KR20170094184A - Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법 - Google Patents

Fxr/tgr5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법 Download PDF

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궈창 왕
뤼차오 센
쉐챠오 싱
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이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 TGR5 매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 이러한 화합물의 이용 방법에 관한 것이다:
Figure pct00090

식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

FXR/TGR5 작용제로서의 담즙산 유사체 및 이의 이용 방법{BILE ACID ANALOGS AS FXR/TGR5 AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2014년 11월 6일자로 출원된 미국 가출원 제62/076,323호 및 2015년 1월 26일자로 출원된 미국 가출원 제62/107,725호의 유익을 주장한다. 상기 기초 출원들의 전체 교시 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 FXR/TGR5 조절제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 담즙산 유도체와, 이의 제조 방법 및 이의 이용 방법에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(Farnesoid X receptor: FXR)는 곤충 엑디손(ecdysone) 수용체와 가장 밀접하게 관련된 쥐 간 cDNA 라이브러리로부터 최초로 동정된 고아 핵 수용체이다(BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81(5), 687-693). FXR은 스테로이드, 레티노이드 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체를 포함하는 리간드 활성화 전사 인자의 핵 수용체 계열의 구성원이다(DJ. Mangelsdorf, et al., Cell , 1995, 83(6), 841-850). FXR의 관련 생리적 리간드는 담즙산이다(D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). 가장 강력한 것은 담즙산 항상성에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 케노데옥시콜산(CDCA)이다. 파네솔 및 유도체(함께 파네소이드(farnesoid)라고 불림)는 원래 고농도에서 래트의 상동분자(orthologue)를 활성화시키는 것으로 기술되어 있지만 이들은 인간 또는 마우스 수용체를 활성화시키지 않는다. FXR은 식도, 위, 십이지장, 소장, 결장, 난소, 부신 및 신장을 포함하는 전체 위장관을 통해 간에서 발현된다. 세포 내 유전자 발현을 조절하는 것을 넘어, FXR은 사이토카인 섬유아세포 성장인자의 발현을 상향 조절함으로써 주변분비 및 내분비 신호 전달에도 관여하는 것으로 보인다(J. Holt et al., Genes Dev ., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab ., 2005, 2(4), 217-225).
FXR 조절제로서 작용하는 소분자 화합물은 이하의 공보들: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, 및 WO 2008/025540, WO 2011/020615, 및 WO 2013/007387에 개시되어 있었다.
TGR5 수용체는 담즙산(BA)에 반응하는 세포-표면 수용체로 확인된 G-단백질- 결합 수용체이다. TGR5의 1차 구조와 담즙산에 대한 이의 반응성은 사람, 소, 토끼, 래트 및 마우스 중 TGR5에서 고도로 보존된 것으로 판명되었고, 따라서 TGR5가 중요한 생리적 기능을 지니고 있음을 시사한다. TGR5는 림프 조직뿐만 아니라 다른 조직에도 널리 분포되어있는 것으로 판명되었다. 태반, 비장 및 단핵구/대식세포에서 TGR5 mRNA의 높은 수치가 검출되었다. 담즙산은 TGR5 융합 단백질의 세포막에서부터 세포질로의 내재화를 유도하는 것으로 밝혀졌다(Kawamata et al., J. Bio. Chem ., 2003, 278, 9435). TGR5는 문헌[Takeda et al., FEBS Lett . 2002,520, 97-101)에 보고된 hGPCR19와 동일한 것으로 판명되었다.
TGR5는 다양한 세포 유형에서 광범위하게 발현되는 cAMP의 세포내 축적과 관련이 있다. 대식세포에서 이 막 수용체의 활성화가 전염증성 사이토카인 생산을 감소시키지만(Kawamata, Y., et al., J. Biol . Chem . 2003, 278, 9435-9440), 지방 세포 및 근세포에서 BA에 의한 TGR5의 자극은 에너지 소비를 증가시킨다(Watanabe, M., et al. Nature. 2006, 439, 484-489). 이 후자의 효과는 제2형 요오도피리딘 데아이오나제(D2)의 cAMP 의존성 유도를 포함하며, 이는 T4를 국소적으로 T3으로 전환시킴으로써 증가된 갑상선 호르몬 활동을 일으킨다. 에너지 대사의 조절에서 TGR5의 역할과 일치하여, 암컷 TGR5 넉아웃 마우스는 고지방식으로 시도된 경우 체중 증가에 따른 상당한 지방 축적을 보였고, 이것은 TGR5의 부족이 에너지 소비를 감소시키고 비만을 유발하는 것을 나타낸다(Maruyama, T., et al., J. Endocrinol . 2006, 191, 197-205). 또한, TGR5가 에너지 항상성에 관여하는 것에 부가하여 또는 이와 일치하여, 막 수용체의 담즙산 활성화는 또한 쥣과 장내 내분비 세포주에서 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)의 생산을 촉진시키는 것으로 보고되었다(Katsuma, S., Biochem . Biophys. Res. Commun ., 2005, 329, 386-390). 상기 모든 관찰에 기초하여, TGR5는, 예컨대, 비만, 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질환의 치료를 위한 매력적인 표적이다.
TGR5 조절제를 조절하는 화합물은, 대사 질환의 치료 및 예방을 위한 TGR5 작용제의 사용에 추가하여, 기타 질환, 예컨대, 염증성 질환뿐만 아니라 중추 신경계 질환의 치료에도 유용하다(WO 01/77325 및 WO 02/84286). TGR5의 조절제는 또한 담즙산 및 콜레스테롤 항상성, 지방산 흡수, 그리고 단백질 및 탄수화물 소화를 조절하는 방법을 제공한다.
질환의 치료 및 예방을 위한 FXR 및/또는 TGR5 조절제의 개발이 필요하다. 본 발명은 FXR 및/또는 TGR을 조절하는 아실설폰아마이드 모이어티를 함유하는 화합물 및 이들 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 확인하였다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 조합물을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 하기 1) 내지 12)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1) 할로겐;
2) 하이드록실;
3) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일;
5) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일;
6) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
7) 치환된 또는 비치환된 아릴;
8) 치환된 또는 비치환된 알킬아릴;
9) 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬;
10) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
11) 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴; 및
12) -NR9R10; (여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭(혹은 복소환식) 고리를 형성함);
R2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬이며;
R3은 독립적으로 하기 1) 내지 6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1) 수소;
2) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
3) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일; 및
4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일;
5) 치환된 또는 비치환된 알킬아릴; 및
6) 치환된 또는 비치환된 아릴;
L은 존재하지 않거나 또는 -NR11CHR12C(O)-이되, R11 및 R12는 독립적으로 R3으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
R4는 수소, 하이드록실, -OSO3H, -OSO3 -, -OAc, -OPO3H2 또는 -OPO3 2-이며;
R5는 수소, 할로겐, CN, N3, 하이드록실, -OSO3H, -OSO3 -, -OAc, -OPO3H2, -OPO3 2-, -SR2 또는 -NHR2이되, R2는 앞서 정의된 바와 같거나;
또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께, -CH=CH- 또는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대, 제한 없이, 사이클로프로필, 또는 에폭사이드를 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록실 보호기, 예컨대, 제한 없이, 아세틸, 트라이메틸실릴, 또는 벤질로부터 선택되며;
R8은 하기 1) 내지 6)으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1) 수소;
2) 할로겐;
3) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일;
5) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일; 및
6) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태, 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 조합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 TGR5 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 TGR5 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, TGR5 수용체의 조절과 연루된 질환은 대사 질환, 염증성 질환, 간 질환, 자가면역 질환, 심장 질환, 신장 질환, 암, 및 위장 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 제1 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 에스터 또는 전구약물이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia에 묘사된 입체화학을 갖는다:
Figure pct00002
식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L 및 m은 위에서 이들 변수에 대해서 부여된 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 C1-C4 알킬, 페닐, 치환된 페닐, C2-C4-알켄일, 트라이플루오로메틸, 아미노, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐 또는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 I의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 이하의 표에 기재된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
.
화학식 I의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R1은 이하의 표에 기재된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R3은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R4는 수소 또는 하이드록실이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R5는 수소이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R6은 수소이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R7은 수소이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R8은 에틸이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, m은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, R2는 수소이고; R3은 수소 또는 메틸이며; R4는 하이드록실이고; R5, R6 및 R7은 수소이며; R8은 에틸이고; 그리고 m은 0, 1 또는 2이다.
R2가 수소인 본 발명의 화합물의 실시형태에 있어서, 이 위치는, 약제학적으로 허용 가능한 양이온, 예컨대, 암모늄, Li+, Na+, K+ 및 Cs+를 포함하는 알칼리 금속 양이온, 또는 Mg2 + 또는 Ca2 +와 같은 알칼리 토금속 양이온과 염을 형성하는 모 화합물의 접합체 염기를 형성하기 위하여 탈프로톤화될 수 있다.
본 발명의 제2 실시형태는 하기 화학식 II-A 또는 II-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 에스터 또는 전구약물이다:
Figure pct00006
식 중, R1, R3, R4, R5, R8, R12 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 실시형태는 하기 화학식 III-A 또는 III-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 에스터 또는 전구약물이다:
Figure pct00007
식 중, R1, R3, R4 , R8 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 (III-A) 및 화학식 (III-B)의 예시적인 구조는 화학식 (III-1) 내지 (III-18)로 표시될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중,R1, R8 및 m은 앞서 정의된 바와 같다:
Figure pct00008
.
본 발명의 제4 실시형태는 하기 화학식 IV-A 또는 IV-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 에스터 또는 전구약물이다:
Figure pct00009
식 중, R1 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 IV-A에 따른 이하의 화합물(표 1에서의 실시예 1 내지 실시예 75)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1 및 m은 표 1의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 IV-B에 따른 이하의 화합물(표 2에서의 실시예 76 내지 실시예 150)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1 및 m은 표 2의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
.
본 발명의 제5 실시형태는 하기 화학식 V-A 또는 V-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 에스터 또는 전구약물이다:
Figure pct00016
식 중, R1 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 V-A에 따른 이하의 화합물(표 3에서의 실시예 151 내지 실시예 225)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1은 표 3의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 V-B에 따른 이하의 화합물(표 4에서의 실시예 226 내지 실시예 300)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1 및 m은 표 4의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명의 제6 실시형태는 하기 화학식 VI-A 또는 VI-B로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 에스터 또는 전구약물이다:
Figure pct00023
식 중, R1 및 m은 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 VI-A에 따른 이하의 화합물(표 5에서의 실시예 301 내지 실시예 375)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1은 표 5의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 대표적인 화합물은, 하기 화학식 VI-B에 따른 이하의 화합물(표 6에서의 실시예 376 내지 실시예 450)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 식 중, R1 및 m은 표 6의 각 예에 대해서 기술되어 있다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본 발명의 대표적인 화합물은, 표 7 및 표 8에 기술된 이하의 화합물(실시예 451 내지 실시예 492)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용의 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, FXR-매개 질환 또는 병태는 심혈관 질환, 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 고콜레스테롤 혈증 또는 고지질혈증 만성 간 질환, 위장관 질환, 신장 질환, 대사성 질환, 암(즉, 결장 직장암) 또는 뇌졸중과 같은 신경학적 징후이다.
소정의 실시형태에 있어서, 만성 간 질환은 원발성 담즙 간경변(primary biliary cirrhosis: PBC), 뇌힘줄황색종증뇌힘줄황색종증(cerebrotendinous xanthomatosis: CTX), 원발성 경화 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC), 약물-유발성 담즙울혈, 임신성 간내 담즙울혈, 비경구 영양 관련 담즙울혈(parenteral nutrition associated cholestasis: PNAC), 세균성 과증식 또는 패혈증 관련 담즙울혈, 자가면역성 간염, 만성 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH), 간 이식과 관련된 이식편 대 숙주 질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종성 간 질환, 간내- 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 유육종증, 윌슨병, 고셔병, 혈색소 침착증, 또는 알파 1-항트립신 결핍증이다. 소정의 실시형태에 있어서, 위장 질환은 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD)(크론병 및 궤양성 결장염을 포함함), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS), 세균성 과증식, 흡수장애, 방사선후 결장염, 또는 미세형 결장염이다.
소정의 실시형태에 있어서, 신장 질환은 당뇨병성 신장증, 국소성 분절성 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 또는 다낭성 신장 질환이다.
소정의 실시형태에 있어서, 심혈관 질환은 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 또는 고중성지질혈증이다.
소정의 실시형태에 있어서, 대사 질환은 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 또는 비만이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, TGR5 수용체의 조절과 연루된 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 TGR5 수용체의 조절과 연루된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, TGR5 수용체의 조절과 연루된 질환은 대사 질환, 염증성 질환, 간 질환, 자가면역 질환, 심장 질환, 신장 질환, 암 및 위장 질환으로부터 선택된다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 상기 용도를 제공하되, 여기서 상기 질환은 알러지, 골관절염, 맹장염, 기관지 천식, 췌장염, 알러지성 발진 및 건선으로부터 선택된 염증성 질환이다. 본 발명은 알러지, 골관절염, 맹장염, 기관지 천식, 췌장염, 알러지성 발진 및 건선으로부터 선택된 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 상기 용도를 제공하되, 여기서 상기 질환은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 제I형 당뇨병으로부터 선택된 자가면역 질환이다. 본 발명은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 제I형 당뇨병으로부터 선택된 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 상기 용도를 제공하되, 여기서 상기 질환은 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 결장염), 단장 증후군(방사선후 결장염), 미세형 결장염, 과민성 대장 증후군(흡수장애) 및 세균성 과증식으로부터 선택된 위장 질환이다. 본 발명은 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 결장염), 단장 증후군(방사선후 결장염), 미세형 결장염, 과민성 대장 증후군(흡수장애), 및 세균성 과증식으로부터 선택된 위장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 상기 용도를 제공하되, 여기서 상기 질환은 당뇨병성 신장증, 만성 신부전, 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 및 다낭성 신장 질환으로부터 선택된 신장 질환이다. 본 발명은 당뇨병성 신장증, 만성 신부전, 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성이식 사구체병증, 만성 간질성 신염, 및 다낭성 신장 질환으로부터 선택된 신장 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 상기 용도를 제공하되, 여기서 상기 질환은 결장직장암, 간암, 간세포 암종, 담관암, 신장암, 위암, 췌장암, 전립선암 및 인슐린종으로부터 선택된 암이다. 본 발명은 결장직장암, 간암, 간세포 암종, 담관암, 신장암, 위암, 췌장암, 전립선암 및 인슐린종으로부터 선택된 암을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
일 양상에 있어서, 화합물은 TGR5 활성제에 대한 선택적 FXR 작용제이다.
일 양상에 있어서, 화합물은 FXR 활성제에 대한 선택적 TGR5 작용제이다.
일 양상에 있어서, 화합물은 FXR 및 TGR5 둘 다에 대한 이중 작용제이다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 명세서에 기술된 합성 수단의 어느 것인가를 이용해서 본 명세서에 기술된 임의의 화합물을 제조하는 방법이다.
정의
아래에 열거된 것은 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 달리 특정의 경우에 제한되지 않는 한, 이러한 정의는 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에, 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부분으로서 적용된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 포화된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 바람직한 알킬 라디칼은 C1-C6 알킬 및 C1-C8 알킬 라디칼을 포함한다. C1-C6 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니고; C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 및 옥틸기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은, 탄화수소 모이어티로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가의 기를 지칭하되, 여기서 탄화수소 모이어티는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 바람직한 알켄일기는 C2-C6 알켄일기 및 C2-C8 알켄일기를 포함한다. 알켄일기는, 예를 들어, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은, 탄화수소 모이어티로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가의 기를 지칭하되, 여기서 탄화수소 모이어티는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 바람직한 알킨일기는 C2-C6 알킨일기 및 C2-C8 알킨일기를 포함한다. 대표적인 알킨일기는, 예를 들어, 에틴일, 1-프로핀일, 1-부틴일, 헵틴일, 옥틴일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "탄소환"은 0개의 헤테로원자 고리 원자를 함유하는 포화된(예컨대, "사이클로알킬"), 부분 포화된(예컨대, "사이클로알켄일" 또는 "사이클로알킨일") 또는 완전 포화된(예컨대, "아릴") 고리계를 지칭한다. "고리 원자" 또는 "고리 구성원"은 결합된 원자와 함께 고리 또는 고리들을 형성한다. 탄소환 기가 묘사된 화학적 구조 내 2개의 다른 원소를 연결하는 2가의 모이어티(화학식 IA에서 Z 등)인 경우, 탄소환기는 임의의 2개의 치환 가능한 고리 원자를 통해서 2개의 다른 원소에 부착될 수 있다. C4-C6 탄소환은 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 단환식 또는 다환식의 포화된 탄소환 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해서 유도된 1가의 기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬기는 C3-C8 사이클로알킬기 및 C3-C12 사이클로알킬기를 포함한다. C3-C8-사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니고; C3-C12-사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알켄일"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 단환식 또는 다환식 탄소환 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해서 유도된 1가 기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알켄일기는 C3-C8 사이클로알켄일기 및 C3-C12 사이클로알켄일기를 포함한다. C3-C8-사이클로알켄일의 예는, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니고; C3-C12-사이클로알켄일의 예는 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 인덴일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 또는 2개의 방향족 고리를 가진 단환식- 또는 이환식 탄소환 고리계를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은, 아릴 고리에 부착된 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬 잔기를 지칭한다. 그 예는 벤질, 펜에틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S가 임의로 산화될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 원자(이중 됨)를 가진 단환식-, 이환식- 또는 삼환식 방향족 라디칼 또는 고리를 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식이다. 헤테로아릴기는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 퓨란일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린일 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 고리에 부착된 C1-C3 알킬 또는 C1-C6 알킬 잔기를 지칭한다. 그 예는 피리딘일메틸, 피리미딘일에틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치환된"은, 그 위의 수소 원자의 1개, 2개 또는 3개 이상을, 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 치환체로의 독립적인 대체를 지칭한다: 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, -NO2, -CN, -NH2, N3, 보호된 아미노, 알콕시, 티오알콕시, 옥소(oxo), -할로-C1-C12-알킬, -할로-C2-C12-알켄일, -할로-C2-C12-알킨일, -할로-C3-C12-사이클로알킬, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알켄일, -NH -C2-C12-알킨일, -NH -C3-C12-사이클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로사이클로알킬, -다이알킬아미노, -다이아릴아미노, -다이헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알켄일, -O-C2-C12-알킨일, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알켄일, -C(O)-C2-C12-알킨일, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알켄일, -CONH-C2-C12-알킨일, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알켄일, -OCO2-C2-C12-알킨일, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH- C2-C12-알켄일, -OCONH-C2-C12-알킨일, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알켄일, -NHC(O)-C2-C12-알킨일, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알켄일, -NHCO2-C2-C12-알킨일, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알켄일, -NHC(O)NH-C2-C12-알킨일, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알켄일, -NHC(S)NH-C2-C12-알킨일, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알켄일, -NHC(NH)NH-C2-C12-알킨일, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알켄일, -NHC(NH)-C2-C12-알킨일, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알켄일, -C(NH)NH-C2-C12-알킨일, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알켄일, -S(O)-C2-C12-알킨일, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알켄일, -SO2NH-C2-C12-알킨일, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알켄일, -NHSO2-C2-C12-알킨일, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알켄일, -S-C2-C12-알킨일, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 메틸티오메틸, 또는 -L'-R'(여기서 L'는 C1-C6알킬렌, C2-C6알켄일렌 또는 C2-C6알킨일렌이고, R'는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, C3-C12사이클로알킬 또는 C3-C12사이클로알켄일이다). 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있다는 것이 이해된다. 몇몇 경우에, 치환된 모이어티 내 각 치환체는 1개 이상의 기로 부가적으로 임의로 치환되며, 각각의 기는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 본 명세서에 기술된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 및 사이클로알켄일 모이어티는 또한 지방족 기, 지환식 기 또는 복소환식 기일 수 있다는 것이 이해된다. "지방족 기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 일반적으로는 약 1개 내지 약 12개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 지방족 탄화수소기에 더하여, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 더욱 치환될 수 있다. 지방족 기는 알킬 대신에 본 명세서에 기재된 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 알켄일렌, 및 알킨일렌을 이용할 수 있는 것이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "지환식"은, 단환식 또는 다환식 포화 탄소환 고리 화합물로부터 단일의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 기를 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 지환기기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"(혹은 복소환식)은 호환 가능하게 사용될 수 있고, 비-방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합계를 지칭하며, 여기서 (i) 각 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 지니고 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 지니며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, (v) 상기 고리 중 어느 것이라도 벤젠 고리에 융합될 수 있으며, 그리고 (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는, [1,3]다이옥솔란, 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸린딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 아이소옥소졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴녹살린일, 피리다지논일 및 테트라하이드로퓨릴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 복소환식기는 추가로 치환되어 치환된 복소환을 제공할 수 있다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬은 1가 또는 2가가 되도록 의도되는 것이 이해될 것이다. 따라서, 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄일렌, 사이클로알킨일렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌기는 상기 정의에 포함되게 되며, 적절한 원자가를 가진 본 명세서에서의 화학식을 제공하도록 적용 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 활성기"는, 하이드록시기를 활성화하도록 당업계에 공지된 불안정한(즉, 화학 변화를 일으키기 쉬운) 화학적 모이어티를 지칭한다. 하이드록시 활성기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, p-나이트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "활성화된 하이드록시"는, 위에서 정의된 바와 같은, 하이드록시 활성기로 활성화된 하이드록시기를 지칭하며, 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, p-나이트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "보호된 하이드록시는", 위에서 정의된 바와 같이, 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시기를 지칭하며, 벤조일, 아세틸, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 메톡시메틸기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "하이드록시 보호기"는, 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대하여 하이드록시기를 보호하도록 당해 기술 분야에 알려진 불안정한 화학적 모이어티를 나타낸다. 당해 합성 절차(들) 후에는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호기가 선택적으로 제거될 수 있다. 일반적으로 당업계에 알려진 하이드록시 보호기들이 문헌[T.H. Greene and P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호기의 예들은, 벤질옥시카보닐, 4-나이트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐, 아이소프로폭시카보닐, 다이페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트라이클로로에톡시카보닐, 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 폼일, 클로로아세틸, 트라이플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-뷰틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 2-트라이메틸실릴 에틸, 1,1-다이메틸-2-프로펜일, 3-메틸-3-뷰텐일, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질다이페닐메틸, 트라이페닐메틸(트라이틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에 대해 바람직한 하이드록시 보호기는 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH3), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C6H5) 및 트라이메틸실릴(TMS 또는 -Si(CH3)3)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은, 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 절대 입체화학적 관점에서, (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)-또는 (L)-로서 정의될 수 있는, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태들을 모두 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 이성질체는 이들 각각의 광학적 활성 전구물질로부터 전술한 바와 같은 방법에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분리함으로써 제조할 수 있다. 분리는 분해제의 존재 하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복적인 재결정화에 의해 또는 당업자에게 알려진 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 관한 보다 세부적인 내용은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화 결합 또는 기하학적 비대칭 중심을 가질 경우에는, 특별한 언급이 없는 한, 이들 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 또는 시스 또는 트랜스 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 호변이성질체는 환식 또는 비환식일 수 있다. 본 명세서에서 나타내는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의상 채택된 것으로, 특별한 언급이 없는 한 특정한 배치를 나타내도록 의도되지 않으며; 따라서, 트랜스로서 여기에 임의적으로 묘사된 탄소-탄소 이중결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율의 양자의 혼합 형태가 될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 대상체는 따라서 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니픽 등을 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 본 명세서에서 환자로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 유익/유해비로 균형이 잡힌, 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 염들을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.
Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약제학적으로 허용 가능한 염을 자세히 기술하고 있다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 내에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예들은, 비독성 산 부가염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락토비온산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등의 당해 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염이다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 염들은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글로코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염은, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등과 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 적절한 염기에 의해 모 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있고, 이에 따라서 모 화합물의 음이온성 접합체 염기를 형성한다. 이러한 염에서, 반대 이온은 양이온이다. 적절한 양이온은 암모늄 및 금속 양이온, 예컨대, Li+, Na+, K+ 및 Cs+를 포함하는 알칼리 금속 양이온, 및 Mg2 + 및 Ca2+와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노 보호기"는, 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대하여 아미노기를 보호하도록 당해 기술 분야에 알려진 불안정한 화학적 모이어티를 나타낸다. 상기 합성 절차(들) 후에는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는, t-부톡시카보닐, 9-플루오렌일메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스터"는 생체내에서 가수분해되는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스터를 지칭하며 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적절한 에스터기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산(alkanedioic acid)으로부터 유도된 것들을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알켄일 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 구체적인 에스터의 예들은 폼에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 유익/유해비로 균형 잡힌, 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태뿐만 아니라 이들의 의도된 용도에 효율적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 전구약물들을 나타낸다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "전구약물"은 본 발명의 화학식으로 표시되는 임의의 화합물을 제공하도록 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하는 것이다. 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 바와 같이 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료하는"은, 질환 상태 또는 병태의 완화, 경감, 저감, 제거, 조절 또는 개선시키는, 즉, 퇴행을 유발하는 것을 의미한다. 치료하는은 또한 기존의 질환 상태 또는 병태의 발달을 저해, 즉, 저지하고, 예를 들어, 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있는 경우, 기존의 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 개선시키는, 즉, 퇴행을 유발시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "예방하는"은, 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태에 걸릴 위험이 있거나 소지가 있는 경우, 질환 상태 또는 병태가 환자 또는 대상체에서 일어나는 것을 완전히 또는 거의 완전히 정지시키는 것을 의미한다.
부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은, 수화된 또는 비수화된(무수) 형태로 또는 기타 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 지니므로, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성되는 용매화물을 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 거의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성하는 것이 가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "유사체"는, (특정 작용기의 존재 하에 상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 대체 또는 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 대체에서처럼) 서로 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 다른 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물에 대해서 기능 및 외관이 유사하거나 견줄만한 화합물이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "비양성자성 용매"는, 양성자 활성에 대해서 비교적 비활성인, 즉, 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 탄화수소, 예컨대, 헥산 및 톨루엔, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로폼 등, 복소환식 화합물, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 및 N-메틸피롤리디논, 및 에터, 예컨대, 다이에틸 에터, 비스-메톡시메틸 에터를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 용매는 당업자에게 충분히 공지되어 있고, 개별의 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위에 따라서 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 바람직할 수 있다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어, [ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "양성자성(protogenic) 유기 용매" 또는 "양자성 용매(protic solvent)"는, 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들어, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 충분히 공지되어 있고, 개별의 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위에 따라서 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 바람직할 수 있다. 양성자성 용매의 추가의 논의는 유기화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌[ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾을 수 있다.
본 발명에서 상정되는 치환체들과 변수들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들로만 제한된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 설명된 취지(예를 들면, 대상체에 대한 치료 또는 예방적 투여)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간 동안 보전성을 유지하는 경우를 나타낸다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 그리고 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 더욱 정제될 수 있다. 또한, 목적으로 하는 화합물을 부여하기 위해 다양한 합성 단계를 대안적인 수순 또는 순서로 수행할 수도 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들을 합성하는데 유용한 합성 화학적 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 각종 합성 단계는 목적으로 하는 화합물을 부여하기 위하여 대안적인 수순 또는 순서로 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 용매, 온도, 반응 지속기간 등은 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 반응 조건의 변화는 본 발명의 목적으로 하는 가교된 거대고리 생성물을 생성할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995).]에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증대시키기 위하여 본 명세서에 기재된 합성 수단을 통해서 각종 작용기를 첨부함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 주어진 생물학적 계통(예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용 가능성을 증가시키는 것, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키는 것, 대사를 변경하고 것 및 배설률을 변경하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피복 물질 또는 제형화 보조제를 말한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예는, 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 트래거캔트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액, 그리고 기타 비독성 상용성 윤활제, 예컨대, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘일뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 낭내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적에 의한 것으로서), 협측 또는 경구 또는 비강 분무로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서는, 제제의 pH를 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는, 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 체낭내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
경구 투여용의 액체 투약 형태(dosage form)로서는, 약제학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 액체 투약 형태는, 활성 화합물 이외에, 당해 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 추가로 함유할 수도 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있으며, 예를 들면, 1,3-부탄다이올 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거 용액(U.S.P) 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 완하성 지방유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 가능한 제제를 제조하는데 사용된다.
주사 제형은 예를 들면, 세균 포집 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 멸균수 또는 사용 전에 기타 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 때가 많다. 이것은 난수용성의 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 좌우된다. 대안적으로, 약물을 유성 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 형태의 흡수의 지연이 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예들은 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사 가능한 데포 제형은 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀전 내에 봉입(entrapping)시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 투약 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성인 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 구체적인 예로는 시트르산나트륨, 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산 나트륨, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투약 형태는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.
활성 화합물은 또한 위에서 언급된 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투약 형태는 장용 코팅(enteric coating), 방출 제어형 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분 등과 같은 적어도 1종의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 통상의 실시에서처럼, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예컨대, 정제용 윤활제 및 기타 정제용 조제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이것은, 임의로, 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수도 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 될 수 있는 봉입용 조성물의 예들은 중합체 물질과 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용의 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 안 점적액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 상정된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산(silicic acid), 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이와 같은 투약 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 투과하는 화합물의 양을 증가시킬 수도 있다. 속도는, 속도 조절막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미와 일치한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
약어
후술하는 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다:
ACN: 아세토나이트릴;
BME: 2-머캅토에탄올;
BOP: 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
BzCl: 벤조일 클로라이드
CDI: 카보닐다이이미다졸;
COD: 사이클로옥타다이엔;
DABCO: 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄;
DAST: 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드;
DABCYL: 6-(N-4'-카복시-4-(다이메틸아미노)아조벤젠)-아미노헥실-1-O-(2-사이아노에틸)-(N,N-다이아이소프로필)-포스포라미다이트;
DBU: 1, 8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔;
DCC: N, N'-다이사이클로헥실카보다이이미드;
DCM: 다이클로로메탄;
DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트;
DIBAL-H: 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드;
DIPEA: 다이아이소프로필 에틸아민;
DMAP: N,N-다이메틸아미노피리딘;
DME: 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터;
DMEM: 둘베코의 변성 이글 배지;
DMF: N,N-다이메틸 폼아마이드;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
DSC: N,N'-다이숙신이미딜 카보네이트;
DUPHOS:
Figure pct00034
;
EDANS: 5-(2-아미노-에틸아미노)-나프탈렌-1-설폰산;
EDCI 또는 EDC: 1-(3-다이에틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에틸 알코올;
HATU: O (7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HCl: 염산;
호베이다(Hoveyda)의 촉매: 다이클로로(o-아이소프로폭시페닐메틸렌) (트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(II);
In: 인듐;
KHMDS: 칼륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드;
Ms: 메실;
NMM: N-4-메틸몰폴린;
NMI: N-메틸이미다졸;
NMO: N-4-메틸몰폴린-N-옥사이드;
PyBrOP: 브로모-트라이-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
Ph: 페닐;
RCM: 폐환 복분해;
RT: 역전사;
RT-PCR: 역전사-중합효소 연쇄 반응
TBME: tert-부틸 메틸 에터;
TEA: 트라이에틸 아민;
Tf2O: 트라이플루오로메탄설폰산 무수물;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TLC: 박층 크로마토그래피;
(TMS)2NH: 헥사메틸다이실라잔;
TMSOTf: 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트;
TBS: t-부틸다이메틸실릴;
TMS: 트라이메틸실릴;
TPAP: 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트;
TPP 또는 PPh3: 트라이페닐포스핀;
TrCl: 트리틸 클로라이드;
DMTrCl: 4,4'-다이메톡시트리틸 클로라이드;
tBOC 또는 Boc: tert-부틸옥시 카보닐;
잔트포스(Xantphos): 4,5-비스-다이페닐포스파닐-9,9-다이메틸-9H-잔텐; 및
Zhan 1 B:
Figure pct00035
.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라 단지 예시의 목적으로 의도된, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 개시된 실시형태에 대한 각종 변화와 변경은 당업자에게 명백할 것이고, 제한 없이, 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체 및/또는 방법에 관한 것을 포함하는 이러한 변화와 변경은 본 발명의 정신과 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (1-5)의 화합물의 신규한 담즙산 유사체는, 화학식 (1-1)의 화합물로부터 제조되며, 여기서 R1, R3, m 및 R8은 앞서 정의된 바와 같고, P1 및 P2는 하이드록실 보호기이다. 따라서, 화학식 (1-1)의 화합물의 2개의 하이드록실기는 P1 및 P2기로 보호된다. P1 및 P2는 동일 또는 상이할 수 있다. P1 및 P2는, 제한 없이, Ac, 클로로아세틸, TMS, TBS와 같은 임의의 하이드록실 보호기일 수 있다. 하이드록실기의 보호를 위한 절차, 시약 및 조건의 더욱 상세한 논의는 문헌, 예를 들어, [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에 기재되어 있다. 이어서, 화학식 (1-2)의 하이드록실 보호된 화합물은 적절한 커플링 조건을 이용해서 화학식 (1-3)의 설폰아마이드 화합물과 커플링되어 화학식 (1-4)의 화합물을 제공한다. 커플링 시약은, 제한 없이, DCC, EDC, CDI, 다이-아이소프로필 카보다이이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있다. 적절한 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸몰폴린 및 DMAP를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은, 제한 없이, CH2Cl2, DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 0℃에서 약 50℃까지 다양할 수 있다.
Figure pct00036
화학식 (1-4)의 화합물의 P1 및 P2의 하이드록실 보호기의 탈보호는 화학식 (1-5)의 화합물을 제공한다. 하이드록실 보호기의 탈보호를 위한 절차, 시약 및 조건의 더욱 상세한 논의는 문헌, 예를 들어, [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에 기재되어 있다.
화학식 (1-5)의 화합물은 또한 적절한 커플링 조건에서 하이드록실기의 보호 없이 화학식 (1-3)의 설폰아마이드 화합물로 화학식 (1-1)의 화합물을 직접 커플링함으로써 제조될 수 있다.
반응식 2는 화학식 (1-1)의 화합물로부터 화학식 (2-4)의 화합물의 제조를 예시하며, 여기서 R1, R3, m, R12 및 R8은 앞서 정의되어 있다. 따라서, 화학식 (1-1)의 화합물은 적절한 커플링 조건에서 화학식 (2-1)의 아미노 에스터 화합물과 커플링되어 화학식 (2-2)의 화합물을 제공한다. 커플링 시약은 DCC, EDC, CDI, 다이-아이소프로필 카보다이이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸몰폴린 및 DMAP를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은, 제한 없이, CH2Cl2, DMF 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 0℃에서 약 50℃까지 다양할 수 있다. 다음에, 화학식 (2-2)의 화합물의 메틸 에스터의 가수분해는 화학식 (2-3)의 화합물을 제공한다. 가수분해용의 시약은 LiOH, NaOH 및 KOH일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 용매는 THF, MeOH, EtOH, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 0℃에서 약 80℃까지 다양할 수 있다. 화학식 (1-3)의 화합물에 의한 화학식 (2-3)의 화합물의 추가의 커플링은 화학식 (2-4)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00037
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라 단지 예시의 목적으로 의도된 이하의 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 개시된 실시형태에 대한 각종 변화와 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 제형 및/또는 방법에 관한 것들을 비롯하여 이러한 변화와 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.
실시예 1:
Figure pct00038
6(α)-에틸-케노데옥시콜산(6-ECDCA)(63㎎, 0.15 m㏖)을 DCM(2㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 메탄설폰아마이드(3.0 eq, 0.45 m㏖), DMAP(2.0 eq, 0.3 m㏖, 37㎎) 및 EDCI(2.0 eq, 0.3 m㏖, 58㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 및 LC/MS에 의한 모니터링은 반응이 완결된 것을 나타내었다). 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고 DCM(2×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. 헥산 중 0-50% 아세톤을 이용하는 SiO2 칼럼(12g) 상에서의 잔사의 정제에 의해 목적으로 하는 아실설폰아마이드 생성물을 실시예 1의 백색 고체로서 제공하였다(27㎎).
실시예 2 내지 실시예 7, 실시예 9 내지 실시예 12, 실시예 14, 실시예 16 내지 실시예 25, 및 실시예 451 내지 실시예 484 의 실시예는 실시예 1 제조에 이용된 것과 같은 절차를 이용해서 제조하였다. MS 데이터 및 1H NMR 데이터는 표 9에 기술되어 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 93:
Figure pct00044
단계 93a:
Figure pct00045
6(α)-에틸-케노데옥시콜산(6-ECDCA)(300㎎, 0.71 m㏖) 및 글리신 메틸 에스터 염산염(224㎎, 1.79 m㏖)을 DCM(4㎖) 및 DMF(1㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 Et3N (0.3㎖, 2.13 m㏖), DMAP(17㎎, 0.14 m㏖) 및 EDCI(272㎎, 1.42 m㏖)를 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 반응 중지시키고, EtOAc(3 x 20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl(10㎖), 포화 NaHCO3(10㎖), 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중 농축시켜 아마이드 화합물 (93-1)(305㎎)을 제공하였다. 1HNMR (500MHz, CDCl3) 5.96 (1H, br s), 4.05 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.70 (1H, s), 3.40 (1H, br s), 2.31 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.98-1.72 (7H, m), 1.69-1.15 (22H, m), 1.00 (1H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.89 (6H, m), 0.65 (3H, s).
단계 10-2:
Figure pct00046
메틸 에스터 화합물 (93-1)(305㎎, 0.62 m㏖)을 MeOH(6.2㎖)에 용해시키고 수성 NaOH(1 M, 6.2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MeOH를 진공 중 제거하였다. 잔사를 수성 HCl(1M, 10㎖)로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 진공 중 농축시켰다. 화합물 (93-2)는 백색 고체로서 수득하였다(229㎎). 1HNMR (500MHz, CD3OD) 3.88 (2H, s), 3.65 (1H, s), 3.30 (1H, s), 2.30 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.95-1.70 (7H, m), 1.62-1.08 (12H, m), 0.98 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.91 (3H, s), 0.90 (3H, m), 0.70 (3H, s). LC/MS 관찰된 M-1, 476.25.
단계 93b:
Figure pct00047
산 화합물 (93-2)(101㎎, 0.21 m㏖) 및 벤젠설폰아마이드(99㎎, 0.63 m㏖)를 THF(2㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 DMAP(51㎎, 0.42 m㏖) 및 EDCI(81㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 반응 중지시키고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 1M HCl, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 중 농축시켰다. DCM 중 0-15% MeOH를 이용하는 SiO2 칼럼 상에서의 잔사의 정제에 의해 아실설폰아마이드 생성물 실시예 93(13㎎)을 제공하였다. 1HNMR (500MHz, CD3OD) 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, m), 7.51 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.65 (1H, s), 2.26 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.98 (1H, br d), 0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.91 (3H, s), 0.90 (3H, m), 0.67 (3H, s). LC/MS 관찰된 M-1, 615.27.
실시예 485
Figure pct00048
단계 485a:
Figure pct00049
N2 하에 0℃에서 DCM(80㎖) 중 (1)(3.2g, 6.0 m㏖) 및 NMI(1.2㎖, 15.0 m㏖)의 교반된 용액에 BSA(7.3㎖, 30.0 m㏖)를 첨가하고 나서, TMSCl(1.2㎖, 9.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고 나서, 0℃에서 염수로 그리고 5% 시트르산으로 서서히 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc(100/0 내지 70/30, 10분)을 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 (2)를 백색 발포물(2.3g, 64% 수율) 및 일부 불순한 생성물로서 제공하였다.
단계 485b:
Figure pct00050
N2 하에 -78℃에서 THF(5㎖) 중 (2)(607㎎, 1.0 m㏖) 및 Et3N(165㎕, 1.2 m㏖)의 용액에 트라이메틸 아세틸 클로라이드(125㎕, 1.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 이어서 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃로 재냉각시키고, 리튬 옥사졸리디논의 -78℃ 용액을 첨가하였다. 리튬 옥사졸리디논은 THF(5㎖) 중 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논(178㎎, 1.0 m㏖)의 -78℃ 용액에 헥산 중 2.5M n-BuLi(0.4㎖, 1.0 m㏖)를 첨가하여 제조하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 더욱 30분 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고, 농축시켜 휘발물을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/아세톤(100/0 내지 70/30, 12분)을 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 (3)을 백색 발포물(544㎎, 71% 수율)과 일부 불순한 생성물로서 제공하였다.
단계 485c:
Figure pct00051
THF(3㎖) 중 (3)(383㎎, 0.5 m㏖)의 0℃ 용액을 THF(1.25㎖) 중 NaHMDS의 1M 용액에 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반 후, THF(1.5㎖) 중 MeI(156㎕, 2.5 m㏖)의 -78℃ 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 포화 NH4Cl(10㎖)로 반응 중지시키고, 실온까지 가온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M 황산수소나트륨(10㎖) 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산/EtOAc(100/0 내지 75/25, 15분)를 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물 (4)를 백색 발포물(220㎎, 56% 수율)로서 제공하였다.
단계 485d:
Figure pct00052
0℃에서 THF/H2O(2/1, 9㎖) 중 (4)(202㎎, 0.26 m㏖)의 교반된 용액에 H2O2(H2O 중 30%, 0.16㎖, 1.56 m㏖) 및 LiOH 1수화물(44㎎, 1.04 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 1.0M Na2SO3 용액 및 1N HCl로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 헥산/아세톤(100/0 내지 70/30, 10분)을 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(5)(158㎎, 98% 수율). 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.60 (1H, s), 3.29 (1H, br s), 2.48 (1H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.83 (9H, s), 0.82 (6H, br s), 0.60 (3H, s), 0.04 (9H, s), 0.00 (6H, s).
단계 485e:
Figure pct00053
DMAP(17㎎, 0.14 m㏖), EDCI(27㎎, 0.14 m㏖) 및 4-tert-부틸벤젠설폰아마이드(45㎎, 0.21 m㏖)를 DCM/DMF(4/1, 2.5㎖) 중 (5)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 3% 시트르산 및 염수로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 헥산/아세톤(100/0 내지 70/30, 10분)을 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 무색 오일(50㎎, 87% 수율)로서 제공하였으며, 이것을 이어서 THF(3㎖)에 용해시키고 HCl(37%, 0.1㎖)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 H2O/염수(1/1)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔사를 헥산/아세톤(100/0 내지 70/30, 10분)을 이용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 실시예 485(24㎎, 65% 수율)로서 수득하였다. LC-MS 관찰된 M-1 = 628.40 (계산치 628.41). 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.06 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.69 (1H, s), 3.41 (1H, br s), 2.31(1H, br s), 1.35 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.89 (6H, s), 0.82 (3H, d, J = 0.65 Hz), 0.63 (3H, s).
표 10에서의 실시예 486 및 487은 실시예 485의 제조에서 사용된 것과 유사한 절차를 이용해서 제조하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 488
Figure pct00056
실시예 488은 카이럴 보조제로서 (S)-벤질 옥사졸리디논을 그리고 출발 물질 7의 보호기로서 MEM을 사용한 이외에는 실시예 485에 대한 것과 같은 절차를 수행하여 제조하였다.
Figure pct00057
실시예 489
Figure pct00058
실시예 489는 실시예 1 제조에서 사용된 것과 같은 절차를 이용해서 제조하였다. 실시예 489의 LC-MS [M-2H2O+ 1] = 538.45가 관찰되었다.
Figure pct00059
검정
인간 FXR(NR1H4) 검정
FXR의 리간드 결합 매개된 활성화를 정량화하기 위해 리간드 매개된 Gal4 프로모터 유발 전사활성화의 결정. FXR 리포터 검정 키트(Reporter Assay kit)는 인디고 바이오사이언스(Indigo Bioscience)(카탈로그 번호: IB00601)에서 구입하여 FXR 활성화를 유도할 수 있는 이난타사(Enanta)에 의해 개발된 화합물의 효능 및 효율을 결정하였다. 이 리포터 검정 시스템의 원리 적용은 인간 FXR의 기능적 활성을 정량화하는 것이다. 이 검정법은 인간 NR1H4 단백질(FXR로 불림)을 발현하도록 조작된 비인간 포유류 세포인 CHO(Chinese hamster ovary) 세포를 이용한다. 리포터 세포는 또한 기질을 촉매하고 광자 방출을 일으키는 딱정벌레 루시페라제를 암호화하는 cDNA를 편입하고 있다. 반응의 발광 강도는 플레이트-판독 루미노미터(엔비전사(Envision))를 사용하여 정량화된다. 리포터 세포는 FXR 반응 프로모터에 기능적으로 연결된 루시페라제 리포터 유전자를 포함한다. 따라서, 처리된 리포터 세포에서 루시페라제 발현의 변화를 정량화하면 FXR 활성의 변화의 민감한 대리 척도를 제공한다. EC50 및 효율(100%로서 설정된 CDCA에 대해서 정규화)은 XLFit에 의해 결정된다. 검정은 제조사의 지시에 따른다. 요약하면, 검정은 상이한 용량의 화합물과 세포를 함유하는 최종 용적 200ul을 이용하는 백색 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 리포터 세포를 -80℃에서 보관한다. 냉동 세포의 튜브에 10㎖ 용적의 37℃ 세포 회수 배지를 이송하여 냉동 세포의 신속한 해빙을 수행한다. 리포터 세포의 튜브를 다시 닫고 즉시 5 내지 10분 동안 37℃ 수조에 둔다. 수조로부터 리포터 세포 현탁액의 튜브를 꺼낸다. 70% 알코올 면봉으로 튜브의 외부 표면을 살균한 다음 세포 배양 후드로 옮긴다. 96-웰 검정 플레이트의 각 웰에 세포 현탁액 100㎕를 분배한다. 세포를 37℃ 인큐베이터로 옮기고, 세포가 웰의 바닥에 부착되도록 한다. 희석 플레이트(Dilution Plate: DP)에서 화합물을 희석시키고, 검정 플레이트(Assay Plate: AP)에서 세포에 투여한다. 샘플의 DMSO 함량은 0.2%로 유지되었다. 루시페라제 활성을 측정하기 전에 세포를 추가로 22시간 동안 인큐베이팅하였다. FXR 활성을 정량화하기 30분 전에, 검출 기질 및 검출 완충액을 냉장에서 꺼내어 낮은 조도 영역에 두어, 이들이 실내 온도와 평형을 이룰 수 있게 한다. 접시의 뚜껑을 제거하고 모든 배지 내용물을 적절한 폐기물 용기로 배출하여 폐기시킨다. 잔류 액적을 제거하기 위하여 깨끗한 흡수성 종이 타월 위에 반전된 플레이트를 가볍게 태핑한다. 세포는 웰 바닥에 단단히 부착된 채로 있을 것이다. 분석 플레이트의 각 웰에 루시페라제 검출 시약 100㎕를 첨가한다. LDR을 첨가한 후 분석 플레이트를 실온에서 적어도 5분 동안 방치한다. 첫 번째 검정 웰을 판독하기 전에 단일의 5초간의 "플레이트 진탕"을 수행하도록 기기(엔비전사)를 설정한다. 판독 시간은 웰당 0.5초(500mSec)일 수 있다. EC50 및 효율(100%로 설정된 CDCA로 정규화)은 XLFit에 의해 결정된다.
시험관내 인간 TGR5(GPBAR1) 활성 검정
본 발명의 화합물의 TGR5 수용체에 대한 효능 및 효율은 디스커버엑스사(DiscoverX)로부터의 발현 키트(cAMP 헌터(Hunter)(상표명) 익스프레스(eXpress) GPBAR1 CHO-K1 GPCR 검정; 카탈로그 번호: 95-0049E2CP2S)을 이용해서 수행되는 시험관내 검정을 이용해서 평가하였다. GPBAR1(G 단백질-결합 담즙산 수용체 1)은 G 단백질-결합 수용체(GPCR) 수퍼 패밀리의 구성원을 암호화한다. 리간드 결합 후 GPBAR1 활성화는 세포 반응을 초래하는 일련의 제2 메신저 캐스케이드를 개시한다. GPBAR1을 발현하는 CHO 세포의 처리는 세포 내 cAMP의 생성 및 수용체의 내재화를 유도한다. 효소 단편 상보성(Enzyme Fragment Complementation: EFC)에 기반한 경쟁적 면역검정법을 이용하여 생세포 내의 환식 아데노신 일인산(환식 AMP 또는 cAMP) 수준을 측정함으로써 GPBAR1 활성화를 위한 화합물의 효능 및 효능.
간단히 말하면, 96 웰 마이크로플레이트에 세포를 파종한 후, 시험 전 18 내지 24시간 동안 가습된 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2에 넣는다. 둘째 날에는, 제조사의 지침에 따라 적절한 cAMP 헌터 익스프레스 프로토콜을 진행한다. DMSO에 작용제 화합물을 원하는 스톡 농도로 용해시키고, 세포 검정 완충액(Cell Assay Buffer)에 3배 연속 희석액을 제조한다. 각 희석액의 농도는 최종 스크리닝 농도의 4배(즉, 15㎕ 화합물 + 45㎕ 세포 검정 완충액/cAMP 항체 시약)로 제조해야 한다. 각 희석액에 대해, 용매의 최종 농도는 일정하게 유지되어야 한다. 15㎕ 희석 화합물을 분석 플레이트로 옮기고 37℃ 30분 동안 플레이트를 인큐베이팅한다. 작용제 인큐베이션 후, 적절한 웰에 작업 cAMP 검출 시약/cAMP 용액 혼합물(cAMP 용해 완충액, 기질 시약 1, cAMP 용액 D) 60㎕를 첨가한다. 광으로부터 보호된 실온(23℃)에서 1시간 동안 인큐베이팅한다. 적절한 웰에 cAMP 용액 A 60㎕를 첨가한다. 광으로부터 보호된 실온(23℃)에서 3시간 동안 인큐베이팅한다. 엔비전 표준 발광 플레이트 판독기에서 샘플을 판독한다. 대수 변환 후 평균 EC50을 계산한다.
기준 화합물에 대한 것뿐만 아니라 예시적인 화합물의 FXR 작용성 효능을 평가하기 위하여, 효능 범위는 표 11에서 이하에 열거된 바와 같은 인간 FXR(NR1H4) 검정에서 결정되었다. 효율은 100%로서 설정된 케노데옥시콜산(CDCA)에 대해서 정규화되었다. (A: EC50 < 0.1μM; B: 0.1μM < EC50 < 1.0μM; C: 1.0μM < EC50 < 10μM; D=:EC50 > 10μM).
Figure pct00060
Figure pct00061
본 발명은 특히 본 발명의 바람직한 실시형태에 관하여 나타내고 기재하였지만, 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이 그 안에서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 조합물:
    Figure pct00062

    식 중,
    R1은 하기 1) 내지 12)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1) 할로겐;
    2) 하이드록실;
    3) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
    4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일;
    5) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일;
    6) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    7) 치환된 또는 비치환된 아릴;
    8) 치환된 또는 비치환된 알킬아릴;
    9) 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬;
    10) 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴;
    11) 치환된 또는 비치환된 알킬헤테로아릴; 및
    12) -NR9R10; (R9 및 R10은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일, 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일, 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성함);
    R2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬이며;
    R3은 독립적으로 하기 1) 내지 6)으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1) 수소;
    2) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
    3) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일;
    4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일;
    5) 치환된 또는 비치환된 알킬아릴; 및
    6) 치환된 또는 비치환된 아릴;
    L은 존재하지 않거나 또는 -NR11CHR12C(O)-이되, R11 및 R12는 독립적으로 R3으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 하이드록실, -OSO3H, -OSO3 -, -OAc, -OPO3H2 또는 -OPO3 2 -이며;
    R5는 수소, 할로겐, CN, N3, 하이드록실, -OSO3H, -OSO3 -, -OAc, -OPO3H2, -OPO3 2-, -SR2 또는 -NHR2이되, R2는 앞서 정의된 바와 같거나;
    또는 R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께, -CH=CH- 또는 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대, 제한 없이, 사이클로프로필, 또는 에폭사이드를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록실 보호기, 예컨대, 제한 없이, 아세틸, 트라이메틸실릴, 또는 벤질로부터 선택되며;
    R8은 하기 1) 내지 6)으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) 치환된 또는 비치환된 -C1-C8 알킬;
    4) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알켄일;
    5) 치환된 또는 비치환된 -C2-C8 알킨일; 및
    6) 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II-A 또는 화학식 II-B로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 조합물:
    Figure pct00063

    식 중, R1, R3, R4, R5, R8, R12 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III-A 또는 화학식 III-B로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 조합물:
    Figure pct00064

    식 중, R1, R3, R4, R8 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III-1) 내지 (III-18) 중 하나로 표시되되, 식 중, R1, R8 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물:
    Figure pct00065
    .
  5. 제1항에 있어서, 하기 하기 화학식 IV-A 또는 화학식 IV-B로 표시되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 조합물:
    Figure pct00066

    식 중, R1 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 (a) 내지 (b)로부터 선택되는, 화합물:
    (a) 하기 화학식 IV-A에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 1에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00067

    표 1
    Figure pct00068

    Figure pct00069

    (b) 하기 화학식 IV-B에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 2에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00070

    표 2
    Figure pct00071

    Figure pct00072
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V-A 또는 화학식 V-B로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00073
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기 (a) 내지 (b)로부터 선택되는, 화합물:
    (a) 하기 화학식 V-A에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 3에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00074

    표 3
    Figure pct00075

    Figure pct00076

    (b) 하기 화학식 V-B에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 4에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00077

    표 4
    Figure pct00078

    Figure pct00079
    .
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI-A 또는 화학식 VI-B로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00080
    .
  10. 제1항에 있어서, 제1항에 있어서, 하기 (a) 내지 (b)로부터 선택되는, 화합물:
    (a) 하기 화학식 VI-A에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 5에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00081

    표 5
    Figure pct00082

    (b) 하기 화학식 VI-B에 따른 화합물(식 중, R1 및 m은 표 6에서 각 예에 기술되어 있음):
    Figure pct00083

    표 6
    Figure pct00084

    Figure pct00085
    .
  11. 제1항에 있어서, 하기 표 7 및 표 8에 나타낸 화합물 451 내지 492의 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    표 7
    Figure pct00086

    Figure pct00087

    표 8
    Figure pct00088

    Figure pct00089
    .
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 하에 따른 화학식 (I)의 화합물을 FXR-매개 질환 또는 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 FXR-매개 질환 또는 병태는 만성 간 질환, 위장 질환, 신장 질환, 심혈관 질환 및 대사 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 만성 간 질환은 원발성 담즙 간경변(focal segmental glomerulosclerosis: PBC), 뇌힘줄황색종증(cerebrotendinous xanthomatosis: CTX), 원발성 경화 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC), 약물-유발성 담즙울혈, 임신성 간내 담즙울혈, 비경구 영양 관련 담즙울혈(parenteral nutrition associated cholestasis: PNAC), 세균성 과증식 또는 패혈증 관련 담즙울혈, 자가면역성 간염, 만성 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH), 간 이식과 관련된 이식편 대 숙주 질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종성 간 질환, 간내- 또는 간외 악성종양, 쇼그렌 증후군, 유육종증, 윌슨병, 고셔병, 혈색소 침착병 및 알파 1-항트립신 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 신장 질환은 당뇨병성 신장증, 국소성 분절성 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis: FSGS), 고혈압성 신경화증, 만성 사구체신염, 만성이식 사구체병증, 만성 간질성 신염 및 다낭성 신장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 죽상 동맥 경화증, 동맥 경화증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 대사 질환은 인슐린 저항성, 제I형 및 제II형 당뇨병, 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  18. 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 TGR5-매개 질환 또는 병태를 앓고 있는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, TGR5-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. FXR-매개 또는 TGR5-매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료용의 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 규정된 바와 화합물의 용도.
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