ES2825326T3 - Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 - Google Patents

Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde un compuesto de la fórmula I comprende: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en donde: R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento, H o alquilo C1 a C5; R2 representa halógeno; R4 y R5 representan cada uno independientemente un H; R6 representa -C(O)OR9; X representa CH2, O o S; R9 representa H o alquilo C1 a C5; y, m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en la terapia de trastorno por CDKL5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, un mamífero tal como un animal o humano, especialmente un humano) que padece dicho trastorno. En particular, aunque no exclusivamente, la presente invención se refiere a aliviar el trastorno por CDKL5 con compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica de la fórmula I en un sujeto como resultado de una afección médica. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de tipo dibenzotiazepina tricíclica de la fórmula I y al uso de dichas composiciones como un medicamento, particularmente un medicamento humano.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la fórmula I donde X=CH2 incluyen tianeptina, que se describe originalmente en la patente francesa 2.104.728 y se ha informado que se puede usar en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y síndrome del intestino irritable. Similarmente, los compuestos de la fórmula I donde X=O o S se describen en el documento de WO2012143703, que se incorpora en el presente documento como referencia. No se han descrito previamente los efectos de los compuestos de la fórmula I sobre el trastorno por CDKL5.
La cinasa de tipo 5 dependiente de ciclina CDKL5 es una serina/treonina (S/T) cinasa que se expresa altamente en el cerebro. Las mutaciones en el gen CDKL5 ligado a X provocan encefalopatía epiléptica de aparición temprana. Aunque el trastorno por CDKL5 comparte varias características con el síndrome de Rett, un trastorno del desarrollo neurológico provocado por mutaciones en el gen MECP2 ligado a X, los datos de evaluación de trabajos recientes han argumentado que se debe considerar una entidad clínica distinta, principalmente debido a su aparición temprana y ausencia de regresión clínica después de un periodo de desarrollo normal (Fehr S, et al. (2013) Eur J Hum Genet 21 (3) 266-273). Las dos afecciones también se caracterizan por diferentes genotipos, estando el síndrome de Rett asociado a un defecto en Mecp2 mientras que el trastorno por CDKL5 implica defectos en el gen Cdkl5. Las principales características clínicas del trastorno por CDKL5 son convulsiones en la juventud, rigidez motora, discinesias, movimientos estereotipados de las manos y adquisición deficiente del habla. Las características fenotípicas adicionales incluyen problemas de la capacidad del aprendizaje, deterioro de la memoria, disfunción respiratoria y aspectos del comportamiento autista. Se han observado varias características adicionales en algunos portadores, que incluyen problemas gastrointestinales, bruxismo y una mirada lateral característica (Bahi-Buisson N et al. (2008) Brain 131: 2647-2661). El trastorno se asocia lo más frecuentemente a mutaciones terminadoras o supuestas mutaciones de aminoácido perjudiciales y se cree que se provoca por una pérdida de la función de CDKL5, aunque no se ha informado de una clara relación entre el tipo o la localización de mutaciones y la intensidad de los síntomas. El trastorno se informa más frecuentemente en mujeres (8:1), probablemente debido a las consecuencias más intensas de las mutaciones dominantes ligadas al X en hombres que en mujeres. Pruebas evidentes sugieren que CDKL5 participa en la plasticidad neuronal. Se ha medido la modulación de CDKL5 junto con la maduración neuronal usando marcadores de desarrollo pre- y postsináptico, sinapsina 1 y GluR2 (véase Montanara et al., J Biol Chem. 2015; 290(7): 4512-4527, cuyo contenido se incorpora como referencia). GluR2 es una subunidad del receptor de AMPA que influye en el ensamblaje y el tráfico de receptores y desempeña una función esencial en la plasticidad sináptica a largo plazo. Al igual que GluR2, es uno de los genes tempranos inmediatos sensibles a CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc). GluR2 también es un marcador postsináptico.
Sumario de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores para su uso en el tratamiento de una deficiencia motora en un sujeto con trastorno por CDKL5 (es decir, mamífero tal como un animal o humano, especialmente un humano), en donde un compuesto de la fórmula I comprende:
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o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad,
en donde:
R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento,
H o alquilo C1 a C5;
R2 representa halógeno;
R4 y R5 representan cada uno independientemente un H;
R6 representa -C(O)OR9;
X representa CH2, O o S;
R9 representa H o alquilo C1 a C5;
y,
m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.
Descripción de las figuras
La Figura 1 es una transferencia Western que muestra cómo la administración de sulfato de tianeptina afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880).
La Figura 2 muestra los resultados de un estudio de inmunofluorescencia que investiga cómo la administración de sulfato de tianeptina afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2.
La Figura 3 es una transferencia Western que muestra cómo la administración de ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético, sal de HCI (TIOX) afecta el silenciamiento de CDKL5 y su posterior efecto sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880).
Descripción de realizaciones preferidas
Por el término "tratamiento" o "tratar", como se usa en el presente documento, los presentes inventores incluyen tanto tratamiento terapéutico (curativo), paliativo como profiláctico. En otras palabras, como se usa en el presente documento, el término tratamiento incluye la "prevención". Adecuadamente, el tratamiento del trastorno por CDKL5 se lleva a cabo por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o un metabolito farmacológicamente activo del mismo, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores al sujeto.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad o dosis de un agente suficiente para efectuar un efecto terapéutico deseado. Dicha cantidad puede variar dependiendo del efecto a lograr, el agente usado y el peso corporal del sujeto. Normalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, o un metabolito farmacológicamente activo del mismo, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad a administrar es 2 a aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día. La dosis depende de varios factores tales como la edad, el peso y el sexo y se pueden determinar por el experto. La pauta posológica también se puede administrar por el experto pero, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I se puede administrar una vez o dos veces al día, o más regularmente, tal como 3, 4 o 5 veces al día (particularmente para compuestos de acción corta).
Preferentemente, R1 en un compuesto de la fórmula I representa alquilo C1 a C5, más preferentemente, R1 representa alquilo C1 a C4, incluso más preferentemente alquilo C1 a C4 lineal. Lo más preferentemente, R1 representa un grupo metilo.
Preferentemente, R2 en un compuesto de la fórmula I es H, flúor o cloro, más preferentemente H o cloro. Lo más preferentemente, R2 es cloro.
Preferentemente, R3 en un compuesto de la fórmula I representa H o alquilo C1 a C4. Más preferentemente, R3 representa H o alquilo C1 a C4 lineal. Lo más preferentemente, R3 representa H.
Preferentemente, m en un compuesto de la fórmula I es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos, más preferentemente 2 a 6, ambos incluidos, especialmente 4 a 6. Lo más preferentemente, m es 4.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son: tianeptina (S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metil-dibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoico) en donde R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 4 en un compuesto de la fórmula I; o el metabolito activo farmacológico de tianeptina, denominado el "metabolito MC5" (S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]pentanoico) en donde R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 2 en un compuesto de la fórmula I.
En algunas realizaciones, un compuesto de la fórmula I es ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético, sal de HCI (TIOX; Fórmula 1 donde X=O, m=4, R6=CO2H; R4,R5=H; R2=Cl; R1,R3=Me).
La tianeptina, que tiene el nombre sistemático S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1'-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]heptanoico, es un antidepresivo tricíclico del tipo dibenzotiazepina. Actualmente se comercializa en Europa una sal de sodio de tianeptina con la marca registrada Stablon®. La tianeptina se conoce por tener propiedades psicoestimulantes, antidepresivas, analgésicas, antitusivas, antihistamínicas y antisecretoras gástricas. La dosis diaria sugerida de tianeptina es 37,5 mg, administrada en dosis divididas tres veces al día, debido a su corta duración de la acción. La tianeptina tiene una semivida plasmática de 2,5 /- 1,1 h en seres humanos. Como se define en el presente documento, el término "alquilo C1 a C5", cuyo R1 y R3 pueden representar cada uno independientemente, a menos que se especifique de otro modo, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser lineal o ramificado, ser cíclico, acíclico o parte cíclico/acíclico. Preferentemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo acíclico, más preferentemente un grupo alquilo lineal. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo y hexilo.
El término "halógeno", cuando se usa en el presente documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Para evitar dudas, cada grupo R1, R2 y R3, denominado en el presente documento, es independiente de otros grupos R1, R2 y R3, respectivamente. Por ejemplo, si R1 y R3 representan ambos alquilo C1 a C5, entonces los dos sustituyentes de alquilo individuales son independientes entre sí, y no necesariamente idénticos (aunque no se excluye esta posibilidad).
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. En un compuesto de la fórmula I, el carbono alifático marcado con un asterisco (*) indica un átomo de carbono asimétrico y la configuración absoluta alrededor de este carbono puede ser (R) o (S) como se designa según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La presente invención incluye las formas enantioméricas (R) y (S) individuales de los compuestos de la fórmula I, con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*), y mezclas de los mismos (por ejemplo, racematos). Según una realización preferida, la presente invención incluye las formas enantioméricas (R) y (S) individuales de los compuestos de la fórmula I, con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*). Por consiguiente, dichas formas enantioméricas (R) y (S) individuales poseen actividad óptica.
Como se usa en el presente documento, las formas enantioméricas individuales de racematos se refieren a composiciones que consisten sustancialmente en un único estereoisómero, es decir, sustancialmente libre del otro estereoisómero, es decir, que contienen al menos 80 %, preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso de dicho estereoisómero individual. Así, el término "forma enantiomérica (R) sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S)" significa un compuesto que comprende al menos 80 % o más en peso del enantiómero (R) (preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso del enantiómero (R)), y asimismo contiene 20 % o menos en peso del enantiómero (S) (preferentemente menos de 10 %, más preferentemente menos de 5 %, e incluso más preferentemente menos de 2 % en peso del enantiómero (S)) como contaminante. Por la "forma enantiomérica (S) sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R)" se indica un compuesto que comprende al menos 80 % o más en peso del enantiómero (S) (preferentemente al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 %, e incluso más preferentemente al menos 98 % en peso del enantiómero (S)), y asimismo contiene 20 % o menos en peso del enantiómero (R) (preferentemente menos de 10 %, más preferentemente menos de 5 %, e incluso más preferentemente menos de 2 % en peso del enantiómero (R)) como contaminante.
Como se usa en el presente documento, "ópticamente activo" se refiere a una propiedad por la cual un material gira el plano de la luz polarizada. Un compuesto que es ópticamente activo no es superponible sobre su imagen especular. Como se usa en el presente documento, la propiedad de no superponibilidad de un objeto sobre su imagen especular se denomina "quiralidad". La característica estructural más común que produce la quiralidad es un átomo de carbono asimétrico; es decir, un átomo de carbono que tiene cuatro grupos no equivalentes unidos al mismo.
Como se usa en el presente documento, "enantiómero" se refiere a cada uno de los dos isómeros no superponibles de un compuesto puro que es ópticamente activo. Los enantiómeros individuales se designan según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog, que es un conjunto bien conocido de reglas de prioridad para clasificar los cuatro grupos unidos a un carbono asimétrico. Véase, por ejemplo, March, Adv Org Chem 4a Ed., (1992), p. 109.
Como se usa en el presente documento, "racemato" o "compuesto racémico" se refiere a una mezcla 50-50 de dos enantiómeros de forma que la mezcla no gire el plano de la luz polarizada.
Se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula I, particularmente un compuesto de la fórmula I con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*),a partir del producto intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, o por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando corresponda, por cristalización fraccionada de las sales diaestereoisoméricas formadas haciendo reaccionar el racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden incluir uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales, además del carbono alifático marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I, dependiendo de la identidad de cada uno de los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 sustituyentes. Para evitar dudas, todos los estereoisómeros y diaestereoisómeros de los compuestos de la fórmula I están incluidas dentro del alcance de la invención.
Así, según una realización preferida, el compuesto de la fórmula I representa tianeptina como se define anteriormente en este documento, particularmente (R)-tianeptina, sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I o (S)-tianeptina, sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I.
Según una realización preferida adicional, el compuesto de la fórmula I representa el metabolito MC5 de tianeptina como se define anteriormente en este documento, particularmente la forma enantiomérica (R), sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I o la forma enantiomérica (S), sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) correspondiente, con respecto al carbono marcado con un asterisco (*) en un compuesto de la fórmula I.
Para aislar los enantiómeros (R) y (S) individuales de tianeptina, se debe resolver el racemato. Esta resolución se puede lograr convirtiendo la tianeptina racémica en un par de diaestereómeros, por ejemplo uniendo covalentemente a un resto ópticamente activo o formando la sal con una base o ácido ópticamente activo. Cualquier método proporciona una molécula con un segundo centro quiral, generando así un par de diaestereómeros. El par diaestereomérico se puede separar entonces por métodos convencionales, tales como cristalización o cromatografía.
También se pueden separar tianeptina racémica en enantiómeros sin formación de diaestereómeros, por ejemplo, por absorción diferencial sobre una fase estacionaria quiral de una columna de cromatografía (por ejemplo, HPLc ). Están comercialmente disponibles columnas de HPLC preparativa adecuadas para la separación de diaestereómeros con una variedad de materiales de relleno para adaptar un amplio intervalo de aplicaciones de separación. Las fases estacionarias adecuadas para resolver la tianeptina incluyen: (i) glucopéptidos macrocíclicos, tales como vancomicina unida a sílice que contiene 18 centros quirales que rodean tres bolsas o cavidades; (ii) glucoproteína ácida ai quiral; (iii) albúmina de suero humano; y (iv) celobiohidrolasa (CBH).
Los compuestos de la fórmula I, tales como tianeptina y el metabolito MC5, se pueden preparar por procedimientos de síntesis conocidos, por ejemplo como se describe en: la patente francesa 2.104.728; solicitud de patente GB 1.269.551; las patentes de EE. UU. N° 4.766.114, 3.758.528 y 3.821.249, todas de Malen et al.; y la patente de EE. UU. N° 6.441.165 de Blanchard et al. Los compuestos de la fórmula I donde X=O o S se pueden preparar según los métodos descritos en el documento de patente WO2012143703.
Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, sales de adición de ácido no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos o sales de adición de base. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, tales como ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, beta-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula I incluyen sales metálicas preparadas a partir de calcio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), arginina y procaína.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de un modo convencional. Por ejemplo, se trata una disolución de la base libre con el ácido apropiado, ya sea puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante se aísla o por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de una forma análoga tratando una disolución de un compuesto de la fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal se pueden formar o interconvertir usando técnicas de resinas de intercambio iónico. Para una revisión sobre sales farmacéuticas adecuadas, véase Berge et. al., J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977. Una sal altamente preferida es la sal de sodio.
Los solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen en la invención derivados radiomarcados y isotópicamente marcados de los compuestos de la fórmula I que son adecuados para estudios biológicos. Los ejemplos de dichos derivados incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S y 36Cl.
Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. Todas las formas físicas y polimorfos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertas derivados de compuestos de la fórmula I pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero, en ciertos casos, se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral y a partir de aquí se metabolizan en el cuerpo para formar compuestos de la fórmula I que son farmacológicamente activos. Por tanto, dichos derivados se pueden describir como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la fórmula I pueden actuar de profármacos de otros compuestos de la fórmula I. Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, el compuesto de la fórmula I se puede metabolizar en el cuerpo del sujeto para formar un metabolito activo. La administración de dichos metabolitos para tratar trastornos del movimiento también se contempla dentro del alcance de la invención. La tianeptina se metaboliza en S,S-dióxido de ácido 7-[(3-cloro-6,1 '-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino]pentanoico, un metabolito activo conocido como el "metabolito MC5". Así, según un aspecto preferido, la presente invención extiende el uso de tianeptina y el metabolito MC5, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para el tratamiento de trastornos del movimiento en un mamífero, tal como un animal o humano, especialmente un humano.
Uso médico
Los compuestos de la fórmula I son útiles debido a que poseen actividad farmacológica para el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamíferos, especialmente humanos). Por tanto, se indican como productos farmacéuticos, así como para su uso como medicamentos para animales para reducir o inhibir el trastorno por CDKL5 en animales y seres humanos.
Los términos "reducir" o "inhibir", como se usa en el presente documento, se refieren a una reducción en el trastorno por CDKL5 en un sujeto en presencia de un compuesto de la fórmula I, preferentemente tianeptina, en comparación con el nivel de trastorno por CDKL5 en ausencia de dicho compuesto.
Por el término "sujeto" como se denomina en el presente documento, los presentes inventores indican "un mamífero" que incluye animales y humanos, especialmente humanos. Por tanto, el término "mamífero" también puede incluir mamíferos domésticos y de laboratorio comunes tales como primates no humanos, caballos, cerdos, cabras, ovejas, perros, gatos, conejos, ratones, ratas y similares. El mamífero más preferido es un sujeto humano.
Los métodos y las composiciones de la presente invención están dirigidos a sujetos que tienen trastorno por CDKL5. Así, la invención proporciona un método de tratamiento del, tal como reducir o inhibir, trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamífero) en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz terapéutica de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I es tianeptina o el metabolito MC5.
Así, la invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad o una composición farmacéutica o veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un sujeto (es decir, mamífero). Preferentemente, el compuesto de la fórmula I es tianeptina o el metabolito MC5, o un compuesto de la fórmula I en donde R1 y R3 representan cada uno metilo, R2 representa cloro, R4 y R5 representan cada uno independientemente un H, R6 representa -C(O)OH, X representa O y m es 4. Preparación farmacéutica
Los compuestos de la fórmula I se administrarán normalmente por vía oral o por cualquier vía parenteral en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo, opcionalmente en forma de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico, o base, sal de adición, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente que se va a tratar, así como la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis variables.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I a administrar, teniendo en cuenta factores tales como el tamaño, el peso, la edad y el sexo del sujeto, el grado de penetración o persistencia de la enfermedad y la intensidad de síntomas, y la vía de administración. En general, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, tal como tianeptina, administrado a un sujeto es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día. También se contemplan dosis más altas o más bajas.
El compuesto de la fórmula I se puede administrar a un sujeto por cualquier vía, por ejemplo por administración enteral (por ejemplo, oral, rectal, intranasal, etc.) y parenteral. La administración parenteral incluye, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, intrarterial, intraperitoneal (ip), intravaginal, intravesical (por ejemplo, en la vejiga), intradérmica, tópica o subcutánea. También se contempla dentro del alcance de la invención la instilación del compuesto de la fórmula I en el cuerpo del sujeto, por ejemplo en una formulación de liberación controlada, con liberación sistémica o local del compuesto para que ocurra con el tiempo o en un momento posterior. Preferentemente, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, está localizado en un depósito para la liberación controlada a la circulación o a un sitio local tal como el tubo gastrointestinal.
Un compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede administrar junto con un vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender desde 0,1 hasta 99,99 por ciento en peso de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, tianeptina. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular según prácticas habituales en el campo de las preparaciones farmacéuticas. Véase Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences. 18a Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa. Las formas farmacéuticas adecuadas pueden comprender, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, trociscos, supositorios o suspensiones.
Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se indica cualquier diluyente o excipiente que es compatible con los otros componentes de la composición, y que no es perjudicial para el receptor. El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar basándose en la vía de administración deseada, según prácticas farmacéuticas habituales.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden tomar la forma de una disolución, dispersión, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa. En la preparación de las composiciones farmacéuticas para administración parenteral, un compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede mezclar con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado tal como agua, aceite (particularmente un aceite vegetal), etanol, soluciones salinas (por ejemplo, solución salina normal), dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcar relacionadas, glicerol, o glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina. También se pueden añadir estabilizantes, antioxidantes y conservantes a las composiciones farmacéuticas para administración parenteral. Los antioxidantes adecuados incluyen sulfito, ácido ascórbico, ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.
En la preparación de las composiciones farmacéuticas para administración por vía oral, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede combinar con uno o más principios inactivos sólidos o líquidos para formar comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos u otras formas farmacéuticas orales adecuadas. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se puede combinar con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un disolvente, carga, aglutinante, humectante, disgregante, retardante de la disolución, acelerador de la absorción, humidificante, absorbente o lubricante. En una realización, el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, se combina con carboximetilcelulosa de calcio, estearato de magnesio, manitol y almidón, y se conforma en comprimidos por métodos de formación de comprimidos convencionales.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de liberación controlada comprenden el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, y un componente de liberación controlada. Preferentemente, una composición farmacéutica de liberación controlada es capaz de liberar el compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, en un sujeto a una tasa deseada, para mantener una actividad farmacológica sustancialmente constante durante un periodo de tiempo dado. Como se usa en el presente documento, un "componente de liberación controlada" es un compuesto tal como un polímero, matriz de polímero, gel, membrana permeable, liposoma y/o microesfera que induce la liberación controlada del compuesto de la fórmula I, por ejemplo tianeptina, en el sujeto después de la exposición a un cierto compuesto o afección fisiológica. Por ejemplo, el componente de liberación controlada puede ser biodegradable, activado por exposición a un cierto pH o temperatura, por exposición a un entorno acuoso, o por exposición a enzimas. Un ejemplo de un componente de liberación controlada que se activa por exposición a una cierta temperatura es un sol-gel. En esta realización, la tianeptina se incorpora en una matriz de sol-gel que es un sólido a temperatura ambiente. Esta matriz de sol-gel se implanta en un sujeto que tiene una temperatura corporal suficientemente alta para inducir la formación del gel de la matriz de sol-gel, liberando así el principio activo en el sujeto. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas se describen en, por ejemplo, la patente de EE. UU. N° 5.674.533 (formas farmacéuticas líquidas), la patente de EE. UU. N° 5.591.767 (parche transdérmico de depósito líquido), la patente de EE. UU. N° 5.120.548 (dispositivo que comprende polímeros hinchables), la patente de EE. UU. N° 5.073.543 (vehículo de gangliósido-liposoma), la patente de EE. UU. N° 5.639.476 (formulación sólida estable recubierta con un polímero acrílico hidrófobo) y la patente de EE. UU. 5.888.542 (comprimido de matriz que permite la liberación prolongada de la sal de sodio de la tianeptina después de la administración por vía oral. También se pueden usar micropartículas biodegradables para formular composiciones farmacéuticas de liberación controlada adecuadas, por ejemplo, como se describe en las patentes de EE. UU. 5.354.566 y 5.733.566.
En general, en los humanos, la administración oral o intravenosa de los compuestos de la fórmula I en forma de una formulación farmacéutica es la vía preferida.
Así, la invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en una composición humana que comprende un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la invención también se extiende a un método de tratamiento de, tal como inhibir o reducir, trastorno por CDKL5 en un humano administrando dicha composición farmacéutica a un humano. Adecuadamente, la invención se extiende al uso de dicha composición farmacéutica para tratar trastorno por CDKL5 en un humano.
Así, según un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un animal que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. Adecuadamente, la invención también se extiende a un método de tratamiento de, tal como inhibir o reducir, trastorno por CDKL5 en un animal administrando dicha composición veterinaria a un animal. Adecuadamente, la invención se extiende al uso de dicha composición veterinaria para tratar o prevenir trastorno por CDKL5 en un animal.
Así, según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano, la composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula I como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, dicha composición farmacéutica es para administración por vía oral.
Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de los compuestos de la fórmula I o sales o solvatos del mismo será normalmente desde 2 hasta aproximadamente 600 mg/día, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 400 mg/día, y más preferentemente aproximadamente 10 a 300 mg/día.
Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas de los compuestos de la fórmula I o sales o solvatos de los mismos pueden contener desde 2,5 mg hasta 250 mg de compuesto activo para administración individualmente o dos o más cada vez, según convenga. El médico determinará en cualquier caso la dosis actual que será la más adecuada para cualquier paciente y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales donde se merezcan intervalos de dosis más altos o más bajos y tales están dentro del alcance de la presente invención.
La invención se ejemplificará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Formulación de comprimido
En general, una formulación de comprimido podría contener normalmente entre aproximadamente 2,5 mg y 250 mg de un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo), mientras que los pesos de llenado de los comprimidos puedan variar de 50 mg a 1000 mg. Se ilustra una formulación de ejemplo para un comprimido de 250 mg:
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Ejemplo 2: Experimento de silenciamiento del gen CDKL5
Métodos
Cultivos neuronales - Se prepararon cultivos hipocámpicos primarios a partir de hipocampos de embriones de ratón CD1 de día embrionario 17 (E17), considerando el día del tapón vaginal como E0. Brevemente, se disociaron las neuronas en DMEM con 10 % de suero de caballo (HS, Life Technologies) por trituración suave y siembra en Neurobasal que contiene 2 % de suplemento B27 y glutamina 2 mM sobre placas recubiertas de poli-L-lisina o cubreobjetos y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO2. La densidad de neuronas es 3,7x104/cm2 para transferencias Western e inmunotinciones.
Inactivación de CDKL5 - Se silenció la expresión de CDKL5 mediante la adición de partículas lentivirales a las neuronas antes de la siembra. Los vectores lentivirales contienen la secuencia codificante de ARNhp clonada en los sitios Hpal y Xhol de pLentiLox 3.7 (pLL 3.7). Las secuencias diana de los ARNhp son del siguiente modo: shCDKL5#1: CTATGGAGTTGTACTTAA; shCDKL5#2: GCAGAGTCGGCACAGCTAT; se usó un ARNhp contra LacZ como control. Las construcciones expresan GFP a partir de un promotor independiente que permite visualizar neuronas infectadas.
Transferencia Western - Se analizó la expresión de AMPA-R en los 18-21 días in vitro (DIV). Se recogen neuronas en tampón de Laemmli y se separa una cantidad de extracto correspondiente a aproximadamente 10 pg por SDS-PAGE (8 %). Se usan los siguientes anticuerpos para confirmar el silenciamiento de CDKL5 y analizar la expresión de GluR1/GluR2 y la fosforilación de GluR2-Ser880: CDKL5 1:1000 (Sigma Aldrich HPA002847), GluR1 1:1000 (Abcam, ab86141), GluR2 1:1000 (Millipore, MAB397), GluR2 fosfo-Ser880 1:500 (Biorbyt orb256572) y tubulina p3 1:10000 (Biolegend, 811801).
Inmunofluorescencia - Se fijaron neuronas en DIV18 con 4 % de paraformaldehído/PBS durante 15 min y se incubaron con disolución de bloqueo (5 % de suero de caballo en PBS) en condiciones no permeabilizantes durante 1 h a temperatura ambiente y luego con anticuerpos primarios (durante la noche a 4 °C) en disolución de bloqueo. Se usaron anticuerpos primarios contra epítopes extracelulares de GluR2 para la cuantificación de GluR2 expresado en la superficie celular. Posteriormente se añadió anti-MAP2 en una disolución permeabilizante (disolución de bloqueo con 0,2 % de Triton X-100). Después de 3 aclarados, las células se incubaron con anticuerpos secundarios (Molecular Probes) durante 1 h a temperatura ambiente. Se montaron cubreobjetos para microscopía usando el reactivo ProLong Gold Antifade (Molecular Probes, P36930). Los anticuerpos se usaron en las siguientes concentraciones: GluR2 1:100 (Millipore, MAB397), MAP2 1:1000 (Abcam, ab11267), GFP 1:1000 (Millipore, AB16901). Se realizó análisis microscópico en un microscopio de fluorescencia Olympus BX51 equipado con una cámara CCD Retiga R1 (Qlmaging). Se realizó la cuantificación de GluR2 expresado en la superficie con el software Imagen J en los segmentos de neuritas GFP- y MAP2-positivas.
Tratamiento farmacológico - Se añadieron tianeptina y ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético [sal de HCI] a los cultivos neuronales (concentración final 10 pM) empezando en DIV11 y se repusieron cada dos días (DIV13, 15 y 17) hasta DIV18.embriones de ratón CD1 de día embrionario 17 (E17), considerando el día del tapón vaginal como E0. Brevemente, se disociaron las neuronas en DMEM con 10 % de suero de caballo (HS, Life Technologies) por trituración suave y siembra en neurobasal que contiene 2 % de suplemento B27 y glutamina 2 mM en placas o cubreobjetos recubiertos de poli-L-lisina y se incubaron a 37 °C con 5 % de CO2. La densidad de neuronas es 3,7x104/cm2 para transferencias Western e inmunotinciones.
Resultados
De la Figura 1, se puede observar que la administración de sulfato de tianeptina (10 uM) en días alternos desde DIV11 hasta DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de CDKL5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880) como se ha determinado por transferencia Western.
De la Figura 2, se puede observar que la administración de sulfato de tianeptina (10 uM) en días alternos desde DIV11 hasta DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de c Dk L5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 en términos de número de puntos como se ha determinado por inmunofluorescencia.
De la Figura 3, se puede observar que la administración de ácido 2-(4-((3-cloro-6-metil-5,5-dioxido-6,11-dihidrodibenzo[c,f][1,2] tiazepin-11-il)amino)butoxi)acético [sal de HCI] (TIOX) (10 pM) en días alternos desde DIV15-18 (DIV15-17) o DIV11 a DIV18 (DIV11-13-15-17) invirtió el efecto del silenciamiento de CDKL5 sobre la expresión de la subunidad del receptor de AMPA GluR2 y sobre GluR2 fosforilado (fosforilación en la serina 880) como se ha determinado por transferencia Western. GluR2 también es un marcador postsináptico y se muestra que los déficits modulados por CDKL5 en esta proteína se tratan usando compuestos de la invención.
En resumen, tianeptina y TIOX invirtieron ambos los efectos del silenciamiento génico de CDKL5 y, por tanto, se espera que estos compuestos (y los análogos dentro del alcance de la presente invención) sean útiles en la terapia de trastorno por CDKL5.
Ejemplo 3: Mejora de la coordinación motora en el modelo animal de trastorno por CDKL5
Se podrían llevar a cabo la generación de ratones inactivados en Cdkl5 y la evaluación en cilindro giratorio de la coordinación motora siguiendo el método descrito en Wang, I.-T.J et al. (2012) PNAS 109: 21516-21521, del siguiente modo.
Brevemente, se evalúa el rendimiento motor en cohortes separadas de ratones inactivados en Cdkl5 administrados con tianeptina empezando a las 6 semanas de edad, para evaluar los efectos en ratones sintomáticos, y a las 3 semanas de edad, para evaluar los efectos antes de la aparición de alteraciones motoras importantes. En el primer grupo probado, se administra tianeptina a ratones inactivados en Cdkl5 y no mutantes (WT) de 6 semanas (n=7-8/grupo) durante un periodo de 4 semanas. El rendimiento motor se evalúa usando un cilindro giratorio una semana antes (nivel basal) y una vez por semana durante el tratamiento; los últimos ensayos ocurren 18 horas después de la inyección de tianeptina precedente. Se esperarían los resultados del siguiente modo: ratones inactivados en Cdkl5 tratados con vehículo presentan una alteración sustancial en el cilindro giratorio 6 semanas después del nacimiento. Después de 4 semanas de tratamiento y prueba, las puntuaciones para ratones inactivados en Cdkl5 tratados con tianeptina son superiores a las puntuaciones para ratones inactivados en Cdkl5 administrados con vehículo, pero están por debajo de los valores de WT. Así, 4 semanas de tratamiento con tianeptina, iniciado después de la aparición de deficiencias motoras, mejora las puntuaciones en una prueba de coordinación motora y equilibrio en ratones inactivados con Cdkl5. Similarmente, en ratones inactivados con Cdkl5 antes de la aparición de las deficiencias motoras, a las 3 semanas de edad, la tianeptina es capaz de aumentar el tiempo pasado en el cilindro giratorio antes de caer con respecto a ratones no tratados.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde un compuesto de la fórmula I comprende:
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o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades,
en donde:
R1 y R3 representan cada uno independientemente, en cada aparición cuando se usa en el presente documento,
H o alquilo C1 a C5;
R2 representa halógeno;
R4 y R5 representan cada uno independientemente un H;
R6 representa -C(O)OR89;
X representa CH2, O o S;
R9 representa H o alquilo C1 a C5;
y,
m es un número entero desde 1 hasta 6, ambos incluidos.
2. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde R1 en un compuesto de la fórmula I representa un grupo alquilo C1 a C4.
3. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1 o 2, en donde R2 en un compuesto de la fórmula I representa halógeno.
4. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 en un compuesto de la fórmula I representa H.
5. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m en un compuesto de la fórmula I es un número entero desde 2 hasta 6, ambos incluidos.
6. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es tianeptina de forma que en un compuesto de la fórmula I R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 4.
7. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según la reivindicación 1, en donde en un compuesto de la fórmula I es el metabolito MC5 de tianeptina de forma que en un compuesto de la fórmula I R1 es metilo, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno y m es 2.
8. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma enantiomérica (R) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*) y sustancialmente libre de la forma enantiomérica (S) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*).
9. Un compuesto de la fórmula I para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de la fórmula I está en la forma enantiomérica (S) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*) y sustancialmente libre de la forma enantiomérica (R) con respecto al carbono alifático marcado con un asterisco (*).
10. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un humano, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un mamífero, en donde el mamífero es un humano.
12. Una composición veterinaria para su uso en el tratamiento de trastorno por CDKL5 en un animal que comprende un compuesto de la fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquiera de estas entidades, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.
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