TW201924668A - D-絲胺酸之氘化類似物及其用途 - Google Patents

D-絲胺酸之氘化類似物及其用途 Download PDF

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克里斯多夫 Ｌ 布魯梅爾
茱莉 Ｆ 劉
羅傑 Ｄ 童
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Abstract

本發明係關於氘化D-絲胺酸、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。

Description

D-絲胺酸之氘化類似物及其用途
N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDA受體或NMDAR)為神經細胞中之麩胺酸受體及離子通道。NMDAR之活化允許帶正電的離子流動通過膜。NMDA受體在影響記憶及情緒之生理過程中起作用。參見例如Nicholls等人, Neuron, 2008, 58(1):104-17。促效劑(諸如N-甲基-D-天冬胺酸或麩胺酸)及共促效劑(諸如甘胺酸或D-絲胺酸)之結合係NMDAR活化所必需的。
已報導調節NMDA受體之藥劑適用於各種治療性應用。舉例而言，美金剛用於治療阿茲海默氏症及路易體失智症。然而，用NMDA調節劑進行治療可能具有諸如鎮靜及幻覺之副作用。
抗NMDAR腦炎為自體免疫腦炎，其特徵在於存在針對突觸NMDAR之抗體。抗NMDAR腦炎(亦被稱作NMDA受體抗體腦炎或NMDAR腦炎)已成為最常見且最佳表徵之抗體確定之自體免疫神經元病症。與針對NMDAR之抗體相關聯的腦炎主要影響兒童及青少年，在具有或不具有腫瘤關聯之情況下發生，對治療起反應，但會復發。抗NMDAR腦炎之精確發病率未知。歸因於症候群之罕見性及變化的臨床表現，抗NMDAR症候群可能經誤診且未經充分認識。
精神分裂症為一種慢性且破壞性神經精神異常，其被排定為全球範圍內失能之主要原因。幾乎1%之全球人口罹患該疾病，其對男性及女性之影響相同，且以類似盛行率水準侵襲所有種族及社會經濟團體。該疾病之特徵在於分類成被稱為正性症狀(幻覺及妄想行為)、負性症狀(快感缺乏、社會退縮及神氣呆滯)及認知功能不全(學習、記憶及執行功能能力減弱)之三個集群的多種症狀。當前可用的抗精神病藥展現對正性症狀之功效，但其治療負性症狀及認知缺乏之能力受限。
D-絲胺酸天然存在於人體內，儘管其存在量遠小於L-絲胺酸。在蛋白質中僅發現L-絲胺酸。
(D-絲胺酸)
D-絲胺酸為NMDA受體之促效劑。學術研究已證明，當添加至D2抗精神病藥物(結合至多巴胺D2受體且抑制或阻斷多巴胺D2受體之活化的抗精神病藥)中時，D-絲胺酸之口服給藥會引起精神分裂症患者之陽性、陰性及認知症狀的劑量依賴型改善。然而，臨床前研究已證明投與D-絲胺酸會在大鼠中導致腎毒性。另外，在接受高劑量D-絲胺酸之一些患者中，觀測到表明腎臟損傷之臨床研究結果。因此，在歷史上D-絲胺酸之臨床開發受限。
仍需要用於NMDAR腦炎及由NMDAR介導之神經病狀(包括精神分裂症)之改良治療。
目前已發現，相對於D-絲胺酸，D-絲胺酸之氘化形式(D-D-絲胺酸)可具有有利特性，包括降低之腎毒性。此外，氘化D-絲胺酸具有在大腦之關鍵疾病相關區域中恢復NMDA受體活性之潛能。
在一個態樣中，本發明係關於D-絲胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
R3 為H、D或胺基酸殘基；
R4 為H或D；
Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式I化合物中，R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基(氘化D-絲胺酸之殘基)。
在某些實施例中，化合物為式II化合物：
，
其中Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物係選自化合物100及化合物103：
化合物100
化合物103。
本發明亦提供此類化合物及組合物在治療疾病及病狀之方法中之用途，該等疾病及病狀藉由投與N-甲基-D-天冬胺酸受體功能之調節劑有益地治療。一些例示性實施例包括治療選自以下之疾病或病狀之方法：癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、認知症狀及/或負性症狀，以及前驅性精神分裂症)、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與諸如亨廷頓氏症之疾病或病狀相關聯的認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷、路易體失智症，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本發明化合物或醫藥組合物之步驟。
本發明亦提供一種治療精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀)之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本發明化合物或醫藥組合物。
本文亦揭示本發明之其他態樣及實施例。
在一個態樣中，本發明係關於D-絲胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。
在一個態樣中，本發明提供式I化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
R3 為H、D或胺基酸殘基；
R4 為H或D；
Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，在式I化合物中，R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基(氘化D-絲胺酸之殘基)。當R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基時，式I化合物為二肽；當R1 及R3 均為D-D-絲胺酸殘基時，式I化合物為三肽。
在式I之某些實施例中，Y2a 及Y2b 中之一者為H且另一者為D。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
R3 為H、D或胺基酸殘基；
R4 為H或D；
Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式I化合物中，R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基(氘化D-絲胺酸之殘基)。
在本發明組合物的某些實施例中，化合物為式II化合物：
，
其中Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y1 為D。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y2a 及Y2b 各自為H。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y1 為D，且Y2a 及Y2b 各自為H。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y2a 及Y2b 各自為D。在式II之其他實施例中，Y2a 及Y2b 中之一者為H且另一者為D。
在某些實施例中，式II化合物係選自化合物100及化合物103：
化合物100
化合物103。
在某些實施例中，在式II化合物中，特定指定為氘之各位置具有至少90%氘併入。在某些實施例中，在式II化合物中，特定指定為氘之各位置具有至少95%氘併入。在某些實施例中，在式II化合物中，特定指定為氘之各位置具有至少97%氘併入。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y1 為D，且Y2a 及Y2b 各自為H，且Y1 具有至少90%氘併入，或至少95%氘併入，或至少97%氘併入。
在某些實施例中，在式II化合物中，未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在一個態樣中，本發明提供式Ia化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD或-O-PG1 、-O-C1-6 環烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
且抑
a) R3 為H、D或PG2 ；且
R4 為H或D；
或
b) R3 及R4 與氮原子一起形成雜環保護基；
其中PG1 及PG2 為前藥基團；
或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「前藥基團」係指可以在生理條件下(例如活體內)裂解以提供無保護部分(例如羧酸或胺基)之基團。因此，PG1 可為在生理條件下裂解以提供無保護羧酸基團(亦即，式Ia化合物，其中R1 為OH)之任何基團；適合PG1 基團之實例包括-C1-6 烷基(諸如甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基)、-C3-6 環烷基(包括環己基)或胺基酸殘基。PG2 可為在生理條件下裂解以提供無保護胺基之任何基團；適合PG2 基團之實例包括胺基酸殘基或下式之基團：-C(O)OC(Z1 Z2 )OR5 ，其中Z1 及Z2 獨立地選自H、D、C1 -C2 烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3 -C5 碳環；且R5 為C1-6 脂族基(包括C1-6 烷基，或部分或完全不飽和C2-6 脂族基)、C3-6 環烷基或C4-6 碳環基(其可為部分或完全不飽和)；其中各R5 視情況進一步經芳基或雜環烷基取代。由R3 及R4 形成之雜環保護基可為具有以下結構之基團：
；且
R6 為甲基、乙基、正丙基、正丁基、環己基、-CH2 C6 H5 或-CH2 CH2 C6 H5 。
在某些實施例中，在式Ia化合物中，R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基(氘化D-絲胺酸之殘基)。
在某些實施例中，式I或式II化合物之立體異構純度為至少約90%，例如，對於式I化合物，化合物包含至少90%之結構
及不超過10%之。在某些實施例中，式Ia化合物之立體異構純度為至少約90%，例如，對於式Ia化合物，化合物包含至少90%之該結構。
式I或式II化合物可以兩性離子之形式存在(例如，式II化合物可由結構表示)。應理解此類兩性離子形式包括於本發明之範疇內。
在某些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。在某些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內投與。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式A化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
R3 為H、D或胺基酸殘基；
R4 為H或D；
Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑；
其中組合物包含治療有效量之具有D-胺基酸組態之化合物。
當R1 或R3 為胺基酸殘基時，式I化合物為二肽，其中一個或兩個胺基酸為D-D-絲胺酸。
在某些態樣中，本發明係關於甘胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及其使用方法。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式III化合物：
，
其中
X1a 、X1b 及X2 中之各者獨立地為H或D；且
各X3 為H或D；
其限制條件為X1a 及X1b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式III化合物中，X1a 為D，且X1b 為H。
在某些實施例中，在式III化合物中，X1a 為H，且X1b 為D。
在某些實施例中，在式III化合物中，X1a 及X1b 各自為D。
在一些實施例中，化合物係選自表C (以下)中所列舉之化合物中之任一者：
表C：式III化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明係關於肌胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式IV化合物：
，
其中
X4a 、X4b 、X5 及X6 中之各者獨立地為H或D；且
各Ra 為CH3 、CH2 D、CD2 H或CD3 ；
其限制條件為X4a 、X4b 及Ra 中之至少一者包含D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式IV化合物中，X4a 為D，且X4b 為H。
在某些實施例中，在式IV化合物中，X4a 為H，且X4b 為D。
在某些實施例中，在式IV化合物中，X4a 及X4b 各自為D。
在某些實施例中，在式IV化合物中，Ra 為CD3 。
在一些實施例中，化合物係選自表D (以下)中所列舉之化合物中之任一者：
表D：式IV化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明係關於D-丙胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式V化合物：
，
其中
X7 及X8 中之各者獨立地為H或D；
各X9 為H或D；且
各Rb 為CH3 、CH2 D、CD2 H或CD3 ；
其限制條件為X7 及Rb 中之至少一者包含D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式V化合物中，X7 為H且Rb 為CD3 。
在某些實施例中，在式V化合物中，X7 為D且Rb 為CD3 。
在某些實施例中，在式V化合物中，X7 為D且Rb 為CH3 。
在一些實施例中，化合物係選自表E (以下)中所列舉之化合物中之任一者：
表E：式V化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些態樣中，本發明係關於D-天冬胺酸之氘化形式、其醫藥學上可接受之鹽、其類似物及前藥、其醫藥組合物及使用方法。
在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式VI化合物：
，
其中
X10 、X11 、X12a 、X12b 及X13 中之各者獨立地為H或D；且
各X14 為H或D；
其限制條件為X10 、X12a 及X12b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，在式VI化合物中，X10 為H，X12a 為H，且X12b 為D。
在某些實施例中，在式VI化合物中，X10 為H，X12a 為D，且X12b 為D。
在某些實施例中，在式VI化合物中，X10 為D，X12a 為H，且X12b 為H。
在某些實施例中，在式VI化合物中，X10 為D，X12a 為H，且X12b 為D。
在某些實施例中，在式VI化合物中，X10 為D，X12a 為D，且X12b 為D。
在一些實施例中，化合物係選自表F (以下)中所列舉之化合物中之任一者：
表F：式VI化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表C、表D、表E或表F (以上)中所列舉之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽；其中未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在某些實施例中，在式III、式IV、式V或式VI化合物中，特定指定為氘之各位置具有至少90%氘併入。
在某些實施例中，在式III、式IV、式V或式VI化合物中，未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在某些實施例中，式V或式VI化合物之立體異構純度為至少約90%。
在某些實施例中，包含一或多種式III、式IV、式V或式VI化合物之醫藥組合物適於經口投與。
在某些實施例中，醫藥組合物包含0.1 g至60 g之式III、式IV、式V或式VI化合物。
在某些實施例中，包含一或多種式III、式IV、式V或式VI化合物之醫藥組合物適於靜脈內投與。
在某些實施例中，醫藥組合物包含0.1 g至60 g之式III、式IV、式V或式VI化合物。
本發明之另一態樣為一種單位劑型，其包含式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在1 g至10 g或1 g至5 g範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1 g、約2 g、約3 g、約4 g或約5 g、約8 g、約10 g，或在約5 g至約10 g範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、8 g、10 g，或在5 g至10 g範圍內。在某些實施例中，單位劑型為錠劑。在某些實施例中，單位劑型為藥囊。
本發明之另一態樣為一種醫藥調配物，其包含式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及容器或包裝。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在1 g至10 g或1 g至5 g範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約1 g、約2 g、約3 g、約4 g或約5 g、約8 g、約10 g，或在約5 g至約10 g範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為1 g、2 g、3 g、4 g、5 g、8 g、10 g，或在5 g至10 g範圍內。在某些實施例中，包裝醫藥調配物包含錠劑。在某些實施例中，包裝醫藥調配物包含藥囊。
在另一態樣中，本發明提供治療方法。
在一個實施例中，本發明提供一種治療NMDAR腦炎之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療以下之方法：癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、認知症狀及/或負性症狀，以及前驅性精神分裂症)、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與諸如亨廷頓氏症之疾病或病狀相關聯的認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷、路易體失智症，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療其他疾病或病狀之方法，該等其他疾病或病狀包括創傷後壓力症(PTSD)、失調及絲胺酸缺乏症，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療抑鬱症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種增強NMDA受體功能之方法，該方法包含使細胞與本發明醫藥組合物接觸，使得細胞中NMDA受體功能增強。
在另一態樣中，本發明提供一種治療精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀)之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的本發明化合物或醫藥組合物。
在前述化合物、組合物或方法中之任一者之某些實施例中，與投與等效劑量之(非氘化) D-絲胺酸相比，投與本發明化合物(例如化合物100)引起降低之腎毒性。
定義
術語「治療」意謂降低、抑制、減弱、減少、遏止或安定化疾病(例如本文中所敍述之疾病或病症)之發展或進展，減輕疾病之嚴重程度或改善與疾病相關聯之症狀。
「疾病」意謂損害或干擾細胞、組織或器官之正常功能的任何病狀或病症。
如本文所使用，術語「個體」包括人類及非人類哺乳動物。非人類哺乳動物之非限制性實例包括小鼠、大鼠、天竺鼠、家兔、犬、貓、猴、猿、豬、奶牛、綿羊、馬等。在某些實施例中，個體為罹患精神分裂症之人類。
術語「烷基」係指單價飽和烴基。C1 -C4 烷基為具有1至4個碳原子之烷基；C1 -C6 烷基為具有1至6個碳原子之烷基。在一些實施例中，烷基可為直鏈或分支鏈的。在一些實施例中，烷基可為一級、二級或三級烷基。烷基之非限制性實例包括甲基；乙基；丙基，包括正丙基及異丙基；丁基，包括正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基；戊基，包括(例如)正戊基、異戊基及新戊基；及己基，包括(例如)正己基及2-甲基戊基。一級烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。二級烷基之非限制性實例包括異丙基、二級丁基及2-甲基戊基。三級烷基之非限制性實例包括三級丁基。「C1 -C6 羥烷基」為經一至三個羥基取代之C1 -C6 烷基。
應認識到，合成化合物中存在之天然同位素豐度的一些變化取決於合成中所使用之化學材料的來源。因此，化合物1之製劑將固有地含有少量氘化同位素物。不管此變化如何，與本發明化合物之穩定同位素取代的程度相比，天然豐富穩定氫及碳同位素之濃度較小且不重要。參見例如Wada, E等人, Seikagaku, 1994, 66:15；Gannes, LZ等人, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725。
術語「D-D-絲胺酸」係指呈(D)組態之胺基酸絲胺酸的氘化類似物。D-D-絲胺酸可由式II結構表示：
，
其中Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D。
術語「胺基酸殘基」係指具有通式-C(O)-CHR-NH2 或HO-C(O)-CHR-NH-之基團及其N-烷基化衍生物(-C(O)-CHR-N(烷基)-)，其中R為胺基酸側鏈，且包括呈(D)-、(L)-或外消旋(D,L)組態之天然存在之胺基酸及合成胺基酸。應理解，當本文中式I之變數R1 或R2 為胺基酸殘基時，胺基酸殘基經由醯胺鍵鍵聯至分子之其餘部分。例示性胺基酸包括任何天然存在之胺基酸(包括其氘化形式)之殘基。舉例而言，胺基酸殘基可為氘化D-絲胺酸(D-D-絲胺酸)之殘基。
在本發明化合物中，未特定指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。然而，在某些實施例中，在特定陳述之情況下，當位置被特定指定為「H」或「氫」時，該位置具有至少80%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%氫。在一些實施例中，在特定陳述之情況下，當位置被特定指定為「H」或「氫」時，該位置併入≤20%氘、≤10%氘、≤5%氘、≤4%氘、≤3%氘、≤2%氘或≤1%氘。同樣除非另外陳述，否則當位置被特定指定為「D」或「氘」時，應理解該位置具有氘的豐度係大於氘之天然豐度(其為0.015%)的至少3340倍(亦即氘至少50.1%併入)。
如本文所使用，術語「同位素增濃係數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。
在其他實施例中，本發明化合物對於各指定氘原子之同位素增濃係數為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)、或至少6633.3 (99.5 %氘併入)。
在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少52.5%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少60%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少67.5%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少75%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少82.5%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少90%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少95%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少97.5%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少99%之氘併入。在一些實施例中，在本發明化合物中，各指定氘原子具有至少99.5%之氘併入。
可使用各種技術量測本發明化合物中之氘併入，其中一些係此項技術中已知的。舉例而言，可使用1 H NMR以量測氘併入(例如藉由例如相對於一或多個非氘化位置，量測對應於氘化位置之質子信號的缺失或減小)。
術語「同位素物」係指化學結構僅在其同位素組成中與本發明之特定化合物不同的物種。
當指代本發明化合物時，術語「化合物」係指具有相同化學結構之分子的集合，但在分子之組成原子中可存在同位素變化。因此，熟習此項技術者將瞭解由含有指定氘原子之特定化學結構表示之化合物亦將含有具有彼結構中之一或多個指定氘位置處之氫原子的更小量之同位素物。本發明化合物中之此等同位素分子之相對量將取決於多種因素，包括用於製備化合物之氘化反應劑的同位素純度及在用於製備化合物之多個合成步驟中併入氘之效率。
本發明亦提供本發明化合物之鹽。
本發明化合物之鹽在酸與化合物之鹼基(諸如胺基官能基)之間，或鹼與化合物之酸基(諸如羧基官能基)之間形成。根據一個實施例，化合物為醫藥學上可接受之酸加成鹽。在一個實施例中，酸加成鹽可為氘化酸加成鹽。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及其他哺乳動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的組分。「醫藥學上可接受之鹽」意謂任何無毒鹽，其在向接受者投與時能夠直接地或間接地提供本發明化合物。「醫藥學上可接受之相對離子」為當自向接受者投與之鹽中釋放時非毒性之鹽的離子部分。
通常用於形成醫藥學上可接受之鹽之酸包括無機酸，諸如二硫化氫(hydrogen bisulfide)、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、雙酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對-溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸；以及相關無機及有機酸。此類醫藥學上可接受之鹽由此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、羥乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽及其他鹽。在一個實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括由諸如氫氯酸及氫溴酸之礦物酸形成之彼等酸加成鹽，且尤其由諸如順丁烯二酸之有機酸形成之彼等酸加成鹽。在一個實施例中，通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括以上所列之無機酸，其中至少一個氫經氘置換。
醫藥學上可接受之鹽亦可為具有諸如羧酸官能基之酸官能基之本發明化合物與鹼的鹽。例示性鹼包括(但不限於)包括鈉、鉀及鋰之鹼金屬的氫氧化物；諸如鈣及鎂之鹼土金屬的氫氧化物；諸如鋁及鋅之其他金屬的氫氧化物；氨、有機胺，諸如未經取代或經羥基取代之單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、二環己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-(2-OH-(C1 -C6 )-烷基胺)、雙-(2-OH-(C1 -C6 )-烷基胺)或參-(2-OH-(C1 -C6 )-烷基胺)，諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-還原葡糖胺；嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯啶；及胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸，及其類似物。
某些本發明化合物(例如式I、式II、式V或式VI化合物)含有非對稱碳原子(亦即，式I或式II化合物中帶有-NH2 或NR3 R4 及Y1 基團之碳)且可含有一或多個另外的不對稱碳原子。在某些實施例中，式I或式II化合物為實質上不含其他可能立體異構體之氘化D-絲胺酸類似物，例如，式I化合物為實質上不含具有以下結構之化合物：
，且式II化合物實質上不含具有以下結構之化合物：
。如本文所使用，術語「實質上不含其他立體異構體」意謂存在少於25%之其他立體異構體、較佳少於10%之其他立體異構體、更佳少於5%之其他立體異構體且最佳少於2%之其他立體異構體。獲得或合成給定化合物之個別立體異構體(例如對映異構體或非對映異構體)之方法係此項技術中已知的，且可如可實行應用於最終化合物或起始物質或中間物。
除非另外指示，否則當所揭示之化合物由具有一或多個未指定立體化學之對掌性中心的結構命名或描繪時，其理解為表示化合物之所有可能的立體異構體。
如本文所使用，術語「穩定化合物」係指擁有足以允許其製造且維持化合物之完整性足夠時段以適用於本文中詳述之目的(例如，調配成治療產品、用於製備治療化合物之中間物、可分離或可儲存中間化合物、治療對治療劑起反應之疾病或病狀)之穩定性的化合物。
「立體異構體」係指對映異構體及非對映異構體兩者。「第三(Tert/t)」各自係指三級。「第二(Sec /s )」各自係指二級。「n 」係指正常。「i 」係指異。「US」係指美國。
「經氘取代」係指一或多個氫原子經對應數目個氘原子置換。
在本說明書通篇中，變數可以被總體指代(例如「各R」)或可以被具體指代(例如R1 、R2 、R3 等)。除非另外指示，否則當變數被總體指代時，其意欲包括該特定變數之所有具體實施例。
如本文所使用，術語「精神分裂症」係指包括以下中之至少兩者的精神病症：妄想、幻覺、解構的語言、大體上解構的或緊張型行為或負性症狀。可能使用DSM-IV標準(APA, 2013, 精神病症診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (第五版), Washington, D.C.)將患者診斷為患有精神分裂症。
精神分裂症之「負性」症狀包括情感遲鈍、能力缺失(anergia)、失語症及社會退縮，其可使用SANS (負性症狀評估量表(Scales for the Assessment of Negative Symptoms)；參見Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa)量測。
精神分裂症之「正性」症狀包括妄想及幻覺，其可使用PANSS (正症候群及負症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale)；參見Kay等人, 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276)量測。
精神分裂症之「認知」症狀包括獲取、組織及使用心智知識之能力減弱，其可藉由正症候群及負症候群量表-認知分量表(Positive and Negative Syndrome Scale-cognitive subscale；PANSS-認知分量表) (Lindenmayer等人, 1994, J. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638)量測或用諸如威斯康辛卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test)之認知任務量測。
治療性組合物
在某些態樣或實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
，
其中
R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基；
R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1-6 烷基或-C(O)-C1-6 羥烷基；
R3 為H、D或胺基酸殘基；
R4 為H或D；且
Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽；
及醫藥學上可接受之載劑。
在式I化合物之某些實施例中，R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基(化合物為二肽)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，化合物為式II化合物：
，
其中Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I或式II化合物之某些實施例中，Y1 為D。
在式I或式II化合物之某些實施例中，Y2a 及Y2b 各自為H。
在式I或式II化合物之某些實施例中，Y2a 及Y2b 各自為D。
在某些實施例中，式II化合物係選自化合物100及化合物103：
化合物100
化合物103。
在式I或式II化合物之某些實施例中，特定指定為氘之各位置具有至少90%氘併入。
在某些實施例中，在式II化合物中，Y1 為D，且Y2a 及Y2b 各自為H，且Y1 具有至少90%氘併入，或至少95%氘併入，或至少97%氘併入。
在式I或式II化合物之某些實施例中，為指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在式I或式II化合物之某些實施例中，化合物之立體異構純度為至少約90%。
在一些實施例中，化合物係選自表A (以下)中所列舉之化合物中之任一者：
表A：式II化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在一具體實施例中，化合物為化合物100：
化合物100。
在另一具體實施例中，化合物為化合物103：
化合物103。
在一些實施例中，化合物係選自表B (以下)中所列舉之化合物(Cmpd)中之任一者：
表B：式I化合物之實例

或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自表A或表B (以上)中所列舉之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽；其中未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在本發明化合物之一些實施例中，當Y1 為氘時，Y1 處之氘併入含量為至少52.5%、至少75%、至少82.5%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%。
在本發明化合物之一些實施例中，當Y2a 或Y2b 為氘時，各指定為氘之Y2a 或Y2b 處之氘併入含量為至少52.5%、至少75%、至少82.5%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%。
在另一組實施例中，在本文所闡述之實施例中之任一者中未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
在本發明化合物之一些實施例中，在各指定氘原子處之氘併入為至少52.5%、至少75%、至少82.5%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%。
在本發明化合物之一些實施例中，Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為氫。
本發明亦提供適用於例如製備式I化合物且如例示性方案中所提供之氘化中間物。
具有一般技術之合成化學家參照本文所揭示之例示性合成及實例可以容易地實現式I化合物之合成。類似於用於製備式I化合物及其中間物之程序的相關程序揭示於例如美國專利第4,582,931號中。
具有一般技術之合成化學家參照本文所揭示之例示性合成及實例，使用適當起始物質及反應劑可以容易地實現式III、式IV、式V及式VI化合物之合成。
此類方法可利用對應的氘化試劑及視情況選用之其他含同位素之反應劑及/或中間物來進行，以合成本文中所描述之化合物，或訴諸此項技術中已知之標準合成方案以便向化學結構中引入同位素原子。
例示性合成
方案1中描繪用於合成式I或式II化合物之便利方法。
方案 1
如方案1中所描繪，且如美國專利第4,582,931號中更詳細地描述，dl-絲胺酸(1)之酯化引起絲胺酸酯(2)之形成，可使用苯并亞胺酯將絲胺酸酯(2)環化成噁唑啉(3)。隨後藉由用強鹼(諸如丁基鋰)進行去質子化，且用氘源(諸如乙酸O-D)淬滅將噁唑啉(3)氘化以產生氘化中間物(4)，將其離析(例如使用諸如d-α-溴樟腦磺酸之對掌性鹽，或使用SMB(模擬移動床)層析法分離對映異構體)以提供中間物(5) (呈鹽形式)。在將鹽中和之後，隨後將噁唑啉(5)水解以提供式II化合物(方案1示出化合物100之製備)。
使用恰當氘化反應劑允許在式I或式II化合物之Y1 、Y2a 及Y2b 處併入氘，例如在Y1 、Y2a 及Y2b 處併入約90%、約95%、約97%或約99%氘。舉例而言，可藉由將2-胺基-2,3,3-三氘-3-羥基-丙酸(其可例如自Sigma-Aldrich商購)作為方案1之通用程序中之起始物質使用製備化合物103，在此實例中，方案1之氘化步驟非必需且被省略。
某些式III及式IV化合物已知且在一些情況下可商購。可根據此項技術中已知的方法製備式III及式IV化合物。
某些式V及式VI化合物可以高對映異構純度商購，或可以對映異構體之混合物形式購買且如上文所示或藉由使用此項技術中熟知的離析方法離析，或可根據此項技術中已知的方法製備。
上文所展示之特定方法及化合物並不意欲為限制性的。無論是否藉由相同變數名稱(亦即R1 、R2 、R3 等)鑑別，本文中之方案中之化學結構描繪在此與本文中之化合物化學式中之對應位置的化學基團定義(部分、原子等)相稱地定義之變數。用於合成另一化合物之化合物結構中之化學基團的適用性為一般熟習此項技術者所瞭解。
合成式I至式VI化合物及其合成前驅體之其他方法(包括本文中之方案未明確展示之途徑內的彼等)處於一般熟習此項技術之化學家之手段內。適用於合成可適用的化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)為此項技術中已知的，且包括例如Larock R,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；Greene, TW等人,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, John Wiley and Sons (1999)；Fieser, L等人,Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；及Paquette, L編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中所述之彼等方法。
本發明所預見之取代基及變數之組合僅為引起形成穩定化合物之取代基及變數之組合。
組合物
本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之式I或式II化合物(例如包括本文中之該等式中之任一者)，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。載劑在與調配物的其他成分相容的意義上「可接受」且在醫藥學上可接受之載劑的情況下，藥劑中所用之量對其接受者無害。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式Ia化合物。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含有效量之式III、式IV、式V或式VI化合物(例如包括本文中之該等式中之任一者)，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
本發明另外提供醫藥組合物，其組合地包含有效量之兩種或多於兩種選自式I、式II、式III、式IV、式V及式VI化合物之化合物(例如包括本文中之該等式中之任一者)，或該化合物各自的醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
本發明另外提供醫藥組合物，其組合地包含有效量之(i)式I或式II化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)一或多種選自甘胺酸、肌胺酸、(非氘化) D-丙胺酸及(非氘化) D-天冬胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的化合物；及醫藥學上可接受之載劑。
本發明另外提供醫藥組合物，其組合地包含有效量之兩種或多於兩種化合物，該等化合物選自式III、式IV、式V及式VI化合物(例如包括本文中之該等式中之任一者)及(非氘化) D-絲胺酸，或該化合物各自的醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
本發明另外提供醫藥組合物，其組合地包含有效量之兩種或多於兩種化合物，該等化合物選自式III、式IV、式V及式VI化合物(例如包括本文中之該等式中之任一者)及D-絲胺酸，或該化合物各自的醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之載劑。
在一特定實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其組合地包含有效量之式I化合物及肌胺酸。在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其組合地包含有效量之化合物100及肌胺酸。在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其組合地包含有效量之化合物103及肌胺酸。
可用於本發明醫藥組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
必要時，可藉由此項技術中熟知的方法提高本發明化合物在醫藥組合物中之溶解度及生物可用性。一種方法包括在調配物中使用脂質賦形劑。參見「Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences),」David J. Hauss編, Informa Healthcare, 2007；及「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples,」Kishor M. Wasan編, Wiley-Interscience, 2006。
提高生物可用性之另一已知方法為使用視情況用泊洛沙姆(諸如LUTROLTM 及PLURONICTM (BASF Corporation))或氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物調配之本發明化合物的非晶形式。參見美國專利7,014,866；及美國專利公開案20060094744及20060079502。
本發明醫藥組合物包括適於經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內及皮內)投與之彼等。在某些實施例中，本文中之該等式之化合物經皮投與(例如使用經皮貼片或離子導入技術)。其他調配物可方便地以單位劑型呈現，例如錠劑、持續釋放膠囊，及以脂質體形式呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (第20版. 2000)。單位劑型可包含例如100 mg至1 g或500 mg至2 g式I或式II化合物。單位劑型可進一步包括一或多種第二治療劑，例如抗精神病藥物或用於治療精神分裂症之其他藥劑。單位劑型可每日投與一次或每日投與多次(例如每日兩次、每日三次或每日四次)。在某些實施例中，單位劑型每日投與一次。在其他實施例中，單位劑型每日投與兩次。在其他實施例中，單位劑型每日投與三次。在其他實施例中，單位劑型每日投與四次。
此類製備性方法包括使諸如構成一或多種附屬成分之載劑之成分與待投與分子締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、脂質體或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密締合且隨後必要時使產物成形來製備組合物。
在某些實施例中，化合物經口投與。適於經口投與之本發明組合物可呈現為離散單元，諸如各自含有預定量之活性成分的膠囊、藥囊、或錠劑；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油液體乳液；油包水液體乳液；包封於脂質體中；或呈現為藥團等。軟明膠膠囊可適用於容納此類懸浮液，其可有益地增加化合物吸收率。
在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液經口投與時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
適於經口投與之組合物包括口含錠，其在調味基體，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠中包含成分；及片劑，其在惰性基體，諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠中包含活性成分。
適於非經腸投與之組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可提供於單位劑量或多劑量容器(例如密封的安瓿及小瓶)中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
此類注射溶液可呈例如無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或濕潤劑(諸如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
在另一實施例中，本發明組合物進一步包含一或多種額外治療劑。額外治療劑可選自當與具有與D-絲胺酸相同作用機制之化合物一起投與時已知具有或展現有利特性的任何化合物或治療劑。此類藥劑包括表示為適用於與D-絲胺酸組合之彼等，包括但不限於美國專利第9,040,581號及第9,687,460號中所描述之彼等。
在某些實施例中，額外治療劑為適用於治療選自以下之疾病或病狀的藥劑：癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、認知症狀及/或負性症狀，以及前驅性精神分裂症)、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與諸如亨廷頓氏症之疾病或病狀相關聯的認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷、路易體失智症及類似疾病或病狀。
在某些實施例中，可將含有D-絲胺酸之氘化類似物(或本文所描述之其他化合物)的醫藥組合物及用於治療精神分裂症之技術已知額外治療劑(例如奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇及其類似物)一起或依序向罹患精神分裂症之患者投與。此類醫藥組合物包括於本發明內。一般而言，抗精神病治療劑典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)之劑量投與。「典型」抗精神病藥物為習知抗精神病藥物，諸如啡噻嗪、丁醯苯、噻噸、二苯并氧氮卓、二氫吲哚酮及二苯基丁基哌啶。「非典型」抗精神病藥物為新一代抗精神病藥物，其一般作用於多巴胺D2 及5HT2 血清素受體且具有高功效及良性錐體外症狀副作用概況。典型抗精神病藥物之實例包括氯丙嗪、硫利達嗪、美索噠嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟吡啦嗪、胺碸噻噸、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、乙醯奮乃靜、氯丙硫葸、氟哌啶及哌迷清。非典型抗精神病藥物之實例包括布南色林、氯氮平、利培酮、奧氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、魯拉西酮、布瑞哌唑、魯特培酮、阿立哌唑、月桂醯阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齊拉西酮及喹硫平。亦可使用長效抗精神病藥物，例如癸酸氟哌啶酯、癸酸氟奮乃靜酯及庚酸氟奮乃靜酯。另外的抗精神病藥物包括布他哌嗪、丙醯奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在某些實施例中，可將含有D-絲胺酸之氘化類似物(或本文所描述之其他化合物)的醫藥組合物及用於治療精神分裂症之一或多種技術已知藥物(包括抗精神病藥物，例如奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇、喹硫平、利培酮、氯丙嗪及其類似物)一起或依序向具有精神分裂症之症狀的患者投與。在一特定實施例中，向具有精神分裂症之DSM-V診斷至少一年之患者投與醫藥組合物。在另一實施例中，向具有70至110之PANSS總評分之患者投與醫藥組合物。在另一實施例中，向符合另外PANSS標準之患者投與醫藥組合物：
a. 在概念性結構紊亂及敵意之正性量表項上PANSS評分≤5
b. 在以下項中之至少兩個上PANSS評分≥4：
i. 妄想
ii. 幻覺
iii. 多疑/迫害
iv. 異常思維內容
在另一實施例中，向患有如未住院及藥劑不改變所定義之臨床上穩定疾病的患者投與醫藥組合物至少3個月。在另一實施例中，患者當前經最多一種一級非典型抗精神病藥物及一種低劑量非典型抗精神病藥物(諸如用於睡眠之低劑量Seroquel® 或低劑量情緒穩定劑)治療，其中一級抗精神病藥物與二級抗精神病藥物之總和各別地≤6 mg利培酮當量或600 mg氯丙嗪當量，其中抗精神病藥劑之劑量保持穩定持續4週。一般而言，抗精神病治療劑典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)之劑量投與。「典型」抗精神病藥物為習知抗精神病藥物，諸如啡噻嗪、丁醯苯、噻噸、二苯并氧氮卓、二氫吲哚酮及二苯基丁基哌啶。「非典型」抗精神病藥物為新一代抗精神病藥物，其一般作用於多巴胺D2 及5HT2 血清素受體且具有高功效及良性錐體外症狀副作用概況。典型抗精神病藥物之實例包括氯丙嗪、硫利達嗪、美索噠嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟吡啦嗪、胺碸噻噸、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、乙醯奮乃靜、氯丙硫葸、氟哌啶及哌迷清。非典型抗精神病藥物之實例包括布南色林、氯氮平、利培酮、奧氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、魯拉西酮、布瑞哌唑、魯特培酮、阿立哌唑、月桂醯阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齊拉西酮及喹硫平。亦可使用長效抗精神病藥物，例如癸酸氟哌啶酯、癸酸氟奮乃靜酯及庚酸氟奮乃靜酯。另外的抗精神病藥物包括布他哌嗪、丙醯奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物與上述額外治療劑中任一者之一或多者的各別劑型，其中化合物與額外治療劑彼此相關聯。如本文所使用，術語「彼此相關聯」意謂各別劑型包裝在一起或以其他方式彼此附接，使得顯而易見各別劑型意欲一起銷售及投與(在彼此間隔小於24小時內，連續或同時)。
在本發明醫藥組合物中，本發明化合物以有效量存在。如本文所使用，術語「有效量」係指當在適當給藥方案中投與時足以治療目標病症之量。如上文所描述，給藥方案可包括一或多種額外治療劑(例如其中本發明化合物或組合物以組合形式使用(例如當本發明化合物或組合物用作輔助療法時))。
術語「有需要之個體」係指患有或被診斷患有選自以下之疾病或病狀的個體：癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、認知症狀及/或負性症狀，以及前驅性精神分裂症)、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與諸如亨廷頓氏症之疾病或病狀相關聯的認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷、路易體失智症及類似疾病或病狀。
用於動物及人類之劑量之相互關係(以毫克/平方公尺身體表面計)在Freireich等人, Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219中描述。身體表面積可由個體之高度及重量大致測定。參見例如Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之式I或式II化合物，其在0.1 g至60 g範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在1至60克/日，或5至30克/日，或10至20克/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在100毫克/日至1克/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在1至10克/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在1至8克/日範圍內。
在某些實施例中，化合物100之有效量在1克/日至10克/日範圍內，或在1克/日至5克/日範圍內，或在2克/日至4克/日範圍內。在某些實施例中，醫藥組合物包含1 g化合物100、2 g化合物100、3 g化合物100、5 g化合物100、8 g化合物100或10 g化合物100。
在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在30毫克/公斤體重/日(毫克/公斤/日)至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在30毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在10毫克/公斤/日至150毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至90毫克/公斤/日範圍內。
在某些實施例中，式III、式IV、式V或式VI化合物之有效量在1至60克/日，或5至30克/日，或10至20克/日範圍內。
在某些實施例中，式III、式IV、式V或式VI化合物之有效量在30毫克/公斤/日至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日範圍內。
如熟習此項技術者所公認，有效劑量亦將取決於以下而改變：所治療之疾病；疾病之嚴重程度；投與途徑；個體之性別、年齡及一般健康狀況；賦形劑之使用；與其他治療性處理(諸如使用其他藥劑)共同使用之可能性；及治療醫師之判斷。舉例而言，可藉由參考化合物1之處方資訊確定選擇有效劑量之指導。
對於包含一或多種額外治療劑之醫藥組合物，額外治療劑之有效量在通常用於僅使用該藥劑之單藥療法中之劑量約20%與100%之間。較佳地，有效量在正常單藥療法劑量之約70%與100%之間。此等額外治療劑之正常單藥療法劑量為此項技術中所熟知。參見例如Wells等人編, Pharmacotherapy Handbook, 第2版, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)，該等參考文獻中之各者以全文引用之方式併入本文中。
以上提及之額外治療劑中之一些可與本發明化合物協同作用。當此發生時，其將允許額外治療劑及/或本發明化合物之有效劑量自單藥療法中所必需之有效劑量降低。此具有使額外治療劑或本發明化合物中任一者之毒副作用減至最小、協同提高功效、使投與或使用更容易及/或降低化合物製備或調配之總費用的優點。
治療方法
在另一態樣中，本發明提供一種調節細胞中NMDAR之活性的方法，其包含使細胞與一或多種本文式I或式II化合物或或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞在試管內接觸。在一些實施例中，細胞在活體內接觸。在一些實施例中，細胞在活體外接觸。
在另一態樣中，本發明提供一種在有需要之個體中治療由D-絲胺酸有益地治療之疾病或病狀的方法，該方法包含向個體投與有效量之式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物的步驟，使得該疾病或病狀經治療。在另一態樣中，本發明提供一種在有需要之個體中治療由D-絲胺酸有益地治療之疾病或病狀的方法，該方法包含向個體投與有效量之式Ia化合物或包含式Ia化合物之醫藥組合物的步驟，使得該疾病或病狀經治療。
此類疾病包括(但不限於)癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、認知症狀及/或負性症狀，以及前驅性精神分裂症)、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與諸如亨廷頓氏症之疾病或病狀相關聯的認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷、路易體失智症及類似疾病。其他疾病或病狀包括創傷後壓力症(PTSD)、失調及絲胺酸缺乏症。
在某些實施例中，本發明方法用於在有需要個體中治療選自癲癇及NMDAR腦炎之疾病或病狀。該方法包含向有需要之個體投與有效量之式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物，使得疾病或病狀經治療。
本發明亦提供一種治療精神分裂症(包括精神分裂症之正性症狀、負性症狀及/或認知症狀)之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或醫藥組合物(例如式I或式II化合物或式Ia化合物；或包含式I或式II化合物或式Ia化合物之醫藥組合物)。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗精神病治療劑。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投與第二治療劑，其中該第二劑為抗精神病治療劑。
在某些實施例中，可在個體或患者治療之前及之後量測精神分裂症之負性症狀及/或正性症狀及/或認知症狀。此類症狀減少指示患者之病狀改善。可使用負性症狀評估量表(SANS)或正症候群及負症候群量表(PANSS) (參見例如Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), Iowa City, Iowa及Kay等人, 1987, Schizophrenia Bulletin 13:261-276)評定精神分裂症之症狀的改善。同樣地，吾人可量測已藉由本發明方法治療之患者之其他神經精神病症的改善。在某些實施例中，相對於治療前症狀，治療後精神分裂症之正性症狀經改善。在某些實施例中，相對於治療前症狀，治療後精神分裂症之負性症狀經改善。在某些實施例中，相對於治療前症狀，治療後精神分裂症之認知症狀經改善。
在某些實施例中，精神分裂症治療方法包括將含有D-絲胺酸之氘化類似物(或本文所描述之其他化合物)的醫藥組合物及用於治療精神分裂症之技術已知藥物(包括抗精神病藥物，例如奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇及其類似物)一起或依序向罹患精神分裂症之患者投與。在一些實施例中，在如本文所描述之治療(例如式I或式II化合物與額外抗精神病治療劑結合用作輔助療法)之前，罹患精神分裂症之患者在抗精神病療法，亦即現有抗精神病療法下穩定。一般而言，抗精神病治療劑典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)之劑量投與。「典型」抗精神病藥物為習知抗精神病藥物，諸如啡噻嗪、丁醯苯、噻噸、二苯并氧氮卓、二氫吲哚酮及二苯基丁基哌啶。「非典型」抗精神病藥物為新一代抗精神病藥物，其一般作用於多巴胺D2 及5HT2 血清素受體且具有高功效及良性錐體外症狀副作用概況。典型抗精神病藥物之實例包括氯丙嗪、硫利達嗪、美索噠嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟吡啦嗪、胺碸噻噸、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、乙醯奮乃靜、氯丙硫葸、氟哌啶及哌迷清。非典型抗精神病藥物之實例包括布南色林、氯氮平、利培酮、奧氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、魯拉西酮、布瑞哌唑、魯特培酮、阿立哌唑、月桂醯阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齊拉西酮及喹硫平。亦可使用長效抗精神病藥物，例如癸酸氟哌啶酯、癸酸氟奮乃靜酯及庚酸氟奮乃靜酯。另外的抗精神病藥物包括布他哌嗪、丙醯奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在某些實施例中，精神分裂症治療方法包括將含有D-絲胺酸之氘化類似物(或本文所描述之其他化合物)的醫藥組合物及用於治療精神分裂症之一或多種技術已知藥物(包括抗精神病藥物，例如奧氮平、氯氮平、氟哌啶醇、喹硫平、利培酮、氯丙嗪及其類似物)一起或依序向具有精神分裂症之症狀的患者投與。在一特定實施例中，向具有精神分裂症之DSM-V診斷至少一年之患者投與醫藥組合物。在另一實施例中，向具有70至110之PANSS總評分之患者投與醫藥組合物。在另一實施例中，向符合另外PANSS標準之患者投與醫藥組合物：
a. 在概念性結構紊亂及敵意之正性量表項上PANSS評分≤5
b. 在以下項中之至少兩個上PANSS評分≥4：
i. 妄想
ii. 幻覺
iii. 多疑/迫害
iv. 異常思維內容
在另一實施例中，向患有如未住院及藥劑不改變所定義之臨床上穩定疾病的患者投與醫藥組合物至少3個月。在另一實施例中，患者當前經最多一種一級非典型抗精神病藥物及一種低劑量非典型抗精神病藥物(諸如用於睡眠之低劑量Seroquel® 或低劑量情緒穩定劑)治療，其中一級抗精神病藥物與二級抗精神病藥物之總和各別地≤6 mg利培酮當量或600 mg氯丙嗪當量，其中抗精神病藥劑之劑量保持穩定持續4週。一般而言，抗精神病治療劑典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)之劑量投與。「典型」抗精神病藥物為習知抗精神病藥物，諸如啡噻嗪、丁醯苯、噻噸、二苯并氧氮卓、二氫吲哚酮及二苯基丁基哌啶。「非典型」抗精神病藥物為新一代抗精神病藥物，其一般作用於多巴胺D2 及5HT2 血清素受體且具有高功效及良性錐體外症狀副作用概況。典型抗精神病藥物之實例包括氯丙嗪、硫利達嗪、美索噠嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟吡啦嗪、胺碸噻噸、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、乙醯奮乃靜、氯丙硫葸、氟哌啶及哌迷清。非典型抗精神病藥物之實例包括布南色林、氯氮平、利培酮、奧氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、魯拉西酮、布瑞哌唑、魯特培酮、阿立哌唑、月桂醯阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齊拉西酮及喹硫平。亦可使用長效抗精神病藥物，例如癸酸氟哌啶酯、癸酸氟奮乃靜酯及庚酸氟奮乃靜酯。另外的抗精神病藥物包括布他哌嗪、丙醯奮乃靜、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在某些實施例中，與用當量之D-絲胺酸(例如莫耳當量之D-絲胺酸)治療相比，個體中腎毒性之量或程度降低。可藉由量測諸如血清肌酸酐含量或血尿素氮(BUN)之標記的含量監測腎毒性。對於BUN，7至20 mg/dL (2.5至7.1 mmol/L)之範圍視為正常。對於血清肌酸酐，成年男性中近似0.6至1.2毫克(mg)/分升(dL)及成年女性中近似0.5至1.1毫克/分升之範圍視為正常。在某些實施例中，血清肌酸酐及/或BUN含量在治療期間及之後維持在正常範圍內。
在某些實施例中，治療精神分裂症之方法包含向有需要之受試者投與包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中每日投與之式I或式II化合物的量在10 mg/kg至120 mg/kg (亦即，每公斤個體體重10 mg至每公斤個體體重120 mg)範圍內，且其中個體之血清肌酸酐含量或BUN含量(或兩者)維持在正常範圍內(如上文所描述)。
在某些實施例中，式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物每日投與一次。在某些實施例中，化合物100或包含化合物100之醫藥組合物每日投與一次。在其他實施例中，式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物每日投與兩次。在某些實施例中，化合物100或包含化合物100之醫藥組合物每日投與兩次。在另外其他實施例中，式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物每日投與三次。在某些實施例中，化合物100或包含化合物100之醫藥組合物每日投與三次。在另外其他實施例中，式I或式II化合物或包含式I或式II化合物之醫藥組合物每日投與四次。在某些實施例中，化合物100或包含化合物100之醫藥組合物每日投與四次。
在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在1至60克/日，或5至30克/日，或10至20克/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在100毫克/日至1克/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在1至10克/日範圍內。
在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在30毫克/公斤/日至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日範圍內。在某些實施例中，式I或式II化合物之有效量在10毫克/公斤/日至150毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至90毫克/公斤/日範圍內。
鑑別需要此類治療之個體可為個體或健康護理專業人員之判斷，且可為主觀(例如意見)或客觀(例如可藉由測試或診斷方法量測)的。
在另一實施例中，以上治療方法中之任一者包含向有需要之個體共投與一或多種額外治療劑的另外步驟。可由已知適用於與NMDAR之共促效劑共同投與的任何額外治療劑做出對額外治療劑的選擇。額外治療劑之選擇亦取決於待治療之特定疾病或病狀。本發明方法中可採用之額外治療劑之實例為上述用於與包含本發明化合物及額外治療劑之組合物組合使用的彼等。
在某些實施例中，本發明組合療法包括向有需要之個體共投與式I或式II化合物及一或多種選自式III、式IV、式V及式VI化合物之額外治療劑，以便治療本文中所描述之疾病或病狀中之任一者。在一特定實施例中，該方法包含組合地投與有效量之式I化合物及肌胺酸。在另一實施例中，該方法包含組合地投與有效量之化合物100及肌胺酸。在另一實施例中，該方法包含組合地投與有效量之化合物103及肌胺酸。
在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗精神病治療劑。
在某些實施例中，本發明組合療法包括向在抗精神病療法下穩定之罹患精神分裂症的患者共投與式I或式II化合物。在一特定實施例中，該方法包含組合地投與有效量之式I或式II化合物及「典型」抗精神病藥物。在另一特定實施例中，該方法包含組合地投與有效量之式I或式II化合物及「非典型」抗精神病藥物。在另一實施例中，該方法包含組合地投與有效量之化合物100及抗精神病藥物。在另一實施例中，該方法包含組合地投與有效量之化合物103及抗精神病藥物。
如本文所使用，術語「共投與」或「組合地投與」意謂額外治療劑可作為單一劑型(諸如包含本發明化合物及如上文所描述之額外治療劑之本發明組合物)之部分或以獨立、多份劑量形式與本發明化合物一起投與。可替代地，可在投與本發明化合物之前、投與本發明化合物後連續或在投與本發明化合物之後投與額外藥劑。在此類組合療法治療中，本發明化合物及額外治療劑均藉由習知方法投與。向個體投與包含本發明化合物及額外治療劑二者之本發明組合物並不排除在療程期間在另一時間向該個體獨立投與相同治療劑、任何其他額外治療劑或任何本發明化合物。
此等額外治療劑之有效量為熟習此項技術者所熟知，且對給藥之指導可見於本文中所參考之專利及公開專利申請案，以及Wells等人編, Pharmacotherapy Handbook, 第2版, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)及其他醫學本文。然而，確定額外治療劑之最佳有效量範圍完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
在前述方法中任一者之某些實施例中，與投與等效劑量之(非氘化)D-絲胺酸相比，投與本發明化合物(例如化合物100)引起降低之腎毒性。
在本發明之一個實施例中，在向個體投與額外治療劑時，本發明化合物之有效量小於其在不投與額外治療劑時的有效量。在另一實施例中，額外治療劑之有效量小於其在不投與本發明化合物時的有效量。以此方式，可將與任一試劑之高劑量相關聯的非所要副作用減至最小。其他潛在優點(包括(但不限於)改良給藥方案及/或降低藥物成本)對熟習此項技術者而言將顯而易見。
在又另一態樣中，本發明提供式I或式II化合物之用途，其單獨或與上述額外治療劑中之一或多者一起用於呈單一組合物形式或呈各別劑型之藥劑的製造，以便治療個體的上述疾病、病症或症狀。本發明之另一態樣為用於治療個體之本文中所敍述之疾病、病症或其症狀的式I或式II化合物。
實例 1. D-D- 絲胺酸 ( 化合物 100) 之藥物動力學概況的評估
雄性史-道二氏大鼠中化合物100之藥物動力學概況的評估：在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100 (藉由質譜分析具有92% D)之海馬、皮質及血漿濃度。向處於禁食狀態之大鼠投與30 mg/kg PO離散劑量之於0.5%甲基纖維素水溶液中的化合物100。在1小時及6小時時收集海馬、皮質及血漿且對其中化合物100濃度進行分析。在1小時及6小時給藥後之平均血漿、海馬及皮質濃度展示於表1及圖1中。在1小時時之平均血漿、海馬及皮質濃度分別為19200 ng/mL、674 ng/g及754 ng/g。在6小時時之平均血漿、海馬及皮質濃度分別為1780 ng/mL、1385 ng/g及936 ng/g。在1小時及6小時時，在海馬及皮質中發現類似濃度之化合物100。在6小時時，血漿、海馬及皮質中化合物100之濃度在彼此的2倍內。
表1：在PO投與30 mg/kg離散劑量後在雄性史-道二氏大鼠體內化合物100在1 hr及6 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度及(CV%)
實例 2. 非氘化 D- 絲胺酸之藥物動力學及腎毒性的評估
在雄性史-道二氏大鼠中研究非氘化D-絲胺酸之腎毒性。向處於禁食狀態之大鼠投與300 mg/kg PO離散劑量之於0.5%甲基纖維素水溶液中的非氘化D-絲胺酸。收集海馬、皮質及血漿且對其進行分析。收集額外血液且對其進行分析，以獲得完全臨床化學概況。亦收集尿液且檢測其葡萄糖及總蛋白。根據對照組，非氘化D-絲胺酸之平均內源含量為大鼠血漿中155 ng/mL、大鼠皮質中8970 ng/g及大鼠海馬中13450 ng/g。非氘化D-絲胺酸之內源含量僅自報告血漿濃度減除。非氘化D-絲胺酸之血漿藥物動力學(PK)參數展示於表2中。在8 hr時非氘化D-絲胺酸之海馬、皮質及血漿濃度展示於表3及圖2中。非氘化D-絲胺酸之Tmax 、T½ 、Cmax 及AUCinf 分別為0.5 hr、3.63 hr、268000 ng/mL及500000 hr×ng/mL。在1小時時平均血漿、海馬及皮質濃度分別為19200 ng/mL、674 ng/g及754 ng/g。在8小時時平均血漿、海馬及皮質濃度分別為11250 ng/mL、17725 ng/g及11875 ng/g。在8小時時血漿、海馬及皮質中非氘化D-絲胺酸之濃度在彼此的2倍內。評估300 mg/kg之非氘化D-絲胺酸在雄性史-道二氏大鼠中之腎毒性。血尿素氮及肌酸酐含量升高。尿素氮及肌酸酐之升高含量暗示腎毒性。在尿液中觀測到葡萄糖之存在。
表2：在PO投與300 mg/kg離散劑量之後在雄性史-道二氏大鼠體內非氘化D-絲胺酸之平均血漿藥物動力學參數(CV%)
表3：在PO投與300 mg/kg離散劑量之後在雄性史-道二氏大鼠體內非氘化D-絲胺酸在8 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度及(CV%)
實例 3. 化合物 100 及非氘化 D- 絲胺酸之藥物動力學概況及腎毒性的評估
在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100之藥物動力學概況，與非氘化D-絲胺酸之藥物動力學概況進行比較。向處於禁食狀態之大鼠投與150 mg/kg PO離散劑量之於0.5%甲基纖維素水溶液中的化合物100 (藉由質譜分析具有92% D)及非氘化D-絲胺酸。收集血漿且對其中化合物100及非氘化D-絲胺酸進行分析。收集額外血液且對其進行分析，以獲得完全臨床化學概況。化合物100及非氘化D-絲胺酸之PK參數展示於表4中。在4 hr、8 hr及24 hr時化合物100之海馬、皮質及血漿濃度展示於表5及圖3中。臨床病理學資料展示於圖4、圖5及圖6中。
在經150 mg/kg單次離散PO劑量之各種化合物投與之大鼠體內，化合物100之Tmax 為非氘化D-絲胺酸的2倍。化合物100之Cmax 及AUCinf 類似於非氘化D-絲胺酸。非氘化D-絲胺酸之Tmax 、Cmax 及AUCinf 分別為0.333 hr、180000 ng/mL及349000 hr×ng/mL。化合物100之Tmax 、Cmax 及AUCinf 分別為0.667 hr、186000 ng/mL及383000 hr×ng/mL。在4 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度分別為23283 ng/mL、6155 ng/g及5070 ng/g。在8 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度分別為2038 ng/mL、4335 ng/g及4035 ng/g。在24 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度分別為711 ng/mL、4200 ng/g及2420 ng/g。在血漿及皮質中之化合物100濃度在24 hr內降低；然而，在海馬中之化合物100濃度在24 hr時保持穩定。
在雄性史-道二氏大鼠中評估化合物100及非氘化D-絲胺酸之腎毒性。大鼠接受150 mg/kg之化合物100或非氘化D-絲胺酸(PO投與)。在8 hr及24 hr時之非氘化D-絲胺酸血清樣品中發現升高含量之血尿素氮(BUN)。在24 hr時之非氘化D-絲胺酸血清樣品中發現升高含量之肌酸酐及γ麩胺醯基轉移酶(GGT)。血尿素氮、肌酸酐及GGT之升高含量暗示腎毒性。對比而言，在化合物100之情況下，與由Charles River Laboratory提供之對照值及參考值相比，在4、8及24小時時尿素氮、肌酸酐之含量及GGT含量類似。儘管非氘化D-絲胺酸引起腎毒性之生物標記的含量增加，但投與化合物100並不增加腎毒性之生物標記的含量。
表4：在PO投與150 mg/kg離散劑量之後在雄性史-道二氏大鼠體內非氘化D-絲胺酸及化合物100之平均血漿藥物動力學參數(CV%)
表5：在PO投與150 mg/kg離散劑量之後在雄性史-道二氏大鼠體內化合物100在4 hr、8 hr、24 hr時之平均血漿、海馬及皮質濃度及CV%
進行額外實驗以比較在150 mg/kg至750 mg/kg劑量下之化合物100 (化合物100)及非氘化D-絲胺酸之腎毒性。結果展示於圖7至圖10中。自圖7至圖10可見在給予化合物100之動物中觀測到BUN或肌酸酐之極小變化，而接收相當劑量之非氘化D-絲胺酸的動物展示逐漸升高含量之BUN及肌酸酐。在劑量遞增期間，化合物100之如藉由AUC及Cmax 所量測之暴露更大，然而僅在接受非氘化D-絲胺酸(非化合物100)之大鼠中觀測到腎毒性之總徵。
實例 4. 在雄性史 - 道二氏大鼠體內非氘化 D- 絲胺酸之藥物動力學及腎毒性劑量反應的評估
在雄性史-道二氏大鼠中研究非氘化D-絲胺酸之藥物動力學概況。向處於禁食狀態之大鼠投與30、75、100、150及300 mg/kg單次離散PO劑量之於0.5%甲基纖維素水溶液中之非氘化D-絲胺酸。收集血漿且對其中非氘化D-絲胺酸進行分析。收集額外血液且對其進行分析，以獲得完全臨床化學概況。非氘化D-絲胺酸之PK參數展示於表6中。臨床病理學資料展示於圖11、圖12及圖13中。
在經30、75、100、150及300 mg/kg單次離散PO劑量之非氘化D-絲胺酸投與之大鼠中，對於所有劑量Tmax 為0.3至0.5。隨著劑量自30 mg/kg增加至300 mg/kg，發現就Cmax 及AUCinf 而言之暴露增加。30、75、100、150及300 mg/kg之Cmax 分別為24300、54300、96100、180000及216000 ng/mL。30、75、100、150及300 mg/kg之AUCinf 分別為50600、148000、246000、349000及911000 ng×hr/mL。
在雄性史-道二氏大鼠中在30、75、100、150及300 mg/kg PO下評估非氘化D-絲胺酸之腎毒性劑量反應。與由Charles River Laboratory提供之對照值及參考值相比，在150及300 mg/kg劑量下之24 hr樣品中發現升高含量之尿素氮、肌酸酐及γ麩胺醯基轉移酶(GGT) (其為指示腎毒性之標記)。
表6：在PO投與30、75、100、150及300 mg/kg離散劑量之後在雄性史-道二氏大鼠體內非氘化D-絲胺酸之平均血漿藥物動力學參數(CV%)
實例 5 . 在雄性史 - 道二氏大鼠體內氘化 D - 絲胺酸及非氘化 D - 絲胺酸之藥物動力學的評估
化合物100
向雄性史-道二氏大鼠投與非氘化D-絲胺酸及氘化D-絲胺酸(化合物100) (靜脈內(IV)，於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中5 mg/kg；及經口(PO)，10 mg/kg，0.5%甲基纖維素水溶液)。各組使用三隻大鼠。在以下時間點收集血液：對於IV給藥：給藥前，給藥後0.05、0.167、0.5、1、2、4、6、8及12小時；對於PO給藥：給藥前，PO給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8及12小時。在給藥前(最少12小時)、0至6小時、6至12小時及12至24小時時收集尿液。對血漿樣品進行分析且對所給予化合物進行LC-MS/MS定量。
結果展示於表7中：
表7：
發現氘化D-絲胺酸(化合物100)之半衰期(T1/2 )為非氘化D-絲胺酸的約1.5倍；氘化化合物及非氘化化合物具有類似Tmax 。 氘化D-絲胺酸(化合物100)之Cmax 為非氘化D-絲胺酸的1.3倍，且AUCinf 為非氘化D-絲胺酸的約1.6倍。
在獨立實驗中，向雄性史-道二氏大鼠投與非氘化D-絲胺酸及兩種氘化D-絲胺酸類似物(化合物100及化合物103 (96% D))。
化合物103。
結果展示化合物100及化合物103具有類似PK參數。
實例 6 ： D-D- 絲胺酸之例示性調配物
使用下表中所展示之材料製備D-D-絲胺酸之調節釋放錠劑調配物：
錠劑濃度：500 mg D-D-絲胺酸(例如化合物100)
總錠劑Wt：855 mg
實例 7 ： (2R )- 2- 胺基 -2- 氘 -3- 羥基 - 丙酸 ( 化合物 100)
以下方案2中展示外消旋2-胺基-2-氘-3-羥基-丙酸之詳細合成，隨後離析以獲得高e.e. (對映異構過量)且具有高%D之(2R )-2-胺基-2-氘-3-羥基-丙酸(化合物100)。
方案 2
如方案2中所描繪，由非氘化D,L-絲胺酸製備化合物100。質子NMR及質譜資料與以上針對化合物100所展示之結構一致：MS (M+H): 107.2；MS (M-H): 105.2； 1 H-NMR (400 MHz, D2 O): δ 3.90 (dd, J1 =12.4 Hz, J2 =19.2 Hz, 2H)。藉由質子NMR測定之氘併入為大約96%。對化合物100之苯甲氧基羰基胺基衍生物之SFC (超臨界流體層析)分析未展現痕量S-對映異構體。
實例 8 ： (2R )- 2- 胺基 -2,3,3- 三氘 -3- 羥基 - 丙酸 ( 化合物 103)
以下方案3中展示對可商購的外消旋2-胺基-2,3,3-三氘-3-羥基-丙酸進行離析以獲得高e.e.且具有高%D之(2R)-2-胺基-2,3,3-三氘-3-羥基-丙酸(化合物103)的細節。
方案 3



如方案3中所描繪，藉由對可商購的外消旋2-胺基2,3,3-三氘-3-羥基-丙酸進行離析以獲得化合物103。質子NMR及質譜資料與以上針對化合物103所展示之結構一致：MS (M+H): 109.2； 1 H-NMR (400 MHz, D2 O)：在蛋胺醯基位置藉由前驅體及衍生物之質子NMR測定的氘併入為大約96%；在亞甲基位置處之氘併入為大約98% (以前驅體之規定純度計)。對化合物103之苯甲氧基羰基胺基衍生物之SFC (超臨界流體層析)分析未展現痕量S-對映異構體。
實例 9. 在自動化膜片鉗系統 (ScreenPatch© ) 中對 化合物 100 及非氘化 D- 絲胺酸之藥理學的評估
使用表現人類NMDAR次單元GluN1及GluN2A之HEK293細胞在自動化膜片鉗系統(ScreenPatch©)中對NMDA受體由化合物100及由D-絲胺酸活化進行評定。
用濃度逐漸增加之化合物100或D-絲胺酸(0.003至10 μM)處理細胞。量測峰值電流及穩態電流。對於兩種化合物，在NMDA受體處之活性不可區分。在量測之所有情況下，受體由D-絲胺酸及化合物100結合及活化係類似的。與非氘化化合物相比，化合物100展現針對NMDAR之甘胺酸調節位點幾乎相同的試管內結合親和力。對於化合物100與來自大鼠大腦皮層膜之NMDA受體之甘胺酸位點的結合親和力，化合物100之平均Ki 為0.91 μM，而D-絲胺酸之平均Ki 為0.95 μM。
圖14中描繪示意圖。
實例 10. 在 PO 投與之後史 - 道二氏大鼠體內化合物 100 之大腦分佈的評估
在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100之分佈概況。向大鼠(4)投與100 mg/kg之單次劑量的化合物100 (經口(PO))。在給藥之後24小時，收集來自灌注大腦之組織及血漿且藉由LC-MS進行分析。發現皮質(所關注目標之位置)中化合物100之濃度高於血漿或其他大腦位置中。
化合物100在24 hr時之血漿、皮質、腦幹及小腦濃度展示於圖15中。
在24 hr時在血漿、皮質、腦幹及小腦中之平均濃度分別為880 ng/mL、4660 ng/g、721 ng/g及290 ng/g。
實例 11. 在 4 日 PO 投與之後在史 - 道二氏大鼠皮質與血漿中之化合物 100 之濃度的評估
向每組4隻雄性史-道二氏大鼠之三組中每日投與100 mg/kg之單次劑量的化合物100 (經口(PO))持續總共4日。在4日之後，在給藥之後24小時(第1組)、72小時(第2組)及120小時(第3族)收集來自灌注大腦之組織及血漿且藉由LC-MS分析。
圖16中展示在4日100 mg/kg給藥之後，大鼠皮質中化合物100之濃度對時間。
基於濃度對時間資料，皮質(目標位置)中化合物100之半衰期(T1/2 )展示為大約48小時，其與展示為小於12小時之遠短的血漿T1/2 形成對比。此結果示出全身PK自大腦PK解耦，使得化合物100成為治療受益於NMDAR活化(或D-絲胺酸增加)之疾病之意外地有價值的化合物。
無需進一步描述，咸信一般熟習此項技術者可藉由使用前述描述及說明性實例製造及利用本發明之組合物且實踐所主張的方法。應理解前述論述及實例僅展示某些較佳實施例之實施方式。一般熟習此項技術者將顯而易知，可在不偏離本發明之精神或範疇之情況下做出各種修改及等效方案。
圖1為展示在投與30 mg/kg之單次劑量之後，化合物100在大鼠血漿、海馬及皮質中之濃度的圖。
圖2為展示在投與300 mg/kg之單次劑量之後，非氘化D-絲胺酸在大鼠血漿、海馬及皮質中之濃度的圖。
圖3為展示在投與150 mg/kg之單次劑量之後，化合物100在大鼠血漿、海馬及皮質中之濃度的圖。
圖4為展示在投與150 mg/kg之單次劑量的化合物100或非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內尿素氮含量之圖。
圖5為展示在投與150 mg/kg之單次劑量的化合物100或非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內肌酸酐含量之圖。
圖6為展示在投與150 mg/kg之單次劑量的化合物100或非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內GGAT含量之圖。
圖7為展示在PO (經口)投與非氘化D-絲胺酸及氘化D-絲胺酸(化合物100)之後，大鼠體內肌酸酐含量之圖。
圖8為展示在PO (經口)投與非氘化D-絲胺酸及氘化D-絲胺酸(化合物100)之後，大鼠體內肌酸酐平均含量之圖。
圖9為展示在PO (經口)投與非氘化D-絲胺酸及氘化D-絲胺酸(化合物100)之後，大鼠體內尿素氮(BUN)含量之圖。
圖10為展示在PO(經口)投與非氘化D-絲胺酸及氘化D-絲胺酸(化合物100)之後，大鼠體內尿素氮(BUN)平均含量之圖。
圖11為展示在投與各種劑量之非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內尿素氮含量之圖。
圖12為展示在投與各種劑量之非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內肌酸酐含量之圖。
圖13為展示在投與各種劑量之非氘化D-絲胺酸之後，大鼠體內GGAT含量之圖。
圖14為展示在自動化膜片鉗系統中，NMDA受體對非氘化(質子化) D-絲胺酸及化合物100之活性的線圖。
圖15為展示在史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)之大腦中化合物100之累積的長條圖。
圖16為展示在4日之給藥之後，在史-道二氏大鼠之大腦中化合物100濃度之曲線。

Claims (20)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式I化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R1 為-OH、-OD、-O-C1-4 烷基或胺基酸殘基； R2 為H、D、-C1-4 烷基、-C(O)-C1 -6 烷基或-C(O)-C1 -6 羥烷基； R3 為H、D或胺基酸殘基； R4 為H或D；且 Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D； 及醫藥學上可接受之載劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中R1 或R3 為D-D-絲胺酸殘基。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物為式II化合物：， 其中Y1 、Y2a 及Y2b 中之各者獨立地為H或D，其限制條件為Y1 、Y2a 及Y2b 中之至少一者為D； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之藥物組合物，其中Y1 為D。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中Y2a 及Y2b 各自為H。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中Y2a 及Y2b 各自為D。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物係選自化合物100及化合物103：化合物100化合物103。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物為化合物100：化合物100。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中特定指定為氘之各位置具有至少90%氘併入。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中未指定為氘之任何原子以其天然同位素豐度存在。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該式I化合物之立體異構純度為至少約90%。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於經口投與。
  13. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含0.1 g至60 g之該式I化合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含抗精神病藥物。
  15. 一種治療NMDAR腦炎之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至13中任一項之醫藥組合物。
  16. 一種治療以下之方法：癲癇、NMDAR腦炎、帕金森氏症、帕金森氏症中之認知缺乏、阿茲海默氏症、輕度認知障礙、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏症、精神分裂症、躁鬱症、雙相躁狂、雙相抑鬱症、難治性抑鬱症、抑鬱症中之認知缺乏、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、具有混合特徵之重度抑鬱症及與亨廷頓氏症相關聯之認知缺乏、主觀認知減退、創傷性腦損傷或路易體失智症，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至13中任一項之醫藥組合物。
  17. 一種治療抑鬱症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至13中任一項之醫藥組合物。
  18. 一種增強NMDA受體功能之方法，該方法包含使細胞與如請求項1至13中任一項之醫藥組合物接觸，使得該細胞中NMDA受體功能增強。
  19. 一種治療精神分裂症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至14中任一項之醫藥組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該方法進一步包含向該個體投與抗精神病治療劑。
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