas, antihistamínicas y antisecretoras gástricas. La dosis diaria sugerida de tianeptina es 37,5 mg, administrada en dosis divididas tres veces al día, debido a su corta duración de la acción. La tianeptina tiene una semivida plasmática de 2,5 /- 1,1 h en seres humanos. Como se define en el presente documento, el término "alquilo C1 a C5", cuyo R1 y R3 pueden representar cada uno independientemente, a menos que se especifique de otro modo, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser lineal o ramificado, ser cíclico, acíclico o parte cíclico/acíclico. Preferentemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo acíclico, más preferentemente un grupo alquilo lineal. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo.
El término "halógeno", cuando se usa en el presente documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Para evitar dudas, cada grupo R1, R2 y R3, denominado en el presente documento, es independiente de otros grupos R1, R2 y R3, respectivamente. Por ejemplo, si R1 y R3 representan ambos alquilo C1 a C5, entonces los dos sustituyentes de alquilo individuales son independientes entre sí, y no necesariamente idénticos (aunque no se excluye esta posibilidad).
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. En un compuesto de la fórmula I, el carbono alifático marcado con un asterisco (*) indica un átomo de carbono asimétrico y la configuración absoluta alrededor de este carbono puede ser (R) o (S) como se designa según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La presente invención incluye las formas enantioméricas (R) y (S) individuales de los compuestos de la fórmula I, con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*), y mezclas de los mismos (por ejemplo, racematos). Según una realización preferida, la presente invención incluye las formas enantioméricas (R) y (S) individuales de los compuestos de la fórmula I, con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*). Por consiguiente, dichas formas enantioméricas (R) y (S) individuales poseen actividad óptica.
Como se usa en el presente documento, las formas enantioméricas individuales de racematos se refieren a composiciones que consisten sustancialmente en un único estereoisómero, es decir, sustancialmente libre del otro
estereoisómero, es decir, que contienen al menos 80 %, preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso de dicho estereoisómero individual. Así, el término "forma enantiomérica (R) sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S)" significa un compuesto que comprende al menos 80 % o más en peso del enantiómero (R) (preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso del enantiómero (R)), y asimismo contiene 20 % o menos en peso del enantiómero (S) (preferentemente menos de 10 %, más preferentemente menos de 5 %, e incluso más preferentemente menos de 2 % en peso del enantiómero (S)) como contaminante. Por la "forma enantiomérica (S) sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R)" se indica un compuesto que comprende al menos 80 % o más en peso del enantiómero (S) (preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso del enantiómero (S)), y asimismo contiene 20 % o menos en peso del enantiómero (R) (preferentemente menos de 10 %, más preferentemente menos de 5 %, e incluso más preferentemente menos de 2 % en peso del enantiómero (R)) como contaminante.
Como se usa en el presente documento, "ópticamente activo" se refiere a una propiedad por la cual un material gira el plano de la luz polarizada. Un compuesto que es ópticamente activo no es superponible sobre su imagen especular. Como se usa en el presente documento, la propiedad de no superponibilidad de un objeto sobre su imagen especular se denomina "quiralidad". La característica estructural más común que produce la quiralidad es un átomo de carbono asimétrico; es decir, un átomo de carbono que tiene cuatro grupos no equivalentes unidos al mismo.
Como se usa en el presente documento, "enantiómero" se refiere a cada uno de los dos isómeros no superponibles de un compuesto puro que es ópticamente activo. Los enantiómeros individuales se designan según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog, que es un conjunto bien conocido de reglas de prioridad para clasificar los cuatro grupos unidos a un carbono asimétrico. Véase, por ejemplo, March, Adv Org Chem 4a Ed., (1992), p. 109.
Como se usa en el presente documento, "racemato" o "compuesto racémico" se refiere a una mezcla 50-50 de dos enantiómeros de forma que la mezcla no gire el plano de la luz polarizada.
Se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula I, particularmente un compuesto de la fórmula I con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*),a partir del producto intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, o por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando corresponda, por cristalización fraccionada de las sales diaestereoisoméricas formadas haciendo reaccionar el racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden incluir uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales, además del carbono alifático marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I, dependiendo de la identidad de cada uno de los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 sustituyentes. Para evitar dudas, todos los estereoisómeros y diaestereoisómeros de los compuestos de la fórmula I están incluidas dentro del alcance de la invención.
Así, según una realización preferida, el compuesto de la fórmula I representa tianeptina como se define anteriormente en este documento, particularmente (R)-tianeptina, sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I o (S)-tianeptina, sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I.
Según una realización preferida adicional, el compuesto de la fórmula I representa el metabolito MC5 de tianeptina como se define anteriormente en este documento, particularmente la forma enantiomérica (R), sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I o la forma enantiomérica (S), sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I.
Para aislar los enantiómeros (R) y (S) individuales de tianeptina, se debe resolver el racemato. Esta resolución se puede lograr convirtiendo la tianeptina racémica en un par de diaestereómeros, por ejemplo uniendo covalentemente a un resto ópticamente activo o formando la sal con una base o ácido ópticamente activo. Cualquier método proporciona una molécula con un segundo centro quiral, generando así un par de diaestereómeros. El par diaestereomérico se puede separar entonces por métodos convencionales, tales como cristalización o cromatografía.
También se pueden separar tianeptina racémica en enantiómeros sin formación de diaestereómeros, por ejemplo, por absorción diferencial sobre una fase estacionaria quiral de una columna de cromatografía (por ejemplo, HPLc ). Están comercialmente disponibles columnas de HPLC preparativa adecuadas para la separación de diaestereómeros con una variedad de materiales de relleno para adaptar un amplio intervalo de aplicaciones de separación. Las fases estacionarias adecuadas para resolver la tianeptina incluyen: (i) glucopéptidos macrocíclicos, tales como vancomicina unida a sílice que contiene 18 centros quirales que rodean tres bolsas o cavidades; (ii)
glucoproteína ácida ai quiral; (iii) albúmina de suero humano; y (iv) celobiohidrolasa (CBH).
Los compuestos de la fórmula I, tales como tianeptina y el metabolito MC5, se pueden preparar por procedimientos de síntesis conocidos, por ejemplo como se describe en: la patente francesa 2.104.728; solicitud de patente GB 1.269.551; las patentes de EE. UU. N° 4.766.114, 3.758.528 y 3.821.249, todas de Malen et al.; y la patente de EE. UU. N° 6.441.165 de Blanchard et al. Los compuestos de la fórmula I donde X=O o S se pueden preparar según los métodos descritos en el documento de patente WO2012143703.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos o sales de adición de base. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, tales como ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, beta-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula I incluyen sales metálicas preparadas a partir de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), arginina y procaína.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de un modo convencional. Por ejemplo, se trata una disolución de la base libre con el ácido apropiado, ya sea puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante se aísla o por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de una forma análoga tratando una disolución de un compuesto de la fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resinas de intercambio iónico. Para una revisión sobre sales farmacéuticas adecuadas, véase Berge et. al., J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977. Una sal altamente preferida es la sal de sodio.
Los solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen en la invención derivados radiomarcados y isotópicamente marcados de los compuestos de la fórmula I que son adecuados para estudios biológicos. Los ejemplos de dichos derivados incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S y 36Cl.
Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. Todas las formas físicas y polimorfos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertas derivados de compuestos de la fórmula I pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero, en ciertos casos, se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral y a partir de aquí se metabolizan en el cuerpo para formar compuestos de la fórmula I que son farmacológicamente activos. Por tanto, dichos derivados se pueden describir como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la fórmula I pueden actuar de profármacos de otros compuestos de la fórmula I. Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, el compuesto de la fórmula I se puede metabolizar en el cuerpo del sujeto para formar un metabolito activo. La administración de dichos metabolitos para tratar trastornos del movimiento también se contempla dentro del alcance de la invención. La tianeptina se metaboliza en S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1 '-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]pentanoico, un metabolito activo conocido como el "metabolito MC5". Así, según un aspecto preferido, la presente invención extiende el uso de tianeptina y el metabolito MC5, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para el tratamiento de trastornos del movimiento en un mamífero, tal como un animal o humano, especialmente un humano.
Uso médico
Los compuestos de la fórmula I son útiles debido a que poseen actividad farmacológica para el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamíferos, especialmente humanos). Por tanto, se indican como productos farmacéuticos, así como para su uso como medicamentos para animales para reducir o inhibir el trastorno por CDKL5 en animales y seres humanos.
Los términos "reducir" o "inhibir", como se usa en el presente documento, se refieren a una reducción en el trastorno
por CDKL5 en un sujeto en presencia de un compuesto de la fórmula I, preferentemente tianeptina, en comparación con el nivel de trastorno por CDKL5 en ausencia de dicho compuesto.
Por el término "sujeto" como se denomina en el presente documento, los presentes inventores indican "un mamífero" que incluye animales y humanos, especialmente humanos. Por tanto, el término "mamífero" también puede incluir mamíferos domésticos y de laboratorio comunes tales como primates no humanos, caballos, cerdos, cabras, ovejas, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y similares. El mamífero más preferido es un sujeto humano.
Los métodos y las composiciones de la presente invención están dirigidos a sujetos que tienen trastorno por CDKL5. Así, la invención proporciona un método de tratamiento del, tal como reducir o inhibir, trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamífero) en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I es tianeptina o el metabolito MC5.
Así, la invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamífero). Preferentemente, el compuesto de la fórmula I es tianeptina o el metabolito MC5, o un compuesto de la fórmula I en donde R1 y R3 representan cada uno metilo, R2 representa cloro, R4 y R5 representan cada uno independientemente un H, R6 representa -C(O)OH, X representa O y m es 4. Preparación farmacéutica
Los compuestos de la fórmula I se administrarán normalmente por vía oral o por cualquier vía parenteral en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo, opcionalmente en forma de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico, o base, sal de adición, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se va a tratar, así como la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I a administrar, teniendo en cuenta factores tales como el tamaño, el peso, la edad y el sexo del sujeto, el grado de penetración o persistencia de la enfermedad y la intensidad de síntomas, y la vía de administración. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, tal como tianeptina, administrado a un sujeto es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día. También se contemplan dosis más altas o más bajas.
El compuesto de la fórmula I se puede administrar a un sujeto por cualquier vía, por ejemplo por administración enteral (por ejemplo, oral, rectal, intranasal, etc.) y parenteral. La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intrarterial, intraperitoneal (ip), intravaginal, intravesical (por ejemplo, en la vejiga), intradérmica, tópica o subcutánea. También se contempla dentro del alcance de la invención la instilación del compuesto de la fórmula I en el cuerpo del sujeto, por ejemplo en una formulación de liberación controlada, con liberación sistémica o local del compuesto para que ocurra con el tiempo o en un momento posterior. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, está localizado en un depósito para la liberación controlada a la circulación o a un sitio local tal como el tubo gastrointestinal.
Un compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede administrar junto con un vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender desde 0,1 hasta 99,99 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, tianeptina. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular según prácticas habituales en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Véase Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences. 18a Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las formas farmacéuticas adecuadas pueden comprender, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, trociscos, supositorios o suspensiones.
Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se indica cualquier diluyente o excipiente que es compatible con los otros componentes de la composición, y que no es perjudicial para el receptor. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar basándose en la vía de administración deseada, según prácticas farmacéuticas habituales.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden tomar la forma de una disolución, dispersión, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa. En la preparación de las composiciones farmacéuticas para administración parenteral, un compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede mezclar con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado tal como agua, aceite (particularmente un aceite vegetal), etanol, soluciones salinas (por ejemplo, solución salina normal), dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcar relacionadas,
glicerol, o glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina. También se pueden añadir estabilizantes, antioxidantes y conservantes a las composiciones farmacéuticas para administración parenteral. Los antioxidantes adecuados incluyen sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.
En la preparación de las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede combinar con uno o más principios inactivos sólidos o líquidos para formar comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos u otras formas farmacéuticas orales adecuadas. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede combinar con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un disolvente, carga, aglutinante, humectante, disgregante, retardante de la disolución, acelerador de la absorción, humidificante, absorbente o lubricante. En una realización, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se combina con carboximetilcelulosa de calcio, estearato de magnesio, manitol y almidón, y se conforma en comprimidos por métodos de formación de comprimidos convencionales.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada comprenden el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, y un componente de liberación controlada. Preferentemente, una composición farmacéutica de liberación controlada es capaz de liberar el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, en un sujeto a una tasa deseada, para mantener una actividad farmacológica sustancialmente constante durante un periodo de tiempo dado. Como se usa en el presente documento, un "componente de liberación controlada" es un compuesto tal como un polímero, matriz de polímero, gel, membrana permeable, liposoma y/o microesfera que induce la liberación controlada del compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, en el sujeto después de la exposición a un cierto compuesto o afección fisiológica. Por ejemplo, el componente de liberación controlada puede ser biodegradable, activado por exposición a un cierto pH o temperatura, por exposición a un entorno acuoso, o por exposición a enzimas. Un ejemplo de un componente de liberación controlada que se activa por exposición a una cierta temperatura es un sol-gel. En esta realización, la tianeptina se incorpora en una matriz de sol-gel que es un sólido a temperatura ambiente. Esta matriz de sol-gel se implanta en un sujeto que tiene una temperatura corporal suficientemente alta para inducir la formación del gel de la matriz de sol-gel, liberando así el principio activo en el sujeto. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas se describen en, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 5.674.533 (formas farmacéuticas líquidas), la patente de EE. UU. N° 5.591.767 (parche transdérmico de depósito líquido), la patente de EE. UU. N° 5.120.548 (dispositivo que comprende polímeros hinchables), la patente de EE. UU. N° 5.073.543 (vehículo de gangliósido-liposoma), la patente de EE. UU. N° 5.639.476 (formulación sólida estable recubierta con un polímero acrílico hidrófobo) y la patente de EE. UU. 5.888.542 (comprimido de matriz que permite la liberación prolongada de la sal de sodio de la tianeptina después de la administración por vía oral. También se pueden usar micropartículas biodegradables para formular composiciones farmacéuticas de liberación controlada adecuadas, por ejemplo, como se describe en las patentes de EE. UU. 5.354.566 y 5.733.566.
En general, en los humanos, la administración oral o intravenosa de los compuestos de la fórmula I en forma de una formulación farmacéutica es la vía preferida.
Así, la invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en una composición humana que comprende un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la invención también se extiende a un método de tratamiento de, tal como inhibir o reducir, trastorno por CDKL5 en un humano administrando dicha composición farmacéutica a un humano. Adecuadamente, la invención se extiende al uso de dicha composición farmacéutica para tratar trastorno por CDKL5 en un humano.
Así, según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un animal que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. Adecuadamente, la invención también se extiende a un método de tratamiento de, tal como inhibir o reducir, trastorno por CDKL5 en un animal administrando dicha composición veterinaria a un animal. Adecuadamente, la invención se extiende al uso de dicha composición veterinaria para tratar o prevenir trastorno por CDKL5 en un animal.
Así, según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano, la composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, dicha composición farmacéutica es para administración por vía oral.
Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de los compuestos de la fórmula I o sales o solvatos del mismo será normalmente desde 2 hasta aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día.
Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la fórmula I o sales o solvatos de los mismos pueden contener desde 2,5 mg hasta 250 mg de compuesto activo para administración individualmente o dos o más cada vez, según convenga. El médico determinará en cualquier caso la dosis actual que será la más adecuada para cualquier paciente y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales donde se merezcan intervalos de dosis más altos o más bajos y tales están dentro del alcance de la presente invención.
La invención se ejemplificará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Formulación de comprimido
En general, una formulación de comprimido podría contener normalmente entre aproximadamente 2,5 mg y 250 mg de un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo), mientras que los pesos de llenado de los comprimidos puedan variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulación de ejemplo para un comprimido de 250 mg:
Ejemplo 2: Experimento de silenciamiento del gen CDKL5
Métodos
Cultivos neuronales - Se prepararon cultivos hipocámpicos primarios a partir de hipocampos de embriones de ratón CD1 de día embrionario 17 (E17), considerando el día del tapón vaginal como E0. Brevemente, se disociaron las neuronas en DMEM con 10 % de suero de caballo (HS, Life Technologies) por trituración suave y siembra en Neurobasal que contiene 2 % de suplemento B27 y glutamina 2 mM sobre placas recubiertas de poli-L-lisina o cubreobjetos y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO2. La densidad de neuronas es 3,7x104/cm2 para transferencias Western e inmunotinciones.
Inactivación de CDKL5 - Se silenció la expresión de CDKL5 mediante la adición de partículas lentivirales a las neuronas antes de la siembra. Los vectores lentivirales contienen la secuencia codificante de ARNhp clonada en los sitios Hpal y Xhol de pLentiLox 3.7 (pLL 3.7). Las secuencias diana de los ARNhp son del siguiente modo: shCDKL5#1: CTATGGAGTTGTACTTAA; shCDKL5#2: GCAGAGTCGGCACAGCTAT; se usó un ARNhp contra LacZ como control. Las construcciones expresan GFP a partir de un promotor independiente que permite visualizar neuronas infectadas.
Transferencia Western - Se analizó la expresión de AMPA-R en los 18-21 días in vitro (DIV). Se recogen neuronas en tampón de Laemmli y se separa una cantidad de extracto correspondiente a aproximadamente 10 pg por SDS-PAGE (8 %). Se usan los siguientes anticuerpos para confirmar el silenciamiento de CDKL5 y analizar la expresión de GluR1/GluR2 y la fosforilación de GluR2-Ser880: CDKL5 1:1000 (Sigma Aldrich HPA002847), GluR1 1:1000 (Abcam, ab86141), GluR2 1:1000 (Millipore, MAB397), GluR2 fosfo-Ser880 1:500 (Biorbyt orb256572) y tubulina p3 1:10000 (Biolegend, 811801).
Inmunofluorescencia - Se fijaron neuronas en DIV18 con 4 % de paraformaldehído/PBS durante 15 min y se incubaron con disolución de bloqueo (5 % de suero de caballo en PBS) en condiciones no permeabilizantes durante 1 h a temperatura ambiente y luego con anticuerpos primarios (durante la noche a 4 °C) en disolución de bloqueo. Se usaron anticuerpos primarios contra epítopes extracelulares de GluR2 para la cuantificación de GluR2 expresado en la superficie celular. Posteriormente se añadió anti-MAP2 en una disolución permeabilizante (disolución de bloqueo con 0,2 % de Triton X-100). Después de 3 aclarados, las células se incubaron con anticuerpos secundarios (Molecular Probes) durante 1 h a temperatura ambiente. Se montaron cubreobjetos para microscopía usando el reactivo ProLong Gold Antifade (Molecular Probes, P36930). Los anticuerpos se usaron en las siguientes concentraciones: GluR2 1:100 (Millipore, MAB397), MAP2 1:1000 (Abcam, ab11267), GFP 1:1000 (Millipore, AB16901). Se realizó análisis microscópico en un microscopio de fluorescencia Olympus BX51 equipado con una
cámara CCD Retiga R1 (Qlmaging). Se realizó la cuantificación de GluR2 expresado en la superficie con el software Imagen J en los segmentos de neuritas GFP- y MAP2-positivas.
Tratamiento farmacológico - Se añadieron tianeptina y ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético [sal de HCI] a los cultivos neuronales (concentración final 10 pM) empezando en DIV11 y se repusieron cada dos días (DIV13, 15 y 17) hasta DIV18.embriones de ratón CD1 de día embrionario 17 (E17), considerando el día del tapón vaginal como E0. Brevemente, se disociaron las neuronas en DMEM con 10 % de suero de caballo (HS, Life Technologies) por trituración suave y siembra en neurobasal que contiene 2 % de suplemento B27 y glutamina 2 mM en placas o cubreobjetos recubiertos de poli-L-lisina y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO2. La densidad de neuronas es 3,7x104/cm2 para transferencias Western e inmunotinciones.
Resultados
De la Figura 1, se puede observar que la administración de sulfato de tianeptina (10 uM) en días alternos desde DIV11 hasta DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de CDKL5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880) como se ha determinado por transferencia Western.
De la Figura 2, se puede observar que la administración de sulfato de tianeptina (10 uM) en días alternos desde DIV11 hasta DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de c Dk L5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 en términos de número de puntos como se ha determinado por inmunofluorescencia.
De la Figura 3, se puede observar que la administración de ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2] tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético [sal de HCI] (TIOX) (10 pM) en días alternos desde DIV15-18 (DIV15-17) o DIV11 a DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de CDKL5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880) como se ha determinado por transferencia Western. GluR2 también es un marcador postsináptico y se muestra que los déficits modulados por CDKL5 en esta proteína se tratan usando compuestos de la invención.
En resumen, tianeptina y TIOX invirtieron ambos los efectos del silenciamiento génico de CDKL5 y, por tanto, se espera que estos compuestos (y los análogos dentro del alcance de la presente invención) sean útiles en la terapia de trastorno por CDKL5.
Ejemplo 3: Mejora de la coordinación motora en el modelo animal de trastorno por CDKL5
Se podrían llevar a cabo la generación de ratones inactivados en Cdkl5 y la evaluación en cilindro giratorio de la coordinación motora siguiendo el método descrito en Wang, I.-T.J et al. (2012) PNAS 109: 21516-21521, del siguiente modo.
Brevemente, se evalúa el rendimiento motor en cohortes separadas de ratones inactivados en Cdkl5 administrados con tianeptina empezando a las 6 semanas de edad, para evaluar los efectos en ratones sintomáticos, y a las 3 semanas de edad, para evaluar los efectos antes de la aparición de alteraciones motoras importantes. En el primer grupo probado, se administra tianeptina a ratones inactivados en Cdkl5 y no mutantes (WT) de 6 semanas (n=7-8/grupo) durante un periodo de 4 semanas. El rendimiento motor se evalúa usando un cilindro giratorio una semana antes (nivel basal) y una vez por semana durante el tratamiento; los últimos ensayos ocurren 18 horas después de la inyección de tianeptina precedente. Se esperarían los resultados del siguiente modo: ratones inactivados en Cdkl5 tratados con vehículo presentan una alteración sustancial en el cilindro giratorio 6 semanas después del nacimiento. Después de 4 semanas de tratamiento y prueba, las puntuaciones para ratones inactivados en Cdkl5 tratados con tianeptina son superiores a las puntuaciones para ratones inactivados en Cdkl5 administrados con vehículo, pero están por debajo de los valores de WT. Así, 4 semanas de tratamiento con tianeptina, iniciado después de la aparición de deficiencias motoras, mejora las puntuaciones en una prueba de coordinación motora y equilibrio en ratones inactivados con Cdkl5. Similarmente, en ratones inactivados con Cdkl5 antes de la aparición de las deficiencias motoras, a las 3 semanas de edad, la tianeptina es capaz de aumentar el tiempo pasado en el cilindro giratorio antes de caer con respecto a ratones no tratados.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde un compuesto de la fórmula I comprende:
o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades,
en donde:
R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento,
H o alquilo C1 a C5;
R2 representa halógeno;
R4 y R5 representan cada uno independientemente un H;
R6 representa -C(O)OR89;
X representa CH2, O o S;
R9 representa H o alquilo C1 a C5;
y,
m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.
2. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde R1 en un compuesto de la fórmula I representa un grupo alquilo C1 a C4.
3. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 en un compuesto de la fórmula I representa halógeno.
4. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 en un compuesto de la fórmula I representa H.
5. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m en un compuesto de la fórmula I es un número entero desde 2 hasta 6, ambos incluidos.
6. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es tianeptina de forma que en un compuesto de la fórmula I R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 4.
7. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde en un compuesto de la fórmula I es el metabolito MC5 de tianeptina de forma que en un compuesto de la fórmula I R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 2.
8. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma enantiomérica (R) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*) y sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*).
9. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma enantiomérica (S) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*) y sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*).
10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde el mamífero es un humano.
12. Una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un animal que comprende un compuesto de la fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1517133.3A GB201517133D0 (en) | 2015-09-28 | 2015-09-28 | New pharmaceutical use |
| PCT/GB2016/053007 WO2017055834A1 (en) | 2015-09-28 | 2016-09-28 | Tricyclic dibenzothiazepine type compounds for use in the therapy of cdkl5 disorder |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2825326T3 true ES2825326T3 (es) | 2021-05-17 |
Family
ID=54544229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16777751T Active ES2825326T3 (es) | 2015-09-28 | 2016-09-28 | Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20180271876A1 (es) |
| EP (1) | EP3356337B1 (es) |
| JP (1) | JP6734380B2 (es) |
| CN (1) | CN108368072B (es) |
| AU (1) | AU2016330016B2 (es) |
| CA (1) | CA3000070C (es) |
| CY (1) | CY1123564T1 (es) |
| DK (1) | DK3356337T3 (es) |
| ES (1) | ES2825326T3 (es) |
| GB (1) | GB201517133D0 (es) |
| HR (1) | HRP20201516T1 (es) |
| HU (1) | HUE051322T2 (es) |
| LT (1) | LT3356337T (es) |
| PL (1) | PL3356337T3 (es) |
| PT (1) | PT3356337T (es) |
| RS (1) | RS60833B1 (es) |
| SI (1) | SI3356337T1 (es) |
| SM (1) | SMT202000518T1 (es) |
| WO (1) | WO2017055834A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114304068B (zh) * | 2020-09-30 | 2025-07-18 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 癫痫动物模型的制备及其应用 |
| CN116377050A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-07-04 | 湖南家辉生物技术有限公司 | 一种发育性癫痫性脑病2型致病基因cdkl5突变位点的应用及其检测试剂和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6683072B1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-01-27 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia |
| US8198268B2 (en) * | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| GB201106520D0 (en) * | 2011-04-18 | 2011-06-01 | Numedicus Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CN103420937A (zh) * | 2013-06-25 | 2013-12-04 | 陕西方舟制药有限公司 | 噻奈普汀钠的合成方法 |
-
2015
- 2015-09-28 GB GBGB1517133.3A patent/GB201517133D0/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-09-28 SM SM20200518T patent/SMT202000518T1/it unknown
- 2016-09-28 CN CN201680066450.8A patent/CN108368072B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-28 AU AU2016330016A patent/AU2016330016B2/en active Active
- 2016-09-28 LT LTEP16777751.5T patent/LT3356337T/lt unknown
- 2016-09-28 PT PT167777515T patent/PT3356337T/pt unknown
- 2016-09-28 US US15/763,944 patent/US20180271876A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-28 RS RS20201141A patent/RS60833B1/sr unknown
- 2016-09-28 EP EP16777751.5A patent/EP3356337B1/en active Active
- 2016-09-28 HU HUE16777751A patent/HUE051322T2/hu unknown
- 2016-09-28 WO PCT/GB2016/053007 patent/WO2017055834A1/en not_active Ceased
- 2016-09-28 PL PL16777751T patent/PL3356337T3/pl unknown
- 2016-09-28 DK DK16777751.5T patent/DK3356337T3/da active
- 2016-09-28 CA CA3000070A patent/CA3000070C/en active Active
- 2016-09-28 JP JP2018535261A patent/JP6734380B2/ja active Active
- 2016-09-28 SI SI201630930T patent/SI3356337T1/sl unknown
- 2016-09-28 ES ES16777751T patent/ES2825326T3/es active Active
- 2016-09-28 HR HRP20201516TT patent/HRP20201516T1/hr unknown
-
2019
- 2019-05-24 US US16/422,484 patent/US20190381065A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-22 CY CY20201100889T patent/CY1123564T1/el unknown
-
2021
- 2021-12-10 US US17/547,729 patent/US20220265676A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016330016A1 (en) | 2018-05-10 |
| CN108368072A (zh) | 2018-08-03 |
| SI3356337T1 (sl) | 2021-02-26 |
| WO2017055834A1 (en) | 2017-04-06 |
| EP3356337B1 (en) | 2020-06-24 |
| HRP20201516T1 (hr) | 2020-12-11 |
| EP3356337A1 (en) | 2018-08-08 |
| LT3356337T (lt) | 2020-10-12 |
| JP2018534350A (ja) | 2018-11-22 |
| SMT202000518T1 (it) | 2020-11-10 |
| JP6734380B2 (ja) | 2020-08-05 |
| CA3000070C (en) | 2024-01-02 |
| GB201517133D0 (en) | 2015-11-11 |
| AU2016330016B2 (en) | 2020-05-28 |
| CY1123564T1 (el) | 2022-03-24 |
| RS60833B1 (sr) | 2020-10-30 |
| CN108368072B (zh) | 2022-02-15 |
| DK3356337T3 (en) | 2020-09-28 |
| CA3000070A1 (en) | 2017-04-06 |
| US20220265676A1 (en) | 2022-08-25 |
| US20190381065A1 (en) | 2019-12-19 |
| PL3356337T3 (pl) | 2021-02-08 |
| HUE051322T2 (hu) | 2021-03-01 |
| PT3356337T (pt) | 2020-10-19 |
| US20180271876A1 (en) | 2018-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| ES2399880T3 (es) | Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable | |
| ES2296156T3 (es) | Uso de rotigotina para tratar y prevenir mal de parkinson mas sindrome. | |
| ES2379419T3 (es) | Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada | |
| KR102654569B1 (ko) | 외상 후 스트레스 장애의 치료를 위한 제제 | |
| US10342768B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| US20050227961A1 (en) | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome | |
| US10010515B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| TW201924668A (zh) | D-絲胺酸之氘化類似物及其用途 | |
| EP1594509B1 (en) | Compositions and methods for treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia | |
| ES2825326T3 (es) | Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 | |
| JP2005522445A (ja) | 注意欠陥過活動性障害（ａｄ／ｈｄ）の処置方法 | |
| ES2980780T3 (es) | Derivados del carbamoil ciclohexano para el tratamiento del trastorno del espectro autista | |
| JPH09500375A (ja) | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 | |
| CA2562078A1 (en) | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome | |
| BR112020011586A2 (pt) | 3(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3h)-ona, sais farmaceuticamente aceitáveis, tratamento do transtorno do estresse pós-traumático, composição farmacêutica, formas de dosagem e uso | |
| BR112019010127A2 (pt) | agentes psicotrópicos e usos dos mesmos |