ES2293638T3 - Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion. - Google Patents
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Abstract
UN METODO PARA AUMENTAR LA EFICACIA E INCREMENTAR LA DURACION DE LA ACCION DE LOS MEDICAMENTOS (POR EJEMPLO, DIHIDROPIRIDINAS) Y PARTICULARMENTE DE NIFEDIPINA EN DONDE UNO O MAS ATOMOS DE HIDROGENO SON DEUTERADOS Y EN DONDE LA NIFEDIPINA DEUTERADA TIENE PROPIEDADES HIPOTENSIVAS INESPERADAMENTE MEJORADAS CUANDO ES USADA EN CONCENTRACIONES MUCHO MENORES QUE LA NIFEDIPINA PER SE.SE DESCRIBE TAMBIEN UN METODO PARA DETERMINAR LA IDENTIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE UN NUEVO MEDICAMENTO EN DONDE LA ESTRUCTURA MOLECULAR Y LA DEL ISOTOPO DE UN NUEVO MEDICAMENTO ES DETERMINADA POR EL INDICE DE ESPECTROMETRIA DE MASA CON RESPECTO A LOS ISOTOPOS DE CROMATOGRAFIA GASEOSA Y COMPARADA CON LA ESTRUCTURA MOLECULAR Y LA ESTRUCTURA DEL ISOTOPO DE UN MEDICAMENTO HUMANO CONOCIDO.
Description
Mejora de la eficacia de fármacos por
deuteración.
Esta es una continuación en parte de la
solicitud de los autores pendiente de trámite de la patente US nº
de serie 08/217.897 presentada el 25 de marzo de 1994 que está
basada e incorporada en la presente memoria como referencia y se
incorpora a la misma en su totalidad.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para aumentar la eficacia de productos farmacéuticos o
fármacos conocidos, y a los fármacos mejorados producidos de este
modo, cambiando la forma isotópica de la estructura molecular del
fármaco conocido. Más específicamente, la presente invención se
refiere a la modificación de la estructura molecular de fármacos
conocidos que contienen uno o más átomos de hidrógeno mediante la
deuterización de uno o más de los átomos de hidrógeno en átomos de
deuterio. El fármaco resultante está significativamente alterado y
presenta actividad mejorada en gran medida sobre el fármaco
conocido. Aún más específicamente la presente invención se refiere
a un procedimiento de deuteración de una dihidropiridina (p.
ej., nifedipina) con lo que la nifedipina deuterada presenta un
aumento del efecto hipotensor y un aumento de la duración de la
acción en mamíferos a concentraciones más bajas que la
nifedipina.
Cuando se sintetizan productos farmacéuticos, se
monta un eje central de carbono con varios sustituyentes que
incluye carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, etc. Los productos
farmacéuticos han sido diseñados y sintetizados por numerosos modos
incluyendo, por ejemplo, el descubrimiento casual y la modificación
molecular. Estos y otros procedimientos han generado un gran número
de fármacos a lo largo del tiempo. Como tales modificaciones han
permitido a compañías particulares mantener un presupuesto
competitivo en el mercado, una parte significativa del tiempo y de
los recursos en la industria se consume investigando nuevos agentes
en determinadas clasificaciones farmacológicas, p. ej.,
antihipertensores. Dichos nuevos agentes con frecuencia presentan
diferentes actividades de los compuestos prototipo, justificando de
este modo el dinero gastado para su desarrollo.
Eur. J. Med. Chem. vol. 28, nº 3, 1993,
259-263 da a conocer determinados análogos
deuterados de verapamilo y nifedipina y se refiere a su síntesis,
así como a su actividad biológica cuando se aplican como agentes
antihipertensores en forma de una preparación farmacéutica a ratas
espontáneamente hipertensas.
Chem. Abstr. 1977-1981,
Chem. Subst. Ind. en la columna 1 en la página 46167CS,
Chem. Abstr. 1982-1986, Chem. Substr.
Ind. en la columna 1 en la página 58923CS, y Chem. Abstr.
1987-1991, Chem. Subst. Ind. en la página
79669CS en la columna 3 se refieren en conjunto a un número de
derivados de dihidropiridina en el que por lo menos uno de los
átomos de hidrógeno se sustituye por un átomo de deuterio.
Anal. Chim. Acta, vol. 247, nº 2, 1991,
871-875, FR-A-2 673
291 y WO-A-89/094486 da a conocer un
procedimiento de comparación de dos muestras de un compuesto
químico, p. ej., un compuesto farmacéutico, sometiendo dichas
muestras a cromatografía de gases-espectrometría de
masas por relación de isótopo para determinar cualquier variación
de isótopos en su estructura molecular si las dos muestras tienen o
no el mismo o diferente origen.
Biochem. Pharmacology vol. 18 nº 23
páginas 4213 - 16 (1989), da a conocer una nifedipina deuterada.
Es conocido que prácticamente todos los fármacos
comercializados actualmente incluyen numerosos átomos de hidrógeno,
cada uno de los cuales tiene una masa molecular de uno. Se ha
descubierto actualmente que cuando uno o más de los átomos de
hidrógeno en un fármaco se modifican de modo que su masa molecular
se convierte en dos, la actividad del fármaco se altera de manera
significativa e incluso mejora en gran medida. Por lo tanto, por
ejemplo, la modificación isotópica de una dihidropiridina, p. ej.,
tal como nifedipina, ha producido un cambio inesperado en el efecto
hipotensor (disminución de la presión sanguínea) en mamíferos en
comparación con nifedipina por sí misma, y dichos efectos deberían
también conseguirse en seres humanos.
Nifedipina está comercializada en todo el mundo
como un importante fármaco utilizado en el tratamiento de la angina
de pecho y la hipertensión. Su estructura es la siguiente:
Al modificar la nifedipina sustituyendo uno o
más hidrógenos de los grupos metilo con deuterio o sustituyendo uno
o más de los grupos metilo con CD_{3}, las propiedades
terapéuticas de nifedipina pueden alterarse y pueden incluso
mejorarse de manera significativa. Por ejemplo, al modificar la
nifedipina sustituyendo los dos grupos metilo en las posiciones 2 y
6 en el anillo con dos grupos deuterados (CD_{3}), es decir,
sustituyendo 6 átomos de hidrógeno con seis átomos de deuterio, la
estructura de la nifedipina deuterada es la siguiente:
Ambas moléculas anteriores son nifedipina y la
última estructura es una forma isotópica de la anterior.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de dihidropiridina seleccionados de entre el grupo
constituido por nicardipina deuterada en la que uno o más átomos de
hidrógeno de uno o ambos grupos metilo en las posiciones 2 y 6 se
sustituyen por un átomo de deuterio y a los compuestos que tienen la
fórmula
en la
que:
X=H,
R^{1} = CH_{3}, en el que cada átomo de H
puede estar sustituido por un átomo de D, y
R^{2} = CH_{3}, en el que por lo menos 5 de
cada 6 átomos H en total pueden estar sustituidos por un átomo D,
y
en la que por lo menos uno de entre
R^{1} y R^{2} conjuntamente contiene un átomo
D.
Las formas de realización preferidas de la
presente invención están descritas en las reivindicaciones 2 a 30
adjuntas que están incorporadas en la presente memoria como
referencia.
La presente invención se entenderá mejor con
relación a los dibujos, en los que:
La Figura 1 presenta el efecto hipotensor de
varias concentraciones de las nifedipinas deuteradas en ratas
tratadas en comparación con nifedipina sola;
las Figuras 2 y 3 presentan la utilización
dependiente de la inhibición de la nifedipina de referencia
(Nifedipina B) y la nifedipina deuterada (Nifedipina D) sobre los
canales del calcio de tipo T;
la Figura 4 presenta el efecto de la nifedipina
de referencia y de la nifedipina deuterada sobre la inhibición
existente del calcio en función de la frecuencia del pulso;
la Figura 5 presenta el efecto de la nifedipina
de referencia y de la nifedipina deuterada en la dependencia de su
utilización;
las Figuras 6(a) y (b) presentan el
efecto de la nifedipina deuterada de referencia en la presión
arterial media;
las Figuras 7(a) y (b) presentan las
relaciones concentración-efecto para la nifedipina
de referencia (Figuras 7(a)) y deuterada (Figura
7(b)) ajustadas utilizando un modelo sigmoideo
asimétrico;
las Figuras 8(a) y (b) presentan las
relaciones concentración-efecto para la nifedipina
de referencia (Figuras 8(a)) y deuterada (Figura
8(b)) ajustadas utilizando un modelo logístico de respuesta a
la dosis;
las Figuras 9a y 9b presentan el efecto de la
respuesta a la dosis para las nicardipinas de referencia y deuterada
(prueba);
la Figura 10 demuestra que la duración del
efecto fue mayor para la nicardipina deuterada en comparación con
la nicardipina de referencia;
la Figura 11 presenta el efecto hipotensor de
varias concentraciones de verapamilo deuterado en ratas tratadas en
comparación con verapamilo solo;
la Figura 12 demuestra que la duración del
efecto fue mayor para el verapamilo deuterado en comparación con el
verapamilo de referencia.
Dicha modificación de nifedipina (y de otras
dihidropiridinas tales como, por ejemplo, nicardipina, nimodipina,
niludipina, nisoldipina, nitrendipina, felodipina, ifradipina y
amlodipina) puede conseguirse disolviendo la nifedipina en un tubo
de deuteración en una mezcla de deuterocloroformo y óxido de
deuterio, y añadiendo a continuación una cantidad menor de
anhídrido trifluoroacético y deuteroacetona a esto y mezclándola con
ésta. La solución se congela a continuación en el tubo,
preferentemente sumergiendo el tubo en nitrógeno líquido y a
continuación sellando el tubo. El tubo sellado se calienta a
continuación a una temperatura dentro del intervalo comprendido
entre aproximadamente 50º a aproximadamente 65ºC, y preferentemente
dentro del intervalo entre aproximadamente 55º y aproximadamente
60ºC y mantenido a esta temperatura durante un periodo de tiempo
suficiente para deuterar el grupo metilo en las posiciones 2 y 6 en
la nifedipina a CD_{3}. Un periodo desde aproximadamente 150 a
aproximadamente 180 horas es eficaz para completar la reacción,
siendo preferido un tiempo de aproximadamente 160 a 170 horas.
La nifedipina deuterada se sintetizó de la
siguiente manera:
Ejemplo
I
Se colocaron 80 mg de nifedipina en forma de
polvo en un tubo de deuteración especial y se disolvieron en el
mismo en una mezcla de 2 ml de deuterocloroformo y 0,5 ml de
óxido de deuterio tras lo cual se añadieron 0,2 ml de anhídrido
trifluoroacético y 2 ml de deuteroacetona y se mezclaron con los
mismos. Se congeló la solución en nitrógeno líquido y se selló el
tubo a la llama bajo nitrógeno. Se calentó a continuación el tubo a
57ºC durante 168 horas tras las cuales se enfrió y se abrió. El
contenido del tubo se transfirió a un matraz de fondo redondo y se
eliminó el disolvente al vacío en un evaporador rotativo. Todas las
operaciones se realizaron bajo intensidad luminosa reducida.
Utilizando resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H
convencional se calculó que la sustitución de deuterio era del 95%
de los grupos metilo C-2 y C-6
presentados anteriormente.
El efecto de la nifedipina deuterada sobre la
presión sanguínea en ratas se determinó a continuación de la forma
siguiente:
Ejemplo
II
Se anestesiaron ratas espontáneamente
hipertensas (SHR) con pentobarbital (65 mg/kg, por vía
intraperitoneal) y se canuló una arteria carótida y la vena
yugular. La presión sanguínea se controló continuamente por la
cánula de la arteria carótida. Se diluyeron en solución salina
muestras de nifedipina, tanto deutadas como no deuteradas,
disueltas en sulfóxido de dimetilo (DMSO) de modo que la
concentración final inyectada de DMSO era inferior al 0,025% en
volumen. Se inyectaron por vía intravenosa a continuación alícuotas
de las diluciones apropiadas en las SHR y se controlaron los
efectos sobre la presión sanguínea durante por lo menos dos horas
después de la inyección.
Las dosis utilizadas fueron 0,00001, 0,00002,
0,000025 y 0,00005 milimoles por rata en el grupo de referencia y
en el grupo de ensayo. Todas las ratas estaban comprendidas dentro
de 25 gramos de peso corporal de unas a otras.
En la Figura 1 se presentan los resultados. En
las tres concentraciones menores el efecto hipotensor de la
nifedipina deuterada fue superior que el de la nifedipina normal
(p=0,08 por la prueba de la suma-ordinal de
Wilcoxon). Las dosis eficaces del 50% de las ratas (ED_{50}) se
calcularon basándose en los resultados de las dosis anteriores y
los resultados fueron: (1) Log ED_{50} de nifedipina deuterada:
-4,48 (-4,53 a -4,43, 95% de intervalo de confianza); y (2) Log
ED_{50} de nifedipina normal: -4,36 (-4,40 a -4,31, 95% de
intervalo de confianza). Dado que los intervalos de confianza no se
solapan, existe una diferencia estadística en la potencia de los
dos productos de nifedipina, presentando la nifedipina deuterada de
forma inesperada la mayor potencia.
Se estudió el efecto de la nifedipina deuterada
sobre la actividad de bloqueo del canal del calcio y los estudios
se realizaron utilizando la versión de la célula completa del método
de sujeción del parche, de la manera siguiente:
Ejemplo
III
Se utilizaron células NIE-115
(estirpe celular de neuroblastoma) y se cultivaron estas células
utilizando técnicas de cultivo tisular convencionales. Para el
estudio, se emplearon seis a ocho horas después de la
tripsinización y recolocación en placas. En este estado el canal de
calcio predominante expresado fue el canal de tipo T, que se
utilizó para los estudios actuales.
La sujeción del parche se realizó utilizando las
siguientes soluciones externa e interna: Solución externa (en mM).
BaCl_{2} 20, Tris 105, KCl 5, CsCl 5, HEPES 20, glucosa 20 y
tetrodotoxina 0,0005. Soluciones internas (en mM): CsCl 130,
ATP-Na_{2} 2, HEPES 20, glucosa 5, MgCl_{2} 5,
AMPc 0,25 y EGTA 10. La osmolaridad de todas las soluciones se
ajustó a 310-320 mOsm y el pH se ajustó a 7,4
utilizando HCl, NaOH, CsOH o Ba(OH)_{2} según se
requiera. La placa de Petri que contiene las células se montó en la
etapa de un microscopio invertido de contraste de fases. Las
pipetas fabricadas de vidrio de borosilicato de pared fina, y que
contienen la solución interna, se avanzaron a la superficie celular
seleccionada utilizando un micromanipulador. La aspiración facilitó
la formación de un parche de membrana con resistencia comprendida en
el intervalo entre 20 y 30 gigaohmios. Se aplicaron pulsaciones
de prueba a incrementos de 10 mV durante 200 ms dejando por
lo menos 5 s para la recuperación del canal entre las pulsaciones.
La actividad básica del canal se midió basándose en las corrientes
hacia dentro del pico. Después de la adición de las soluciones de
nifedipina a la concentración apropiada, se dejaron 3 minutos para
que el fármaco alcance las concentraciones de equilibrio. Después
de este tiempo las relaciones corriente-voltaje se
volvieron a medir y los resultados se expresan como porcentaje de
la corriente de referencia obtenida (es decir, 100% indica ninguna
actividad de bloqueo del canal).
Los resultados preliminares a las
concentraciones de 1 \times 10^{-6} y 1 \times 10^{-5} no
presentaban ninguna diferencia estadística entre la conductancia
del canal para la nifedipina deuterada y no deuterada (70% frente a
77%, y 35% y 43%, respectivamente, p no es significativa). Durante
estos estudios, sin embargo, se observó que existía una diferencia
entre la dependencia de activación del canal de los dos compuestos
de nifedipina. Como es habitual, la nifedipina normal presentaba
actividad de bloqueo que depende del estado de activación de los
canales (normalmente el bloqueo se facilita cuando los canales son
más "activos"). Este efecto no se observó para la nifedipina
deuterada; más bien, parecía presentar efecto máximo continuo a
diferencia del estado del canal. Esto sugiere que la unión de la
nifedipina deuterada al canal del calcio aumenta incluso cuando no
exista diferencia en la potencia. Clínicamente, esto significa que
la nifedipina deuterada puede tener una vida media más prolongada
del receptor y/o que puede tener un efecto constante a través de los
intervalos de presión sanguínea (normalmente cuanto mayor es la
presión sanguínea, mayor es el efecto hipotensor de los bloqueantes
del canal de calcio). Es de esperar que la nifedipina deuterada
actúe de manera similar en los seres humanos que tienen la presión
sanguínea elevada.
Aunque se ha observado que deuterando uno o más
átomos de hidrógeno en compuestos farmacéuticos conocidos aumentará
o alterará la actividad de dichos compuestos, se cree que la
actividad de dichos compuestos puede también alterarse sustituyendo
un isómero diferente por uno o más de los demás átomos en el
compuesto. Se conoce que existen varios tipos de otros átomos,
tales como carbono, nitrógeno, oxígeno, estaño, etc., los cuales se
diferencian en su masa atómica. Estas especies diferentes de átomos
se denominan isótopos y se diferencian solamente en el número de
neutrones en el núcleo.
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Ejemplo
IV
La dependencia por utilización de la activación
repetitiva de los canales del calcio con inhibición del canal del
calcio reduce progresivamente la corriente hacia el interior del
pico. Dicha disminución en la corriente se produce de manera más
notable a medida que es mayor la frecuencia de estimulación de los
canales. En presencia de un antagonista "dependiente de la
utilización", la disminución en la corriente con la estimulación
repetitiva aumenta. La dependencia de la utilización implica que el
antagonista se une de manera acumulativa en pequeños incrementos
durante las activaciones del canal ulteriores. Después de 2 ó 3
activaciones del canal en el caso de los canales del calcio, se
alcanza un estado estacionario de inhibición. La implicación
subyacente de la dependencia de la utilización consiste en que un
antagonista (fármaco) dado se une más fuertemente al canal activo.
Un fármaco que presenta mayor inhibición del canal dependiendo de la
utilización se supone que tiene una afinidad mayor para el canal
activo del calcio.
En la siguiente serie de ejemplos, los canales
del calcio se despolarizaron con pulsaciones repetitivas de la
corriente a los intervalos indicados. Dichos estudios se realizaron
utilizando la versión de la célula completa de la sujeción del
parche. La reducción de la corriente hacia el interior como función
del intervalo entre pulsaciones en ausencia de cualquier fármaco se
consideró como referencia. La nifedipina de referencia (es decir,
no deuterada) y deuterada se aplicaron a continuación a las células
a una concentración de 5 micromolar. La disminución de la corriente
hacia el interior en función de la frecuencia de estimulación (es
decir, la dependencia de la utilización) se comparó a continuación
entre las dos preparaciones de nifedipina.
La Figura 2 presenta la inhibición dependiente
de la utilización de la nifedipina de referencia (Nifedipina B) y
de la nifedipina deuterada (Nifedipina D) sobre los canales del
calcio de tipo T en células N1E 115. Esta figura representa la
circulación de la corriente hacia dentro y su inhibición por las
nifedipinas. A medida que aumenta la frecuencia de estimulación,
disminuye la corriente hacia dentro en la estimulación repetitiva
(dependencia de la utilización). Se observa que la nifedipina
disminuye la corriente hacia dentro, pero a la frecuencia de
estimulación aumentada la nifedipina deuterada es más eficaz que la
nifedipina de referencia (panel C). Estas diferencias se presentan
con más detalle en las Figuras 3 a 5.
La Figura 3 representa el efecto inhibidor de
las dos nifedipinas sobre la corriente de calcio hacia dentro para
pulsaciones repetitivas de 1 segundo (despolarizaciones). A esta
frecuencia de pulsación la nifedipina deuterada es más eficaz en el
bloqueo de la corriente de calcio que la corriente de referencia (p
< 0,05 mediante mediciones ANOVA repetidas). Las concentraciones
de nifedipina fueron 5 micromolar en ambos casos.
La Figura 4 presenta el efecto de las dos
nifedipinas sobre la inhibición de la corriente de calcio en función
de la frecuencia de pulsación. A intervalos de 1 y 0,3 segundos la
nifedipina deuterada fue más eficaz que la nifedipina de referencia
para bloquear los canales del calcio.
La Figura 5 presenta el efecto de las dos
nifedipinas sobre la dependencia de la utilización. A todas las
frecuencias la nifedipina deuterada presentó mayor inhibición del
canal del calcio dependiente de la utilización. Dicha inhibición
fue aún más notable a medida que aumentaba la frecuencia de
estimulación.
Basándose en los datos anteriores, se observa
que la nifedipina deuterada presenta mayor inhibición dependiente
de la utilización de los canales del calcio. Esto significa que la
nifedipina deuterada es más eficaz que la nifedipina normal en el
bloqueo de los canales del calcio a medida que aumenta la frecuencia
de estimulación. Debido a que la activación del canal es mayor en
estados patológicos tales como hipertensión o angina de pecho, la
nifedipina deuterada es de esperar que sea más eficaz/potente en
estos trastornos que la nifedipina normal. En condiciones no
patológicas en las que la activación del canal no es tan grande, sin
embargo, la actividad de la nifedipina deuterada se aproximaría a
la de la nifedipina normal. Tal característica es sumamente
llamativa ya que significa que la potencia relativa del fármaco (p.
ej., nifedipina deuterada) variaría directamente con la gravedad de
la enfermedad. Así, por ejemplo, el fármaco aparentemente
"conoce" cuánto reducir la presión sanguínea a fin de
conseguir un determinado objetivo de presión sanguínea. Actualmente,
a medida que la gravedad de una enfermedad (p. ej., hipertensión,
angina de pecho) aumenta, la dosis de nifedipina necesaria para
tratar dicha enfermedad también aumenta. Lo dicho puede no ser
válido para la nifedipina deuterada.
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Ejemplo
V
Efecto de las nifedipinas deuteradas y de
referencia sobre la presión sanguínea en ratas
Sprague-Dawley normotensas. Se disolvieron
nifedipinas de referencia y deuteradas en volúmenes mínimos de
etanol y se diluyeron hasta que la concentración final de etanol
era inferior a 0,04%. Dosis de un mililitro de las dos nifedipinas a
las concentraciones indicadas se inyectaron a continuación en ratas
Sprague-Dawley anestesiadas con pentobarbital que
pesaban entre 300 y 350 gramos. El cambio máximo en la presión
arterial media, así como la duración de la respuesta hipotensora se
midieron directamente mediante un catéter intraarterial. Solamente
se administró una dosis de fármaco a cada rata y se dejó un mínimo
de 60 minutos para que la presión sanguínea volviese a la de
referencia. Los resultados se presentan en las figuras expuestas más
adelante. En cada periodo de tiempo la duración del efecto fue
mayor para la nifedipina deuterada en comparación con la nifedipina
de referencia. Sin embargo, debido a que la duración de la
respuesta puede depender de la magnitud de la disminución de la
presión sanguínea, se compararon dosis equipotentes de las dos
formulaciones. En esta comparación, se compararon la nifedipina de
referencia a una concentración de 2 \times 10^{-3} molar y de
nifedipina deuterada a una concentración de 1 \times 10^{-3}
molar (potencias relativas - 45,8 frente a -40,3 mm Hg deuterada,
p=NS). A estas dosis, a pesar de un efecto de la presión sanguínea
equivalente, la duración de la acción de la nifedipina de
referencia fue de 46,5 min. y la duración de la acción de la
nifedipina deuterada fue de 62,2 min. (p=0,02). Por lo tanto, la
duración de la acción de la nifedipina deuterada es mayor que la de
la nifedipina de referencia independiente de la eficacia de la
reducción de la presión sanguínea (es decir, tanto la potencia como
la duración de la acción difieren).
La Figura 6 presenta el efecto de la nifedipina
de referencia y deuterada sobre la presión arterial media: la
Figura
6(a) presenta los valores existentes representados, la Figura 6(b) presenta las curvas ajustadas a los datos por regresión logística de respuesta a la dosis. Se ensayaron un total de seis ratas a cada dosis. Como puede observarse, a todas las dosis la nifedipina deuterada fue más potente que la nifedipina de referencia (p > 0,05 por mediciones ANOVA repetidas). MAP = presión arterial media.
6(a) presenta los valores existentes representados, la Figura 6(b) presenta las curvas ajustadas a los datos por regresión logística de respuesta a la dosis. Se ensayaron un total de seis ratas a cada dosis. Como puede observarse, a todas las dosis la nifedipina deuterada fue más potente que la nifedipina de referencia (p > 0,05 por mediciones ANOVA repetidas). MAP = presión arterial media.
La Figura 7 presenta las relaciones
concentración-efecto para la nifedipina de
referencia (Figura 7(a)) y deuterada (Figura 7(b))
ajustadas utilizando un modelo sigmoideo asimétrico. Se presentan
los valores ajustados más intervalos de confianza del 95%. En estos
dos gráficos, basados en la falta de solapamiento entre los
intervalos de confianza, es evidente que las relaciones
concentración-efecto para las dos nifedipinas
difieren. Para ser más preciso, el ajuste de la curva se realizó
utilizando la ecuación:
y=a+b(1-(1+exp((x-dln(2^{1/e}-1)-c)/d))^{-e}).
En esta base todos los parámetros a, b y e se diferenciaron
estadísticamente en p < 0,05.
La Figura 8 presenta las relaciones
concentración-efecto para la nifedipina de
referencia (Figura 8(a)) y deuterada (Figura 8(b))
ajustadas utilizando un modelo logístico de respuesta a la dosis. Se
presentan los valores ajustados más intervalos de confianza del
95%. En estos dos gráficos, basados en la falta de solapamiento
entre los intervalos de confianza, es evidente que las relaciones
concentración-efecto para las dos nifedipinas
difieren. Para ser más preciso, el ajuste de la curva se realizó
utilizando la ecuación: y=a+b/(1+(x/c)^{d}). En esta base
todos los parámetros a y b se diferenciaron estadísticamente en p
< 0,05.
\newpage
Ejemplo
VI
Efecto de las nicardipinas de referencia
deuteradas sobre la presión sanguínea en ratas
Sprague-Dawley normotensas. Se disolvieron
nicardipinas de referencia y deuteradas (preparadas como se describe
a continuación, de manera análoga a la preparación de la nifedipina
deuterada) en volúmenes mínimos de etanol y se diluyeron hasta que
la concentración de etanol fue inferior a 0,04%. Dosis de las dos
nicardipinas indicadas se inyectaron a continuación en ratas
Sprague-Dawley anestesiadas con pentobarbital que
pesaban entre 300 y 350 gramos. El cambio máximo en la presión
arterial media, así como la duración de la respuesta hipotensora, se
midieron directamente mediante un catéter intraarterial. Solamente
se administró una dosis de fármaco a cada rata y se dejó un mínimo
de 60 minutos para que la presión sanguínea volviese a la de
referencia.
Las Figuras de potencia 9a y 9b demuestran que
el efecto de respuesta a la dosis para las nicardipinas (prueba) de
referencia y deuteradas. Aunque los intervalos de confianza de las
curvas se solapan en áreas, la comparación estadística de
ED_{16}, ED_{50} y ED_{84} presentaban las diferencias
siguientes:
A partir de la tabla anterior, puede apreciarse
que los intervalos de confianza son exclusivos tanto para ED_{16}
como para ED_{84}. Esto indica que la naturaleza de las relaciones
de respuesta a la dosis difiere. Esto se confirma diferenciando las
funciones de la pendiente de 416 para la nicardipina de referencia y
de 46 para la nicardipina deuterada (calculadas por el método de
Litchfield-Wilcoxon). Por lo tanto, las potencias
de las dos formulaciones difieren.
El análisis de dos vías de la varianza que
utiliza la dosis y la formulación como variables independientes y
la reducción en la presión arterial media como variable dependiente
pusieron de manifiesto la siguiente tabla de ANOVA:
Aunque no existe diferencia a una concentración
de p<0,05 para las diferencias del fármaco (sin embargo, existe
una diferencia a la concentración de 0,1), la falta de diferencia se
debe probablemente a las muchas dosis agrupadas alrededor de
ED_{50} donde las curvas no se diferencian. Existe una notable
interacción de fármaco \times dosis, sin embargo, que no implica
una diferencia en la naturaleza de las curvas de respuesta a la
dosis.
Duración de la acción - En la mayoría de los
periodos de tiempo la duración del efecto fue mayor para la
nicardipina deuterada en comparación con la nicardipina de
referencia (Figura 10). Debido a que la duración de la respuesta
puede depender de la magnitud de la disminución de la presión
sanguínea, sin embargo, se compararon dosis equipotentes de las dos
formulaciones. En esta comparación, se compararon la nicardipina de
referencia a una dosis de 1 \times 10^{-9} moles y la
nicardipina deuterada a una concentración de 3 \times 10^{-9}
moles (potencias relativas -13,8 frente a -13,8 mm Hg de referencia
frente a deuterada, p = NS). A estas dosis, a pesar de un efecto de
la presión sanguínea equivalente, la duración de la acción de la
nicardipina de referencia fue de 5,4 + 3,8 (SD) min. y la duración
de la nicardipina deuterada fue de 15,0 + 6,4 (SD) min. (p=0,49 por
la prueba de la U de Mann-Whitney). De este modo, la
duración de la acción de la nicardipina deuterada es mayor que la
de la nicardipina de referencia independiente de la presión
sanguínea que reduce la eficacia.
La comparación del duración de la acción por
ANOVA de dos vías utilizando la dosis y la formulación como
variables independientes y la duración de la acción como variable
dependiente puso de manifiesto la siguiente tabla de ANOVA:
Estos resultados presentan diferencias
significativas en la duración de la acción de los dos fármacos así
como implican una diferencia en la naturaleza de la duración de la
dosis de la relación de la acción.
Basándose en los datos anteriores, la
nicardipina deuterada se diferencia de la nicardipina de referencia
tanto en la naturaleza del efecto de respuesta a la dosis que reduce
la presión sanguínea como en la duración de la acción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
VII
Preparación de la nicardipina deuterada. Dicha
modificación de nicardipina (y de otras dihidropiridinas) puede
conseguirse disolviendo la nicardipina en un tubo de deuteración en
una mezcla de deuterocloroformo y óxido de deuterio, y a
continuación añadiendo una cantidad menor de anhídrido
trifluoroacético y deuteroacetona a ésta y mezclándolas. La
solución se congela dentro del tubo. Preferentemente sumergiendo el
tubo en nitrógeno líquido y a continuación sellando el tubo. El
tubo sellado se calienta a continuación a una temperatura
comprendida en el intervalo entre 50º y aproximadamente 65ºC y
preferentemente en el intervalo entre 55º y aproximadamente 60ºC y
se mantiene a esta temperatura durante un periodo de tiempo
suficiente para deuterar el grupo metilo en las posiciones 2 y 6 de
la nicardipina a CD_{3}. En el periodo entre aproximadamente 150 y
aproximadamente 180 horas es eficaz para completar la reacción.
Siendo preferible un periodo de aproximadamente 160 a 170 horas.
La nicardipina deuterada se sintetizó de la
manera siguiente: Se colocaron 80 mg de nicardipina en forma de
polvo en un tubo de deuteración especial y se disolvieron en el
mismo en una mezcla de 2 ml de deuterocloroformo y 0,5 ml de óxido
de deuterio tras lo cual se añadieron 0,2 ml de anhídrido
trifluoroacético y 2 ml de deuteroacetona y se mezclaron con los
mismos. Se congeló la solución en nitrógeno líquido y se selló el
tubo a la llama bajo nitrógeno. Se calentó a continuación el tubo a
57ºC durante 168 horas tras las cuales se enfrió y se abrió. El
contenido del tubo se transfirió a un matraz de fondo redondo y se
eliminó el disolvente al vacío en un evaporador rotativo. Todas las
operaciones se realizaron bajo intensidad de luz reducida.
Utilizando resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H
convencional se calculó que la sustitución de deuterio era del 95%
de los grupos metilo C-2 y C-6
presentados anteriormente.
Dados los profundos efectos de la sustitución
del deuterio por hidrógeno en los grupos metilos unidos a las
posiciones 2 y 6 del anillo de dihidropiridina, y dado el hecho de
que todos los bloqueantes del canal de calcio de dihidropiridina
tienen por lo menos un grupo metilo en estas posiciones (de hecho
todas las dihidropiridinas tienen 2 metilos excepto amlodipina que
solamente tiene un metilo en 6, sustitución del metilo en 2 por
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}NH_{2} que aumenta drásticamente de
forma interesante la duración de la acción de esta dihidropiridina),
la deuteración de estos grupos en cualquier otra dihidropiridina
sería de esperar que tuviera el mismo efecto que en la
nifedipina.
nifedipina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
comparativo
Efecto de los verapamilos deuterado y de
referencia sobre la presión sanguínea en ratas
Sprague-Dawley normotensas.
Deuteración de verapamilo - Se añadió
hidrocloruro de verapamilo a una solución de ácido sulfúrico
deuterada al 25% en agua deuterada (v/v) y metanol deuterado. Se
agitó la solución durante 140 horas a 90ºC. Se ajustó el pH a 12,0
y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos
combinados de acetato de etilo se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite
viscoso. Este aceite se disolvió en éter y se añadió hidrocloruro
etéreo para precipitar la sal hidrocloruro. Se recogió la sal por
filtración y se cristalizó en acetato de etilo para obtener
verapamilo deuterado como un sólido blanco.
Los verapamilos de referencia y deuterados (en
las que las posiciones aromáticas del verapamilo (una
fenilalquilamina) estaban deuteradas) se disolvieron en volúmenes
mínimos de etanol y se diluyeron hasta que la concentración final
de etanol fue inferior a 0,04%. Las dosis de los dos verapamilos
indicadas se inyectaron a continuación en ratas
Sprague-Dawley anestesiadas con pentobarbital que
pesaban entre 300 y 350 gramos. El cambio máximo en la presión
arterial media, así como la duración de la respuesta hipotensora se
midieron directamente mediante un catéter intraarterial. Se
administró solamente una dosis de fármaco a cada rata y se dejó un
mínimo de 60 minutos para que la presión sanguínea volviese a la de
referencia. Los resultados se presentan a continuación.
A cada dosis, el efecto (potencia) del
verapamilo deuterado fue inferior al del verapamilo de referencia
(véase la figura 11). Desde el punto de vista de la respuesta a la
dosis, utilizando aproximadamente -90 mm Hg como respuesta máxima,
la ED_{50} para el verapamilo de referencia fue 2,89 \times
10^{-4} mM y 2,16 \times 10^{-3} mM para el verapamilo
deuterado. Esta diferencia, entre las diferencias en las curvas de
respuesta a la dosis completa eran diferentes por el análisis de
Lichfield-Wilcoxon. De hecho, la relación de
potencia determinada mediante esta técnica fue de 0,133 deuterada
frente a referencia (intervalos de confianza del 95% 0,07 a 0,25, p
< 0,001). Por lo tanto, el verapamilo deuterado era menos potente
que el verapamilo de referencia.
Desde el punto de vista de la duración de la
acción, sin embargo, por el análisis de
Litchfield-Wilcoxon, el verapamilo deuterado tenía
una duración mayor de la acción (véase la figura 12). Además, las
curvas de duración de la dosis fueron también significativamente
diferentes, dando una relación de potencia de 4,95 para el
deuterado frente al de referencia (intervalo de confianza 95% de 2,3
a 10,7, p<0,01). Para comparar de otra manera, a dosis
equipotentes (0,3 \times 10^{-4} mM para referencia, 0,3
\times 10^{-3} mM para la deuterada; reducción de BP -52,8 y
-57,0 mm Hg respectivamente), la duración de la acción para el
verapamilo deuterado frente al de referencia fue de 12,5 frente a 6
minutos
(p < 0,01).
(p < 0,01).
Estos resultados sugieren que la potencia y la
duración de la acción fueron alterados por deuteración. Como en las
dihidropiridinas, la duración de la acción se prolongó por
deuteración, pero disminuyó la potencia, excepto las
dihidropiridinas. Dependiendo del punto de deuteración, sin embargo,
la potencia pudo aumentarse potencial-
mente.
mente.
Por lo tanto, a la vista de lo anterior, (1) la
duración de la acción se prolonga por deuteración (para todos los
fármacos probados); (2) la potencia está afectada por la
deuteración: aumenta para las dihidropiridinas y disminuye para el
verapamilo (una fenilalquilamina); y (3) la dependencia por
utilización se altera para las dihidropiridinas (no se ha probado
para el verapamilo).
Prolongación de la duración de la acción de
fármacos utilizando isótopos. Introducción:
Los fabricantes farmacéuticos con frecuencia
venden varios millones de fármacos en desarrollo que tienen
duraciones de actividad prolongadas. La búsqueda de los fármacos
con duraciones más prolongadas de acción aumenta por varias razones
incluyendo, por ejemplo: la prolongación del efecto terapéutico
beneficioso; la protección del intercambio comercial de fármacos
por nuevas patentes publicadas para la nueva formulación de
dosificación farmacéutica; y aumentando la observancia del paciente
(haciéndole más fácil tomar una formulación una vez al día en lugar
de tres o cuatro veces una formulación al día).
Cada uno de los tres fármacos probados (es
decir, nifedipina, nicardipina y verapamilo) se está utilizando
actualmente en el tratamiento de la hipertensión (presión sanguínea
alta). Como enfermedad cardiovascular es una causa principal de
muerte en Norteamérica, y la hipertensión es un factor de riesgo
significativo, es importante que los pacientes que requieren estas
medicaciones tengan concentraciones de fármaco en su circulación
que les proteja de estos efectos de alta presión sanguínea 24 horas
al día. Aunque algunos fabricantes ofrecen dos, tres o cuatro veces
una dosificación al día, varios son los fármacos de preparación que
presentan una duración mayor de la acción (vidas medias más
prolongadas) alterando la formulación de la dosificación. Estas
alteraciones de la formulación de la dosis comprenden, por ejemplo,
la inclusión de excipientes que ralentizan la liberación del
fármaco, el recubrimiento de las formulaciones, formulaciones más
recientes (p. ej., bombas osmóticas) y gránulos recubiertos. Muchas
de estas modificaciones de la formulación de la dosis son sumamente
costosas de desarrollar y
preparar.
preparar.
Utilizando los fármacos deuterados dados a
conocer en la presente memoria, los inventores han demostrado que
pueden modificar los fármacos de diferentes clases (p. ej.,
1,4-dihidropiridinas y fenilalquilaminas) y creen
que la modificación de los inventores aplica todos los fármacos, ya
que el principio implicado es el mismo, independientemente del
fármaco. Sin estar ligados por la teoría, mediante fármacos de
deuteración, los inventores han producido probablemente dos
efectos: aumentaron el número lipofílico de la molécula e hicieron
el enlace C-H termodinámicamente más estable
sustituyendo el D (átomo de deuterio) por H. El punto anterior puede
permitir al fármaco distribuirse en depósitos de tejido "más
profundos" (tales como adiposos) y pueden permanecer mucho
tiempo en el cuerpo durante un periodo más prolongado de tiempo.
Este último punto, sin embargo, es el punto que debería observarse
más minuciosamente. Sustituyendo el hidrógeno por un átomo de
deuterio, el enlace carbono (C) deuterio (D) resultante se vuelve
más fuerte. Por consiguiente, al aumentar la masa de hidrógeno (H)
una unidad atómica de masa y creando un D, los enlaces
C-D se vuelven probablemente más fuertes. Esto se
realiza utilizando D como isótopo del hidrógeno estable no
radioactivo del H. Es interesante, que el enlace C-D
es termodinámicamente más estable que el enlace
C-H, se separa con menos facilidad por procesos
metabólicos (o destructivos). Por consiguiente, se prolonga la vida
media de eliminación del fármaco y aumentan los efectos
terapéuticos del fármaco. Aunque los autores han observado también
que pueden existir cambios en la potencia del fármaco, la
prolongación del efecto del fármaco es la más
llamativa.
llamativa.
En esencia, por consiguiente, sustituyendo
simplemente un D por H en las tres moléculas más investigadas hasta
ahora, los inventores han creado un nuevo fármaco "de liberación
modificada" aumentando la duración de la actividad. Además, una
ventaja distinta de este método es que este método obvia la
necesidad de añadir varios excipientes potencialmente tóxicos que
se incluyen actualmente en las formulaciones de liberación
modificada, fabricados por los innovadores de este fármaco. Las
diferencias en la calidad pueden relacionarse con impurezas o con
las diferencias en la preparación química de la molécula de fármaco,
cuyas diferencias no se detectan utilizando procedimientos de
experimentación habituales pero se detectan mediante la utilización
de GC-IRMS (descrita a continuación) para
determinar la estructura molecular de la molécula de fármaco.
De lo expuesto anteriormente, resulta muy
evidente que las preparaciones farmacéuticas que contienen
cantidades idénticas de un fármaco pueden no ser bioequivalentes.
Esta inequivalencia puede deberse completamente a la mezcla
isotópica de todos los elementos que están incluidos en un producto
farmacéutico concreto. Dichas diferencias isotópicas entre un
fármaco genérico y uno de un fabricante conocido preparado bajo los
derechos del innovador de este fármaco podría producir una
sobredosificación o infradosificación accidental si una formulación
se sustituye por otra. Esto puede significar, por ejemplo, que la
angina o la hipertensión bien controladas previamente pueden no
controlarse en el momento de intercambiar una formulación por otra,
dejando a un médico desconcertado porque el fármaco no se comporta
ya como era de esperar. Por el contrario, los pacientes que no
experimentaron anteriormente ninguno de los efectos del fármaco
desfavorables pueden comenzar a desarrollar efectos secundarios a
partir de la nueva formulación. Además, la duración del efecto
clínico puede diferir entre dos formulaciones diferentes. Según una
forma de realización de la presente invención, un nuevo fármaco que
aparece en el mercado y se comercializa como un equivalente de un
fármaco conocido que ha estado en el mercado y es preparado por un
fabricante puede analizarse fácilmente la bioequivalencia con el
fármaco conocido.
\vskip1.000000\baselineskip
La espectrometía de masas por relación de
isótopos (IRMS) es un procedimiento muy preciso de análisis que es
capaz de medir pequeñas muestras (cantidades pequeñas de nanogramo).
Por ejemplo, se determinan las relaciones ^{13}C/^{12}C en una
molécula de monocarbono; CO_{2} gas. Por consiguiente, el carbono
orgánico ha de convertirse en CO_{2} gas por combustión sobre
óxido cuproso (CuO, estufa de combustión en línea o analizador
elemental) y por criogenia o cromatografía purificada. El CO_{2}
gas puede a continuación dirigirse inmediatamente al espectrómetro
por medio de un IRMS en flujo continuo (denominado también
CF-IRMS).
La combinación estadística de los isótopos de
carbono (^{12}C y ^{13}C) y oxígeno (^{16}O, ^{17}O,
^{18}O) para generar las moléculas de CO_{2} da lugar a la
formación de varios isotopómeros cuyos pesos moleculares son 44, 45
y 46, respectivamente. Por consiguiente, para medir las relaciones
de isótopo de carbono, se generan tres rayos iónicos y se registran
en el IRMS, correspondiente a las masas de varios isotopómeros de
CO_{2}.
Con objeto de obtener una gran precisión y gran
exactitud, se utilizan gases de referencia de composición isotópica
absolutamente conocida y un sistema de entrada doble permite una
admisión alternativa tanto de las muestras como del gas de
referencia en la fuente de ionización mediante una válvula de cierre
de gas. La medición de varios rayos iónicos permite el cálculo del
enriquecimiento en ^{13}C de la muestra. El valor de este cálculo
se da como una anotación \delta^{13}C (\textperthousand). La
abundancia de ^{13}C se expresa como \delta^{13}C
(\textperthousand) según la siguiente ecuación:
\delta^{13}C \
(\textperthousand)=([muestra \
(^{13}C/^{12}C)/(^{13}C/^{12}C)PDB]-1) \
\times
1000
Este valor de \delta^{13}C
(\textperthousand) mide las variaciones en partes por mil de la
relación del isótopo de carbono del patrón. Para el carbono se
seleccionó PDB como referencia internacional. PDB es Pee Dee
Belemnitella (un fósil de la formación geológica Pee Dee en
Carolina del Sur). La relación ^{13}C/^{12}C del carbonato de
calcio de este fósil es 0,011237. En comparación con PDB, la mayoría
de los compuestos naturales presentan un valor delta negativo. En
la ecuación anterior, ^{13}C/^{12}C se refiere a los
isotopómeros.
La medición de varios rayos iónicos para
^{15}N proporciona una anotación \delta^{15}N
(\textperthousand). La abundancia de ^{15}N se expresa como
\delta^{15}N (\textperthousand) según la siguiente
ecuación:
\delta^{15}N \
(\textperthousand)= [(muestra \ ^{15}N/^{14}N)-(patrón \
^{15}N/^{14}N)/patrón \ (^{15}N/^{14}N)] \ \times
1000
El valor de \delta^{15}N
(\textperthousand) mide las variaciones en partes por mil de la
relación del isótopo de nitrógeno del patrón. Para el nitrógeno se
seleccionó el aire como referencia internacional.
\delta^{18}O \
(\textperthousand)= [(muestra \ ^{18}O/^{16}O)-(patrón \
^{18}O/^{16}O)/patrón \ (^{18}O/^{16}O)] \ \times
1000
El valor de \delta^{18} O
(\textperthousand) mide las variaciones en partes por mil de la
relación del isótopo de oxígeno que es, oxígeno del CO_{2}
procedente del patrón. Para el oxígeno se seleccionó CO_{2} como
referencia internacional.
\vskip1.000000\baselineskip
El espectrofotómetro de masas por relación de
isótopos fue un Finnigan MAT 252 (Bremen, Alemania), equipado con
un modo de entrada doble y un analizador elemental para la
introducción de muestras no gaseosas. Las muestras se pesaron de
modo que cada una contenía aproximadamente 10 a 20 \mug y se
transfirieron a cápsulas de estaño. La cápsula de estaño cerrada se
alojó en el sistema de introducción automático (analizador elemental
modelo NA1500 NC, Fisons, UK). Las muestras se sometieron a
combustión a 1.080ºC con oxígeno y catalizadores de oxidación (CrO
+ CuO). El CO_{2} purificado se analizó por el IRMS en flujo
continuo. El patrón de CO_{2} fue CO_{2} ^{13}C de Oztech
(dC(PDB)=-36,49 \textperthousand; dO(PDB)=-25,56
\textperthousand; dO(SMOW)=+15,06 \textperthousand)
adquirido en Oztech Trading Corporation, Dallas, TX, EUA. Otros
patrones introducidos fueron atropina (C, 70,56%, H 8,01%; N,
4,84%; O, 16,59%) y fenantreno (C, 93,556%; H, 5,615%, N, 0,180%; S,
0,456%). Se analizó el nitrógeno purificado por IRMS en flujo
continuo. El nitrógeno patrón fue nitrógeno ^{15}N de Oztech
(dN(AIR)=-1,89 \textperthousand; adquirido en Oztech
Trading Corporation, Dallas, TX, EUA.
Los ajustes instrumentales fueron: alto voltaje
(HV), 10 kV; cátodo, 5,74 A; emisión, 1,473 mA; emisión de captura,
0,937 mA; energía del electrón, 75,0 -V; captura, 50,1 V.
\vskip1.000000\baselineskip
Numerosos productos farmacéuticos, incluyendo
nifedipina, ciprofloxacina, quetoprofeno, zopiclona y acetobutolol
han sido investigados utilizando un espectrómetro de masas por
relación de isótopo (IRMS) para la determinación de la procedencia
de la preparación. Este procedimiento para producir una
"huella" se basa, por ejemplo, en las relaciones de
^{13}C/^{12}C que se determinan a partir del CO_{2} gaseoso;
las relaciones isotópicas del oxígeno y nitrógeno pueden también
utilizarse para la "huella". El carbón orgánico en el producto
farmacéutico se convierte en CO_{2} por combustión sobre óxido
cuproso y se purifica por criogenia o cromatografía. El CO_{2}
resultante se transfiere directamente al espectrofotómetro por flujo
continuo mediante una línea de transferencia al IRMS.
Con objeto de mantener el elevado grado de
precisión para la medición de los isótopos de CO_{2}, un gas de
referencia de composición isotópica absolutamente conocida se
introduce a la IRMS mediante un sistema de entrada doble que
permite la entrada alternativa tanto de una muestra de gas
(procedente del producto farmacéutico) como de un gas de
referencia. El análisis genera una relación ^{13}C/^{12}C
(\delta \textperthousand) que se expresa de la manera
siguiente:
\delta \
\textperthousand = ((R_{muestra} - R_{patrón})/R_{patrón}) \ \times
1000
Este valor de \delta \textperthousand (delta
por mil) mide las variaciones en partes por mil de la relación del
isótopo de carbono procedente del patrón. Este es el valor que se
utiliza en la identificación de los productos farmacéuticos.
Se analizaron las materias primas (ingredientes
activos) así como los productos acabados (p. ej., comprimidos). Los
resultados para los productos farmacéuticos que han sido procesados
son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
La información anterior confirma que IRMS puede
utilizarse para "identificar" productos farmacéuticos de varias
procedencias de preparación. Dicha información puede utilizarse
para la procedencia de productos farmacéuticos, ya sea como
materias primas (ingredientes activos) o como producto acabado.
La Figura 13 presenta una "huella"
tridimensional de siete preparaciones de nifedipina. Todas estas
preparaciones son significativamente diferentes unas de otras. Este
tipo de "huella" tridimensional es lo que se realizaría
típicamente para proporcionar la "huella" más sensible de un
fármaco o de cualquier otra sustancia.
La Figura 14 presenta una "huella"
bidimensional de nueve preparaciones de nifedipina. Las líneas de
error son intervalos de confianza del 95%; por lo tanto, todas las
preparaciones son significativamente diferentes unas de otras.
Aunque la "huella" tridimensional proporciona una "huella"
más precisa, en la práctica es normalmente suficiente la
"huella" bidimensional para diferenciar los materiales.
La Figura 15 presenta una "huella"
bidimensional (oxígeno frente a carbono) de comprimidos en bruto de
solatol. La mayoría de los comprimidos puede diferenciarse unos de
otros mediante la técnica bidimensional aunque la "huella"
bidimensional de carbono-oxígeno es menos precisa
que la "huella" de carbono-nitrógeno.
La Figura 16 presenta "huellas" de tres
muestras de cabello diferentes de tres personas diferentes. En el
caso del primer paciente (punto 1), se obtuvo una segunda muestra
una semana después y se comparó con la primera. Esta comparación
dio un valor estadísticamente idéntico a la primera muestra,
demostrando de este modo que esta técnica es reproducible y puede
utilizarse para identificar muestras de cabello.
Las variaciones y modificaciones adicionales de
lo expuesto anteriormente resultan evidentes para los expertos en
la materia y dichas variaciones y modificaciones se pretende que
estén comprendidas en las reivindicaciones que se adjuntan a la
presente memoria.
Claims (30)
1. Compuesto de dihidropiridina seleccionado de
entre el grupo constituido por nicardipina deuterada en el que uno
o más átomos de hidrógeno de uno o ambos de los grupos metilo en las
posiciones 2 y 6 se sustituyen con un átomo de deuterio y los
compuestos que presentan la fórmula
en la
que:
X=H,
R^{1} = CH_{3}, en el que cada átomo de H
puede estar sustituido por un átomo D, y
R^{2} = CH_{3}, en el que por lo menos 5 de
cada 6 átomos H en total pueden sustituirse por un átomo D, y
en la que por lo menos uno de entre
R^{1} y R^{2} conjuntamente contiene un átomo
D.
2. Dihidropiridina según la reivindicación 1, en
la que por lo menos uno de los grupos metilo en la posición 2,6 es
CD_{3}.
3. Dihidropiridina según la reivindicación 1, en
la que X=H, R^{1} = CD_{3} y R^{2} = CH_{3} de fórmula
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para su utilización como medicamento.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para su utilización en el tratamiento de la
hipertensión.
6. Composición farmacéutica para su utilización
como medicamento que comprende uno o más compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como ingrediente activo y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de uno o más compuestos según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o de la composición según
la reivindicación 6 para la preparación de un medicamento que
presenta una actividad hipertensora.
8. Procedimiento para la preparación del
compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo dicho
procedimiento:
- disolver una dihidropiridina en una mezcla de deuterocloroformo y óxido de deuterio para formar una disolución,
- añadir anhídrido trifluoroacético y deuteroacetona a dicha disolución,
- congelar y pesar dicha disolución en un recipiente,
- batir dicha disolución a una temperatura y durante un periodo de tiempo suficiente para deuterar todos los átomos de hidrógeno en los grupos metilo en las posiciones 2 y 6 en dicha dihidropiridina, y
- recuperar dicha dihidropiridina deuterada.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
comprendiendo dicho procedimiento:
- disolver 80 mg de nifedipina o nicardipina en una mezcla de aproximadamente 2 ml de deuterocloroformo y aproximadamente 0,5 ml de óxido de deuterio para formar una disolución,
- añadir aproximadamente 0,5 ml de anhídrido trifluoroacético y aproximadamente 2 ml de deuteroacetona a dicha disolución y mezclar con éstos,
- congelar y pesar dicha disolución en un recipiente,
- calentar dicha disolución a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 65ºC durante un periodo de aproximadamente 150 a 180 horas,
- enfriar dicha disolución calentada y recuperar dicha nifedipina o nicardipina deuteradas.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dicha temperatura es de aproximadamente 55ºC a
aproximadamente 60ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dicho periodo de tiempo es de aproximadamente 160 a 170
horas.
12. Procedimiento como se define en la
reivindicación 9, en el que dicha temperatura es de aproximadamente
57ºC y dicho periodo de tiempo es de aproximadamente 168 horas.
13. Compuesto de bloqueo del canal de calcio
constituido por el compuesto según la reivindicación 1 que tiene
una duración prolongada de actuación en comparación con un análogo
no deuterado del compuesto según la reivindicación 1.
14. Compuesto según la reivindicación 13,
caracterizado porque todos los átomos de hidrógeno de los
grupos metilo en las posiciones 2 y 6 se sustituyen por átomos de
deuterio.
15. Compuesto según la reivindicación 13 ó 14,
para su utilización como medicamento con una duración de actuación
prolongada.
16. Compuesto según la reivindicación 13 ó 14,
para su utilización en el tratamiento de la hipertensión y que
presenta una duración de actuación prolongada.
17. Composición farmacéutica para su utilización
como un medicamento que presenta una duración de actuación
prolongada que comprende uno o más compuestos según las
reivindicaciones 13 ó 14 como ingrediente activo y un soporte
farmacéuticamente aceptable.
18. Utilización de uno o más compuestos según
las reivindicaciones 13 ó 14 o de la composición según la
reivindicación 17 para la preparación de un medicamento con
actividad antihipertensora con duración de actuación prolongada.
19. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 13, en la que uno o más átomos de hidrógeno de uno o
ambos de los grupos metilo en las posiciones 2 y 6 se sustituyen con
un átomo de deuterio para la preparación de un medicamento para
proporcionar un bloqueo del canal de calcio de duración
prolongada.
20. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 14, para la preparación de un medicamento destinado
a proporcionar un bloqueo del canal de calcio de duración
prolongada.
21. Compuesto de bloqueo del canal de calcio
constituido por el compuesto 1,4-dihidropiridina
según la reivindicación 1 que presenta un aumento de la dependencia
de utilización en comparación con un análogo no deuterado del
compuesto según la reivindicación 1.
22. Compuesto de dihidropiridina según la
reivindicación 21, caracterizado porque todos los átomos de
hidrógeno de los grupos metilo en las posiciones 2 y 6 se
sustituyen con átomos de deuterio.
23. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22,
para su utilización como medicamento que presenta una dependencia
de utilización aumentada.
24. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22,
para su utilización en el tratamiento de la hipertensión y que
presenta una dependencia de utilización aumentada.
25. Composición farmacéutica para su utilización
como un medicamento que presenta una dependencia de utilización
aumentada que comprende uno o más compuestos según las
reivindicaciones 21 ó 22 como ingrediente activo y un soporte
farmacéuticamente aceptable.
26. Utilización de uno o más compuestos según
las reivindicaciones 21 ó 22 o de la composición según la
reivindicación 25 para la preparación de un medicamento que
presenta actividad antihipertensora con dependencia de utilización
aumentada.
27. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 21, en la que uno o más átomos de hidrógeno de uno o
ambos grupos metilo en las posiciones 2 y 6 se sustituyen con un
átomo de deuterio para la preparación de un medicamento destinado a
proporcionar un bloqueo del canal de calcio con dependencia de
utilización aumentada.
28. Utilización según la reivindicación 27, en
la que todos los átomos de hidrógeno de los grupos metilo en las
posiciones 2 y 6 en el compuesto de
1,4-dihidropiridina no deuterado se sustituyen con
átomos de deuterio.
29. Utilización según la reivindicación 21, en
la que uno o más átomos de hidrógeno de uno o ambos de los grupos
metilo en las posiciones 2 y 6 se sustituyen por un átomo de
deuterio para la preparación de un medicamento que proporciona un
bloqueo del canal de calcio con una relación de respuesta a la dosis
modificada comparada con un análogo no deuterado del compuesto
según la reivindicación 21.
30. Utilización de un compuesto de
dihidropiridina según la reivindicación 22, para la preparación de
un medicamento destinado a proporcionar un bloqueo del canal de
calcio.
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