TW202208336A - Ｅｎｐｐ１調節劑及其用途 - Google Patents

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halogen
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大輔 齋藤
浚鉻 謝
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美商維爾生物科技公司
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Abstract

本揭示內容提供用於抑制ENPP1調節劑之喹啉、喹唑啉及吡啶基吡啶衍生物之組合物及方法。

Description

ENPP1調節劑及其用途
本發明係關於用於抑制ENPP1調節劑之喹啉、喹唑啉及吡啶基吡啶衍生物之組合物及方法。
外核苷酸焦磷酸鹽/磷酸二酯酶1 (ENPP1)催化細胞外三磷酸腺苷(ATP)分解為單磷酸腺苷(AMP)及焦磷酸鹽(PP) -一種重要的組織鈣化抑制劑。另外，ENPP1降解環單磷酸鳥苷-單磷酸腺苷(cGAMP)，cGAMP係藉由激活干擾素基因刺激物(STING)介導I型干擾素及其他發炎性細胞介素及趨化介素之上調的二級信使分子。ENPP1調節劑在治療上之使用在諸如抗病毒療法、抗細菌療法、免疫療法、免疫佐劑、焦磷酸鹽抑制劑及抗發炎療法等應用中可具有特定優點。
需要用於疾病治療之新的ENPP1調節劑。
一種由式(I)之結構表示之化合物：
Figure 02_image003
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 選自N及C(R3 )； X2 不存在或選自O、S、C(R8 )2 、N(R4 )及視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代之C3-6 碳環； X3 選自N及C(R3’ )； Y選自N及C(H)； R1 選自： 鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R2 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3’ 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； L不存在或選自視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素、-OR21 、-SR21 、-N(R21 )2 、-C(O)R21 、-C(O)N(R21 )2 、-N(R21 )C(O)R21 、-C(O)OR21 、-OC(O)R21 、-S(O)R21 、-S(O)2 R21 、-NO2 及-CN； 環A選自視情況經取代之C3 -10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O、-CN及C1-5 鹵烷基；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、-N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O及-CN； R4 選自氫、C1-5 烷基及C3-6 碳環，其中C1-5 烷基及C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代； R5 、R6 及R7 各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R5 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環； 其中R5 、R6 及R7 或自其形成之環上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C3-12 碳環及3至12員雜環； C3-12 碳環及3至12員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環； 每一R8 獨立地選自： 氫、鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN； 每一R9 獨立地選自： 鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN； 每一R11 、R21 、R31 、R41 、R51 及R61 獨立地選自：氫；及C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-8 碳環及3至8員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO2 、-NH2 、=O、=S、C1-5 烷基、-C1-5 鹵烷基及-O-C1-5 烷基；且z選自0-3。
在某些實施例中，式(I)之化合物或鹽由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)表示：
Figure 02_image004
(IA)、
Figure 02_image006
(IB)、
Figure 02_image008
(IC)、
Figure 02_image010
(ID)、
Figure 02_image011
(IE)。
在某些實施例中，本揭示內容提供包含式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，本揭示內容提供抑制有需要之個體之ENPP1之方法，其包含向該個體投與式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽。
在某些實施例中，本揭示內容提供激活有需要之個體之STING活性的方法，其包含向該個體投與式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽。
在某些實施例中，本揭示內容提供激活有需要之個體對病原體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽。
交叉參考
本申請案主張於2020年5月14日提出申請之美國臨時申請案第63/024,937號之權益，該申請案以引用方式全文併入本文中。 以引用方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地及個別地指出將每一個別公開案、專利或專利申請案以引用方式併入一般。就以引用方式併入之公開案、專利及專利申請案與本說明書中涵蓋之揭示內容相矛盾而言，本說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾材料。
儘管已在本文中顯示並闡述了本發明之較佳實施例，但彼等熟習此項技術者將瞭解，此等實施例僅作為實例來提供。彼等熟習此項技術者現將構想出許多變化、改變及替代，此並不背離本發明。應瞭解，可在實踐本發明中採用本文所述本發明實施例之各種替代實施例。因此，以下申請專利範圍意欲定義本發明之範圍且藉此涵蓋該等申請專利範圍之範圍內之結構及方法及其等效形式。定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之意義。本文所提及之所有專利及出版物皆以引用方式併入本文中。
除非上下文明確指示其他含義，否則說明書及申請專利範圍中使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。
術語「Cx-y 」在連同化學部分(例如烷基、烯基或炔基)一起使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C1-6 烷基」係指飽和烴基團，包括含有1至6個碳之直鏈烷基及具支鏈烷基。舉例而言，-C1-6 烷基-可選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基，其中之任一者視情況經取代。術語-Cx-y 伸烷基-係指在伸烷基鏈具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言，-C1-6 伸烷基-可選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
如本文所用之「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和度、且較佳具有1至15個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(亦即，C1 -C15 烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至13個碳原子(亦即，C1 -C13 烷基)。在某些實施例中，烷基包含1至8個碳原子(亦即，C1 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至5個碳原子(亦即，C1 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至4個碳原子(亦即，C1 -C4 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至3個碳原子(亦即，C1 -C3 烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至2個碳原子(亦即，C1 -C2 烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(亦即，C1 烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至15個碳原子(亦即，C5 -C15 烷基)。在其他實施例中，烷基包含5至8個碳原子(亦即，C5 -C8 烷基)。在其他實施例中，烷基包含2至5個碳原子(亦即，C2 -C5 烷基)。在其他實施例中，烷基包含3至5個碳原子(亦即，C3 -C5 烷基)。在某些實施例中，烷基選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分。
如本文所用之「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且較佳具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(亦即，C2 -C12 烯基)。在某些實施例中，烯基包含2至8個碳原子(亦即，C2 -C8 烯基)。在某些實施例中，烯基包含2至6個碳原子(亦即，C2 -C6 烯基)。在其他實施例中，烯基包含2至4個碳原子(亦即，C2 -C4 烯基)。烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl) (亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。
如本文所用之「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵且較佳具有2至12個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團(亦即，C2 -C12 炔基)。在某些實施例中，炔基包含2至8個碳原子(亦即，C2 -C8 炔基)。在其他實施例中，炔基包含2至6個碳原子(亦即，C2 -C6 炔基)。在其他實施例中，炔基包含2至4個碳原子(亦即，C2 -C4 炔基)。炔基藉由單鍵連接至分子之其他部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。　
如本文所用之「Cx-y 烯基」及「Cx-y 炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團，其長度及可能之取代與上述烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語-Cx-y 伸烯基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烯基鏈。舉例而言，-C2-6 伸烯基-可選自伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基，其中之任一者視情況經取代。伸烯基鏈可在伸烯基鏈中具有一個雙鍵或一個以上雙鍵。術語-Cx-y 伸炔基-係指伸烯基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸炔基鏈。舉例而言，-C2-6 伸炔基-可選自伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基，其中之任一者視情況經取代。伸炔基鏈可在伸炔基鏈中具有一個三鍵或一個以上三鍵。
如本文所用之「伸烷基」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、不含不飽和度且較佳具有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及諸如此類。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團之連接點分別係經由末端碳。伸烷基鏈可視情況由一或多個取代基(例如本文所述之彼等取代基)取代。
如本文所用之「伸烯基」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且較佳具有2至12個碳原子的直鏈二價烴鏈。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烯基鏈與分子之其餘部分及與基團之連接點分別係經由末端碳。伸烯基鏈可視情況由一或多個取代基(例如本文所述之彼等取代基)取代。
如本文所用之「伸炔基」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳三鍵且較佳具有2至12個碳原子的直鏈二價烴鏈。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸炔基鏈與分子之其餘部分及與基團之連接點分別係經由末端碳。伸炔基鏈可視情況由一或多個取代基(例如本文所述之彼等取代基)取代。
如本文所用之「鹵基」或「鹵素」係指鹵素取代基，例如溴、氯、氟及碘取代基。
如本文所用之「鹵烷基」係指由一或多個鹵素基團取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-、2-氟乙基及諸如此類。鹵素取代之烷烴(「鹵烷烴」)之實例包括鹵甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二鹵及三鹵甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-鹵乙烷、2-鹵乙烷、1,2-二鹵乙烷、及烷烴(或經取代之烷烴)與鹵素之任何其他適宜組合。當烷基經一個以上鹵素基團取代時，每一鹵素可獨立地選自例如1-氯、2-溴乙烷。
如本文所用之「碳環」係指飽和、不飽和或芳香族環，其中環之每一原子係碳。碳環可包括3至10員單環、6至12員二環及6至12員橋接環。二環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在一些實施例中，碳環係芳基。在一些實施例中，碳環係環烷基。在一些實施例中，碳環係環烯基。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在化合價容許的情況下，飽和、不飽和及芳香族二環之任何組合皆包括在碳環之定義中。實例性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。碳環可視情況由一或多個取代基(例如本文所述之彼等取代基)取代。二環碳環可為稠合、橋接或螺環系統。
如本文所用之「芳基」係指藉由自環碳原子去除氫原子衍生自芳香族單環或芳香族多環烴環系統之基團。芳香族單環或芳香族多環烴環系統僅含有氫及碳及5至18個碳原子，其中環系統中之至少一個環係芳香族的，即，根據休克爾理論(Hückel theory)，其含有環狀、離域(4n+2) π-電子系統。芳基所衍生自之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、二氫茚、茚、四氫萘及萘等基團。
如本文所用之「雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和、不飽和或芳香族環。實例性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3至10員單環、6至12員二環及6至12員橋接環。二環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在化合價容許的情況下，雜環可經由雜環之任何原子(例如雜環之碳或氮原子)連接至分子之其餘部分。在一些實施例中，雜環係雜芳基。在一些實施例中，雜環係雜環烷基。在實例性實施例中，雜環(例如吡啶基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。實例性雜環包括吡咯啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、六氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、嗎啉基、吲唑基、吲哚基及喹啉基。雜環可視情況由一或多個取代基(例如本文所述之彼等取代基)取代。二環雜環可為稠合、橋接或螺環系統。
「雜芳基」包括芳香族單環結構、較佳5至7員環、更佳5至6員環，其之環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1個或2個雜原子。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個鄰接環共有兩個或更多個原子，其中至少一個環係雜芳香族，例如，另一環可為芳香族或非芳香族碳環或雜環。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。
「經取代之」係指具有置換一或多個碳或可取代之雜原子(例如，化合物之NH或NH2 )上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含之條件，即該取代符合經取代之原子及取代基之允許化合價，且該取代產生穩定之化合物，即不會自發經歷轉變(例如重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代之係指具有置換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基、例如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單一碳上之兩個氫原子的部分。考慮如本文所用之術語「經取代之」包括有機化合物之所有允許之取代基。廣義上，該等允許之取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環狀及雜環狀、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許之取代基可為一或多個且可相同或不同。
在一些實施例中，取代基可包括本文所述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2 )、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH2 )、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中之任一者可視情況由以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2 )、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH2 )、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)；其中每一Ra 獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、或雜芳基烷基，其中只要化合價允許，每一Ra 可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2 )、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼(=N-NH2 )、-Rb -ORa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORa 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORa 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Ra (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)；且其中每一Rb 獨立地選自直接鍵或直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，且每一Rc 係直鏈或具支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。熟習此項技術者應理解，若適當，取代基可自身經取代。
醫藥上可接受之鹽亦指可由於投與酸、另一鹽或轉化為酸或鹽之前藥而在活體內形成之任一鹽。鹽包含與一或多種相應相對離子締合之化合物之一或多種離子形式，例如共軛酸或鹼。鹽可由一或多個去質子化之酸性基團(例如羧酸)、一或多個質子化之鹼性基團(例如胺)或兩者(例如兩性離子)形成或納入一或多個去質子化之酸性基團(例如羧酸)、一或多個質子化之鹼性基團(例如胺)或兩者(例如兩性離子)。
片語「醫藥上可接受之」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
術語「鹽」或「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自業內熟知之各種有機及無機相對離子之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。醫藥上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼來形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內之經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類，具體而言，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
如本文所用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與調配物之其他成分相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受之」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
術語「個體(subject、individual)」及「患者」可互換使用且係指人類以及非人類哺乳動物(例如，非人類靈長類動物、犬、馬、貓、豬、牛、有蹄類動物、兔類動物及諸如此類)。在各個實施例中，個體可為在醫院中在醫師或其他健康工作者照料下、作為門診患者或其他臨床背景之人(例如，成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男性兒童、女性兒童)。在某些實施例中，個體可能不在醫生或其他健康工作者之照料或處方下。
如本文所用之片語「有需要之個體」係指如下所述之個體，其患有欲用本文所述之化合物或鹽預防性或治療性治療之病狀或處於該病狀之風險下。
術語「投與(administer、administered、administers及administering)」定義為經由業內已知之途徑向個體提供組合物，該途徑包括但不限於靜脈內、動脈內、經口、非經腸、經頰、局部、經皮、直腸、肌內、皮下、骨內、經黏膜或腹膜內投與途徑。在某些實施例中，可使用投與組合物之經口途徑。術語「投與(administer、administered、administers及administering」化合物應理解為意指向有需要之個體提供本發明之化合物或本發明之化合物之前藥。
術語「有效量」或「治療有效量」係指足以實現預期應用(包括但不限於疾病治療，如下文所定義)之之本文所述之化合物或鹽之量。治療有效量可根據預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病狀況(例如個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、投與方式及諸如此類，其可由熟習此項技術者容易地確定)而變化。該術語亦可應用於可在靶細胞中誘導特定反應(例如，靶蛋白之增殖之減少或活性之下調)之劑量。具體劑量可根據所選之特定化合物、所遵循之投藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投與時間、其所投與之組織以及攜帶其之物理遞送系統而變化。
如本文所用之「治療(Treatment或treating)」係指獲得關於疾病、病症或醫學病況之有益或期望結果(包括但不限於治療益處及/或預防益處)之方法。在某些實施例中，治療(treatment或treating)涉及向個體投與本文揭示之化合物或組合物。治療益處可包括根除或改善所治療之潛在病症。此外，儘管個體可能仍然受潛在病症之折磨，但藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀、例如觀察到個體之改善，可實現治療益處。在某些實施例中，對於預防性益處，即使可能尚未做出該疾病之診斷，仍將組合物投與處於發生特定疾病之風險下之個體，或投與報告疾病之一或多種生理症狀之個體。治療可包括例如降低、延遲或緩和疾病或病況之一或多種症狀之嚴重程度，或其可包括降低患者經歷疾病、缺陷、病症或不利病況及諸如此類之症狀之頻率。治療可在本文中用於指導致疾病或病況之某種程度之治療或改善之方法，且可考慮針對該目的之一系列結果，包括但不限於完全預防病況。
在某些實施例中，與疾病或病症相關之術語「預防(prevent或preventing)」可指在統計學樣品中相對於未處理之對照樣品減少經處理之樣品中病症或病況之發生，或相對於未處理之對照樣品延遲病症或病況之一或多種症狀之發作或減少其嚴重程度之化合物。
如本文所用術語「治療效應」涵蓋如上所述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或病況之出現，延遲或消除疾病或病況之症狀之發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況之進展，或其任一組合。
如針對生物活性劑所提及之術語「抑制」、「選擇性抑制」或「選擇性地抑制」係指與脫靶信號傳導活性相比，經由與靶之直接或相互作用，試劑優先降低靶信號傳導活性之能力。化合物
在一些態樣中，本發明提供由式(I)之結構表示之化合物：
Figure 02_image013
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 選自N及C(R3 )； X2 不存在或選自O、S、C(R8 )2 、N(R4 )及視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代之C3-6 碳環； X3 選自N及C(R3’ )； Y選自N及C(H)； R1 選自： 鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R2 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3’ 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； L不存在或選自視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素、-OR21 、-SR21 、-N(R21 )2 、-C(O)R21 、-C(O)N(R21 )2 、-N(R21 )C(O)R21 、-C(O)OR21 、-OC(O)R21 、-S(O)R21 、-S(O)2 R21 、-NO2 及-CN； 環A選自視情況經取代之C3 -10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O、-CN及C1-5 鹵烷基；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、-N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O及-CN； R4 選自氫、C1-5 烷基及C3-6 碳環，其中C1-5 烷基及C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代； R5 、R6 及R7 各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R5 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環； 其中R5 、R6 及R7 或自其形成之環上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C3-12 碳環及3至12員雜環； C3-12 碳環及3至12員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環； 每一R8 獨立地選自： 氫、鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN； 每一R9 獨立地選自： 鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN； 每一R11 、R21 、R31 、R41 、R51 及R61 獨立地選自：氫；及C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-8 碳環及3至8員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO2 、-NH2 、=O、=S、C1-5 烷基、-C1-5 鹵烷基及-O-C1-5 烷基；且z選自0-3。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，X1 選自C(R3 )及N。在一些實施例中，X1 係C(R3 )。在一些實施例中，C(R3 )之R3 選自氫、鹵素、-OR11 、-N(R11 )2 、-NO2 及-CN；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、OR11 、N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環。在一些實施例中，C(R3 )之R3 選自氫、鹵素及-CN。在一些實施例中，X1 係C(CN)。在一些實施例中，X1 係C(H)。在一些實施例中，X1 係N。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，X2 選自O、S、C(R8 )2 、N(R4 )及視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代之C3-6 碳環。在一些實施例中，X2 係S。在一些實施例中，X2 係視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代之C3-6 碳環。在一些實施例中，X2 係O或N(R4 )。在一些實施例中，X2 係O。在一些實施例中，X2 係N(H)。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，R1 獨立地選自鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)N(R11 )2 、N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-NO2 、-CN及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR11 、-CN及-NO2 。在一些實施例中，R1 獨立地選自鹵素、-OCH3 、-NO2 、-CN及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OCH3 、-CN及-NO2 。在一些實施例中，R1 係-OCH3 。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，z選自0-3。在一些實施例中，z選自1-3。在一些實施例中，z選自1、2及3。在一些實施例中，z係3。在一些實施例中，z係2。在一些實施例中，z係1。在一些實施例中，X1 係C(H)及z係0。在一些實施例中，X1 係C(H)及z係1。
在一些實施例中，式(I)由式(IA)表示：
Figure 02_image015
(IA)。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，X3 選自C(R3’ )及N。在一些實施例中，X3 選自C(H)及N。在一些實施例中，X3 係N。在一些實施例中，X3 係C(R3’ )。在一些實施例中，C(R3’ )之R3’ 選自氫、鹵素、OR11 及-CN。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(F)、C(F)及C(Br)。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(H)、C(OR11 )及C(CN)。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(H)及C(OR11 )。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )係C(H)。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )係C(OCH3 )。
在一些實施例中，式(I)由式(IB)表示：
Figure 02_image017
(IB)。
在一些實施例中，對於式(I)及(IB)化合物或鹽，z係2，且每一R1 獨立地選自鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)N(R11 )2 、N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-NO2 、-CN及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-3 烷基：鹵素、-OR11 、-CN及-NO2 。在一些實施例中，z係2，且每一R1 獨立地選自鹵素及-OR11 。在一些實施例中，z係2；R1 各自獨立地選自鹵素及-OR11 ；且X1 選自C(R3 )。在一些實施例中，z係1，且每一R1 獨立地選自鹵素及-OR11 。在一些實施例中，z係1；R1 各自獨立地選自鹵素及-OR11 ；且X1 選自C(R3 )。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，R2 選自氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 及-CN；及 C1-5 烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環。在一些實施例中，R2 選自氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 及-CN；及視情況經取代之C1-3 烷基。在一些實施例中，R2 選自氫、鹵素及-CN。在一些實施例中，R2 係氫。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，L不存在或係視情況經取代之亞甲基。在一些實施例中，L係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素、-OR21 、-N(R21 )2 、-C(O)R21 、-C(O)N(R21 )2 、N(R21 )C(O)R21 、-C(O)OR21 、-OC(O)R21 、-S(O)R21 、-S(O)2 R21 、-NO2 及-CN。在一些實施例中，L係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素及-OR21 。在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，L係亞甲基。在一些實施例中，L不存在。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，L不存在，且R2 係氫。在一些實施例中，L係亞甲基，且R2 係氫。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A選自視情況經取代之C6-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環，其中視情況經取代之C6-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環上之取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-NO2 、-CN及C1-5 鹵烷基；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR31 、-NO2 、=O及-CN。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A係視情況經取代之C3-10 碳環。在一些實施例中，環A之視情況經取代之C3-10 碳環係飽和的。在一些實施例中，環A之視情況經取代之C3-10 碳環係不飽和的。在一些實施例中，環A係視情況經取代之C3-6 碳環。在一些實施例中，環A係視情況經取代之C6-10 碳環。在一些實施例中，環A之C3-10 碳環選自視情況經取代之C3 碳環、視情況經取代之C4 碳環、視情況經取代之C5 碳環、視情況經取代之C6 碳環、視情況經取代之C7 碳環、視情況經取代之C8 碳環及視情況經取代之C9 碳環。在一些實施例中，環A之視情況經取代之C3-10 碳環係視情況經取代之C6 碳環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A係視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，環A之視情況經取代之3至10員雜環係飽和的。在一些實施例中，環A之視情況經取代之3至10員雜環係不飽和的。在一些實施例中，環A之視情況經取代之3至10員雜環選自視情況經取代之3員雜環、視情況經取代之4員雜環、視情況經取代之5員雜環、視情況經取代之6員雜環、視情況經取代之7員雜環、視情況經取代之8員雜環、視情況經取代之9員雜環及視情況經取代之10員雜環。在一些實施例中，環A之視情況經取代之3至10員雜環係視情況經取代之6員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A係包含至少一個選自氧、氮、硫、或其任一組合之雜原子的視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，環A係包含至少一個選自氧、氮、或其任一組合之雜原子的視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，環A係包含至少一個雜原子氧之視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，環A係包含至少一個雜原子氮之視情況經取代之3至10員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A選自視情況經取代之C3-6 碳環及視情況經取代之3至6員雜環。在一些實施例中，環A選自視情況經取代之C6 碳環及視情況經取代之6員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-NO2 、-CN及C1-5 鹵烷基；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR31 、-NO2 、=O及-CN。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之6員雜芳基，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-NO2 、-CN及C1-5 鹵烷基；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR31 、-NO2 、=O及-CN。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)及(IB)化合物或鹽，環A選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之6員雜芳基。在一些實施例中，環A選自視情況經取代之苯基及視情況經取代之6員雜芳基，其中每一環上之取代基在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR31 、-NO2 及視情況經取代之C1-5 烷基。在一些實施例中，環A係視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。在一些實施例中，環A由
Figure 02_image019
或
Figure 02_image021
表示。在一些實施例中，環A係
Figure 02_image023
。在一些實施例中，環A係
Figure 02_image025
。在一些實施例中，環A係
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，化合物選自式(IC)、(ID)及(IE)：
Figure 02_image029
(IC)、
Figure 02_image031
(ID)、
Figure 02_image033
(IE)。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，化合物由式(IC)表示：
Figure 02_image035
(IC)。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，化合物由式(ID)表示：
Figure 02_image037
(ID)。
在一些實施例中，對於式(I)化合物或鹽，化合物由式(IE)表示：
Figure 02_image039
(IE)。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，X1 係N。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，X3 選自C(R3’ )及N。在一些實施例中，X3 選自C(H)及N。在一些實施例中，X3 係N。在一些實施例中，X3 係C(R3’ )。在一些實施例中，C(R3’ )之R3’ 選自氫、鹵素、OR11 及-CN。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(F)、C(F)及C(Br)。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(H)、C(OR11 )及C(CN)。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )選自C(H)及C(OR11 )。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )係C(OCH3 )。在一些實施例中，X3 之C(R3’ )係C(H)。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，Y選自N及C(H)。在一些實施例中，Y係N。在一些實施例中，Y係C(H)。在一些實施例中，Y係C(H)，且R6 及R7 二者獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-6 碳環及視情況經取代之3至6員雜環。在一些實施例中，Y係C(H)，且R6 及R7 二者獨立地選自氫及視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，Y係C(H)、R6 係氫，且R7 係視情況經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環，其中C1-6 烷基、C3-12 碳環及3至12員雜環上之取代基在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-NO2 、=O及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-NO2 、=O及-CN；及  苯基或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-NO2 、=O、=S、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基及6員雜芳基。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 各自係氫。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 各自獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫，且R5 、R6 及R7 中之另一者選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 及R6 各自係氫，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫，且R7 選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫，且R7 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-10 碳環及3至10員雜環；且其中C3-10 碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 及R6 各自係氫，且R7 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 及-CN。在一些實施例中，R7 係視情況經一或多個選自鹵素、-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OH、-CN及-NO2 。在一些實施例中，R7 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素及-OH。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫，且R7 選自
Figure 02_image041
及
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 及R6 各自係氫，且R7 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫，且R7 係C1-4 烷基，其經一或多個選自-OR41 之取代基取代，其中R41 選自氫及C1-5 烷基；及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基。在一些實施例中，R5 及R6 各自係氫，且R7 係
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 及R7 各自係氫，且R5 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-10 碳環及3至10員雜環；且其中C3-10 碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 及R7 各自係氫，且R5 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 及-CN。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 係視情況經一或多個選自鹵素、-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OH、-CN及-NO2 。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素及-OH。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 選自
Figure 02_image046
及
Figure 02_image048
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 及R7 各自係氫，且R5 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 係經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及C1-5 烷基；及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環係視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基。在一些實施例中，R6 及R7 各自係氫，且R5 係
Figure 02_image050
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫，且R5 、R6 及R7 中之另一者中選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫及R5 、R6 及R7 中之另一者選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、苯基及9或10員雜環，其中甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、苯基及9或10員雜環，其各自視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-12 碳環及3至12員雜環； C3-6 碳環及3至6員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫及R5 、R6 及R7 中之另一者選自選自甲基、乙基、丙基、丁基，其各自視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；及 C3-6 碳環及3至6員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫，且R5 、R6 及R7 中之另一者選自：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
及
Figure 02_image057
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者係視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代之環丙基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；及視情況經取代之C3-6 碳環及視情況經取代之3至6員雜環。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自：
Figure 02_image059
及
Figure 02_image060
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者係係視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；及視情況經取代之C3-6 碳環及視情況經取代之3至6員雜環。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自：
Figure 02_image062
及
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者係視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代之9或10員雜環：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者係
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自：
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
及
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 、R6 及R7 中之一者係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 中之一者係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R5 、R6 及R7 係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自甲基及乙基。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 係氫。在一些實施例中，R5 係氫且R6 及R7 二者獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R5 係氫；R6 獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；且R7 獨立地選自視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R5 係氫且R6 及R7 二者獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R5 係氫且R6 及R7 二者獨立地選自甲基及乙基。在一些實施例中，R5 係氫且R6 及R7 二者由
Figure 02_image075
或
Figure 02_image076
表示。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 係氫。在一些實施例中，R6 係氫且R5 及R7 二者獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，R6 係氫且R5 及R7 二者獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R6 係氫且R5 及R7 二者獨立地選自甲基及乙基。在一些實施例中，R6 係氫且R5 及R7 二者由
Figure 02_image077
或
Figure 02_image078
表示。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至6員雜環且R5 係氫。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至6員雜環且R5 係氫。在一些實施例中，R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至6員飽和雜環且R5 係氫。在一些實施例中，R6 及R7 一起形成視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之六氫吡啶、視情況經取代之六氫吡嗪或視情況經取代之嗎啉且R5 係氫。在一些實施例中，R6 及R7 一起形成由以下表示之視情況經取代之5至6員飽和雜環：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
或
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。在一些實施例中，當R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環時，視情況經取代之5至8員雜環係環狀磺醯亞胺醯胺。
在一些實施例中，對於式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽，R5 及R6 一起形成視情況經取代之5員雜環且R7 選自氫及C1-3 烷基。在一些實施例中，R5 及R6 之視情況經取代之5員雜環由
Figure 02_image085
表示。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽選自：
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
及
Figure 02_image097
或其互變異構物。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽之互變異構物選自：
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
及
Figure 02_image113
。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽選自：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
及
Figure 02_image127
或其互變異構物。
在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽之互變異構物選自：
Figure 02_image129
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
Figure 02_image138
及
Figure 02_image140
。
具有碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵之化學實體可以Z -或E -形式(或順式-或反式形式)存在。此外，一些化學實體可以各種互變異構形式存在。除非另外規定，否則式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)化合物或鹽亦意欲包括所有Z-、E-及互變異構形式。
「異構物」係具有相同分子式之不同化合物。「立體異構物」係僅原子在空間中之排列方式不同之異構物。「鏡像異構物」係一對彼此不為重疊鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物係「外消旋」混合物。在適當之情況下，術語「(±)」用於命名外消旋混合物。「非鏡像異構物(Diastereoisomers或diastereomers)」係具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構物。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純淨鏡像異構物時，每一對掌性碳之立體化學性質可指定為R 或S 。絕對構形未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式，其之不對稱中心可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明之化學實體、醫藥組合物及方法意指包括所有該等可能之立體異構物，包括外消旋混合物、光學純形式、非鏡像異構物之混合物及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(R )-及(S )-異構物或使用習用技術來進行拆分。可經由任何適宜方法(包括但不限於對掌性層析法及旋光測定法)分析化合物之光學活性，且可測定一種立體異構物相對於另一種異構物之優勢程度。
本文中之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽在一些情況下可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。本文提供之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及外消旋物、非鏡像異構物之混合物及其其他混合物，只要其可由熟習此項技術者藉由常規實驗製得。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物並藉由重結晶或層析或其任一組合進行分離。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981, 其揭示內容以引用方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成獲得。此外，可藉由重結晶及/或研磨純化富集在兩種鏡像異構物之一中之兩種鏡像異構物之混合物以提供主要鏡像異構物之進一步光學富集形式。
在某些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽可包含化合物之兩種或更多種鏡像異構物或非鏡像異構物，其中單一鏡像異構物或非鏡像異構物佔所有立體異構物之總重量之至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約98重量%或至少約99重量%或更多。製備實質上純鏡像異構物之方法為熟習此項技術者熟知。舉例而言，實質上不含其立體異構物之單一立體異構物(例如鏡像異構物)可藉由使用一種方法拆分外消旋混合物而獲得，該方法例如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物(Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962)，E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller (1975)J. Chromatogr ., 113(3): 283-302)。對掌性化合物之外消旋混合物可藉由任何適宜方法來分離，該方法包括(但不限於)：(1) 與對掌性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽並藉由分段結晶或其他方法分離，(2) 與對掌性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離非鏡像異構物，並轉化成純立體異構物，及(3) 在對掌性條件下直接分離實質上純或富集之立體異構物。分離鏡像異構物之另一方法係使用Diacel對掌性管柱，並使用有機移動相溶析，例如由Chiral Technologies (www.chiraltech.com)按服務收費之方式實施。
「互變異構物」係指其中質子可自分子之一個原子移位至同一分子之另一原子之分子。在某些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽可以互變異構物形式存在。在互變異構化可能之情況下，可存在互變異構物之化學平衡。互變異構物之精確比率取決於若干因素，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些非限制性實例包括：
Figure 02_image142
在一些實施例中，本文揭示之化合物以不同富集同位素形式使用，例如富集2 H、3 H、11 C、13 C及/或14 C之含量。在一個特定實施例中，化合物在至少一個位置係氘化的。該等氘化形式可藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述之程序來製備。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述，氘化可改善代謝穩定性及/或效能，從而增加藥物作用之持續時間。
在某些實施例中，本文揭示之化合物之一些或全部1 H原子經2 H原子置換。含氘化合物之合成方法為業內已知，且僅藉助非限制性實例，包括以下合成方法。
氘取代之化合物係使用各種方法合成，例如闡述於以下中：Dean, Dennis C.；編輯  Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000；6(10)]2000 , 第110頁；George W.；Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron,1989 , 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem.,1981 , 64(1-2), 9-32。
氘化起始材料容易獲得，且進行本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及構建組元可自化學供應商(例如Aldrich Chemical Co.)商購獲得。
除非另有說明，否則本文所述之化合物意欲包括僅在一或多個同位素富集之原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，除了用氘或氚置換氫或用13 C-或14 C-富集之碳置換碳之外，具有本發明結構之化合物在本發明之範圍內。
本發明之化合物視情況在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素(例如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C))標記。經2 H、11 C、13 C、14 C、15 C、12 N、13 N、15 N、16 N、16 O、17 O、14 F、15 F、16 F、17 F、 18 F、33 S、34 S、35 S、36 S、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br及125 I之同位素取代皆考慮在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否係放射性皆涵蓋在本發明之範圍內。
本發明中包括式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物之鹽、具體而言醫藥上可接受之鹽。本發明之化合物可具有足夠之酸性、足夠之鹼性或兩者官能基，可與許多無機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應以形成鹽。或者，固有地帶電之化合物(例如具有四級氮之彼等)可與適當相對離子(例如鹵化物，例如溴化物、氯化物或氟化物，具體而言溴化物)形成鹽。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之方法及組合物包括使用非晶型以及結晶型(亦稱為多形體)。本文所述之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。同樣，在一些實施例中，具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物包括在本發明之範圍內。另外，本文所述化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本文提供之化合物之溶劑化形式亦被視為係本文所揭示的。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物亦包括彼等化合物之結晶型及非晶型、該等化合物之醫藥上可接受之鹽及具有相同類型活性之活性代謝物，包括例如化合物之多形體、擬態多晶型、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體物及非晶型、以及其混合物。
本發明中包括由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)表示之化合物之鹽、具體而言醫藥上可接受之鹽。具有足夠酸性、足夠鹼性或二者官能基之本發明化合物可與許多無機鹼以及無機酸及有機酸中之任何一者反應以形成鹽。或者，固有地帶電之化合物(例如具有四級氮之彼等)可與適當相對離子(例如鹵化物，例如溴化物、氯化物或氟化物，具體而言溴化物)形成鹽。
在某些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽可為前藥，例如，其中母體化合物中之羥基以酯或碳酸酯形式存在，或者母體化合物中存在之羧酸以酯形式存在。術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之醫藥劑之化合物。製備前藥之一種方法係包括一或多種選擇之部分，其在生理條件下水解以揭示期望分子。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物(例如宿主動物中之特異性靶細胞)之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)係本發明之較佳前藥。
前藥通常係有用的，此乃因在一些情況下，其可比母體藥物更容易投與。例如，其可藉由經口投與而具有生物利用度，而母體則不能。前藥可幫助增強化合物相對於母體藥物之細胞滲透性。前藥亦可在醫藥組合物中具有超過母體藥物之改善之溶解度。前藥可經設計為可逆之藥物衍生物，用作改質劑以增強藥物運輸至位點特異性組織或增加藥物在細胞內之駐留。
在某些實施例中，前藥可在細胞內之條件下例如酶促或化學地轉化為母體化合物。在某些實施例中，母體化合物包含例如由前藥水解產生之酸性部分，其在細胞內之條件下可帶電。在特定實施例中，前藥一旦穿過細胞膜進入細胞即轉化為母體化合物。在某些實施例中，母體化合物具有相對於前藥減弱之細胞膜滲透性性質，例如降低之親脂性及增加之親水性。
在一些實施例中，前藥之設計增加醫藥劑之親脂性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。參見(例如) Fedorak等人，Am. J. Physiol. , 269:G210-218 (1995)；McLoed等人，Gastroenterol , 106:405-413 (1994)；Hochhaus等人，Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)；J. Larsen及H. Bundgaard,Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)；J. Larsen等人，Int. J. Pharmaceutics , 47, 103 (1988)；Sinkula等人，J. Pharm. Sci ., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi及V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems , A.C.S. Symposium系列之第14卷；及Edward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 所有參考文獻之揭示內容皆併入本文中)。根據另一實施例，本發明提供產生上文定義之化合物之方法。化合物可使用習用技術合成。有利地，該等化合物由容易獲得之起始原料便捷地合成。
可用於合成本文所述化合物之合成化學轉變及方法為業內已知，且包括例如以下中所述之彼等：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第 2 版 (1991)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)；及L. Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)。醫藥調配物
在一些態樣中，本發明提供包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)之化合物或鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
醫藥組合物可使用一或多種生理學可接受之載劑(包含賦形劑及助劑)來調配。調配物可根據選擇之投與途徑進行修飾。包含化合物、鹽或共軛物之醫藥組合物可例如藉由凍乾化合物、鹽或共軛物、混合、溶解、乳化、包封或包埋共軛物來製造。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥上可接受之鹽形式之化合物、鹽或共軛物。
調配共軛物之方法可包括用一或多種惰性醫藥上可接受之賦形劑或載劑調配化合物、鹽或共軛物中之任一者以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如粉末、錠劑、可分散之顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒之輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥上可接受之添加劑。或者，化合物、鹽或共軛物可經凍乾或呈粉末形式，用於在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水)重構。
醫藥組合物可包含至少一種活性成分(例如，化合物、鹽或共軛物)。活性成分可截留於藉由(例如)凝聚技術或界面聚合製備之微膠囊(例如，分別羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠質藥物遞送系統(例如，脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或巨乳液中。
醫藥組合物通常可進一步包含一種以上治療特定適應症所必需之活性化合物(例如，化合物、鹽或共軛物及其他藥劑)。活性化合物可具有互補活性，其不會對彼此產生不利影響。舉例而言，組合物亦可包含化學治療劑、細胞毒性劑、細胞介素、生長抑制劑、抗激素劑、抗血管生成劑及/或心臟保護劑。該等分子可以對於預期目的有效之量組合存在。
組合物及調配物可經滅菌。滅菌可藉由經由無菌過濾之過濾來完成。
組合物可經調配用於作為注射劑投與。用於注射之調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適宜油性媒劑可包括(但不限於)親脂性溶劑或媒劑，例如脂肪油或合成脂肪酸酯、或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質。懸浮液亦可含有適宜穩定劑。注射劑可經調配用於濃注射或連續輸注。或者，組合物可經凍乾或呈粉末形式，用於在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水)重構。
對於非經腸投與，化合物、鹽或共軛物可與醫藥上可接受之非經腸媒劑結合調配成單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)。該等媒劑可為固有無毒的及非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水媒劑，例如不揮發油及油酸乙酯。脂質體可用作載劑。媒劑可含有微量添加劑，例如增強等滲性及化學穩定性之物質(例如，緩衝劑及防腐劑)。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之實例可包括固體疏水性聚合物之半透性基質，其可含有化合物、鹽或共軛物，且該等基質可呈成形製品(例如，膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRON DEPOTM (亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球體))，及聚-D-(-)-3-羥丁酸。
醫藥調配物可藉由將化合物、鹽或共軛物與醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以用於儲存。此調配物可為凍乾之調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑在所用之劑量及濃度下對接受者可為無毒的。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑、多肽；蛋白質，例如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，例如鈉；金屬錯合物；及/或非離子表面活性劑或聚乙二醇。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽可調配於任何適宜醫藥調配物中。本發明之醫藥調配物通常含有活性成分(例如式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑，包括但不限於：惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑、無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透增強劑、抗氧化劑、增溶劑及佐劑。
在某些實施例中，將式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽與螯合劑或能夠結合金屬離子之其他物質(例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽)一起調配，該等能夠增強式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽之穩定性。
醫藥調配物可以任何適宜形式提供，該形式可取決於投與途徑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物可調配成用於向個體投與之劑型。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口、靜脈內、動脈內、氣溶膠、非經腸、經頰、局部、經皮、直腸、肌內、皮下、骨內、鼻內、肺內、經黏膜、吸入及/或腹膜內投與。在一些實施例中，劑型經調配用於經口投與。舉例而言，醫藥組合物可調配成丸劑、錠劑、膠囊、吸入器、液體懸浮液、液體乳液、凝膠或粉末之形式。在一些實施例中，醫藥組合物可調配成呈液體、凝膠、半液體、半固體或固體形式之單位劑量。
式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽之量將取決於所治療之哺乳動物、病症或病況之嚴重程度、投與速率、式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽之處置以及開處醫師之判斷。
在一些實施例中，本發明提供用於經口投與之醫藥組合物，其包含至少一種式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽以及適於經口投與之醫藥賦形劑。組合物可呈固體、液體、凝膠、半液體或半固體之形式。在一些實施例中，組合物進一步包含第二藥劑。
本發明之適於經口投與之醫藥組合物可以離散劑型(例如硬或軟膠囊、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑或錠劑)、或液體或氣溶膠噴霧劑(其各自含有預定量之呈粉末或顆粒之活性成分)、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液、或可分散之粉末或顆粒、或糖漿或酏劑提供。該等劑型可藉由任何藥學方法製備，其通常包括將活性成分與載劑結合之步驟。通常，組合物藉由將活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且緊密地混合且然後若需要，將產品成型為期望形狀來製備。舉例而言，錠劑可藉由視情況與一或多種助劑一起壓縮或模製來製備。壓製錠劑可藉由在適宜機器中壓製呈自由流動形式(例如粉末或顆粒)之活性成分來製備，視情況與賦形劑混合，該賦形劑例如但不限於結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之粉狀化合物或鹽之混合物來製備。
在一些實施例中，本發明提供用於注射之醫藥組合物，其包含本文揭示之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之中任一者之化合物或鹽以及適於注射之醫藥賦形劑。組合物中之組分及藥劑之量如本文所述。
在某些實施例中，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽可與芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥載劑一起調配用於以水或油懸浮液、乳液形式注射。
鹽水中之水溶液亦通常用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類(及其適宜混合物)、環糊精衍生物及植物油。可(例如)藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散液情形下藉由維持所需粒徑及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。
醫藥組合物亦可由式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)中之任一者之化合物或鹽及一或多種適於經皮、吸入、舌下、經頰、直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外或脊椎內投與之醫藥上可接受之賦形劑製備。該醫藥組合物之製備為業內所熟知。參見(例如) Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G編輯, Handbook of Clinical Drug Data, 第十版, McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯, Principles of Drug Action, 第三版, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯, Basic and Clinical Pharmacology, 第九版, McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十版, McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)。治療方法
本文所述之化合物可用於製備用於預防或治療疾病或病況之藥劑。另外，在需要治療之個體中治療本文所述之任何疾病或病況之方法包括向該個體投與治療有效量之含有至少一種本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥組合物。
可投與含有本文所述化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，將組合物以足以治癒或至少部分阻止疾病或病況之症狀之量投與給已經患有疾病或病況之患者。對該用途有效之量將取決於疾病或病況之嚴重程度及病程、先前之療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。
在預防性應用中，將含有本文所述化合物之組合物投與給對特定疾病、病症或病況敏感或以其他方式處於特定疾病、病症或病況之風險下之患者。該量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及諸如此類。當用於患者時，用於該用途之有效量將取決於疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前之療法、患者之健康狀態及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。
在一些態樣中，本發明提供治療方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽。
在某些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之患者之疾病、狀態或病況之方法，其包含向該患者投與有效量之本發明之任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。疾病、狀態或病況可選自由以下組成之群：病毒感染、細菌感染、癌症、腫瘤及焦磷酸鈣病症，例如假性痛風。在某些實施例中，疾病、狀態或病況可為病毒感染。在某些實施例中，疾病、狀態或病況可為細菌感染。在某些實施例中，疾病、狀態或病況可為癌症。在某些實施例中，疾病、狀態或病況可為腫瘤。在某些實施例中，疾病、狀態或病況可為焦磷酸鈣病症。在某些實施例中，焦磷酸鈣病症由焦磷酸鈣晶體沈積引起。在一些實施例中，焦磷酸鈣病症可為以下中所述之彼等：Bäck, M.等人 (2019)Cardiovascular Medicine ,5 (1月), 1-8, Letavernier等人 (2019)International Journal of Molecular Sciences ,20 (24)及Williams, C. J. (2016)Current Opinion in Rheumatology ,28 (2), 145-151。
在某些態樣中，本發明提供對有需要之個體進行免疫治療性治療之方法。在一些實施例中，免疫療法可用於治療由病毒、細菌、癌症或腫瘤引起之病症。在一些實施例中，本發明可用作有需要之個體中之免疫治療性治療之方法，其包含向該個體投與包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物可用作免疫佐劑。在一些實施例中，本發明之免疫佐劑可與疫苗組合用於治療或預防有需要之患者之疾病、狀態或病況。在一些情形下，免疫佐劑可如以下中所述：Gutjahr, A.等人  Triggering Intracellular Receptors for Vaccine Adjuvantation.Trends in Immunology ,37 (9), 573-587 (2016)。
在某些實施例中，本發明可用作激活對有需要之個體之病原體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明可用作抑制有需要之個體之ENPP1的方法，其包含向該個體投與包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明可用作激活有需要之個體之STING活性的方法，其包含向該個體投與包含式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及(IE)之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。實例
現已大致闡述本發明，藉由參照下列實例將更易於理解，包括該等實例僅用於闡釋本發明之某些態樣及實施例的目的，且並不意欲以任一方式限制本發明。
提供下列合成方案以用於闡釋目的而非予以限制。下列實例闡釋製備本文所述化合物之各種方法。應理解，熟習此項技術者能夠藉由類似方法或藉由組合熟習此項技術者已知之其他方法來製備該等化合物。亦應理解，熟習此項技術者將能夠以如下所述之類似方式藉由使用適當起始材料並根據需要改變合成途徑來製備。一般而言，起始材料及試劑可自商業供應商獲得或根據熟習此項技術者已知之來源合成或如本文所述製備。
實例1-14顯示製備所主張之ENPP1調節劑、STING調節劑或免疫反應調節劑之一般及實例性程序。實例 1. 一般方案 — 化合物 (1) 之合成
Figure 02_image144
實例 2. 實例性方案 — 化合物 (1) 之合成
Figure 02_image146
步驟 1 ： 4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺之製備
Figure 02_image148
向4-羥基苯磺醯胺(5.59 g, 32.3 mmol)於甲醇(20 mL)中之攪拌溶液中添加10M NaOH水溶液(2.6 mL, 26 mmol)。將混合物超音波處理10分鐘且將混合物濃縮且在真空下乾燥。向所得固體中添加4-氯-7-甲氧基喹啉(5 g, 25.8 mmol, 1 equiv.)，之後添加N-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)。將混合物於150℃下加熱10h。將混合物冷卻至室溫且用水(50 ml)稀釋。將所得溶液用1M KH2 PO4 水溶液鹼化至pH~8。過濾固體，用水洗滌，且藉由空氣過濾乾燥。將乾燥之沈澱懸浮於乙腈(40 ml)中，加熱至50℃，且攪拌15分鐘。將混合物冷卻至室溫，過濾，且在真空下乾燥。6.4g, LC-MS: m/z [M+H]+ 331.20。步驟 2 ： N-( 第三丁基二甲基矽基 )-4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯胺之製備
Figure 02_image150
於0℃下經15分鐘向4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯胺(1.8 g, 5.45 mmol)於THF (30 mL)中之懸浮液中逐份添加氫化鈉(0.288 g, 11.99 mmol)。攪拌15分鐘後，經10 min逐滴添加第三丁基二甲基氯矽烷(0.985 g, 6.54 mmol)於THF (10 ml)中之溶液。攪拌2小時後，將混合物小心地用1M K2 HPO4 及1M KH2 PO4 之2:1混合物(aq, 50 mL)萃取。分離各層，且部分濃縮有機層。用EtOAc (40 mL)稀釋粗製混合物，且用水(40 mL)洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。在EtOAc:Et2O (1:1, 30 mL)中攪拌所得粗製產物，過濾並洗滌。在真空下乾燥固體，以產生標題化合物。1.3g, LC-MS: m/z [M+H]+ 445.20步驟 3 及 4 ： N'-( 環丙基甲基 )-4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯亞胺醯胺 (1) 之製備
Figure 02_image152
於0℃下向N-(第三丁基二甲基矽基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯胺(146 mg, 0.33 mmol)於氯仿(4 mL)中之溶液中添加二氯三苯基磷烷(121 mg, 0.36 mmol)及三乙胺(69 μl, 0.49 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌20分鐘。於0℃下向所得混合物中添加環丙基甲胺(71 mg, 1.67 mmol)。將混合物升溫至20℃並攪拌2 hr。藉由於25℃下添加水(20 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。用0.1%乙腈中之三氟乙酸水溶液去除矽基且藉由反相HPLC純化(溶析液：水/具有0.1% TFA之乙腈)純化產物，以產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。64 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 384.1；1 H NMR: (CD3 OD, 400MHz) δ = 8.86 (d, J=6.60 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.35, 2.38 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.09-2.92 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 2H), 0.32-0.09 (m, 2H)實例 3 ：一般方案 — 化合物 (2) 之合成
Figure 02_image154
Figure 02_image156
實例 4 ：實例性方案 — 化合物 (2) 之合成
Figure 02_image158
步驟 1 ： N-( 第三丁基二甲基矽基 )-4- 硝基苯磺醯胺之製備
Figure 02_image160
於5℃下經2分鐘向氫化鈉(1.48 g, 37.1 mmol, 60%油中之分散)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加4-硝基苯磺醯胺(3 g, 14.84 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液。攪拌30 min後，於5℃下逐滴添加四氫呋喃(THF, 10 mL)中之第三丁基二甲基氯矽烷(2.68 g, 17.8 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌12 h。在減壓下濃縮反應混合物且將所得粗製混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2x80 mL)萃取。將合併之有機層用水(2x100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物與石油醚(20 mL)一起攪拌10分鐘，過濾，且在真空下乾燥，以產生標題化合物。4.6 g, LC-MS: m/z [M+H]+ 317.1。步驟 2 ： N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-N- 甲基 -4- 硝基苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image162
向二氯三苯基磷烷(496 mg, 1.49 mmol)於氯仿(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(412 mg, 4.06 mmol)。將混合物於20℃下攪拌10分鐘後，將混合物冷卻至0℃且添加N-(第三丁基二甲基矽基)-4-硝基苯磺醯胺(429 mg, 1.36 mmol)。於0℃下攪拌30分鐘後，添加甲胺(185 mg, 3.58 mmol, 30%)且將混合物於0℃下攪拌30分鐘。將反應重複3次且合併。將所得混合物用鹽水洗滌，分離有機層，用Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由二氧化矽層析使用石油醚中之乙酸乙酯純化產物，以產生標題化合物。600 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 330.1。步驟 3 ： 4- 胺基 -N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image164
在氮氣體下向N'-(第三丁基二甲基矽基)-N-甲基-4-硝基苯磺醯亞胺醯胺(200mg, 0.607 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加濃縮氫氧化銨(4.2 uL)及拉尼鎳(133.33 mg, 1.56 mmol, 2.56 eq)。將反應容器用氫氣吹掃且於環境溫度下攪拌30分鐘。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以產生標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。250 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 300.1。步驟 4 ： N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-4-((7- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image166
將4-胺基-N'-(第三丁基二甲基矽基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺(100 mg, 334 umol)、4-氯-7-甲氧基喹唑啉(71 mg, 367 umol, 1.1 eq)、第三丁醇鈉(64 mg, 668 umol)及RuPhos Pd G3 (27 mg, 33.4 umol)於THF (3 mL)中之混合物脫氣且用氮氣吹掃。於72℃下在氮氣下將混合物攪拌12小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮，其標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 5 ： N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-4-((7- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺 (2) 之製備
Figure 02_image168
將含有來自前述反應之N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺之粗製混合物溶解於二噁烷(3 mL)、水(1 mL)及甲酸(157 mg, 3.28 mmol)中。將混合物於20℃下攪拌30分鐘。過濾反應混合物，在減壓下濃縮，且藉由反相HPLC純化(溶析液：水/具有10mM NH4 HCO3 之乙腈)純化產物，以產生標題化合物。7.5 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 344.1；1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)實例 5. 一般方案 — 化合物 (3) 之合成
Figure 02_image170
實例 6. 實例性方案 — 化合物 (3) 之合成
Figure 02_image172
步驟 1 ： N-( 第三丁基二甲基矽基 )-4- 氰基苯磺醯胺之製備
Figure 02_image174
於0℃下向4-氰基苯磺醯胺(1.0 g, 5.49 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(329 mg, 8.23 mmol, 60%油中之分散液)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。於0℃下向反應混合物中添加第三丁基二甲基矽基氯化物(910 mg, 6.04 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘且升溫至20℃且再攪拌2小時。用水(10 mL)淬滅反應物並攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(100 mL及水(50 mL)萃取所得混合物。用乙酸乙酯(50 mL×2)反萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析使用石油醚中之乙酸乙酯純化產物，以產生標題化合物。1.1g, LC-MS: m/z [M+H]+ 297.1步驟 2 ： N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-4- 氰基 -N- 甲苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image176
N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-氰基-N-甲苯磺醯亞胺醯胺係使用實例4中之上述程序使用N-(第三丁基二甲基矽基)-4-氰基苯磺醯胺(1.1 g, 3.71 mmol)代替N-(第三丁基二甲基矽基)-4-硝基苯磺醯胺來製備。藉由二氧化矽層析使用石油醚中之乙酸乙酯純化產物，以產生標題化合物。750mg；LC-MS: m/z [M+H]+ 310.1步驟 3 ： 4-( 胺基甲基 )-N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image178
於20℃下向N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-氰基-N-甲苯磺醯亞胺醯胺(300 mg, 0.97 mmol)於四氫呋喃(25 mL)及甲醇(25 mL)中之溶液中添加濃縮氫氧化銨(0.1 mL)及拉尼鎳(300 mg, 3.51 mmol)。將反應混合物於20℃下在H2 下攪拌0.5小時。過濾固體且用乙酸乙酯洗滌濾餅，且在真空下濃縮濾液，以產生粗產物(300 mg, 98.71%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: m/z [M+H]+ 314.1步驟 4 ： N'-( 第三丁基二甲基矽基 )-4-(((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺之製備
Figure 02_image180
向4-氯-7-甲氧基喹啉(61.8 mg, 319 umol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (259 mg, 797 umol)、BINAP (29.8 mg, 47.8 umol)、4-(胺基甲基)-N'-(第三丁基二甲基矽基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺(100 mg, 319 umol)及Pd2 (dba)3 (18 mg, 31.9 umol)。將反應混合物在120℃下在氮氣下攪拌16 h。將所得混合物分配在乙酸乙酯(15 mL)與水(10 mL)之間。用乙酸乙酯(10 mL×3)反萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析使用乙酸乙酯中之甲醇純化產物，以產生標題化合物。100 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 471.3步驟 5 ： 4-(((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-N- 甲苯磺醯亞胺醯胺 (3) 之製備
Figure 02_image182
4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺(3) 係使用實例2中之上述程序使用N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)甲基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺(300 mg, 0.97 mmol)代替N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-N-甲苯磺醯亞胺醯胺來製備。藉由反相HPLC純化(溶析液：水/ 乙腈)純化產物，以產生標題化合物。27mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 357.2；1 H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.93 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。實例 7. 一般方案 — 化合物 (4) 之合成
Figure 02_image184
實例 8. 實例性方案 — 化合物 (4) 之合成
Figure 02_image186
步驟 1 ： (( 第三丁基二甲基矽基 ) 亞胺基 )( 乙基 )(4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-λ6- 硫酮之製備
Figure 02_image188
向N-(第三丁基二甲基矽基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯胺(200 mg, 0.45 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液中添加二氯三苯基磷烷(222 mg, 0.67 mmol)、三乙胺(187 μL, 1.35 mmol)。攪拌30分鐘後，添加1M四氫呋喃中之乙基溴化鎂(0.9 mL, 1.8 mmol)。將反應混合物於20℃下在氮氣下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用甲醇(2 mL)稀釋且藉由製備型薄層層析使用乙酸乙酯純化。20 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 457.2步驟 2 ：乙基 ( 亞胺基 )(4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-λ6- 硫酮 (4) 之製備
Figure 02_image190
向((第三丁基二甲基矽基)亞胺基)(乙基)(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-λ6-硫酮(20 mg, 44 umol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加甲酸(12 mg, 132 umol)。將混合物於20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由反相HPLC純化(溶析液：水 / 具有10mM NH4 HCO3 之乙腈)純化，以產生標題化合物。1.4 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 343.1；1 H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H)。實例 9. 實例性方案 — 化合物 (5) 及 (6) 之合成
Figure 02_image192
步驟 1 ： (2R)-2-((( 胺基 (4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )( 側氧基 )-λ6- 硫亞基 (sulfaneylidene)) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (5) 之製備
Figure 02_image194
(2R)-2-(((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-λ6-硫亞基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯係使用實例1中之上述程序使用(S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(260 mg, 1.3 mmol, 3 equiv.)代替環丙基甲胺來製備。藉由二氧化矽層析使用石油醚中之乙酸乙酯純化產物，以產生標題化合物。80 mg；LC-MS: m/z [M+H]+ 513.1；1 H NMR: (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (br d,J = 6.6 Hz, 1 H), 8.55 (d,J = 9.3 Hz, 1 H), 8.25 (br d,J = 4.2 Hz, 2 H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (dd,J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.50 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.09 - 6.95 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 3.98 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.32 (m, 2 H), 3.27 - 2.98 (m, 2 H), 2.09 - 1.77 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H)步驟 2 ： 4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-N'-(((R)- 吡咯啶 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯亞胺醯胺 (6) 之製備
Figure 02_image196
於0℃下向(2S)-2-(((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-λ6-硫亞基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.058 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(110 μL)。將混合物升溫至20℃並攪拌2小時。向反應物中添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(3 × 5 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC純化(溶析液：水 / 具有0.1% TFA之乙腈)純化產物，以得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。11 mg；LC-MS: m/z [M+H]+ 413.1；1 H NMR:( CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.84 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.28-8.15 (m, 2 H), 7.64-7.57 (m, 3 H), 7.48 (d, J=2.43 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=6.61 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.83-3.68 (m, 1 H), 3.46-3.32 (m, 3 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 2.25-1.99 (m, 3 H), 1.92-1.77 (m, 1 H)實例 10. 實例性方案 — 化合物 (7) 之合成
Figure 02_image198
2-(( 胺基 (4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )( 側氧基 )-λ6- 硫亞基 ) 胺基 ) 乙酸 (7) 之製備
於0℃下向N-(第三丁基二甲基矽基)-4-[(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯磺醯胺(40 mg, 0.09 mmol)及三乙胺(36 mg, 50 µL)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加二氯三苯基磷烷(42 mg, 0.13 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。攪拌30分鐘後，添加甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(23 mg, 0.18 mmol)且攪拌1小時。藉由矽膠層析使用己烷中之乙酸乙酯(0-100%)純化產物。於50℃下將部分純化之產物在甲醇(0.5 ml)及2M NaOH (0.2 ml)中攪拌。1小時後，將混合物冷卻至室溫且用2M HCl (aq, 1 ml)酸化並攪拌1小時。藉由反相HPLC純化(溶析液：水 / 具有0.1% TFA之乙腈)純化產物，以產生呈TFA鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z [M+H]+ 388.1實例 11. 實例性方案 — 化合物 (8) 之合成
Figure 02_image200
1-(4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2,4- 二氫 -3H-1λ6,2,5- 噻二唑 -3- 酮 1- 氧化物 (8) 之製備
向2-((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-λ6-硫亞基)胺基)乙酸於四氫呋喃(0.5 ml)中之溶液中添加1M THF中之四丁基氟化銨(50 ul)。將混合物於50℃下攪拌2小時。藉由反相HPLC純化(溶析液：水 / 具有0.1% TFA之乙腈)純化產物，以產生呈TFA鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z [M+H]+ 370.2實例 12. 實例性方案 — 化合物 (45) 之合成
Figure 02_image202
步驟 1 ： N-(((R)-2,2- 二甲基 -1,3- 二氧戊環 -4- 基 ) 甲基 )-4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯亞胺醯胺
N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺係使用實例2中之上述程序使用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺代替環丙基甲胺來製備。藉由二氧化矽層析使用石油醚中之乙酸乙酯純化產物，以產生標題化合物。LC-MS: m/z [M+H]+ 440.0
Figure 02_image204
步驟 2 ： N-((R)-2,3- 二羥基丙基 )-4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯磺醯亞胺醯胺 (45)
向N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺(75 mg, 0.1 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液中添加HCl (12 N, 1.7 mL)。將反應混合物於25℃下攪拌4 hr。將混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到標題化合物。14 mg, LC-MS: m/z [M+H]+ 404.0
化合物9-39、41及43係使用針對實例2中之化合物1所述之類似程序來合成。
化合物40及44係使用針對實例9中之化合物6所述之類似程序來合成。
化合物42係使用針對實例4中之化合物2所述之類似程序來合成。
化合物46係使用針對實例12中之化合物45所述之類似程序來合成。
表1包括如實例1-12中所示合成之化合物1-46之分光鏡數據。
表1中所示之NMR數據可對應於給定結構之一或多種立體異構物，例如非鏡像異構物之混合物。表 1. 化合物 1-46
化合物編號 結構 - 化合物名稱 1 H NMR LCMS: [M+H]+
1
Figure 02_image206
N'-(環丙基甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 1 H NMR: (CD3 OD, 400MHz) δ = 8.86 (d, J=6.60 Hz, 1H), 8.52 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J=9.35, 2.38 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.09-2.92 (m, 2H), 1.04-0.87 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 2H), 0.32-0.09 (m, 2H) 384.1
2
Figure 02_image208
4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-N'-甲苯磺醯亞胺醯胺		 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) 344.1
q
Figure 02_image210
4-(((7-甲氧基喹啉-4-基)胺基)甲基)-N'-甲苯磺醯亞胺醯胺		 δ = 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.93 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 357.2   
4
Figure 02_image211
乙基(亞胺基) (4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-λ6 -硫酮		 1 H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H)。 343.1
5
Figure 02_image212
(2R)-2-(((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-l6 -硫亞基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (br d,J = 6.6 Hz, 1 H), 8.55 (d,J = 9.3 Hz, 1 H), 8.25 (br d,J = 4.2 Hz, 2 H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (dd,J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.50 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.09 - 6.95 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 3.98 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.32 (m, 2 H), 3.27 - 2.98 (m, 2 H), 2.09 - 1.77 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H) 513.1
6
Figure 02_image214
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(((R)-吡咯啶-2-基)甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.84 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.28-8.15 (m, 2 H), 7.64-7.57 (m, 3 H), 7.48 (d, J=2.43 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=6.61 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.83-3.68 (m, 1 H), 3.46-3.32 (m, 3 H), 3.28-3.19 (m, 1 H), 2.25-1.99 (m, 3 H), 1.92-1.77 (m, 1 H) 413.1
7
Figure 02_image215
2-((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-λ6 -硫亞基)胺基)乙酸		    388.1
8
Figure 02_image216
1 -(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氫-3H-1λ6 ,2,5-噻二唑-3-酮1-氧化物		    370.2
9
Figure 02_image218
N'-(2-羥基乙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 1 H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.66 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.80 (br s, 2H) 374.1
10
Figure 02_image220
N'-(2-羥基丙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		    388.1
11
Figure 02_image221
N'-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (br s, 2H), 1.05 (d, 6H) 402.1
12
Figure 02_image223
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6 , 400MHz) δ = 8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J=2.0, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=0.8, 6.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.19 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (br t, J=5.2 Hz, 2H) 451.2
13
Figure 02_image225
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(2-(吡啶-3-基氧基)乙基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.76 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (br t, J=5.2 Hz, 2H) 451.2
14
Figure 02_image227
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H) 451.2
15
Figure 02_image229
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(噁唑-2-基甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)    411.1
16
Figure 02_image230
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.56 (s, 3H) 。 424.1
17
Figure 02_image232
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(噻唑-2-基甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 9.01 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 5H), 6.88 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)    427.1
18
Figure 02_image234
4-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基磺醯亞胺基)嗎啉		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.84 (d, J=6.60 Hz, 1H), 8.57 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, J=2.32 Hz, 1H), 7.00 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 4H)    400.1   
19
Figure 02_image235
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-苯乙基苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (d, J=6.60 Hz, 1H), 8.54 (d, J=9.29 Hz, 1H), 8.22-8.13 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.49 (d, J=2.32 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.98 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H) 434.1
20
Figure 02_image237
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-苯基苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.83 (d, J=6.62 Hz, 1H), 8.56 (d, J=9.26 Hz, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.26, 2.43 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J=2.43 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J=6.61 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H) 406.1
21
Figure 02_image238
N'-環丙基-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.85 (d,J =6.72 Hz, 1H), 8.54 (d,J =9.29 Hz, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.60 (dd,J =9.35, 2.38 Hz, 1H), 7.48 (d,J =2.45 Hz, 1H), 7.00 (d,J =6.72 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 1H), 0.73-0.60 (m, 3H), 0.59-0.51 (m, 1H)    370.1
22
Figure 02_image239
N'-乙基-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.92 (d, J=6.11 Hz, 1H), 8.34 (d, J=9.17 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 6.91 (d, J=5.99 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.93 (q, J=7.21 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.21 Hz, 3H)    358.1
23
Figure 02_image240
N,N-二乙基-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.85 (d, J=6.73 Hz, 1H), 8.56 (d, J=9.41 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.49 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 4H), 1.18 (t, J=7.15 Hz, 6H) 386.1   
24
Figure 02_image241
7-甲氧基-4-(4-(吡咯啶-1-磺醯亞胺基)苯氧基)喹啉		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.86 (d,J =6.84 Hz, 1H), 8.57 (d,J =9.26 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.62 (dd,J =9.26, 2.43 Hz, 1H), 7.47 (d,J =2.21 Hz, 1H), 7.01 (d,J =6.62 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 1.89-1.80 (m, 4H) 384.1
25
Figure 02_image242
N'-苄基-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.91 (d, J=6.60 Hz, 1H), 8.54 (d, J=9.41 Hz, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 7.66-7.44 (m, 4H), 7.29 (s, 4H), 6.88 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H) 420.1   
26
Figure 02_image243
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.86 (d, J=6.72 Hz, 1H), 8.63-8.52 (m, 2H), 8.29-8.22 (m, 2H), 8.16 (td, J=7.86, 1.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 4H), 7.48 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.94 (d, J=6.60 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)    421.1   
27
Figure 02_image245
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'- (吡啶-3-基甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (d, J=6.72 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.38 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.86 (dd, J=8.07, 5.50 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.97 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.11 (s, 3H)    421.1   
28
Figure 02_image247
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(吡啶-4-基甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.90-8.80 (m, 1H), 8.75-8.64 (m, 2H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.50-7.42 (m, 1H), 6.91 (d, J=6.48 Hz, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 4.10 (s, 3H)    421.1   
29
Figure 02_image249
7-甲氧基-4-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-磺醯亞胺基)苯氧基)喹啉		 (CD3 CN, 400 MHz) δ = 8.89-8.64 (m, 1H), 8.41 (d, J=9.30 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.62-7.36 (m, 3H), 6.95 (d, J=6.44 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)    413.1   
30
Figure 02_image251
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 8.92 (d,J =5.87 Hz, 1H), 8.26 (d,J =9.17 Hz, 1H), 8.17 (d,J =8.80 Hz, 2H), 7.65 (d,J =8.93 Hz, 2H), 7.57 (d,J =2.32 Hz, 1H), 7.47 (dd,J =9.23, 2.38 Hz, 1H), 6.90 (d,J =5.87 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)    330.1   
31
Figure 02_image252
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-甲苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (d,J =6.72 Hz, 1H), 8.54 (d,J =9.29 Hz, 1H), 8.31-8.22 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.60 (dd,J =9.35, 2.38 Hz, 1H), 7.54 (d,J =2.32 Hz, 1H), 7.02 (d,J =6.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) 344.1
32
Figure 02_image253
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N,N-二甲苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.84 (d, J=6.72 Hz, 1H), 8.57 (d, J=9.41 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, J=2.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.79 (s, 6H) 。    358.1   
33
Figure 02_image254
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(1- (吡啶-2-基)環丙基)苯磺醯亞胺醯胺		    446.2
34
Figure 02_image256
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(2-苯氧基乙基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.79 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 8.50 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 8.25 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.63 - 7.53 (m, 3 H), 7.48 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 2 H), 6.97 - 6.92 (m, 1 H), 6.83 (d,J = 7.9 Hz, 2 H), 6.76 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.05 - 3.94 (m, 2 H), 3.57 - 3.48 (m, 2 H) 450.1
35
Figure 02_image258
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N’- (4-(吡啶-4-基)苄基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400MHz) δ = 8.87 - 8.74 (m, 3H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 4H), 7.91 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 6.94 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.10 (s, 3H) 497.1
36
Figure 02_image260
N'-(環丁基甲基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.86 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 8.53 (d,J = 9.3 Hz, 1 H), 8.28 - 8.20 (m, 2 H), 7.71 - 7.63 (m, 2 H), 7.59 (dd,J = 2.3, 9.4 Hz, 1 H), 7.48 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 6.98 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.16 - 3.03 (m, 2 H), 2.56 - 2.41 (m, 1 H), 2.10 - 1.99 (m, 2 H), 1.96 - 1.80 (m, 2 H), 1.78 - 1.61 (m, 2 H) 398.1
37
Figure 02_image262
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N’-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.84 (d,J = 6.8 Hz, 1 H), 8.57 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 8.26 - 8.17 (m, 2 H), 7.64 - 7.55 (m, 3 H), 7.46 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.78 - 3.66 (m, 2 H) 412.1
38
Figure 02_image263
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N’-(4-(吡啶-4-基)苯基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.82 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 8.71 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 8.53 (d,J = 9.3 Hz, 1 H), 8.35 - 8.22 (m, 4 H), 7.90 (d,J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 - 7.54 (m, 3 H), 7.48 (d,J = 2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d,J = 8.6 Hz, 2 H), 6.94 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H) 483.1
39
Figure 02_image265
(2-((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-λ6 -硫亞基)胺基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯		    473.2
40
Figure 02_image267
N'-(2-胺基乙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		    373.1
41
Figure 02_image268
N-(2-((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-l6 -硫亞基)胺基)乙基)乙醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.85 (d,J = 6.7 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.22 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 - 7.57 (m, 3 H), 7.47 (d,J = 2.3 Hz, 1 H), 7.01 (d,J = 6.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.30 - 3.26 (m, 2 H), 3.15 - 3.11 (m, 2 H), 1.94 (s, 3 H) 415.1
42
Figure 02_image269
4-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-N,N-二甲苯磺醯亞胺醯胺		 (DMSO-d6, 400MHz) δ = 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.26 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (s, 6H) 358.1   
43
Figure 02_image271
(2S)-2-(((胺基(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)(側氧基)-l6 -硫亞基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.87 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.33 - 8.19 (m, 2 H), 7.75 - 7.65 (m, 2 H), 7.64 - 7.56 (m, 1 H), 7.54 - 7.43 (m, 1 H), 7.01 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.96 - 3.79 (m, 1 H), 3.43 - 3.34 (m, 2 H), 3.25 - 3.16 (m, 1 H), 3.14 - 2.96 (m, 1 H), 2.12 - 1.75 (m, 4 H), 1.61 - 1.35 (m, 9 H) 513.1
44
Figure 02_image273
4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'- (((S)-吡咯啶-2-基)甲基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3 OD, 400 MHz) δ = 8.81 (d,J = 6.5 Hz, 1 H), 8.55 - 8.46 (m, 1 H), 8.25 - 8.16 (m, 2 H), 7.62 - 7.53 (m, 3 H), 7.44 (s, 1 H), 6.92 (d,J = 6.5 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.83 - 3.68 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 2 H), 3.29 - 3.18 (m, 2 H), 2.29 - 1.97 (m, 3 H), 1.94 - 1.66 (m, 1 H) 413.1
45
Figure 02_image275
N-((R)-2,3-二羥基丙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3OD, 400 MHz) δ = 8.91 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H) 404.0
46
Figure 02_image277
N-((S)-2,3-二羥基丙基)-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯磺醯亞胺醯胺		 (CD3OD, 400 MHz) δ = 8.91 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (br dd, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H) 404.0
實例 15—ENPP1 酶促抑制分析
在純化酶分析中使用2’3’-環狀GAMP作為受質測試ENPP1之磷酸二酯酶活性之抑制，該2’3’-環狀GAMP允許釋放裂解之AMP以使用發光分析監測之。小分子對ENPP1活性之抑制導致發光之劑量依賴性降低。
將推定之抑制劑在分析緩衝液(50mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、0.5mM CaCl2 、1uM ZnCl2 、1% DMSO)中稀釋，並在37℃下與含有人類ENPP1酶結構域之重組蛋白(R & D Systems目錄號6136-EN-010)一起預培育15分鐘。在添加2’3’-cGAMP受質時起始酶促反應。最終反應濃度為1 nM ENPP1及20 uM 2’3’-cGAMP受質，體積為25uL。抑制劑濃度範圍為10 uM至0.2 nM。將反應物在37℃下培育30分鐘。
反應30分鐘後，根據製造商之方案，使用Promega AMP-Glo方法測定由2’3’-cGAMP之裂解產生之AMP之量。首先，添加AMP-Glo試劑1，且與反應混合物一起在室溫下培育1小時。其次，添加AMP檢測溶液，且將混合物再培育一小時。在Perkin Elmer Envision讀板儀上讀取混合物之發光。
分別使用無抑制劑及無酶對照測定ENPP1活性之最大及最小程度。使用ENPP1抑制劑觀察到之活性定量為相對於該等對照之活性百分比。使用GraphPad Prism藉由將S形可變斜率非線性回歸模型擬合至數據來計算IC50 值。
表2包括所選化合物之ENPP1抑制之IC50 值；IC50 小於10nM之化合物作為A，10nM ≤ B ≤ 100nM為B，且大於100nM為C。化合物10、45及46之IC50值範圍各自對應於單一非鏡像異構物。表 2. 所選化合物之 ENPP1 IC50 值
化合物編號 ENPP1 (cGAMP) 抑制 化合物編號 ENPP1 (cGAMP) 抑制
1 A 24 C
2 A 25 A
3 C 26 B
4 A 27 B
5 B 28 B
6 B 29 B
7 B 30 B
8 C 31 B
9 B 32 C
10 A 33 A
11 A 34 B
12 A 35 A
13 A 36 A
14 A 37 A
15 A 38 B
16 A 39 B
17 A 40 B
18 C 41 A
19 B 42 B
20 B 43 B
21 B 44 B
22 B 45 A
23 C 46 A
Figure 110117372-A0101-11-0001-1

Claims (71)

  1. 一種由式(I)之結構表示之化合物：
    Figure 03_image278
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X1 選自N及C(R3 )； X2 不存在或選自O、S、C(R8 )2 、N(R4 )及視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代之C3-6 碳環； X3 選自N及C(R3’ )； Y選自N及C(H)； R1 選自： 鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R2 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； R3’ 選自： 氫、鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)R11 、-C(O)N(R11 )2 、-N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)2 N(R11 )2 、-N(R11 )S(O)2 R11 、-S(O)(NR11 )R11 、-S(NR11 )2 R11 、-NO2 、=O、=S、=N(R11 )、-CN、C3-6 碳環及3至6員雜環； L不存在或選自視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素、-OR21 、-SR21 、-N(R21 )2 、-C(O)R21 、-C(O)N(R21 )2 、-N(R21 )C(O)R21 、-C(O)OR21 、-OC(O)R21 、-S(O)R21 、-S(O)2 R21 、-NO2 及-CN； 環A選自視情況經取代之C3 -10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O、-CN及C1-5 鹵烷基；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR31 、-SR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、-N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-S(O)R31 、-S(O)2 R31 、-NO2 、=O及-CN； R4 選自氫、C1-5 烷基及C3-6 碳環，其中C1-5 烷基及C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自R9 之取代基取代； R5 、R6 及R7 各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；或 R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R5 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環； 其中R5 、R6 及R7 或自其形成之環上之取代基在每次出現時獨立地選自： 鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )及-CN；及 C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C3-12 碳環及3至12員雜環； C3-12 碳環及3至12員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-SR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、-S(O)R41 、-S(O)2 R41 、-S(O)2 N(R41 )2 、-N(R41 )S(O)2 R41 、-S(O)(NR41 )R41 、-S(NR41 )2 R41 、-NO2 、=O、=S、=N(R41 )、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環； 每一R8 獨立地選自： 氫、鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR51 、-SR51 、-N(R51 )2 、-NO2 及-CN； 每一R9 獨立地選自： 鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR61 、-SR61 、-N(R61 )2 、-NO2 及-CN； 每一R11 、R21 、R31 、R41 、R51 及R61 獨立地選自：氫；及C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-8 碳環及3至8員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-NO2 、-NH2 、=O、=S、C1-5 烷基、-C1-5 鹵烷基及-O-C1-5 烷基；且 z選自0-3。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中X1 係C(R3 )。
  3. 如請求項2之化合物或鹽，其中X1 係CH。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中X1 係N。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中X2 係O或N(R4 )。
  6. 如請求項5之化合物或鹽，其中X2 係O。
  7. 如請求項5之化合物或鹽，其中X2 係C(R8 )。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中X3 係C(R3’ )。
  9. 如請求項8之化合物或鹽，其中X3 係C(H)。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物或鹽，其中X3 係N。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或鹽，其中每一R1 獨立地選自鹵素、-OR11 、-SR11 、-N(R11 )2 、-C(O)N(R11 )2 、N(R11 )C(O)R11 、-C(O)OR11 、-OC(O)R11 、-CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、-OR11 及-CN之取代基取代之C1-5 烷基。
  12. 如請求項11之化合物或鹽，其中每一R1 獨立地選自鹵素、-OCH3 、-CN及視情況經一或多個獨立地選自鹵素、-OCH3 及-CN之取代基取代之C1-5 烷基。
  13. 如請求項12之化合物或鹽，其中每一R1 係-OCH3 。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或鹽，其中z係1。
  15. 如請求項14之化合物或鹽，其中該式(I)化合物由式(IA)表示：
    Figure 03_image280
    (IA)。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或鹽，其中z係1，且X3 係C(R3’ )。
  17. 如請求項16之化合物或鹽，其中該式(I)化合物由式(IB)表示：
    Figure 03_image282
    (IB)。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或鹽，其中R2 係氫。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或鹽，其中L不存在。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或鹽，其中L係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之亞甲基：鹵素、-OR21 、-N(R21 )2 、-C(O)R21 、-C(O)N(R21 )2 、N(R21 )C(O)R21 、-C(O)OR21 、-OC(O)R21 、-S(O)R21 、-S(O)2 R21 及-CN。
  21. 如請求項20之化合物或鹽，其中L係亞甲基。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或鹽，其中環A選自視情況經取代之C3-6 碳環及視情況經取代之3至6員雜環。
  23. 如請求項22之化合物或鹽，其中環A選自視情況經取代之C6 碳環及視情況經取代之6員雜環。
  24. 如請求項23之化合物或鹽，其中環A選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之6員雜芳基，其中環A上之取代基在每次出現時獨立地選自：鹵素、-OR31 、-N(R31 )2 、-C(O)R31 、-C(O)N(R31 )2 、N(R31 )C(O)R31 、-C(O)OR31 、-OC(O)R31 、-CN及C1-5 鹵烷基；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR31 、=O及-CN。
  25. 如請求項24之化合物或鹽，環A係視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或鹽，其中Y為N。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物或鹽，其中Y為C(H)。
  28. 如請求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中該式(I)化合物選自式(IC)、(ID)及(IE)：
    Figure 03_image284
    (IC)、
    Figure 03_image286
    (ID)、
    Figure 03_image288
    (IE)。
  29. 如請求項28之化合物或鹽，其中該式(I)化合物由式(IC)表示：
    Figure 03_image290
    (IC)。
  30. 如請求項28之化合物或鹽，其中該式(I)化合物由式(ID)表示：
    Figure 03_image292
    (ID)。
  31. 如請求項28之化合物或鹽，其中該式(I)化合物由式(IE)表示：
    Figure 03_image294
    (IE)。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 各自獨立地選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環，其中C1-6 烷基、C3-12 碳環及3至12員雜環上之取代基在每次出現時獨立地選自鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、-OC(O)R41 、=O及-CN；及視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、=O及-CN；及苯基或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、=O、=S、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、苯基及6員雜芳基。
  33. 如請求項32之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
  34. 如請求項32之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、苯基及9或10員雜環，其中甲基、乙基、丙基、環丙基、苯基及9或10員雜環視情況由一或多個獨立地選自以下之取代基取代： 鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；及 視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-12 碳環及3至12員雜環； C3-6 碳環及3至6員雜環，其各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
  36. 如請求項33之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之兩者係氫且R5 、R6 及R7 中之另一者選自：
    Figure 03_image296
    Figure 03_image297
    Figure 03_image299
    及
    Figure 03_image301
    。
  37. 如請求項28至36中任一項之化合物或鹽，其中R5 及R6 各自係氫。
  38. 如請求項37之化合物或鹽，其中R7 選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。
  39. 如請求項38之化合物或鹽，其中R7 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-10 碳環及3至10員雜環；且其中C3-10 碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
  40. 如請求項39之化合物或鹽，其中R7 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 及-CN。
  41. 如請求項40之化合物或鹽，其中R7 係視情況經一或多個選自鹵素、-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OH、-CN及-NO2 。
  42. 如請求項41之化合物或鹽，其中R7 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素及-OH。
  43. 如請求項39之化合物或鹽，其中R7 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基及C3-6 碳環，其中該C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
  44. 如請求項43之化合物或鹽，其中R7 係經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及C1-5 烷基；及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基。
  45. 如請求項28至36中任一項之化合物或鹽，其中R6 及R7 各自係氫。
  46. 如請求項45之化合物或鹽，其中R5 選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之C3-10 碳環及視情況經取代之3至10員雜環。
  47. 如請求項46之化合物或鹽，其中R5 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)N(R41 )2 、-N(R41 )C(O)R41 、-N(R41 )C(O)OR41 、-C(O)OR41 、=O及-CN；C3-10 碳環及3至10員雜環；且其中C3-10 碳環及3至10員雜環各自視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-N(R41 )2 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-12 碳環及3至12員雜環。
  48. 如請求項47之化合物或鹽，其中R5 係視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-4 烷基：鹵素、-OR41 、-C(O)R41 、-C(O)OR41 及-CN。
  49. 如請求項48之化合物或鹽，其中R5 係視情況經一或多個選自鹵素、-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素、-OH、-CN及-NO2 。
  50. 如請求項49之化合物或鹽，其中R5 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及視情況經一或多個選自以下之取代基取代之C1-5 烷基：鹵素及-OH。
  51. 如請求項47之化合物或鹽，其中R5 係視情況經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基及C3-6 碳環，其中該C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
  52. 如請求項51之化合物或鹽，其中R5 係經一或多個選自-OR41 之取代基取代之C1-4 烷基，其中R41 選自氫及C1-5 烷基；及C3-6 碳環，其中C3-6 碳環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、-OR41 、-NO2 、-CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基。
  53. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 各自係氫。
  54. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之一者係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
  55. 如請求項54之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之一者係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。
  56. 如請求項55之化合物或鹽，其中R5 、R6 及R7 中之一者係氫且R5 、R6 及R7 中之另兩者獨立地選自甲基及乙基。
  57. 如請求項54或55之化合物或鹽，其中R5 係氫。
  58. 如請求項54或55之化合物或鹽，其中R6 係氫。
  59. 如請求項54之化合物或鹽，其中R6 係氫且R5 及R7 二者獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
  60. 如請求項54之化合物或鹽，其中R5 係氫；R6 獨立地選自視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環；且R7 獨立地選自視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
  61. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至6員雜環，且R5 係氫。
  62. 如請求項61之化合物或鹽，其中R6 及R7 一起形成視情況經取代之5至6員飽和雜環，且R5 係氫。
  63. 如請求項62之化合物或鹽，其中R6 及R7 一起形成吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪或嗎啉，且R5 係氫。
  64. 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中R5 及R6 一起形成視情況經取代之5至8員雜環，且R7 選自氫、視情況經取代之C1-6 烷基、視情況經取代之C3-12 碳環及視情況經取代之3至12員雜環。
  65. 如請求項64之化合物或鹽，其中R5 及R6 一起形成視情況經取代之5員雜環，且R7 選自氫及C1-3 烷基。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物或鹽，其中式(I)選自：
    Figure 03_image303
    Figure 03_image305
    Figure 03_image307
    Figure 03_image309
    Figure 03_image311
    Figure 03_image313
    及
    Figure 03_image315
    。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物或鹽，其中式(I)選自：
    Figure 03_image317
    Figure 03_image319
    Figure 03_image321
    Figure 03_image323
    Figure 03_image325
    ，及
    Figure 03_image327
    。
  68. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至67中任一項之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  69. 一種抑制有需要之個體之ENPP1的方法，其包含向該個體投與如請求項1至67中任一項之化合物或如請求項68之醫藥組合物。
  70. 一種激活有需要之個體之STING活性的方法，其包含向該個體投與如請求項1至67中任一項之化合物或如請求項68之醫藥組合物。
  71. 一種激活對有需要之個體之病原體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與如請求項1至67中任一項之化合物或如請求項68之醫藥組合物。
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