KR20230012535A - Enpp1 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230012535A
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롤랜드 디 사이토
윈스턴 씨 체
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비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 ENPP1 조절제의 억제를 위한 퀴놀린, 퀴나졸린, 및 피리딜피리딘 유도체의 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

ENPP1 조절제 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 2020년 5월 14일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/024,937호의 이득을 주장하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
엑토뉴클레오티드 피로인산염/포스포디에스테라제 1(ENPP1)은 세포외 아데노신 3인산염(ATP)의 아데노신 1인산염(AMP)과 피로인산염(PP)으로의 붕괴를 촉매하고, 이는 조직 석회화의 중요한 억제제이다. 추가로, ENPP1은 환형 구아노신 1인산염-아데노신 1인산염(cGAMP)을 분해하고, 이는 인터페론 유전자의 자극인자(STING)를 활성화시킴으로서 I형 인터페론 및 다른 염증성 사이토킨 및 케모킨의 상향조절을 매개하는 2차 메신저 분자이다. 치료적으로, ENPP1 조절제의 사용은 항바이러스 요법, 항박테리아 요법, 면역요법, 면역학적 애쥬번트, 피로인산염 억제제, 및 항염증 요법과 같은 응용에서 특정한 이점을 가질 수 있다.
질환의 치료를 위한 신규한 ENPP1 조절제에 대한 요구가 존재한다.
하기 화학식 (I)의 구조로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 N 및 C(R3)로부터 선택되고;
X2는 부재하거나,O, S, C(R8)2, N(R4), 및 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택되고;
X3은 N 및 C(R3')로부터 선택되고;
Y는 N 및 C(H)로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R2는
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R3은
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R3'은
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
L은 부재하거나, 할로겐, -OR21, -SR21, -N(R21)2, -C(O)R21, -C(O)N(R21)2, -N(R21)C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -NO2, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
고리 A는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및
각각 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-5 알킬, 및 C3-6 카보사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬 및 C3-6 카보사이클은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고;
여기서 R5, R6, 및 R7 또는 이로부터 형성된 고리 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR4`)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐;
각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클
로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로
수소, 할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN; 및
할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로
할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN; 및
할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
로부터 선택되고;
각각의 R11, R21, R31, R41, R51, 및 R61은 독립적으로 수소; 및 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-8 카보사이클, 및 3 내지 8원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-5 알킬, -C1-5 할로알킬, 및 -O-C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; z는 0-3으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염은 하기 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)로 표시된다:
Figure pct00002
Figure pct00003
.
특정한 실시양태에서, 개시내용은 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 개시내용은 ENPP1의 억제가 필요한 대상체에서 ENPP1을 억제하는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 개시내용은 STING 활성의 활성화가 필요한 대상체에서 STING 활성을 활성화시키는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 개시내용은 병원체에 대한 면역 반응의 활성화가 필요한 대상체에서 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키는 방법으로서, 대상체에게 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
참조로서 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원은 각각 개별적인 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로서 포함된다고 기재된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 포함된다. 참조로서 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 정도까지, 명세서는 임의의 이러한 모순되는 내용을 대체하고/거나 이에 우선한다는 것이 의도된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 오직 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 본 발명을 벗어나지 않고 다수의 변형, 변화, 및 치환이 당업자에게 일어날 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위 및 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조 및 이에 의해 포함되는 동등물을 정의하는 것이 의도된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명의 속한 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 간행물은 참조로서 포함된다.
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 문맥에서 명확하게 기재되지 않는 한, 단수형("a", "an" 및 "the")은 복수형은 포함한다.
알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 같은 화학 모이어티와 함께 사용되는 경우, 용어 "Cx-y"는 사슬에서 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는, 포화 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들면, -C1-6 알킬-은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 용어 -Cx-y알킬렌-은 알킬렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알킬렌 사슬을 지칭한다. 예를 들면, -C1-6 알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 및 헥실렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(즉, C1-C15 알킬), 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C13 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 개니 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C3-C5 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는(즉, C2-C12 알케닐), 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C8 알케닐). 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C6 알케닐). 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C4 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는(즉, C2-C12 알키닐), 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C8 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C6 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-C4 알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "Cx-y알케닐" 및 "Cx-y알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환에서 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환 또는 비치환 불포화 지방족기를 지칭한다. 용어 -Cx-y알케닐렌-은 알케닐렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알케닐렌 사슬을 지칭한다. 예를 들면, -C2-6알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 및 헥세닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알케닐렌 사슬은 알케닐렌 사슬에 하나의 이중 결합 또는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y알키닐렌-은 알키닐렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환 알키닐렌 사슬을 지칭한다. 예를 들면, -C2-6알키닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 및 헥시닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알키닐렌 사슬은 알키닐렌 사슬에 하나의 삼중 결합 또는 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알킬렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 이가 탄화수소를 지칭하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알킬렌 사슬은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 이가 탄화수소를 지칭한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "알키닐렌"은 분자의 나머지를 라디칼기에 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 이가 탄화수소를 지칭한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알키닐렌 사슬은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐 치환기, 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 할로겐 치환된 알칸("할로알칸")의 예는 할로메탄(예를 들면, 클로로메탄, 브로모메탄, 플루오로메탄, 요오도메탄), 디- 및 트리할로메탄(예를 들면, 트리클로로메탄, 트리브로모메탄, 트리플루오로메탄, 트리요오도메탄), 1-할로에탄, 2-할로에탄, 1,2-디할로에탄, 및 알칸(또는 치환된 알칸)과 할로겐의 임의의 다른 적합한 조합을 포함한다. 알킬기가 하나 이상의 할로겐 라디칼으로 치환되는 경우, 각각의 할로겐은, 예를 들면, 1-클로로, 2-브로모에탄과 같이, 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "카보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카보사이클은 3 내지 10원 일환형 고리, 6 내지 12원 이환형 고리, 및 6 내지 12원 브릿지 고리를 포함할 수 있다. 이환형 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 카보사이클은 사이클로알케닐이다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 한, 포화, 불포화 및 방향족 이환형 고리의 임의의 조합이 카보사이클의 정의에 포함된다. 예시적인 카보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 및 나프틸을 포함한다. 카보사이클은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이환형 카보사이클은 융합, 브릿지 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴"은 수소 원자를 고리 탄소 원자로부터 제거함으로써 방향족 일환형 또는 방향족 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 일환형 또는 방향족 다환형 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 탄소를 함유하고, 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 여기서 고리 시스템에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 즉, 휘켈 이론에 따라 환형의 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B, 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3 내지 10원 일환형 고리, 6 내지 12원 이환형 고리, 및 6 내지 12원 브릿지 고리를 포함한다. 이환형 헤테로사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화, 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 한, 헤테로사이클의 임의의 원자, 예를 들면, 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로사이클로알킬이다. 예시적인 실시양태에서, 헤테로사이클, 예를 들면, 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 본원에 기재된 이들 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이환형 헤테로사이클은 융합, 브릿지 또는 스피로 고리 시스템일 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5 내지 7원 고리, 더 바람직하게는 5 내지 6원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 다환형 고리 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족이고, 예를 들면, 다른 고리는 방향족 또는 비방향족 카보사이클, 또는 헤테로사이클, 헤테로아릴 기일 수 있고, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등이다.
"치환된"은 하나 이상의 탄소 또는 치환 가능한 헤테로원자, 예를 들면, 화합물의 NH 또는 NH2 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 것과 치환이 안정한 화합물, 즉, 자발적으로 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 겪지 않는 화합물을 야기한다는 암묵적인 조건을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 특정한 실시양태에서, 치환된은 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 치환하는 치환기, 예를 들면, 단일 탄소 상의 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클 및 헤테로사이클, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 하나 이상일 수 있고 유기 화합물에 적절하게 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬을 포함할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra는, 원자가가 허용하는 한, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌으로부터 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이다. 적절한 경우, 치환기는 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다.
약학적으로 허용되는 염은 또한 산, 또 다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 프로드러그의 투여의 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 지칭한다. 염은 하나 이상의 상응하는 반대이온과 연관된 화합물의 하나 이상의 이온 형태, 예를 들면, 컨쥬게이트 산 또는 염기를 포함한다. 염은 하나 이상의 탈양성자화된 산성 기(예를 들면, 카복실산) 하나 이상의 양성자화된 염기성 기(예를 들면, 아민), 또는 둘 다(예를 들면, 양쪽성 이온)으로부터 형성되거나 이를 도입할 수 있다.
"약학적으로 허용되는"이라는 구절은 건전한 의학적 판단의 범위에서, 합리적인 이익/위험비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다.
용어 "염" 또는 "약학적으로 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들면, 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약학적으로 허용되는 담체"라는 구절은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 혼화성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 트라가칸트 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브류, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 무발열원 수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 성분을 포함한다.
용어 "대상체", "개체", 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 인간 뿐만 아니라 비인간 포유동물(예를 들면, 비인간 영장류, 개, 말, 고양이, 돼지, 소, 유제류, 토끼목 등)을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 병원에서 전문의 또는 다른 의료계 종사자의 관리하에 외래환자로서 또는 다른 임상적 맥락에서 인간(예를 들면, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청소년 여성, 남아, 여아)일 있다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 전문의 또는 다른 의료계 종사자의 관리 또는 처방하에 있지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이것이 필요한 대상체"라는 구절은 본원에 기재된 화합물 또는 염으로 예방적으로 또는 치료적으로 치료되는 병리를 앓고 있거나 이의 위험을 갖고 있는, 하기 기재되는 바와 같은, 대상체를 지칭한다.
용어 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 투여의 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막, 또는 복강내 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 경로를 통해 조성물을 대상체에게 제공하는 것으로 정의된다. 특정한 실시양태에서, 조성물 투여의 경구 경로가 사용될 수 있다. 용어 화합물을 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 이것이 필요한 개체에게 제공하는 것을 의미하는 것이 이해되어야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 하기와 같이 정의된 질환 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 수행하는데 충분한 본원에 기재된 화합물 또는 염의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내) 또는 치료되는 대상체 및 질환 병태, 예를 들면, 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다양할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들면, 표적 단백질의 증식의 감소 또는 이의 활성의 하향조절을 유도할 수 있는 용량에 적용될 수 있다. 특정한 용량은 선택된 특정한 화합물, 다른 화합물과 조합으로 투여되는지 여부와 상관 없이, 따르는 투약 계획, 투여 시기, 투여되는 조직, 및 수행되는 물리적 전달 시스템에 따라 다양할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 장애, 또는 의학적 병태에 관한 유리하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 치료 또는 치료하는은 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료적 이익은 치료되는 기저 장애의 근절 또는 개선을 포함할 수 있다. 또한, 치료적 이익은 대상체가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 개선이 관찰되는 것과 같이 기저 장애와 연관된 신체적 증상의 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 달성될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 예방적 이익에 있어서, 조성물은 질환의 진단이 만들어지지 않을 수 있음에도 불구하고, 특정한 질환이 발달한 위험성이 있는 대상체 또는 질환의 신체적 증상 중 하나 이상이 보고된 대상체에게 투여된다. 치료는, 예를 들면, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 지연시키거나 완화시키는 것을 포함할 수 있거나, 이는 환자가 경험하는 질환, 결손, 장애, 또는 불리한 병태 등의 증상의 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 본원에서 질환 또는 병태의 일부 수준의 치료 또는 개선을 야기하는 방법을 지칭하는데 사용될 수 있고, 그 목적을 달성하기 위한 결과의 범위를 고려할 수 있고, 병태의 완전한 예방을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서, 미처리 대조군 샘플과 비교하여 처리 샘플에서 장애 또는 병태의 발생이 감소하거나, 미처리 대조군 샘플과 비교하여 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 이의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 효과는 질환 병태의 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 증상의 개시의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 진행의 늦춤, 정지, 또는 역전, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
생물학적 활성제를 지칭하는 용어 "억제하다", "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접적인 또는 상호작용을 통해, 표적이 아닌 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 제제의 능력을 지칭한다.
화합물
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 구조로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X1은 N 및 C(R3)로부터 선택되고;
X2는 부재하거나, 또는 O, S, C(R8)2, N(R4), 및 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택되고;
X3은 N 및 C(R3')로부터 선택되고;
Y는 N 및 C(H)로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R2는
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R3은
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R3'은
수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
L은 부재하거나, 할로겐, -OR21, -SR21, -N(R21)2, -C(O)R21, -C(O)N(R21)2, -N(R21)C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -NO2, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
고리 A는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및
각각 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-5 알킬, 및 C3-6 카보사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬 및 C3-6 카보사이클은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고;
여기서 R5, R6, 및 R7 또는 이로부터 형성된 고리 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR4`)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), 및 -CN; 및
각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐;
각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클
로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로
수소, 할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN; 및
할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로
할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN; 및
할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
로부터 선택되고;
각각의 R11, R21, R31, R41, R51, 및 R61은 독립적으로 수소; 및 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-8 카보사이클, 및 3 내지 8원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-5 알킬, -C1-5 할로알킬, 및 -O-C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; z는 0-3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, X1은 C(R3) 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, C(R3)의 R3은 수소, 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -NO2, 및 -CN; 및 할로겐, OR11, N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, C(R3)의 R3은 수소, 할로겐, 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 C(CN)이다. 일부 실시양태에서, X1은 C(H)이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, X2는 O, S, C(R8)2, N(R4), 및 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X2는 S이다. 일부 실시양태에서, X2는 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클이다. 일부 실시양태에서, X2는 O 또는 N(R4)이다. 일부 실시양태에서, X2는 O이다. 일부 실시양태에서, X2는 N(H)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, R1은 독립적으로 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)N(R11)2, N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, -CN 및 할로겐, -OR11, -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 독립적으로 할로겐, -OCH3, -NO2, -CN, 및 할로겐, -OCH3, -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, z는 0-3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 1-3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 1, 2 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 3이다. 일부 실시양태에서, z는 2이다. 일부 실시양태에서, z는 1이다. 일부 실시양태에서, X1은 C(H)이고, z는 0이다. 일부 실시양태에서, X1은 C(H)이고, z는 1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 화학식 (IA)로 표시된다:
Figure pct00005
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, X3은 C(R3') 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3은 C(H) 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3은 N이다. 일부 실시양태에서, X3은 C(R3')이다. 일부 실시양태에서, C(R3')의 R3'은 수소, 할로겐, OR11 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(F), C(F), 및 C(Br)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H), C(OR11), 및 C(CN)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H) 및 C(OR11)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H)이다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(OCH3)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)은 하기 화학식 (IB)로 표시된다:
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, z는 2이고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)N(R11)2, N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, -CN, 및 할로겐, -OR11, -CN 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 2이고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 및 -OR11로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 2이고; R1은 각각 독립적으로 할로겐 및 -OR11로부터 선택되고; X1은 C(R3)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 1이고, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 및 -OR11로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, z는 1이고; R1은 각각 독립적으로 할로겐 및 -OR11로부터 선택되고; X1은 C(R3)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, R2는 수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, 및 -CN; 각각 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, 및 -CN; 및 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, L은 부재하거나, 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L은 할로겐, -OR21, -N(R21)2, -C(O)R21, -C(O)N(R21)2, N(R21)C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -NO2, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L은 할로겐 및 -OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, L은 메틸렌이다. 일부 실시양태에서, L은 부재하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, L은 부재하고, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, L은 메틸렌이고, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 C6-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 임의로 치환된 C6-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -NO2, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및 할로겐, -OR31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의로 치환된 C3-10 카보사이클은 포화이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의로 치환된 C3-10 카보사이클은 불포화이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 C6-10 카보사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 C3-10 카보사이클은 임의로 치환된 C3 카보사이클, 임의로 치환된 C4 카보사이클, 임의로 치환된 C5 카보사이클, 임의로 치환된 C6 카보사이클, 임의로 치환된 C7 카보사이클, 임의로 치환된 C8 카보사이클, 및 임의로 치환된 C9 카보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의로 치환된 C3-10 카보사이클은 임의로 치환된 C6 카보사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클은 포화이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클 불포화이다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클은 임의로 치환된 3원 헤테로사이클, 임의로 치환된 4원 헤테로사이클, 임의로 치환된 5원 헤테로사이클, 임의로 치환된 6원 헤테로사이클, 임의로 치환된 7원 헤테로사이클, 임의로 치환된 8원 헤테로사이클, 임의로 치환된 9원 헤테로사이클, 및 임의로 치환된 10원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A의 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클은 임의로 치환된 6원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 산소, 질소, 황, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 산소, 질소, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 산소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 질소인 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 C6 카보사이클 및 임의로 치환된 6원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -NO2, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및 할로겐, -OR31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -NO2, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및 할로겐, -OR31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), 및 (IB)의 화합물 또는 염에 있어서, 고리 A는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR31, -NO2 및 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
로 표시된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00011
이다. 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00012
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IC), (ID), 및 (IE)로부터 선택된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IC)로 표시된다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (ID)로 표시된다:
Figure pct00017
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IE)로 표시된다:
Figure pct00018
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, X1은 N이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, X3은 C(R3') 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3은 C(H) 및 N으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3은 N이다. 일부 실시양태에서, X3은 C(R3')이다. 일부 실시양태에서, C(R3')의 R3'은 수소, 할로겐, OR11 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(F), C(F), 및 C(Br)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H), C(OR11), 및 C(CN)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H) 및 C(OR11)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(OCH3)이다. 일부 실시양태에서, X3의 C(R3')은 C(H)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, Y는 N 및 C(H)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 N이다. 일부 실시양태에서, Y는 C(H)이다. 일부 실시양태에서, Y는 C(H)이고, R6 및 R7은 둘 다 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 C(H)이고, R6 및 R7은 둘 다 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Y는 C(H)이고, R6은 수소이고, R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -NO2, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬; 및 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -NO2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6, 및 R7은 각각 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고; 여기서 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 할로겐, -OR41, -C(O)R41, -C(O)OR41 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 할로겐, -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐, -OH, -CN, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R7은 -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 각각 수소이고, R7은
Figure pct00021
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 할로겐, -OR41, -C(O)R41, -C(O)OR41 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 할로겐, -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐, -OH, -CN, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는 C1-4 알킬이고, -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 R41은 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 수소이고, R5는
Figure pct00024
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 페닐, 및 9 또는 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 페닐, 및 9 또는 10원 헤테로사이클은 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬; 및 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, - -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN; 및 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure pct00025
Figure pct00026
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 사이클로프로필; 및 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41 , -C(O)OR41, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure pct00029
및
Figure pct00030
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41 , -C(O)OR41, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 9 또는 10원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure pct00031
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure pct00032
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개는 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5, R6 및 R7 중 하나는 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개는 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고, R6 및 R7은 둘 다 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고; R6은 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고; R7은 독립적으로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5은 수소이고, R6 및 R7은 둘 다 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고, R6 및 R7은 둘 다 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이고, R6 및 R7은 둘 다
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
로 표시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6은 수소이다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R5 및 R7은 둘 다 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R5 및 R7은 둘 다 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R5 및 R7은 둘 다 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R6은 수소이고, R5 및 R7은 둘 다
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
로 표시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 피롤리딘, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페라진 또는 임의로 치환된 모르폴린을 형성하고, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 함께
Figure pct00037
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
로 표시되는 임의로 치환된 5 내지 6원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하는 경우, 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클은 환형 설폰이미다미드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염에 있어서, R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 5원 헤테로사이클을 형성하고, R7은 수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6의 임의로 치환된 5원 헤테로사이클은
Figure pct00040
로 표시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 하기 화합물 또는 이의 토토머(tautomer)로부터 선택된다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염의 토토머는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 하기 화합물 또는 이의 토토머로부터 선택된다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염의 토토머는 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E-형태(또는 시스 또는 트랜스 형태)로 존재할 수 있다. 추가로, 일부 화학 물질은 다양한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 모든 Z-, E- 및 토토머 형태도 포함하는 것이 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열된 방식만 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상을 갖는 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"은, 적절한 경우, 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체(diastereoisomer/diastereomer)"는 서로 거울상이 아닌 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정한 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있고, 이들의 비대칭 중심은 절대 입체화학에 관하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 화학 물질, 약학 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 부분입체이성질체의 혼합물 및 중간체 혼합물을 포함하여 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광측정을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 한 입체이성질체의 다른 이성질체에 비해 우세한 정도가 결정될 수 있다.
본원에서 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 일부 경우에 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 이들이 일상적인 실험에 의해 당업자에 의해 만들어질 수 있는 정도로 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 또는 부분입체이성질체의 형성에 의해 및 재결정화, 또는 크로마토그래피, 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다(문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981], 본 개시내용에 대하여 본원에 참조로서 포함됨). 입체이성질체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 둘 중에 하나가 풍부한 두 거울상이성질체의 혼합물은 정제되어 추가로 재결정화 및/또는 분쇄에 의해 주요 거울상이성질체의 광학적으로 풍부한 형태를 제공할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 화합물의 2개 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함할 수 있고, 여기서 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 모든 입체이성질체의 총 중량의 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 98중량%, 또는 적어도 약 99중량% 또는 그 이상을 차지한다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 이의 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 단일 입체이성질체, 예를 들면, 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller(1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302). 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물에 의한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 시약에 의한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 직접적인 분리를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 방법에 의해 분리되거나 단리될 수 있다. 거울상이성질체의 분리에 대한 또 다른 접근법은 유료 서비스 기준으로 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies(www.chiraltech.com))에 의해 수행된 것과 같은 유기 이동상을 사용하는 디아셀(Diacel) 키랄 컬럼 및 용리를 이용하는 것이다.
"토토머"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 토토머로서 존재한다. 토토머화가 가능한 상황에서, 토토머의 화학적 평형이 존재할 것이다. 토토머의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함한 몇몇 요인에 따라 달라진다. 토토머 평형의 몇몇 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00062
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 풍부한 동위원소 형태, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선하여 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 치환된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 알려져 있고, 비제한적인 예로 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 다음 문헌에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 합성된다: 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32].
중수소화된 출발 물질은 용이하게 입수 가능하고 중수소 함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본원에 기재된 합성 방법에 적용된다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록이 알드리치 케미칼 코(Aldrich Chemical Co)와 같은 화학 공급처로부터 구입 가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 치환되는 것을 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 임의로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유한다. 예를 들면, 화합물은, 예를 들면, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 동위원소로 표지화될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 및 125I에 의한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용에는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘 다의 작용기를 갖는 본 개시내용의 화합물은 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 4차 질소를 갖는 화합물과 같은 본질적으로 하전된 화합물은 적절한 반대 이온, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드와 같은 할라이드와 염을 형성할 수 있다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 방법 및 조성물은 결정질 형태(다형체로도 알려져 있음) 뿐만 아니라 비결정질 형태의 사용을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물이 본 개시내용의 범위에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물은 또한, 예를 들면, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 미용매화 다형체(무수물 포함), 형태 다형체, 및 화합물의 비결정질 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 결정질 및 비결정질 형태, 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
본 개시내용에는 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)로 표시된 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 둘 다의 작용기를 갖는 본 개시내용의 화합물은 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기산 중 임의의 것과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 4차 질소를 갖는 화합물과 같은 본질적으로 하전된 화합물은 적절한 반대 이온, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드, 또는 플루오라이드, 특히 브로마이드와 같은 할라이드와 염을 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은, 예를 들면, 모체 화합물의 하이드록실이 에스테르 또는 카보네이트로서 제공되거나, 모체 화합물에 존재하는 카복실산이 에스테르로서 제공되는 프로드러그일 수 있다. 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에 본 개시내용의 약학적 제제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그를 제조하는 하나의 방법은 생리학적 조건하에 가수분해되어 원하는 분자를 나타내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 숙주 동물에서 특정 표적 세포와 같은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들면, 에스테르 또는 카보네이트(예를 들면, 알코올 또는 카복실산의 에스테르 또는 카보네이트 및 포스폰산의 에스테르)는 본 개시내용의 바람직한 프로드러그이다.
프로드러그는 일부 상황에서 모체 약물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면, 모체 약물은 그렇지 않다. 프로드러그는 모체 약물에 비해 화합물의 세포 투과성을 향상시키는 데 도움이 될 수 있다. 프로드러그는 또한 모체 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그는 부위 특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키거나 세포 내부의 약물 체류를 증가시키기 위한 변형제로서 사용하기 위한 가역적 약물 유도체로 설계될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 프로드러그는 세포 내의 조건하에, 예를 들면, 효소적으로 또는 화학적으로 모체 화합물로 전환될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 모체 화합물은, 예를 들면, 프로드러그의 가수분해로부터 야기된 산성 모이어티를 포함하고, 이는 세포 내의 조건하에 하전될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 프로드러그는 세포막을 통해 세포로 들어가면 모체 화합물로 전환된다. 특정한 실시양태에서, 모체 화합물은 프로드러그에 비해 감소된 세포막 투과성, 예를 들면, 감소된 친유성 및 증가된 친수성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 약학 제제의 친유성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 설계는 유효 용해도를 증가시킨다. 예를 들면, 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218(1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413(1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286(1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103(1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210(1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이러한 개시내용은 모두 본원에 참조로서 포함됨]을 참조한다. 또 다른 실시양태에 따라, 본 개시내용은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)]에 기재된 것들을 포함한다.
약학 제제
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 제제화는 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 포함하는 약학 조성물은, 예를 들면, 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 동결건조시키거나, 컨쥬게이트를 혼합, 용해, 유화, 캡슐화 또는 포획함으로써 제조될 수 있다. 약학 조성물은 또한 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 수 있다.
컨쥬게이트의 제제화 방법은 임의의 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 제제화하여 고체, 반고체, 또는 액체 조성물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 고체 조성물은, 예를 들면, 분말, 정제, 분산성 과립 및 캡슐을 포함할 수 있고, 일부 측면에서, 고체 조성물은 비독성, 보조 성분, 예를 들면, 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 다른 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 함유한다. 대안적으로, 화합물, 염 또는 컨쥬게이트는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 살균 무발열원 수와 재구성되기 위하여 동결건조되거나 분말 형태일 수 있다.
약학 조성물은 적어도 하나의 활성 성분(예를 들면, 화합물, 염 또는 컨쥬게이트)을 포함할 수 있다. 활성 성분은, 예를 들면, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합(예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 미세캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐)에 의해 제조된 마이크로캡슐 중에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 중에 또는 매크로에멀젼 중에 포획될 수 있다.
약학 조성물은 치료될 특정한 치료에 필요할 때마다 하나 이상의 활성 화합물(예를 들면, 화합물, 염 또는 컨쥬게이트 및 다른 제제)을 추가로 포함할 수 있다. 활성 화합물은 서로 해로운 영향을 미치지 않는 상호보완적인 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, 조성물은 또한 화학치료제, 세포독성제, 사이토킨, 성장억제제, 항호르몬제, 항혈관신생제, 및/또는 심장보호제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합으로 존재할 수 있다.
조성물 및 제제는 살균될 수 있다. 살균은 살균 여과를 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
조성물은 주사로서 투여하기 위하여 제제화될 수 있다. 주사용 제제의 비제한적인 예는 유성 또는 수성 비히클 중의 살균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 적합한 유성 비히클은 친유성 용매 또는 비히클, 예를 들면, 지방산 또는 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 성분을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 적합한 안정제를 함유할 수 있다. 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 위하여 제제화될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 살균 무발열원 수와의 재구성을 위하여 동결건조되거나 분말 형태일 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 화합물, 염 또는 컨쥬게이트는 약학적으로 허용되는 비경구 비히클과 함께 주사 가능한 단위 제형(예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀전)으로 제제화될 수 있다. 이러한 비히클은 본래 비독성이고 비치료제일 수 있다. 비히클은 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민일 수 있다. 비수성 비히클, 예를 들면, 고정유 및 에틸 올레이트가 또한 사용될 수 있다. 리포솜이 담체로서 사용될 수 있다. 비히클은 소량의 첨가제, 예를 들면, 등장성 및 화학 안정성을 증강시키는 성분(예를 들면, 완충제 및 보존제)을 함유할 수 있다.
지속 방출형 제제가 또한 제조될 수 있다. 지속 방출형 제제의 예는 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 함유할 수 있는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함할 수 있고, 이러한 매트릭스는 성형된 물품(예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐)의 형태일 수 있다. 지속 방출형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들면, 류프론 데포(LUPRON DEPO)™(즉, 락트산-글리콜산 공중합체 및 류폴라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다.
약학 제제는 화합물, 염 또는 컨쥬게이트를 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정제와 혼합함으로써 저장을 위하여 제조될 수 있다. 이러한 제제는 동결건조된 제제 또는 수성 용액일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성일 수 있다. 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 안정제는 완충제, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제, 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들면, 혈청 알부민 또는 젤라틴; 친수성 중합체; 아미노산; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예를 들면, 나트륨; 금속 착물; 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염은 임의의 적합한 약학 제제로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 약학 제제는 전형적으로 활성 성분(예를 들면, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염), 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 함유하고, 이는 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 살균 수성 용액 및 다양한 유기 용매, 침투강화제, 항산화제, 가용화제, 및 애쥬번트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염은 킬레이트제 또는 금속 이온에 결합할 수 있는 다른 물질, 예를 들면, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염의 안정성을 증강시킬 수 있는 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA) 및 이의 염과 함께 제제화된다.
약학 제제는 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있고, 이는 투여 경로에 따라 좌우될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 대상체로의 투여를 위한 제형으로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 에어로졸, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 비강내, 폐내, 경점막, 흡입, 및/또는 복강내 투여를 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제형은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 예를 들면, 약학 조성물은 환제, 정제, 캡슐제, 흡입기, 액체 현탁액, 액체 에멀전, 겔, 또는 분말의 형태로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 액체, 겔, 반액체, 반고체, 또는 고체 형태로 단위 투여량으로서 제제화될 수 있다.
화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 양은 치료되는 포유동물, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염의 배치 및 처방 전문의의 재량에 따라 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 또는 염 및 경구 투여에 적합한 약학 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다. 조성물은 고체, 액체, 겔, 반액체, 또는 반고체의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제2 제제를 추가로 포함한다.
경구 투여에 적합한 개시내용의 약학 조성물은 각각 분말 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 분산성 분말 또는 과립, 또는 시럽 또는 엘릭서로서 활성 성분의 예정된 양을 함유하는 별개의 제형, 예를 들면, 경질 또는 연질 캡슐제, 카셰제, 트로키제, 로젠지제, 또는 정제, 또는 액제 또는 에어로졸 스프레이로서 제시될 수 있다. 이러한 제형은 임의의 약제학 방법에 의해 제조될 수 있고, 이는 전형적으로 활성 성분(들)을 담체와 함께 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 형상으로 성형함으로써 제조된다. 예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 및/또는 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 활성 성분(들)을 적합한 기계에서 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 분말화된 화합물 또는 염의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 본원에 개시된 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염 및 주사에 적합한 약학 부형제를 함유하는 주사용 약학 조성물을 제공한다. 조성물 주으이 제제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염은 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 살균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클과 함께 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼으로서 주사를 위하여 제제화될 수 있다.
식염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사를 위하여 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지를 위한 코팅, 예를 들면, 레시틴의 사용 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다.
약학 조성물은 또한 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE) 중 어느 하나의 화합물 또는 염 및 경피, 흡입, 설하, 협측, 직장, 골내, 안내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조한다.
치료 방법
본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제제에서 사용될 수 있다. 추가로, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위하여 투여될 수 있다. 치료적 응용에서, 조성물은 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용을 위한 유효량은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
예방적 응용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질환, 장애 또는 병태에 취약하거나 그렇지 않으면 이의 위험을 가진 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"이라고 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 좌우된다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 사용을 위한 유효량은 질환의 중증도 및 과정, 장애 또는 병태, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 질환, 상태 또는 병태를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 환자에게 본 발명의 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 질환, 상태 또는 병태는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 암, 종양, 및 피로인산칼슘 장애, 예를 들면, 거짓통풍으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 질환, 상태 또는 병태는 바이러스 감염일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 질환, 상태 또는 병태는 박테리아 감염일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 질환, 상태 또는 병태는 암일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 질환, 상태 또는 병태는 종양일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 질환, 상태 또는 병태는 피로인산칼슘 장애일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 피로인산칼슘 장애는 피로인산칼슘 결정 침착에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 피로인산칼슘 장애는 문헌[Back, M., et al.(2019) Cardiovascular Medicine, 5(January), 1-8, Letavernier, et al.(2019) International Journal of Molecular Sciences, 20(24) and Williams, C. J.(2016) Current Opinion in Rheumatology, 28(2), 145-151]에 기재된 것들일 수 있다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에게 면역요법 치료를 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 바이러스, 박테리아, 암, 또는 종양으로부터 야기되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 면역요법 치료를 위한 방법으로서 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 또는 (IE)의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물은 면역학적 애쥬번트로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 면역학적 애쥬번트는 치료 또는 예방이 필요한 환자에서 질환, 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 백신과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 경우, 면역학적 애쥬번트는 문헌[Gutjahr, A., et al. Triggering Intracellular Receptors for Vaccine Adjuvantation. Trends in Immunology, 37(9), 573-587(2016)]에 기재된 바와 같을 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 병원체에 대한 면역 반응의 활성화가 필요한 대상체에서 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키는 방법으로서 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ENPP1의 억제가 필요한 대상체에서 ENPP1을 억제하는 방법으로서 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I), (IA), (IB), (IC), (ID), 및 (IE)의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, STING 활성의 활성화가 필요한 대상체에서 STING 활성을 활성화시키는 방법으로서 사용될 수 있다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 발명은 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 포함되며 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것을 의도하지 않는 하기 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 것이다.
하기 합성 반응식은 제한이 아닌 예시의 목적으로 제공된다. 하기 실시예는 본원에 기재된 화합물의 다양한 제조 방법을 설명한다. 당업자는 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법의 조합에 의해 이러한 화합물을 제조할 수 있다는 것이 이해된다. 또한 당업자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요한 만큼 합성 경로를 변형함으로써 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 상업적 공급체로부터 입수하거나 당업자에게 공지된 공급운에 따라 합성되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1-14는 주장된 ENPP1 조절제, STING 조절제, 또는 면역 반응 조절제의 제조를 위한 일반적이고 예시적인 과정을 보여준다.
실시예 1. 일반적인 반응식-화합물 (1)의 합성
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 2. 예시적인 반응식-화합물 (1)의 합성
Figure pct00065
단계 1: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00066
메탄올(20 mL) 중의 4-하이드록시벤젠설폰아미드(5.59 g, 32.3 mmol)의 교반된 용액에 10 M 수성 NaOH(2.6 mL, 26 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하고, 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시켰다. 수득된 고체에 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(5 g, 25.8 mmol, 1 당량) 후, N-메틸-2-피롤리돈(20 mL)을 가하였다. 혼합물을 150℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ml)로 희석하였다. 수득된 용액을 수성 1 M KH2PO4로 pH ~8로 염기성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 필터로 건조시켰다. 건조된 침전물을 아세토니트릴(40 ml) 중에 현탁시키고, 50℃로 가열하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 6.4g, LC-MS: m/z [M+H]+ 331.20.
단계 2: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00067
THF(30 mL) 중의 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰아미드(1.8 g, 5.45 mmol)의 현탁액에 15분 동안 0℃에서 수소화나트륨(0.288 g, 11.99 mmol)을 나누어 가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF(10 ml) 중의 t-부틸디메틸클로로실란(0.985 g, 6.54 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 M K2HPO4 및 1 M KH2PO4(수성, 50 mL)의 2:1 혼합물로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 부분적으로 농축하였다. 미정제 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득된 미정제 생성물을 EtOAc:Et2O(1:1, 30 mL) 중에서 슬러리화시키고, 여과하고, 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1.3 g, LC-MS: m/z [M+H]+ 445.20
단계 3 및 4: N'-(사이클로프로필메틸)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰이미다미드 (1) 의 제조
Figure pct00068
클로로포름(4 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰아미드(146 mg, 0.33 mmol)의 용액에 디클로로트리페닐포스포란(121 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민(69 ㎕, 0.49 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 사이클로프로필메탄아민(71 mg, 1.67 mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 물(20 mL)로 25℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실릴기를 아세토니트릴 중의 0.1% 수성 트리플루오로아세트산으로 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 0.1% TFA를 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 64 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 384.1; 1H NMR: (CD3OD, 400MHz) δ = 8.86(d, J=6.60 Hz, 1H), 8.52(d, J=9.29 Hz, 1H), 8.30-8.24(m, 2H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.59(dd, J=9.35, 2.38 Hz, 1H), 7.49(d, J=2.32 Hz, 1H), 6.98(d, J=6.60 Hz, 1H), 4.10(s, 3H), 3.09-2.92(m, 2H), 1.04-0.87(m, 1H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.32-0.09(m, 2H)
실시예 3: 일반적인 반응식-화합물 (2)의 합성
Figure pct00069
실시예 4: 예시적인 반응식-화합물 (2)의 합성
Figure pct00070
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-니트로벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00071
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 수소화나트륨(1.48 g, 37.1 mmol, 오일 중 60% 분산)의 용액에 테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 4-니트로벤젠설폰아미드(3 g, 14.84 mmol)의 용액을 5℃에서 2분 동안 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(THF, 10 mL) 중의 t-부틸디메틸클로로실란(2.68 g, 17.8 mmol)을 5℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득된 미정제 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×80 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 석유 에테르(20 mL)와 함께 10분 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 4.6 g, LC-MS: m/z [M+H]+ 317.1.
단계 2: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸-4-니트로벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00072
클로로포름(15 mL) 중의 디클로로트리페닐포스포란(496 mg, 1.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민(412 mg, 4.06 mmol)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-니트로벤젠설폰아미드(429 mg, 1.36 mmol)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸아민(185 mg, 3.58 mmol, 30%)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 3회 반복하고 조합하였다. 수득된 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 600 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 330.1.
단계 3: 4-아미노-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00073
메탄올(2 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸-4-니트로벤젠설폰이미다미드(200mg, 0.607 mmol)의 용액에 농축된 수산화암모늄(4.2 uL) 및 라니 Ni(133.33 mg, 1.56 mmol, 2.56 당량)을 질소 기체하에 가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 정화하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 250 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 300.1.
단계 4: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00074
THF(3 mL) 중의 4-아미노-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸벤젠설폰이미다미드(100 mg, 334 umol), 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(71 mg, 367 umol, 1.1 당량), 나트륨 tert-부톡사이드(64 mg, 668 umol), 및 RuPhos Pd G3(27 mg, 33.4 umol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 정화하였다. 혼합물을 72℃에서 12시간 동안 질소 기체하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하고, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰이미다미드 (2) 의 제조
Figure pct00075
이전 반응으로부터의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰이미다미드를 함유하는 미정제 혼합물을 디옥산(3 mL), 물(1 mL), 및 포름산(157 mg, 3.28 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하고, 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 10 mM NH4HCO3을 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 7.5 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 344.1; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.56(s, 1H), 8.42(d, J=9.3 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26(dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.35(s, 3H)
실시예 5. 일반적인 반응식-화합물 (3)의 합성
Figure pct00076
실시예 6. 예시적인 반응식-화합물 (3)의 합성
Figure pct00077
단계 1: N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-시아노벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00078
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 4-시아노벤젠설폰아미드(1.0 g, 5.49 mmol)의 용액에 수소화나트륨(329 mg, 8.23 mmol, 오일 중의 60%)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(910 mg, 6.04 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 20℃로 가열하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.1 g, LC-MS: m/z [M+H]+ 297.1
단계 2: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00079
N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-니트로벤젠설폰아미드 대신에 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-시아노벤젠설폰아미드(1.1 g, 3.71 mmol)를 사용하여 상기 실시예 4에 기재된 과정을 사용하여 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰이미다미드를 제조하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 750 mg; LC-MS: m/z [M+H]+ 310.1
단계 3: 4-(아미노메틸)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00080
테트라하이드로푸란(25 mL) 및 메탄올(25 mL) 중의 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-시아노-N-메틸벤젠설폰이미다미드(300 mg, 0.97 mmol)의 용액에 농축된 수산화암모늄(0.1 mL) 및 라니 Ni(300 mg, 3.51 mmol)을 20℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 H2 하에 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축하여 미정제 생성물(300 mg, 수율 98.71%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ 314.1
단계 4: N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(((7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰이미다미드의 제조
Figure pct00081
디옥산(3 mL) 중의 4-클로로-7-메톡시퀴놀린(61.8 mg, 319 umol)의 용액에 Cs2CO3(259 mg, 797 umol), BINAP(29.8 mg, 47.8 umol), 4-(아미노메틸)-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N-메틸벤젠설폰이미다미드(100 mg, 319 umol), 및 Pd2(dba)3(18 mg, 31.9 umol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 질소 기체하에 교반하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)와 물(10 mL)로 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 역추출하였다. 유기 층을 조합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중의 메탄올을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 100 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 471.3
단계 5: 4-(((7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰이미다미드 (3) 의 제조
Figure pct00082
N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-N-메틸벤젠설폰이미다미드 대신에 N'-(tert-부틸디메틸실릴)-4-(((7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰이미다미드(300 mg, 0.97 mmol)를 사용하여 상기 실시예 2에 기재된 과정을 사용하여 4-(((7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)메틸)-N-메틸벤젠설폰이미다미드(3)를 제조하였다. 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 사용하였다. 27 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 357.2; 1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.25 - 8.17(m, 2H), 7.93(br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.20(d, J=5.2 Hz, 1H), 4.60(br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.32(s, 3H).
실시예 7. 일반적인 반응식-화합물 (4)의 합성
Figure pct00083
실시예 8. 예시적인 반응식-화합물 (4)의 합성
Figure pct00084
단계 1: ((tert-부틸디메틸실릴)이미노)(에틸)(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-λ6-설파논
Figure pct00085
클로로포름(10 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰아미드(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 디클로로트리페닐포스포란(222 mg, 0.67 mmol), 트리에틸아민(187 ㎕, 1.35 mmol)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 에틸마그네슘 브로마이드(0.9 mL, 1.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 메탄올(2 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트를 사용하는 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하였다. 20 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 457.2
단계 2: 에틸(이미노)(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-λ6-설파논 (4) 의 제조
Figure pct00086
디클로로메탄(1 mL) 중의 ((tert-부틸디메틸실릴)이미노)(에틸)(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-λ6-설파논(20 mg, 44 umol)의 용액에 포름산(12 mg, 132 umol)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 역상 HPLC 정제(용리액: 10 mM NH4HCO3을 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.4 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 343.1; 1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.70(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.40(m, 3H), 7.31(dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.16(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.10(t, J=7.3 Hz, 3H).
실시예 9. 예시적인 반응식-화합물 (5) 및 (6)의 합성
Figure pct00087
단계 1: tert-부틸(2R)-2-(((아미노(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)(옥소)-λ6-설판일리덴)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (5) 의 제조
Figure pct00088
사이클로프로필메탄아민 대신에 tert-부틸(S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드(260 mg, 1.3 mmol, 3 당량)를 사용하여 상기 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 tert-부틸(2R)-2-(((아미노(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)(옥소)-λ6-설판일리덴)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 제조하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 80 mg; LC-MS: m/z [M+H]+ 513.1; 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ = 8.87(br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.55(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 8.25(br d, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61(dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.09 - 6.95(m, 1 H), 4.22(s, 3 H), 3.98 - 3.77(m, 1 H), 3.41 - 3.32(m, 2 H), 3.27 - 2.98(m, 2 H), 2.09 - 1.77(m, 4 H), 1.47(s, 9 H)
단계 2: 4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-N'-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸)벤젠설폰이미다미드 (6) 의 제조
Figure pct00089
디클로로메탄(1 mL) 중의 tert-부틸(2S)-2-(((아미노(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)(옥소)-λ6-설판일리덴)아미노)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(30 mg, 0.058 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(110 ㎕)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 20℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응에 물(10 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 0.1% TFA를 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 11 mg; LC-MS: m/z [M+H]+ 413.1; 1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ = 8.84(d, J=6.84 Hz, 1 H), 8.55(d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.28-8.15(m, 2 H), 7.64-7.57(m, 3 H), 7.48(d, J=2.43 Hz, 1 H), 6.95(d, J=6.61 Hz, 1 H), 4.10(s, 3 H), 3.83-3.68(m, 1 H), 3.46-3.32(m, 3 H), 3.28-3.19(m, 1 H), 2.25-1.99(m, 3 H), 1.92-1.77(m, 1 H)
실시예 10. 예시적인 반응식-화합물 (7)의 합성
Figure pct00090
2-((아미노(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)(옥소)-λ6-설판일리덴)아미노)아세트산 (7) 의 제조
디클로로메탄(0.5 mL) 중의 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-[(7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시]벤젠설폰아미드(40 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민(36 mg, 50 μL)의 용액에 디클로로메탄(0.5 mL) 중의 디클로로트리페닐포스포란(42 mg, 0.13 mmol)의 용액을 0℃에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 글리시네이트 하이드로클로라이드(23 mg, 0.18 mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-100%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 메탄올(0.5 ml) 및 2 M NaOH(0.2 ml) 중에서 50℃에서 교반하엿다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 M HCl(수성, 1 ml)로 산성화시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 0.1% TFA를 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ 388.1
실시예 11. 예시적인 반응식-화합물 (8)의 합성
Figure pct00091
1-(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2,4-디하이드로-3 H -1λ6,2,5-티아디아졸-3-온 1-옥사이드 (8) 의 제조
테트라하이드로푸란(0.5 ml) 중의 2-((아미노(4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)(옥소)-λ6-설판일리덴)아미노)아세트산의 용액에 THF 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(50 ul)를 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성물을 역상 HPLC 정제(용리액: 0.1% TFA를 함유한 물/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ 370.2
실시예 12. 예시적인 반응식-화합물 (45)의 합성
Figure pct00092
단계 1: N-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰이미다미드
사이클로프로필메탄아민 대신에 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민을 사용하여 상기 실시예 2에 기재된 과정을 사용하여 N-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰이미다미드를 제조하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: m/z [M+H]+ 440.0
Figure pct00093
단계 2: N-((R)-2,3-디하이드록시프로필)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰이미다미드 (45)
1,4-디옥산(6 mL) 중의 N-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-((7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤젠설폰이미다미드(75 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HCl(12 N, 1.7 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 14 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 404.0
실시예 2에서 화합물 1에 대하여 기재된 유사한 과정을 사용하여 화합물 9-39, 41, 및 43을 합성하였다.
실시예 9에서 화합물 6에 대하여 기재된 유사한 과정을 사용하여 화합물 40 및 44를 합성하였다.
실시예 4에서 화합물 2에 대하여 기재된 유사한 과정을 사용하여 화합물 42를 합성하였다.
실시예 12에서 화합물 45에 대하여 기재된 유사한 과정을 사용하여 화합물 46을 합성하였다.
표 1은 실시예 1-12에 기재된 바와 같이 합성된 화합물 1-46에 대한 분광학적 데이터를 포함한다.
표 1에 도시된 NMR 데이터는 주어진 구조의 하나 이상의 입체이성질체, 예를 들면, 부분입체이성질체의 혼합물에 상응할 수 있다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 15-ENPP1 효소 억제 검정
ENPP1의 포스포디에스테라제 활성의 억제는 발광 검정을 사용하여 모니터링되는 절단된 AMP의 방출을 허용하는 기질로서 2'3'-환형 GAMP를 사용하여 정제된 효소 검정으로 시험하였다. 소분자에 의한 ENPP1 활성의 억제는 발광에서 용량 의존적 감소를 야기하였다.
추정 억제제를 검정 완충제(50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 0.5 mM CaCl2, 1 uM ZnCl2, 1% DMSO) 중에 희석하고, 15분 동안 37℃에서 인간 ENPP1 효소 도메인을 함유한 재조합 단백질(R&D Systems cat. #6136-EN-010)과 함께 사전 배양하였다. 효소 반응은 2'3'-cGAMP 기질의 첨가시 개시되었다. 최종 반응 농도는 25 uL 부피 중의 1 nM ENPP1 및 20 uM 2'3'-cGAMP 기질이었다. 억제제 농도는 10 uM 내지 0.2 nM이었다. 반응을 30분 동안 37℃에서 배양하였다.
30분 동안 반응시킨 후, 2'3'-cGAMP의 절단으로부터 생성된 AMP의 양을 제조사의 프로토콜에 따라 프로메가(Promega) AMP-Glo 방법을 사용하여 결정하였다. 첫째, AMP-Glo 시약 1을 가하고, 1시간 동안 실온에서 반응 혼합물과 함께 배양하였다. 둘째, AMP 검출 용액을 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 배양하였다. 혼합물의 발광을 퍼킨 엘머 엔사이트(Perkin Elmer Ensight) 플레이트 리더에서 판독하였다.
각각 억제제를 사용하지 않고 효소 대조군을 사용하지 않고 ENPP1 활성의 최대 및 최소 수준을 확립하였다. ENPP1 억제제를 사용하여 관찰된 활성을 이러한 대조군과 비교하여 활성 퍼센트로서 정량하였다. S자형 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 데이터에 핏팅함으로써 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
표 2는 선택된 화합물의 ENPP1 억제에 대한 IC50 값을 포함하고, 10 nM 미만의 IC50을 갖는 화합물은 A로, 10 nM ≤ B ≤ 100 nM은 B로, 100 nM 초과는 C로 표시된다. 화합물 10, 45, 및 46의 IC50 값 범위는 각각 단일 부분입체이성질체에 상응한다.
Figure pct00106

Claims (71)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00107

    상기 식에서,
    X1은 N 및 C(R3)로부터 선택되고;
    X2는 부재하거나, O, S, C(R8)2, N(R4), 및 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카보사이클로부터 선택되고;
    X3은 N 및 C(R3')로부터 선택되고;
    Y는 N 및 C(H)로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
    각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
    로부터 선택되고;
    R2는
    수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
    각각 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
    로부터 선택되고;
    R3은
    수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
    각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
    로부터 선택되고;
    R3'은
    수소, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, 및 -CN; 및
    각각 할로겐, OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -N(R11)S(O)2R11, -S(O)(NR11)R11, -S(NR11)2R11, -NO2, =O, =S, =N(R11), -CN, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
    로부터 선택되고;
    L은 부재하거나, 할로겐, -OR21, -SR21, -N(R21)2, -C(O)R21, -C(O)N(R21)2, -N(R21)C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -NO2, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌으로부터 선택되고;
    고리 A는 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
    할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및
    각각 할로겐, -OR31, -SR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, -N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -S(O)R31, -S(O)2R31, -NO2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐
    로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-5 알킬, 및 C3-6 카보사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬 및 C3-6 카보사이클은 R9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클, 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
    R5 및 R6은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되거나;
    R6 및 R7은 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    여기서 R5, R6, 및 R7 또는 이로부터 형성된 고리 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
    할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR4`)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), 및 -CN; 및
    각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐;
    각각 할로겐, -OR41, -SR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, -S(O)R41, -S(O)2R41, -S(O)2N(R41)2, -N(R41)S(O)2R41, -S(O)(NR41)R41, -S(NR41)2R41, -NO2, =O, =S, =N(R41), -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클
    로부터 선택되고;
    각각의 R8은 독립적으로
    수소, 할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN; 및
    할로겐, -OR51, -SR51, -N(R51)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
    로부터 선택되고;
    각각의 R9는 독립적으로
    할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN; 및
    할로겐, -OR61, -SR61, -N(R61)2, -NO2, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
    로부터 선택되고;
    각각의 R11, R21, R31, R41, R51, 및 R61은 독립적으로 수소; 및 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-8 카보사이클, 및 3 내지 8원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, =O, =S, C1-5 알킬, -C1-5 할로알킬, 및 -O-C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    z는 0-3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 C(R3)인 화합물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서, X1이 CH인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O 또는 N(R4)인 화합물 또는 염.
  6. 제5항에 있어서, X2가 O인 화합물 또는 염.
  7. 제5항에 있어서, X2가 C(R8)인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 C(R3')인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, X3이 C(H)인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)N(R11)2, N(R11)C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -CN; 및 할로겐, -OR11, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 할로겐, -OCH3, -CN; 및 할로겐, -OCH3, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, 각각의 R1이 -OCH3인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, z가 1인 화합물 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00108
    .
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, z가 1이고, X3이 C(R3')인 화합물 또는 염.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IB)로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00109
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L이 부재하는 것인 화합물 또는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 할로겐, -OR21, -N(R21)2, -C(O)R21, -C(O)N(R21)2, N(R21)C(O)R21, -C(O)OR21, -OC(O)R21, -S(O)R21, -S(O)2R21, 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌인 화합물 또는 염.
  21. 제20항에 있어서, L이 메틸렌인 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 C3-6 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 C6 카보사이클 및 임의로 치환된 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  24. 제23항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에
    할로겐, -OR31, -N(R31)2, -C(O)R31, -C(O)N(R31)2, N(R31)C(O)R31, -C(O)OR31, -OC(O)R31, -CN, 및 C1-5 할로알킬; 및
    할로겐, -OR31, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서, 고리 A가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 화합물 또는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 염.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C(H)인 화합물 또는 염.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IC), (ID), 및 (IE)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    .
  29. 제28항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IC)로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00113
    .
  30. 제28항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (ID)로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00114
    .
  31. 제28항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IE)로 표시되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00115
    .
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 각각의 경우에 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, -OC(O)R41, =O, 및 -CN; 및 할로겐, -OR41, -N(R41)2, =O, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬; 및 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, =O, =S, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  33. 제32항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나가 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  34. 제32항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나가 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 페닐, 및 9 또는 10원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 페닐, 및 9 또는 10원 헤테로사이클은
    할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41 , -C(O)OR41, =O, 및 -CN; 및
    할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬;
    각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-6 카보사이클 및 3 내지 6원 헤테로사이클
    로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  36. 제33항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 2개가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 하나가
    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 수소인 화합물 또는 염.
  38. 제37항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제38항에 있어서, R7이 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고; 여기서 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  40. 제39항에 있어서, R7이 할로겐, -OR41, -C(O)R41, -C(O)OR41 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 염.
  41. 제40항에 있어서, R7이 할로겐, -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐, -OH, -CN, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  42. 제41항에 있어서, R7이 -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  43. 제39항에 있어서, R7이 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  44. 제43항에 있어서, R7이 -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6 카보사이클로부터 선택되고; 여기서 R41은 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되고; 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  45. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 수소인 화합물 또는 염.
  46. 제45항에 있어서, R5가 임의로 치환된 C1-4 알킬, 임의로 치환된 C3-10 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  47. 제46항에 있어서, R5가 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)N(R41)2, -N(R41)C(O)R41, -N(R41)C(O)OR41, -C(O)OR41, =O, 및 -CN, C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고; 여기서 C3-10 카보사이클 및 3 내지 10원 헤테로사이클은 각각 할로겐, -OR41, -N(R41)2, -C(O)R41, -C(O)OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  48. 제47항에 있어서, R5가 할로겐, -OR41, -C(O)R41, -C(O)OR41 및 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물 또는 염.
  49. 제48항에 있어서, R5가 할로겐, -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐, -OH, -CN, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  50. 제49항에 있어서, R5가 -OR41로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 R41은 수소, 및 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  51. 제47항에 있어서, R5가 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  52. 제51항에 있어서, R5가 -OR41 및 C3-6 카보사이클로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이고; 여기서 R41은 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되고; 여기서 C3-6 카보사이클은 할로겐, -OR41, -NO2, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  53. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 수소인 화합물 또는 염.
  54. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 하나가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개가 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  55. 제54항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 하나가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개가 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  56. 제55항에 있어서, R5, R6 및 R7 중 하나가 수소이고, R5, R6 및 R7 중 다른 2개가 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 염.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, R6이 수소인 화합물 또는 염.
  59. 제54항에 있어서, R6이 수소이고, R5 및 R7이 둘 다 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  60. 제54항에 있어서, R5가 수소이고; R6이 독립적으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고; R7이 독립적으로 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  61. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, R5가 수소인 화합물 또는 염.
  62. 제61항에 있어서, R6 및 R7이 함께 임의로 치환된 5 내지 6원 포화 헤테로사이클을 형성하고, R5가 수소인 화합물 또는 염.
  63. 제62항에 있어서, R6 및 R7이 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 형성하고, R5가 수소인 화합물 또는 염.
  64. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고, R7이 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-12 카보사이클 및 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  65. 제64항에 있어서, R5 및 R6이 함께 임의로 치환된 5원 헤테로사이클을 형성하고, R7이 수소, 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)이 하기 화학식으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)이 하기 화학식으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  69. ENPP1의 억제가 필요한 대상체에서 ENPP1을 억제하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제68항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  70. STING 활성의 활성화가 필요한 대상체에서 STING 활성을 활성화시키는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제68항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  71. 병원체에 대한 면역 반응의 활성화가 필요한 대상체에서 병원체에 대한 면역 반응을 활성화시키는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제68항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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