JP2020506168A - 新規JAKキナーゼ阻害剤としての5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸誘導体 - Google Patents
新規JAKキナーゼ阻害剤としての5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式中、
XはNHまたはOを表し、
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及びヒドロキシル(C1〜C3)アルキルからなる群より選択され、
nは1〜3から選択される整数であり、
Yは、結合、−C(O)O−*、−C(O)OR3−*、または−C(O)NHR3−*を表し、但し、*はWとの結合点を表し、R3は(C1〜C4)アルキレンを表し、
Wは、フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、及び−SO2NH2から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
用語「(Ca〜Cb)アルキル」は、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から1の水素原子が除去されたときに得られる基を示すことが意図される。上記(Ca〜Cb)アルキルは、1〜6、好ましくは1〜4、例えば1〜3、例えば2〜3、または例えば1〜2の炭素原子を含む。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、及びイソヘキシルなどの、サブクラスであるノルマルアルキル(n−アルキル)、第二級アルキル、及び第三級アルキルを包含する。「(Ca〜Cb)アルキル」中の炭素原子の数は接頭辞「(Ca〜Cb)」によって示され、但し、aは当該炭化水素基中の炭素の最小の数であり、bは最大の数である。したがって、例えば、(C1〜C4)アルキルは、1〜4の炭素原子を含むアルキル基を示すことが意図される。
一実施形態において、本発明は、一般式Iの化合物であって、式中、XがNHを表す上記化合物を提供する。
(8S)−N−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
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(8S)−N−[(2R)−2−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(4−シアノ−2−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(4−スルファモイルフェニル)メチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(2,4−ジフロオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
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(8S)−N−[(1R)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
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(8S)−N−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
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(8S)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(p−トリル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(4−シアノ−2−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(p−トリル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(5−シアノ−2−ピリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル、
N−[(3−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(シクロペンチルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[(1S,3S)−3−シアノシクロペンチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−3−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(4−ピリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(3−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチルメチル、
N−[(1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロプロピルメチル、
(8S)−N−[(4−シアノ−3−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−ベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチル、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
N−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[(1R,2R)−2−シアノシクロプロピル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3,4−ジフロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−フェネチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
N−(シクロブチルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル、
N−[(1R)−1−(3−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−エチルフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−シアノ−4−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(3−ピリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−3−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−3−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2S)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル、
N−[(1R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8R)−N−[(2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(5−メトキシ−3−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8R)−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R,2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(3,4−ジフロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(3−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(3−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8R)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキソチエタン−3−イル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル、及び
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル
からなる一覧より選択される一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及びヒドロキシル(C1〜C3)アルキルからなる群より選択され、
nは1〜3から選択される整数であり、
Yは、結合、−C(O)O−*、−C(O)OR3−*、または−C(O)NHR3−*を表し、但し、*はWとの結合点を表し、R3は(C1〜C4)アルキレンを表し、
Wは、フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、及び−SO2NH2から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
式中、
R1’及びR2’はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及びヒドロキシル(C1〜C3)アルキルからなる群より選択され、
Wは、フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、及び−SO2NH2から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
式中、
XがOを表し、
R1及びR2がそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及びヒドロキシル(C1〜C3)アルキルからなる群より選択され、
nが1であり、
Yが結合を表し
Wが、(C3〜C7)シクロアルキル及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記(C3〜C7)シクロアルキル及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、及び−SO2NH2から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
式中、
XがOを表し、
R1及びR2が水素を表し、
nが1であり、
Yが結合を表し
Wが、(C3〜C7)シクロアルキル及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、上記(C3〜C7)シクロアルキル及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
治療に用いるための本発明の化合物は一般的に医薬組成物の形態にある。したがって本発明は、式Iの化合物を、任意選択で1種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、または担体(複数可)と共に含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は、当該組成物の他の成分に適合性であり、且つ該賦形剤を摂取する者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。式Iの化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、以下に概説する反応及び技法を用いて調製してもよい。好ましい方法としては以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの反応は、用いる反応剤及び材料に対して適当であり、且つ実施する変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当該の反応の標準条件となるように選択されていることを理解されたく、このことは、有機合成の当業者であれば容易に認識するべきものである。所与の部類に分類される全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされるいくつかの反応条件に適合するとは限らない。上記反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであろうし、且つ代替の方法を用いることができる。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは300MHzまたは600MHzで記録した。化学シフト値(δ、ppmで表示)は、指定した溶媒中での、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.26)に対する値で示す。多重腺の値は、区別した場合(二重線(d)、二重線−二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q))または区別していない場合(m)のいずれにおいても、範囲を示していない限り、おおよその中心点の値で示す。(br)はブロードピークを表す。使用する有機溶媒は通常無水であった。クロマトグラフィーはMerckのシリカゲル60(0.040〜0.063mm)上で実施した。示した溶媒比は別段の特記のない限りv:vを指す。
分取HPLC−MSは、2台のShimadzu PP150分取用ポンプ及びThermo MSQ Plus質量分析計を備えるDionex APSシステム上で実施した。カラム:Waters XTerra C−18、150mm×19mm、5μm;溶媒系:A=水(0.1%のギ酸)及びB=アセトニトリル(0.1%のギ酸);流速=18mL/分;方法(10分):10%のBから100%のBまでの6分間で進行する直線的勾配、及び更に2分間100%のBで維持。画分は、関連するイオンのイオントレース及びPDAシグナル(240〜400nm)に基づいて採取した。
カラム:Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8μm、2.1×50mm
カラム温度:60℃
UV:PDA 210〜400nm
注入容量:2μl
溶離液: A:0.1% HCOOHを添加した10mM 酢酸アンモニウム水溶液
B:0.1% HCOOHを添加した100%アセトニトリル
MS:陽イオン化と陰イオン化との間でエレクトロスプレーの切り替え
装置:Waters Aquity UPLC/Waters SQD
カラム: Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1×50mm
流速: 0.7ml/分
カラム温度: 30℃
移動相: A:10mM 酢酸アンモニウム水溶液+0.1% HCOOH
B:CH3CN+0.1% HCOOH
UV: 240〜400nm
注入容量: 2μl
UPLC(注入法): XE Metode 7 CM
MS 方法: PosNeg_50_1000
装置: Waters Aquity UPLC
Waters LCT Premier XE
カラム/寸法: Chiral pak AD−H(250×30)mm
CO2濃度: 75.0%
共溶媒濃度: 15.0%(MeOH)
全流速: 90.0g/分
背圧: 100バール
UV: 285nm
スタック時間: 5.8分
投入量/注入: 26mg
溶媒: エタノール
投入可能量/注入: 80.0mg/注入、注入の全回数900回
装置の詳細: 製造/型式:Thar SFC 200 new
中間体(S)−SEM−酸または中間体(S)−酸のいずれかから誘導された最終的な被検化合物(表1参照)は、中間体ラセミ酸、中間体(R)−SEM−酸、または中間体(R)−酸のいずれかから誘導された類似化合物よりもより強力なJAK阻害剤を与えた(実施例154(ラセミ)対実施例155(中間体(S)−SEM−酸から誘導)対実施例156((R)−SEM−酸から誘導)を参照のこと)。
本発明の化合物(I)は、例えば、スキーム1に概説する概括的な方法によって調製することができ、該スキームにおいて、R、R1、R2、Y、W、X、及びnは本明細書に記載の通りに定義される。
中間体1
4−メチルベンゼンスルホン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 7.88 − 7.71 (m, 2H), 7.45 − 7.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.48 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 0.78 − 0.63 (m, 4H)。
2−[1−[[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]シクロプロピル]アセトニトリル
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 7.40 − 7.19 (m, 5H), 3.72−3.64 (m, 4H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 0.66 − 0.56 (m, 2H), 0.56 − 0.47 (m, 2H)。
2−[1−[[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]シクロプロピル]酢酸エチル
UPLC−MS: tR = 0.45 (M+H+) = 292.3。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 7.37 − 7.18 (m, 5H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 − 3.52 (m, 2H), 2.61 − 2.53 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.59 − 0.38 (m, 4H)。
5−ベンジル−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸エチル
UPLC−MS: tR = 0.53 (M+H+) = 274.2。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 7.39 − 7.16 (m, 5H), 4.11 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.56 − 3.41 (m, 2H), 2.64 − 2.47 (m, 2H), 2.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.00 (dtt, J = 17.1, 13.1, 6.4 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.65 − 0.54 (m, 1H), 0.47 − 0.30 (m, 3H)。
5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸エチル
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 4.13 (qd, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.94 (dtd, J = 13.5, 5.9, 3.5 Hz, 1H), 1.80 (dddd, J = 13.5, 8.8, 4.8, 4.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 − 0.56 (m, 1H), 0.46 − 0.34 (m, 3H)。
5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(ラセミ−SEM−酸)
脱水MeCN(500mL)中の中間体5(60g、330.5mmol)、2−[(4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メトキシ]エチルトリメチルシラン(85g、330.5mmol)、及びDIPEA(108mL、625mmol)の混合物を16時間還流した。全ての揮発分を留去し、得られた残渣を水で処理し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。1つにまとめた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮し、溶離液としてEtOAc:ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸エチル(ラセミ−SEM−エチルエステル)を淡褐色油状物(63g)として49%の収率で単離し、次のステップに直接用いた。
上記由来のラセミ−SEM−エチルエステル(63g、146.5mmol)のTHF(630mL)溶液に、LiOH・H2O(61.4g、1465mmol)及びH2O(190mL)を添加し、72時間還流した。完了したところで揮発分を真空下で留去し、得られた反応混合物をEtOAcで洗浄した。分離した水層を6M HClで酸性化し(pH約4)、得られた固体をろ過し、真空中で乾燥して、5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(中間体ラセミ−SEM−酸)を白色固体(33g)として56%の収率で得た。
UPLC−MS: tR = 0.76 (M+H+) = 403.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 12.27 (s br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.19 (dt, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.82 − 3.67 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 0.80 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 0.55 (ddd, J = 18.1, 9.6, 4.7 Hz, 2H), 0.41 (ddd, J = 23.2, 9.4, 4.8 Hz, 2H), −0.10 (s, 9H)。
中間体(S)−SEM−酸
最初に溶離した鏡像異性体、tR=2.74分、化学純度99%、ee=99%。
1H NMRは中間体ラセミ−SEM−酸と同一。
中間体(R)−SEM−酸
最初に溶離した鏡像異性体、tR=3.37分、化学純度99%、ee=99%。
1H NMRは中間体ラセミ−SEM−酸と同一。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸
UPLC−MS: tR = 0.37 (M+H+) = 273.3。
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.21 − 7.08 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.85 − 3.64 (m, 3H), 2.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.07−1.85 (m, 2H), 0.62−0.34 (m, 4H, シクロプロパン)。
(8R)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸
上記化合物を、中間体(R)−SEM−酸から出発したこと以外は中間体(S)−酸について記載したものと同様の方法で調製した。
UPLC−MS方法7: tR = 1.63 (M+H+) = 273.13。
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸
1H NMRは中間体(S)−酸と同一。
UPLC−MS方法7: tR = 1.63 (M+H+) = 273.13。
N−[(1S)−2−シクロペンチル−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 5.31 (s br, 1H), 4.42 (t br, J = 7.3 Hz, 1H), 3.11 − 2.94 (m, 1H), 2.06 − 1.52 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
N−[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチル
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d): δ 4.75 (s br, 1H), 3.74 (t, br, 1H), 3.22 (s, br, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.70 − 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.39 − 1.22 (m, 3H), 1.19 (dd, J = 6.9, 0.9 Hz, 3H), 0.99 − 0.80 (m, 1H)。
[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アンモニウムクロリド
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 7.90 (s, 3H, −NH3 +), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (m, J = 6.0 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.73 − 1.26 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
N−[(1S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル
UPLC−MS: tR = 0.72 (M+H+) = 213.1(イソブテンが脱離)。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (d ブロード, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
(1R,2S)−2−アミノ−1−(5−フルオロ−2−ピリジル)プロパン−1−オール
0〜5℃で、中間体9(50.1mmol、13.45g)の96% EtOH(200mL)溶液にNaBH4(20.0mmol、0.76g)を添加し、室温で終夜撹拌した。LCMSにより、(S,S)異性体が約80%の主成分であり、所望の(R,S)が約20%であるジアステレオマー混合物であることが明らかになった。反応混合物を10% NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。EtOHの大部分を留去し、水層をEt2O(2×100mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、留去して、褐色シロップ状物を得た。溶離液としてEtOAc:ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルを橙色油状物(2.15g)として収率15%で単離した。
TLC (EtOAc:ヘプタン, 1:1 v/v): Rf (S,S)≒0.53及びRf (R,S)≒0.48。
UPLC−MS: tR = 0.60 (M+H+) = 215.2(イソブテンが脱離)。
N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチル(2.15g)を2M HClのMeOH溶液(25mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。全ての揮発分を留去し4M NaOH水溶液(10mL)を添加した。DCM(4×40mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、留去した。中間体10を橙色油状物(1.16g)として収率86%で単離した。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 8.41 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.45 − 7.35 (m, 2H), 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.20 (qd, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
(4S)−4−(4−フルオロベンゾイル)−2,2ジメチルオキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチル
UPLC−MS: tR = 0.84 (M+H+) = 224.2 (BOCが脱離)。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 8.00 − 7.92 (m, 2H), 7.22 − 7.10 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 0.44H, α−H), 5.36 − 5.30 (m, 0.56H, α−H), 4.30 (td, J = 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 8.9, 5.4, 3.3 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 4H, BOC), 1.28 (s, 5H, BOC)。
(1S,2S)−2−アミノ−1−(4−フロオロフェニル)プロパン−1,3−ジオール塩酸塩及び(1R,2S)−2−アミノ−1−(4−フロオロフェニル)プロパン−1,3−ジオール塩酸塩
0〜5℃で、中間体11(9.37mmol、3030mg)の96% EtOH(120mL)溶液にNaBH4(14.1mmol、532mg)を添加した。室温で2時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、10% NH4Cl水溶液(40mL)を加えた。EtOAc(2×50mL)で抽出し、脱水し(Na2SO4)、留去した。混合物(2.68g、合計収率87%)を透明油状物として単離し、次のステップに直接用いた。
上記アルコール混合物をMeOH(15mL)に溶解し、p−TsOH(130mg)を添加し、LCMSにより脱保護が完全に進行したことが示されるまで撹拌した(室温で約2時間)。上記酸を中和するためにK2CO3(100mg)を添加し、この混合物をろ過した。留去し、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。中間体12の2種のジアステレオマーはTLC上で分離することができなかった(いくつかの溶離液系において、Rf=0.15(EtOAc:ヘプタン1:1))。混合物を透明油状物として単離した(約1.20g)。
UPLC−MS: tR = 0.56 (R,S)−異性体及びtR = 0.57 (S,S)−異性体。
上記ジアステレオマー混合物を2M HClのMeOH溶液(10mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。蒸発乾固させた(0.90g)。得られた状態のまま直接用いた。
N−[(1S)−2−(4−シアノフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル
溶液2:アルゴン下、−15℃で、N−[(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル(15.00mmol、3.48g)の脱水THF(50mL)中の懸濁液に、シクロペンチルマグネシウムクロリド(2M エーテル溶液、15.0mmol、7.50mL)をゆっくりと添加し、5分間撹拌して、透明な溶液が得られた。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
N−[(1S,2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチル及び
中間体15
N−[(1S,2R)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体14(0.160mmol、収率12.6%、44.1mg)を透明油状物として単離した。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 7.67 − 7.55 (m, 2H), 7.49 − 7.43 (m, 2H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.90 − 3.79 (m, 1H), 1.36 (s, 9H, Boc), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
中間体15(0.637mmol、収率50.2%、176.1mg)を白色固体として単離した。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 7.69 − 7.59 (m, 2H), 7.51 − 7.40 (m, 2H), 4.97 − 4.86 (m, 1H), 4.59 − 4.52 (m, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.65 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル及び
中間体17
N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
中間体16(収率43%、42mg)を透明油状物として単離した。
1HNMR (600 MHz,クロロホルム−d) δ 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 − 5.09 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.05 − 4.00 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H)。
中間体17(収率6%、6mg)を透明油状物として単離した。
1HNMR (600 MHz,クロロホルム−d) δ 8.38 (s br, 1H), 7.48−7.45 (m, 2H), 5.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.81 (s br, 1H), 4.01 (dq, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。
(1R,2S)−2−アミノ−1−(5−フルオロ−2−ピリジル)プロパン−1,3−ジオール
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ8.51 (s br, 1H), 7.81 − 7.56 (m, 2H), 5.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.74 − 3.67 (m, 2H), 3.60 − 3.52 (m, 1H)。
(1S,2S)−2−アミノ−1−(5−フルオロ−2−ピリジル)プロパン−1,3−ジオール
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s br, 1H), 8.05 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81−3.72 (m, 1H)。
ラセミ6−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−カルボニトリル
N−[2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−オキソエチル]カルバミン酸tert−ブチル
UPLC−MS: tR = 0.74 (M+H+) = 213.1(イソブテンが脱離)。
1HNMR (300 MHz,クロロホルム−d) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 (s br, 1H), 4.82 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.8Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)。
2−アミノ−1−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)エタノール塩酸塩
UPLC−MS: tR = 0.28 (M+H+) = 171.2。
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.28 − 3.15 (m, 1H), 3.01−2.87 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.7Hz, 3H)。
(2R)−2−ヒドロキシ−3−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロピオン酸
UPLC−MS: tR = 0.29 (M+H+) = 360.3。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.23 − 3.79 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 0.71 − 0.30 (m, 4H)。
(2R)−2−アミノ−3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシプロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル
1HNMR (600 MHz,クロロホルム−d) δ 7.41 − 7.30 (m, 6H), 5.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 − 5.09 (m, 2H), 4.43 (dt, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 3.47 − 3.39 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.61 − 0.50 (m, 4H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロピオン酸
UPLC−MS: tR = 0.35 (M+H+) = 374.3。
UPLC−MS: tR = 0.29 (M+H+) = 360.2。
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 12.53 (s br, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 11.8, 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.02 − 3.82 (m, 2H), 3.74 − 3.53 (m, 3H), 2.50 − 2.43 (m, 1H), 2.02 − 1.75 (m, 2H), 0.63 − 0.52 (m, 1H), 0.49 − 0.34 (m, 3H)。
ラセミトランス−2−(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.16 (s br, 3H, −NH3 +), 2.90 (dt, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 1.86 − 1.58 (m, 2H), 1.31 (dt, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 1.10 (ddd, J = 8.8, 6.2, 5.0 Hz, 1H)。
シス/トランス−3−(アミノメチル)シクロブタンカルボニトリル
1HNMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (s, 3H), 3.29 − 3.17 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 − 2.53 (m, 1H), 2.47 − 2.34 (m, 2H), 2.19 − 2.04 (m, 2H)。
SEM保護酸を用いたアミド形成の概括的手順:
DCM(1mL)中の中間体(S)−SEM−酸(0.10mmol、40.2mg)、アミン(0.15mmol)、HOBt(0.10mmol、14mg)、及びDIPEA(0.20mmol、35μL)の混合物を5分間撹拌した。EDCI(0.11mmol、21mg)を添加し、この混合物を室温で18時間撹拌した。DCM(3mL)で希釈し、0.1M KHSO4水溶液(2mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、留去した。溶離液としてEtOAc:ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製して、SEM保護アミド中間体を得た。
室温で、上記由来のSEM保護アミド中間体(1.0当量)のDCM溶液にTFA(4当量)を添加した。LCMSにより完全に転化したことが示されるまで(一般的には3〜6時間)室温で撹拌した。留去し、MeCNに再溶解し、1,2−ジアミノエタン(6当量)を添加し、室温で2時間、または特記した場合にはそれ以上撹拌した。留去し、HPLCにより精製するか、または水で粉体化し、ろ過し、真空中で乾燥した。
(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
DCM(30mL)中の中間体8(13.2mmol、2.37g)、中間体(S)−SEM−酸(9.0mmol、3.6g)、HOBt(9.0mmol、1.4g)、及びDIPEA(27mmol、3.5g、4.7mL)の混合物にEDCI(11mmol、2.2g)を添加し、室温で1時間、及び50℃で1時間撹拌した。LCMSにより完全に転化したことが示された。DCM(100mL)で希釈し、水、2%クエン酸水溶液で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、留去した。SEM保護アミド(4.79g)を白色固体として100%の収率で単離し、次のステップに直接用いた。
UPLC−MS: tR = 0.88 (M+H+) = 528.5。
上記SEM保護アミド(9.08mmol、4.79g)のDCM(35mL)溶液にTFA(182mmol、20.7g、13.9mL)をゆっくりと添加し、室温で約3時間(LCMSにより完全に脱保護されたことが示されるまで)撹拌した。揮発分を留去し、続いてMeCN(20mL)中に再溶解し、この混合物を氷上で冷却し、1,2−ジアミノエタン(90.8mmol、5.45g、6.07mL)をゆっくりと添加して、黄色溶液を得た。LCMSにより、約30分後に完全に脱保護されたことが示された。揮発分を留去して白色スラリーを得た。水(40mL)で希釈し、AcOHでpHを5〜6に調整した。室温で30分間撹拌し、沈殿をろ過し、水洗し、真空中で乾燥した。沸騰している96% EtOH(約35〜40mL)に溶解し、次いで熱水(70℃)(35mL)をゆっくりと加えることによって再結晶した。静置してゆっくり結晶化させた。沈殿をろ過し、真空中で乾燥した。(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(2.25g)を白色固体として62.4%の収率で単離した。
UPLC−MS: tR = 0.51 (M+H+) = 398.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6): δ 11.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 13.0, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 − 3.83 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 8.4, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 6.9, 4.8 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J = 13.1, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.86 − 1.76 (m, 2H), 1.75 − 1.68 (m, 1H), 1.63 − 1.37 (m, 3H), 1.32 (dq, J = 12.3, 8.2 Hz, 1H), 1.12 − 1.06 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (ddd, J = 9.3, 5.3, 3.7 Hz, 1H), 0.44 (dddd, J = 26.8, 9.0, 5.4, 3.7 Hz, 2H), 0.37 (ddd, J = 8.6, 5.2, 3.9 Hz, 1H)。
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
DCM(30mL)中の中間体(S)−SEM−酸(10.00mmol、4.026g)、中間体10(12.7mmol、2.16g)、HOBt(11.00mmol、1.486g)、及びDIPEA(20.00mmol、2.585g、3.48mL)の混合物を5分間撹拌し、次いでEDCI(12.50mmol、2.396g)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。DCM(30mL)で希釈し、0.5M KHSO4水溶液(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、留去して、橙色シロップ状物を得た。溶離液としてEtOAc:ヘプタンを用い、シリカ上でクロマトグラフィーにより精製した。SEM−アミド(5.01g)を透明シロップ状物として収率90%で単離した。
UPLC−MS: tR = 0.80 (M+H+) = 555.5。
室温で、上記由来のSEM保護アミド(9.03mmol、5.01g)のDCM(25mL)溶液にTFA(261.2mmol、20.00mL)を添加した。室温で約3時間(LCMSにより完全に転化したことが示されるまで)撹拌した。留去し、MeCN(25mL)に再溶解し、1,2−ジアミノエタン(150mmol、10.0mL)を添加し、室温で2時間撹拌して白色懸濁液を得た。留去し、水(50mL)で粉体化し、AcOHで中和した。生じた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン)−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(3.20g)を白色固体として83.5%の収率で単離した。
UPLC−MS: tR = 0.43 (M+H+) = 425.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3.7, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 − 4.19 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 13.1, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.0, 7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 1.86 (dtd, J = 13.6, 6.9, 3.6 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 12.9, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.43 − 0.27 (m, 3H), 0.19 − 0.07 (m, 1H)。
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド及び
実施例50
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
TLC(EtOAc)において1スポットのみが観測される(Rf=0.22)。
UPLC−MS: tR = 0.74 (R,S,S)−異性体(約35%)及びtR = 0.76 (S,S,S)−異性体(約65%)。
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミドを、99%純度の白色固体(0.55g、49%)として単離した。
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミドを、99%純度の白色固体(0.235g、21%)として単離した。
室温で、(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(0.97mmol、0.55g)のDCM(10mL)溶液にTFA(19mmol、1.5mL)を添加した。室温で約3時間(LCMSにより完全に転化したことが示されるまで)撹拌した。留去し、MeCN(10mL)に再溶解し、1,2−ジアミノエタン(14mmol、0.97mL)を添加し、室温で2時間撹拌して、白色懸濁液を得た。留去し、水(10mL)で粉体化し、AcOHで中和した。得られた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(0.32g)を白色固体として75%の収率(99%純度)で単離した。
UPLC−MS: tR = 0.42 (M+H+) = 440.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 − 7.07 (m, 3H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.97 (dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 13.2, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 − 3.47 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.86 (dtd, J = 13.3, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 1.75 (ddt, J = 13.0, 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.40 − 0.24 (m, 3H), 0.12 − 0.04 (m, 1H)。
室温で、(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−[7−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(0.412mmol、0.235g)のDCM(5mL)溶液にTFA(8.25mmol、0.62mL)を添加した。室温で約3時間(LCMSにより完全に転化したことが示されるまで)撹拌した。留去し、MeCN(5mL)に再溶解し、1,2−ジアミノエタン(6.19mmol、0.414mL)を添加し、室温で2時間撹拌して、白色懸濁液を得た。留去し、水(6mL)で粉体化し、AcOHで中和した。得られた固体をろ過し、水洗した。真空中で乾燥した。(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド(0.109g)を白色固体として60%の収率(99%純度)で単離した。
UPLC−MS: tR = 0.40 (M+H+) = 440.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 − 7.31 (m, 2H), 7.16 − 7.06 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.60 − 4.52 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 − 4.00 (m, 1H), 3.95 (tq, J = 8.9, 5.6, 4.6 Hz, 1H), 3.86 − 3.79 (m, 1H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.52 − 3.40 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (ddq, J = 13.3, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 12.5, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 0.32 − 0.22 (m, 2H), 0.18 (ddd, J = 8.9, 5.6, 3.8 Hz, 1H), −0.05 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H)。
(8S)−N−[(2R)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド及び
実施例110
(8S)−N−[(2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
実施例44
最初に溶離した異性体:白色固体(63mg、22%)、UPLC−MS: tR = 0.44 (M+H+) = 425.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.63 (s br, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 13.1, 7.8, 3.6 Hz, 1H), 3.90−3.82 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.41 (dt, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 3.36 − 3.28 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 1.93 − 1.84 (m, 2H), 1.82 − 1.74 (m, 1H), 0.50 − 0.43 (m, 1H), 0.42 − 0.34 (m, 2H), 0.29 − 0.24 (m, 1H)。
実施例110
2番目に溶離した異性体:白色固体(70mg、24%)、UPLC−MS: tR = 0.44 (M+H+) = 425.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.64 (s br, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 3.6, 1.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 13.1, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 13.1, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.61 − 3.51 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 13.0, 7.3, 5.3 Hz, 1H), 2.33 − 2.27 (m, 4H), 1.88 (dtd, J = 13.1, 7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.82 − 1.74 (m, 1H), 0.53 − 0.47 (m, 1H), 0.44 − 0.37 (m, 2H), 0.33 − 0.28 (m, 1H)。
実施例12を、SFC分離によって単離した、最初に溶離した異性体をSEM脱保護することによって調製した。
実施例46を、SFC分離によって単離した、2番目に溶離した異性体をSEM脱保護することによって調製した。
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド及び
実施例133
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
実施例75:
UPLC−MS: tR = 0.47 (M+H+) = 439.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46 − 7.40 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.26 − 4.18 (m, 1H), 4.03−3.97 (ddd, J = 13.1, 7.7, 3.6 Hz, 1H), 3.84−3.78 (ddd, J = 13.0, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.89 − 1.82 (m, 1H), 1.75−1.68 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.37 − 0.26 (m, 3H), 0.18 − 0.11 (m, 1H)。
実施例133:
UPLC−MS: tR = 0.48 (M+H+) = 439.4。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 − 4.16 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 12.6, 8.2, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92 − 1.85 (m, 1H), 1.80 − 1.73 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.44 − 0.34 (m, 2H), 0.30 (ddd, J = 9.0, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 0.19 (dt, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H)。
(8S)−N−[(2R)−3−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]−オクタン−8−カルボキサミド
UPLC−MS: tR = 0.43 (M+H+) = 463.3。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.15 (ddd, J = 13.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 3.97 − 3.92 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 13.1, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 − 3.33 (m, 1H), 3.25 − 3.13 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.38 − 2.21 (m, 4H), 1.97−1.89 (m, 1H), 1.87 − 1.76 (m, 1H), 0.58 − 0.53 (m, 1H), 0.47 − 0.33 (m, 3H)。
(8S)−N−[(2R)−3−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
この化合物を、[1−(アミノメチル)−3,3−ジフルオロシクロブチル]メタノールを用い、実施例130と同様の方法で調製した。
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル
UPLC−MS: tR = 1.03 (M+H+) = 688.4。
UPLC−MS: tR = 0.39 (M+H+) = 444.3。
1HNMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 3.7, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.07 (s br, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36−4.31 (m, 1H), 4.13 (ddd, J = 13.1, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.99 − 3.88 (m, 3H), 3.73 − 3.58 (m, 3H), 3.34 − 3.24 (m, 2H), 2.48 − 2.42 (m, 1H), 1.97−1.89 (m, 1H), 1.88−1.80 (m, 1H), 0.60 − 0.51 (m, 1H), 0.49 − 0.32 (m, 7H)。
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル
UPLC−MS: tR = 0.505 (M+H+) = 450.46。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 − 7.23 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.22 − 4.93 (m, 3H), 4.40 (dt, J = 5.0, 7.6 Hz, 1H), 4.18 − 4.02 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 − 3.81 (m, 1H), 3.70 (qd, J = 5.1, 11.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.02 − 1.70 (m, 2H), 0.69 − 0.27 (m, 4H)。
(2S)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル
UPLC−MS: tR = 0.49 (M+H+) = 450.48。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 − 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.40 (dt, J = 4.9, 7.7 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 3.7, 6.9, 11.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 − 3.61 (m, 3H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.04 − 1.71 (m, 2H), 0.65 − 0.45 (m, 2H), 0.45 − 0.29 (m, 2H)。
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチルメチル
UPLC−MS: tR = 0.57 (M+H+) = 442.47。
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチル
UPLC−MS: tR = 0.51 (M+H+) = 428.47。
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル
UPLC−MS方法7: tR = 2.1 (M+H+) = 377.17。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル
中間体(S)−SEM−酸(680mg、1.7mmol)を(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノール(410mg、3.4mmol)及びDMAP(210mg、1.7mmol)と共に脱水DCM(35mL)に溶解した。次いでEDCI(490mg、2.5mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を0.1M KHSO4水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、蒸発乾固させて、透明油状物を得て、これを次のステップに直接用いた。
上記由来の透明油状物をDCM(25mL)に溶解し、続いてTFA(1.56mL)を添加し、室温で4時間撹拌した。全ての揮発分を留去し、残渣をMeCN(10mL)中にすくい入れ、1,2−ジアミノエタン(306mg、5.1mmol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発分を留去し、白色固体を2% AcOH(水溶液、20mL)で粉体化し、この固体をろ過して所望の生成物を得た(540mg、収率85%)。
UPLC−MS方法7: tR = 2.1 (M+H+) = 377.17。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.28−4.22 (m, 1H), 4.19−4.10 (m, 2H), 3.79−3.66 (m, 3H), 2.71−2.62 (m, 2H), 2.50−2.36 (m, 4H), 2.05−1.90 (m, 2H), 0.63−0.59 (m, 1H), 0.56−0.45 (m, 2H), 0.41−0.36 (m, 1H)。
(8R)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル
UPLC−MS方法7: tR = 2.1 (M+H+) = 377.17。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.31−4.06 (m, 3H), 3.80−3.63 (m, 3H), 2.77−2.57 (m, 2H), 2.50−2.29 (m, 4H), 2.09−1.88 (m, 2H), 0.66−0.33 (m, 4H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.79 (M+H+) = 357.18。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.22−4.14 (m, 1H), 4.04−3.97 (m, 4H), 3.80−3.71 (m, 3H), 3.31−3.29 (br m, 2H), 2.45−2.40 (m, 1H), 2.05−1.90 (br m, 2H), 0.61−0.38 (br m, 8H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.88 (M+H+) = 371.20。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.09−4.01 (m, 2H), 3.80−3.66 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.06−1.91 (br m, 2H), 1.86−1.71 (br m, 6H), 0.63−0.59 (m, 1H), 0.56−0.51 (m, 1H), 0.49−0.45 (m, 1H), 0.41−0.37 (m, 1H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.96 (M+H+) = 385.22。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.29−4.23 (br m, 1H), 3.96−3.90 (m, 2H), 3.79−3.63 (br m, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.05−1.90 (br m, 2H), 1.586−1.52 (br m, 4H), 1.47−1.41 (br, 2H), 1.37−1.29 (br, 2H), 0.63−0.59 (m, 1H), 0.55−0.50 (m, 1H), 0.49−0.45 (m, 1H), 0.41−0.36 (m, 1H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.92 (M+H+) = 407.18。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.31 (br m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.70−3.59 (br m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.48−2.36 (br, 4H), 2.06−2.01 (br m, 1H), 1.98−1.91 (br, 1H), 0.65−0.60 (m, 1H), 0.56−0.51 (m, 1H), 0.48−0.44 (m, 1H), 0.40−0.35 (m, 1H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 2.05 (M+H+) = 398.23。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.53−4.47 (br, 1H), 4.31−4.21 (br , 1H), 3.96−3.92 (m, 2H), 3.82−3.62 (br m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.06−1.91 (br m, 2H), 1.46−1.31 (br m, 12H), 0.65−0.36 (m, 4H)。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキソチエタン−3−イル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.71 (M+H+) = 421.15。
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル
UPLC−MS方法7: tR = 1.96 (M+H+) = 366.19。
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル
UPLC−MS method 7: tR = 1.95 (M+H+) = 366.19。
ヒトバキュロウイルス発現JAK1、2、3、及びTYK2をCarna Biosciences, Inc.から購入した。4種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。JAK1(アミノ酸850〜1154)及びTYK2(アミノ酸871〜1187)は、N末端融合GSTタグ付きで発現され、JAK2及びJAK3は、N末端融合Hisタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、Cisbio HTRFKinEASE TKキットのTK基質−ビオチンを用いたHTRFに基づくアッセイで測定した。まず、2μlのTK溶液(キナーゼ緩衝液中のTK基質−ビオチン[HTRFKinEASE TKキットの1×酵素緩衝液、1mM DTT])を、1μlの希釈済み化合物が入ったプレートに添加する(最終アッセイDMSO濃度:0.75%)。次いで、5μlのキナーゼ−ATP混合物(キナーゼ緩衝液中で調製)を上記ウェルに添加し、これらのプレートを室温で20〜30分間インキュベートする。4種全てのキナーゼについて、ATPのKmに対応するATPの濃度を用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、及びATPの最終濃度は、JAK1:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、10mM MgCl2、1mM DTT、7μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチン、及び5ng JAKl;JAK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、4μM ATP、1μM TK基質−ビオチン、及び0.1ng JAK2;JAK3:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、2μM ATP、1μM TK基質−ビオチン、及び0.3ng JAK3;TYK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、13μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチン、及び0.8ng TYK2であった。その後、4μlの検出混合物(最終濃度:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、0.8M KF、20mM EDTA、42nM ストレプトアビジン−XL665、及び1:400 STK Ab Cryptate)を添加することによってキナーゼ反応を停止させ、これらのプレートを暗所で終夜インキュベートする。Envisionプレートリーダーを用いてHTRFシグナルを読み取る。
Claims (18)
- 一般式I
XはNHまたはOを表し、
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、及びヒドロキシル(C1〜C3)アルキルからなる群より選択され、
nは1〜3から選択される整数であり、
Yは、結合、−C(O)O−*、−C(O)OR3−*、または−C(O)NHR3−*を表し、ここで、*はWとの結合点を表し、R3は(C1〜C4)アルキレンを表し、
Wは、フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記フェニル、ピリジル、(C3〜C7)シクロアルキル、及びO、S、もしくはNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、及び−SO2NH2から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - XがNHを表す、請求項1に記載の化合物。
- XがOを表す、請求項1に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが結合を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、−C(O)O−*、−C(O)OR3−*、または−C(O)NHR3−*を表し、ここで、*はWとの結合点を表し、R3はメチレンを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2がそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、メチル、及びヒドロキシメチルからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルからなる群より選択され、ここで、前記(C3〜C6)シクロアルキル、フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、及びチエタニルは、フルオロ、シアノ、−SO2NH2、ヒドロキシル、オキソ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、及びメトキシから独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- (8S)−N−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−テトラヒドロピラン−4−イルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
(8S)−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノ−3−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(4−シアノ−3−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノ−2−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(4−シアノ−2−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(4−スルファモイルフェニル)メチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(2,4−ジフロオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(3−スルファモイルフェニル)メチル]−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3−シアノシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[1−(4−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(p−トリル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(4−シアノ−2−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(p−トリル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(5−シアノ−2−ピリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル、
N−[(3−フロオロフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(シクロペンチルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[(1S,3S)−3−シアノシクロペンチル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−3−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(4−ピリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(3−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチルメチル、
N−[(1−ヒドロキシシクロペンチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−エチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロプロピルメチル、
(8S)−N−[(4−シアノ−3−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−ベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸シクロペンチル、
(8S)−N−[(1S)−1−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
N−[(1S)−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−[4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[(1R,2R)−2−シアノシクロプロピル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3,4−ジフロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−フェネチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド
N−(シクロブチルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2R)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル、
N−[(1R)−1−(3−シアノフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−1−フェニルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−(4−シアノ−2−エチルフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−シアノ−4−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2R)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−(3−ピリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−3−[[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(2R)−3−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシ−3−オキソプロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(5−フルオロ−4−メチル−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(3−フロオロフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(2−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(2S)−3−ヒドロキシ−2−[[(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボニル]アミノ]プロパン酸ベンジル、
N−[(1R)−1−(3−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8R)−N−[(2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(5−メトキシ−3−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8R)−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R,2S)−2−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S)−1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1R)−1−シクロブチル−2−ヒドロキシエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(3,4−ジフロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−(3−フロオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(3−ピリジル)エチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
(8S)−N−[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8R)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3,3−ジフルオロ−1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[3−(ヒドロキシメチル)−1,1−ジオキソチエタン−3−イル]メチル、
(8S)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル、及び
5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボン酸[1−(シアノメチル)シクロプロピル]メチル
からなる一覧より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - (8S)−N−[(1S,2R)−2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5−アザスピロ[2.5]オクタン−8−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び/または治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 乾癬及びアトピー性皮膚炎から選択される疾患の予防及び/または治療における使用のための、請求項13に記載の化合物。
- JAK1、JAK2、JAK3、またはTYK2プロテインチロシンキナ−ゼなどの、JAKファミリーのプロテインチロシンキナ−ゼのプロテインチロシンキナ−ゼの阻害に応答性である疾患の治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体(複数可)と共に含む医薬組成物。
- 1種以上の他の治療上活性な化合物を更に含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防、治療、または改善方法であって、前記疾患の少なくとも1種に罹患している人に、有効量の1種以上の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または1種以上の賦形剤と共にであってもよく、他の治療上活性な化合物との併用であってもよく、投与することを含む前記方法。
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