JP2021528479A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノ−イミダゾピリミジン誘導体およびその製薬学的用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C6シクロアルキルを表し;
R1は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、重水素からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、R5から選択される置換基で置換されており、また、ここで、該C1アルキルは、1個以上の重水素で置換されていてもよく;
R3は、C2アルキルを表し、ここで、該C2アルキルは、R6から選択される置換基で置換されており、また、ここで、該C2アルキルは、1個以上の重水素で置換されていてもよく;
R4は、水素または重水素を表し;
R5は、シアノを表し;
R6は、ヒドロキシルを表す]
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
用語「(Ca〜Cb)アルキル」とは、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から1個の水素原子を除去した場合に得られるラジカルを示すことを意図している。該アルキルは、1〜6個、好ましくは1〜4個、例えば1〜3個、例えば2〜3個、または例えば1〜2個の炭素原子を含む。該用語は、サブクラスであるノルマルアルキル(n−アルキル)、二級および三級アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルおよびイソヘキシルを包含する。「アルキル」中の炭素原子の数は、接頭辞「(Ca〜Cb)」によって示される(ここで、aは炭化水素ラジカル中の炭素の最小数であり、bは最大数である)。したがって、例えば、(C1〜C4)アルキルとは、1〜4個の炭素原子を含むアルキルラジカルを示すことを意図している。C1アルキルとは、1個の炭素原子を含むアルキルラジカル、例えばメチルを示すことを意図している。C2アルキルとは、2個の炭素原子を含むアルキルラジカル、例えばエチルを示すことを意図している。
本発明の実施態様は、上記式(I):
Aは、C6シクロアルキルを表し;
R1は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、重水素からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、R5から選択される置換基で置換されており;
R3は、C2アルキルを表し、ここで、該C2アルキルは、R6から選択される置換基で置換されており;
R4は、水素を表し;
R5は、シアノを表し;
R6は、ヒドロキシルを表す]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
R1は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、重水素からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、R5から選択される置換基で置換されており、また、ここで、該C1アルキルは、1個以上の重水素で置換されていてもよく;
R4は、水素または重水素を表し;
R5は、シアノを表し;
R6は、ヒドロキシルを表し;
Ra、Rb、RcおよびRdは、各々独立して、水素または重水素から選択される]
で示される上記式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
である一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
である一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
である一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[8−(1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[8−(1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(トリジュウテリオメチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
治療における使用のために、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態である。したがって、本発明は、式(I)で示される化合物を、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクルまたは担体と一緒に、場合によっては1種類以上の他の治療活性化合物と一緒に、含む医薬組成物に関する。賦形剤は、組成物の他の成分と互換性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
本発明の化合物は、合成技術分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。式(I)で示される化合物は、例えば、有機合成化学の技術分野で既知の方法、または該技術分野の当業者に理解されるようなそのバリエーションとともに、以下に概説される反応および技術を用いて製造することができる。好ましい方法としては、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応は、使用される試薬および物質に適切で、行われる変換に適した溶媒中で行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、および後処理手順を含むすべての提案された反応条件は、当業者によって容易に認識されるべきその反応のための標準的な条件であるように選択されると解されるべきである。所与のクラスに属するすべての化合物が、記載されている方法のいくつかで必要とされる反応条件のいくつかに適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基へのこのような制限は、当業者には容易に明らかであり、代替的な方法を使用することができる。本発明の化合物または中間体は、必要に応じて、有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば、“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemannに記載されている方法を用いて精製することができる。出発物質は、既知化合物もしくは市販の化合物であるか、または当業者に周知の慣用合成法によって製造されてもよい。
出発物質は、市販のものであったか、または文献公知のものであった。試薬および溶媒は、市販のものであり、特記しない限り精製せずに使用された。
クロマトグラフィー精製は、予めパックされたREVELERIS(登録商標) Silica Flash Cartridgesを備えたGrace REVELERIS(登録商標)システム、もしくはTeledyne Isco CombiFlash(登録商標) Rfシステムを使用して、またはシリカゲル60を使用して手動で、行った。1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン(δ=0.00ppm)を用いて300、400または600MHzでBruker装置にて記録した。
AcOH 酢酸
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能マススペクトル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS マススペクトロメトリーまたはマススペクトル
NMR 核磁気共鳴分光法
rt 室温、すなわち18〜30℃、典型的には20℃
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
方法A
UPLC−MS分析は、2.1×50mm Acquity UPLC(登録商標) HSS T3 1.8μmカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムと正イオン化エレクトロスプレーモードで操作されるAcquity SQ Detectorとを使用して行われた。バッファーAについては10mM酢酸アンモニウム水溶液中0.1%ギ酸、バッファーBについてはアセトニトリル中0.1%ギ酸で構成されていた。1.4分間の二成分勾配(A:B 95:5→5:95)を流速1.2mL/分で使用し、カラム温度は60℃であった。
高分解能マススペクトルを用いたUPLC−MS分析は、254nmでのUV検出を備えたWaters Acquity UPLCシステムと正イオン化エレクトロスプレーモードで操作されるWaters LCT Premier XE高分解能TOF質量分析計とを使用して行われた。方法Aと同じカラムならびに移動相AおよびBを使用したが、より遅い勾配(4.8分間にわたってA:B 99:1→1:99;0.7mL/分;カラム温度40℃)を使用した。
キラル固定相HPLC分析は、PDA検出器を備えたWaters Acquity UPLC装置と、Phenomenex Lux(登録商標) 3μm Cellulose−2(250×4.6mm)カラムを装着したWaters LCT Premier XE質量分析計とを使用して行われた。10mM重炭酸アンモニウム水溶液:MeCN 70:30からなる移動相および流速1mL/分を用いるアイソクラチック条件を使用した。カラムは室温で保持した。
中間体1
2−[トランス−4−[(5−アミノ−2−クロロ−ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A):tR=0.53分、m/z=266.1(M+H+)。
2−[トランス−4−[2−クロロ−8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A):tR=0.56分、m/z=320.2(M+H+)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 5.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (tt, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 2H)。
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B):tR=1.79分、m/z=315.1811(M+H+)。
分析用キラル固定相HPLC:tR=10.1分。他のピークは検出されなかった。(S)エナンチオマーは、tR=11.0分で予想される。実施例2を参照。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (tt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。
2−[トランス−4−[8−(1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物2)
UPLC−MS(方法B):tR=1.79分、m/z=315.1894(M+H+)。
分析用キラル固定相HPLC:(R)エナンチオマー tR=10.2分;(S)エナンチオマー tR=11.0分。エナンチオマー的に濃縮された(R)−ラクトアミドから製造された(R)エナンチオマーの試料(tR=10.1分)との比較によって、絶対配置を確立した。実施例1を参照。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 6.82 (br q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 - 1.17 (m, 2H)。
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(トリジュウテリオメチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物3)
UPLC−MS(方法B):tR=1.79分、m/z=318.214(M+H+)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.48 (tt, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (qt, J = 4.3, 12.8 Hz, 2H)。
ヒトバキュロウイルス発現ヤヌスキナーゼ(JAK)1、2、3、およびチロシンキナーゼ(TYK)2をCarna Biosciences, Incから購入した(それぞれ、#08−144、−045、−046、−147)。4種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。JAK1(アミノ酸850−1154)およびTYK2(アミノ酸871−1187)はN末端融合GSTタグ付きで発現され、JAK2およびJAK3はN末端融合Hisタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、HTRFに基づくアッセイ(CisBio #62TK0PEC)で測定した。まず、Labcyte ECHO 550液体ハンドラーを用いて、試験化合物溶液(100%DMSO)75nLを白色浅型384ウェルプレート(NUNC #264706)に添加した。その後、化合物希釈緩衝液(50mM HEPES、0.05%ウシ血清アルブミン)1μLおよびTK溶液(キナーゼ緩衝液[HTRFKinEASE TKキットからの1×酵素緩衝液、1mM DTT]中のTK基質−ビオチン)2μLを添加した。次いで、該ウェルにキナーゼ−ATP混合物(キナーゼ緩衝液中で調製)5μLを添加し、該プレートを室温で20分間(JAK2、3、およびTYK2)〜40分間(JAK1)インキュベートした。4種全てのキナーゼについて、ATPのKmに対応する濃度のATPを用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、およびATPの最終濃度は、JAK1:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01%BSA、10mM MgCl2、1mM DTT、7μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチンおよび5ng JAK1;JAK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01%BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、4μM ATP、1μM TK基質−ビオチンおよび0.1ng JAK2;JAK3:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01%BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、2μM ATP、1μM TK基質−ビオチンおよび0.3ng JAK3;TYK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01%BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、13μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチンおよび0.8ng TYK2であった。その後、検出混合物(最終濃度:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01%BSA、0.8M KF、20mM EDTA、42nMストレプトアビジン−XL665および1:400 STK Ab Cryptate)4μLを添加することによってキナーゼ反応を停止させ、該プレートを暗所で一夜インキュベートした。PerkinElmer Envisionリーダーを使用して、以下のフィルターを用いてHTRFシグナルを定量した:320nm励起フィルター、665nm発光フィルター、および615nm第2発光フィルター。各ウェルについて比((665/615)×104)を算出した。
STAT6 bla−RA1(Invitrogen #K1243)細胞懸濁液25μLを、30〜40,000細胞/ウェルの密度で、透明底の384ウェルBlack Viewプレート(PerkinElmer #6007460)において、550ng/mLのCD40リガンド(Invitrogen #PHP0025)を含むアッセイ培地(Opti−MEM(Invitrogen #11058−021)+0.5%熱不活化ウシ胎仔血清(Invitrogen #10082−147)+1%非必須アミノ酸(Invitrogen #11140−050)+1%ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen #11360−070)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140−122))中に播種した。該細胞プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で一夜インキュベートした。翌日、Labcyte Echo 550液体ハンドラーを用いて、試験化合物および参照化合物の溶液125nLを細胞プレートに移した。次いで、該プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で1時間インキュベートした。その後、またLabcyte Echo 550を用いて、該プレートに組換えヒトインターロイキン4(Invitrogen #PHC0045)を10ng/mLの最終濃度となるように添加した。次いで、該細胞を、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で4.5〜5時間インキュベートした。次いで、該アッセイプレートにLiveBLAzer基質混合物(Invitrogen #K1095)8μLを添加し、これを室温で一夜インキュベートした。次いで、蛍光を測定した:励起:405nm;発光:460nm(緑色チャネル);発光:535nm(青色チャネル)。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、各ウェルについて460/535nmの比を算出した。
STAT5 irf1−bla TF1(Invitrogen #K1219)細胞懸濁液25μLを、約10,000細胞/ウェルの密度で、透明底の384ウェルBlack Viewプレート(PerkinElmer #6007460)において、アッセイ培地(Opti−MEM(Invitrogen #11058−021)+0.5%熱不活化ウシ胎仔血清(Invitrogen #10082−147)+1%非必須アミノ酸(Invitrogen #11140−050)+1%ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen #11360−070)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140−122))中に播種した。該細胞プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で一夜インキュベートした。翌日、Labcyte Echo 550液体ハンドラーを用いて、試験化合物および参照化合物の溶液125nLを細胞プレートに移した。次いで、該プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で1時間インキュベートした。その後、またLabcyte Echo 550を用いて、該プレートに組換えヒトエリスロポエチン(EPO)(Invitrogen #PHC9634)を10ng/mLの最終濃度となるように添加した。次いで、該細胞を、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベーター中で4.5〜5時間インキュベートした。次いで、該アッセイプレートにLiveBLAzer基質混合物(Invitrogen #K1095)8μLを添加し、次いで、室温で一夜インキュベートした。次いで、蛍光を測定した:励起:405nm;発光:460nm(緑色チャネル);発光:535nm(青色チャネル)。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、各ウェルについて460/535nmの比を算出した。
Claims (9)
- 一般式(I):
Aは、C6シクロアルキルを表し;
R1は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、重水素からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R2は、C1アルキルを表し、ここで、該C1アルキルは、R5から選択される置換基で置換されており、ここで、該C1アルキルは、1個以上の重水素で置換されていてもよく;
R3は、C2アルキルを表し、ここで、該C2アルキルは、R6から選択される置換基で置換されており、ここで、該C2アルキルは、1個以上の重水素で置換されていてもよく;
R4は、水素または重水素を表し;
R5は、シアノを表し;
R6は、ヒドロキシルを表す]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[8−(1−ヒドロキシエチル)−2−(メチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[8−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(トリジュウテリオメチルアミノ)プリン−9−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜2いずれか1項記載の化合物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患、または免疫系の調節解除に関連する疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項1〜2いずれか1項記載の化合物。
- 乾癬およびアトピー性皮膚炎から選択される疾患の予防および/または処置における請求項4に記載の使用のための化合物。
- 薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に請求項1〜2いずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1種類以上の他の治療活性化合物と合わせた請求項6記載の医薬組成物。
- JAK1キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置において使用するための、請求項1〜2いずれか1項記載の化合物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患を予防、処置または寛解する方法であって、該疾患の少なくとも1つに罹患しているヒトに、請求項1〜2いずれか1項記載の1種類以上の化合物の有効量を、場合によっては薬学的に許容される担体または1種類以上の賦形剤と一緒に、場合によっては他の治療活性化合物と組み合わせて、投与することを含む、方法。
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