RU2772463C1 - Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение - Google Patents
Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772463C1 RU2772463C1 RU2021102493A RU2021102493A RU2772463C1 RU 2772463 C1 RU2772463 C1 RU 2772463C1 RU 2021102493 A RU2021102493 A RU 2021102493A RU 2021102493 A RU2021102493 A RU 2021102493A RU 2772463 C1 RU2772463 C1 RU 2772463C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- diseases
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- Prior art date
Links
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 title description 7
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 title description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- IKZRFGGARFKJOA-UHFFFAOYSA-N 7H-purin-8-amine Chemical class C1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 IKZRFGGARFKJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000036507 JAK family Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108091020259 JAK family Proteins 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-[trans-4-[8-[(1R)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)purin-9-yl]cyclohexyl]acetonitrile Chemical compound 0.000 claims description 28
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 claims description 22
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 claims description 22
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 claims description 16
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 claims description 14
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 claims description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003405 preventing Effects 0.000 claims description 3
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 25
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100002982 STAT5A Human genes 0.000 description 7
- 102100002816 STAT6 Human genes 0.000 description 7
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100019388 SOAT1 Human genes 0.000 description 6
- 101700025022 SOAT1 Proteins 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710028406 satA Proteins 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N (2R)-2-hydroxypropanamide Chemical compound C[C@@H](O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100016635 EPOR Human genes 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 108010075944 Erythropoietin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 3
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 102100019667 STAT3 Human genes 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 2
- 208000004631 Alopecia Areata Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 2
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010092372 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016355 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010021198 Ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 206010021197 Ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940028885 Interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 Pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor protein-tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor protein-tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- IYDQMLLDOVRSJJ-UHFFFAOYSA-N Triethyloxonium tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CC[O+](CC)CC IYDQMLLDOVRSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046736 Urticarias Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 2
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920002745 polystyrene-block- poly(ethylene /butylene) Polymers 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 231100001002 xerosis Toxicity 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-Bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N Ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N Ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003043 HTRF KinEASE-TK Methods 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 102100005026 IL21 Human genes 0.000 description 1
- 102100014193 IL7 Human genes 0.000 description 1
- 102100006848 IL9R Human genes 0.000 description 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N Lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040145 Liniment Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- ONTQOVQBTRFTNO-KMMPGQJCSA-N OC(=O)C(F)(F)F.N[C@H]1CC[C@H](CC#N)CC1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N[C@H]1CC[C@H](CC#N)CC1 ONTQOVQBTRFTNO-KMMPGQJCSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 102100018130 PRLR Human genes 0.000 description 1
- 101700017132 PRLR Proteins 0.000 description 1
- 101710039074 PTP4A3 Proteins 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 208000001374 Tyrosine Kinase 2 Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 208000010025 X-Linked Combined Immunodeficiency Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007146 X-linked severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 108040002099 interleukin-21 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008640 interleukin-21 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040006861 interleukin-7 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000007148 interleukin-7 receptor alpha deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108040006862 interleukin-9 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 102000035369 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091005651 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), а также его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, которые отвечают на ингибирование протеинтирозинкиназ семейства JAK, таких как аутоиммунные заболевания. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами Janus-киназ, и к их производным, к указанным соединениям для применения в терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как Janus-киназы (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2) и, в частности, Janus-киназа 1 (JAK1).
Протеинтирозинкиназы представляют собой семейство ферментов, катализирующих перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата на остатки тирозина в белковых субстратах. Фосфорилирование остатков тирозина на белковых субстратах приводит к передаче внутриклеточных сигналов, которые регулируют широкое множество процессов, таких как рост, дифференцировка и активация клеток, метаболизм, гемопоэз, иммунная защита организма и иммунорегуляция. Поскольку установление молекулярных механизмов при ряде воспалительных состояний и других нарушениях иммунной системы (например, аутоиммунные заболевания) указало на ключевую роль этих внутриклеточных сигнальных путей, модулирование активности протеинтирозинкиназ, по-видимому, является перспективным способом контроля воспалительных заболеваний. Было идентифицировано большое количество протеинтирозинкиназ, которые могут представлять собой рецепторные протеинтирозинкиназы, например, рецептор инсулина, или нерецепторные протеинтирозинкиназы.
Протеинтирозинкиназы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 селективно ассоциируют с цитоплазматическими доменами различных цепей рецепторов цитокинов и имеют ключевые роли в цитокин-зависимой регуляции гомеостаза тканей, инициации врожденного иммунитета, формировании адаптивных иммунных ответов и воспалительных процессах. Они являются ключевыми при передаче сигнала в ответ на их активацию через фосфорилирование тирозина посредством стимуляции рецепторов цитокинов. (1) Schindler C. et al. JAK-STAT signaling: from interferons to cytokines. J. Biol. Chem 2007; 282(28):20059; (2) O’Shea J.J. Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression; Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 Suppl 2:ii67; (3) Schindler C. Series introduction. JAK-STAT signaling in human disease; J. Clin. Invest. 2002; 109(9):1133); (4) O’Shea et. Al. Cell, Vol. 109, S121-S131, 2002; (5) Schwartz D.M. et al. Nat. Rev. Rheumatol., 2016; 12(1): 25-36; (6) O’Shea et al. New. Eng. J. Med. 2013; 368(2): 161-170.
В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно JAK3 преимущественно экспрессируется в кроветворных клетках.
JAK1 играет ключевую роль в опосредовании биологических ответов и JAK1 широко экспрессируется и ассоциирована с несколькими большими семействами рецепторов цитокинов. Она вовлечена в передачу сигнала представителями семейства субъединицы γ рецептора IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7R, IL-9R, IL-15R и IL-21R), семейства рецептора IL-4 (IL-4R, IL-13R), семейства рецептора gp130 и рецепторы цитокинов класса II, включающие семейство рецептора IL-10 и семейства рецепторов IFN как типа I, так и типа II.
JAK2 вовлечена в передачу сигнала несколькими одноцепочечными рецепторами (включая Epo-R, GHR, PRL-R), семейство рецептора IL-3, семейство рецептора gp130, семейство рецептора IL-12 (IL-12 и IL-23) и семейства некоторых рецепторов цитокинов класса II. Таким образом, JAK2 играет ключевую роль в передаче сигналов Epo, IL-3, GM-CSF, IL-5 и IFNγ. Мыши с нокаутом JAK2 имеют летальный эмбриональный фенотип.
JAK3 вовлечена в передачу сигнала посредством рецепторов, которые используют общую гамма-цепь семейства рецепторов цитокинов типа I, также известного как семейство рецепторов IL-2 (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21). Идентифицированы популяции пациентов с XSCID со сниженными уровнями белка JAK3 или с генетическими дефектами общей гамма-цепи, указывая на то, что иммунная супрессия должна быть результатом блокирующих сигналов через каскад JAK3. Исследования на животных показали, что JAK3 не только играет ключевую роль в созревании B- и T-лимфоцитов, но что JAK3 конститутивно необходима для поддержания функции T-клеток. Модулирование иммунной активности через этот новый механизм может оказаться полезным для лечения T-клеточных пролиферативных нарушений, таких как заболевания иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания.
TYK2 вовлечена в передачу сигнала интерферонов типа I IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Описан пациент-человек с дефицитом TYK2, и этот пациент имел первичный иммунодефицит, охарактеризованный как гипер-IgE-подобный синдром с множеством оппортунистических инфекций вирусами, бактериями и грибами. Поскольку было обнаружено, что IL-23 играет важную роль при многих хронических состояниях, ингибитор TYK2, вероятно, может быть очень эффективным при лечении заболеваний, в которых участвует IL-23.
Анемия и нейтропения могут быть связаны с ингибированием EPO и GM-CSF, соответственно, поскольку биологический эффект этих двух цитокинов, по-видимому, зависит исключительно от активации JAK2. Аналогично, IL-12 и IL-23 вовлечены во врожденную и адаптивную иммунную защиту от вирусов, бактерий и грибов. Поскольку эти цитокины связываются с рецепторами, которые привлекают JAK2 и TYK2 в их каскаде передачи сигнала, возможно, что селективный ингибитор JAK1 не повлияет на их биологическую активность и, таким образом, будет иметь более безопасный профиль по сравнению с соединениями, которые ингибируют JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.
Активация JAK приводит к активации молекул STAT и, таким образом, к индукции каскада передачи сигнала JAK/STAT, который в высокой степени регулируется событиями фосфорилирования. Активация молекул STAT считается надежным фармакодинамическим маркером активности JAK, и активность конкретных молекул JAK можно оценивать по уровню преимущественно привлеченной активной молекулы STAT.
В частности, рецептор IL-4, экспрессируемый иммунными клетками, состоит из двух различных цепей, высокоаффинного к лиганду и передающего сигнал IL-4Ra и общей γ-цепи, активирующей JAK1 и JAK3, соответственно, при связывании лиганда, которое приводит к привлечению и активации STAT6. Аналогично, рецептор IL-6 представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный высокоаффинной цепью рецептора IL-6 (IL-6Ra) и передающей сигнал цепью гликопротеина 130 (gp130), с которой предпочтительно связывается JAK1. Цепь gp130 активирует каскад передачи сигнала JAK1 и STAT3 при связывании лиганда. Таким образом, для исследования активности JAK1, уровень активных STAT6 или STAT3 можно оценивать в иммунных клетках после стимуляции либо IL-4, либо IL-6, соответственно.
Более того, рецептор для эритропоэтина (EPOR) представляет собой гомодимерный рецептор, состоящий из двух идентичных рецепторных цепей. Таким образом, цепь EPOR является как высокоаффинной связывающей лиганд, так и передающей сигнал, и активирует только ассоциированную с ней молекулу JAK2 при связывании лиганда, что ведет к привлечению и активации STAT5. Рецептор GM-CSF представляет собой гетеродимерный рецептор, состоящий из высокоаффинной рецепторной цепи GM-CSF (GM-CSFRα) и передающей сигнал цепи (GM-CSFRβ), с которой JAK2 специфически связывается. При связывании лиганда ассоциация рецепторных цепей α и β приводит к активации каскада передачи сигнала JAK2 и STAT5. Таким образом, для исследования активности JAK2, можно оценивать уровень активного STAT5 в иммунных клетках после стимуляции либо GM-CSF, либо эритропоэтином (EPO).
Ожидается, что ингибиторы Janus-киназ будут демонстрировать пригодность для лечения воспалительных и неинфекционных аутоиммунных заболеваний, в которые эти киназы вовлечены. Недавно на рынок выпустили общие ингибиторы JAK Тофацитиниб и Руксолитиниб для лечения ревматоидного артрита и миелофиброза, соответственно.
Таким образом, ингибиторы JAK, более того, могут быть пригодными для лечения заболеваний, связанных с активностью Janus-киназ, включая, например, заболевания кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, склеродермия, красные угри, злокачественные опухоли кожи, дерматит, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, витилиго, очаговая алопеция, контактный дерматит, экзема, ксероз, ихтиоз, крапивница и хронический идиопатический прурит; респираторные заболевания, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, кистозный фиброз, ринит, бронхиолит, биссиноз, пневмокониоз, бронхэктаз, пневмонит с гиперчувствительностью, злокачественные опухоли легких, мезотелиома и саркоидоз; желудочно-кишечные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ретроперитонеальный фиброз, целиакия и злокачественные опухоли; заболевания глаз, такие как миастения, синдром Шегрена, конъюнктивит, склерит, увеит, сухой кератит, кератит, ирит; системные показания, такие как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет типа I и осложнения диабета, злокачественные опухоли, анкилозирующий спондилит и псориатический артрит; а также другие аутоиммунные заболевания и показания, где является желательной иммуносупрессия, например, при трансплантации органов.
В WO2013007768 описаны трициклические гетероциклические соединения, композиции и способы их применения в качестве ингибиторов JAK.
В WO2013007765 описаны слитые трициклические соединения для применения в качестве ингибиторов Janus-киназ.
В WO2011086053 описаны трициклические гетероциклические соединения, композиции и способы их применения.
Остается потребность в новых соединениях, которые эффективно и селективно ингибируют специфические ферменты JAK, в частности, в ингибиторах, которые селективно ингибируют JAK1 относительно JAK2, для уменьшения неблагоприятных эффектов без влияния на общую противовоспалительную эффективность.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению демонстрируют ингибиторную активность в отношении Janus-киназ; и, в частности, соединения по изобретению демонстрируют ингибиторную активность в отношении JAK1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективность ингибирования JAK-киназ; в частности, соединения демонстрируют селективность ингибирования JAK1 против JAK2. Следовательно, соединения по настоящему изобретению также могу демонстрировать селективность ингибирования STAT6 или STAT3 относительно STAT5.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где
A обозначает C6-циклоалкил;
R1 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия;
R2 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил замещен заместителем, выбранным из R5, и где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами дейтерия;
R3 обозначает C2-алкил, где указанный C2-алкил замещен заместителем, выбранным из R6 и где указанный C2-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами дейтерия;
R4 обозначает водород или дейтерий;
R5 обозначает циано;
R6 обозначает гидроксил;
или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), как определено в настоящем описании, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, или эксципиентом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активными соединениями.
В другом аспекте изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте, изобретение относится к соединению общей формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения для профилактики и/или лечения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, или заболеваний, связанных с нарушением регуляции иммунной системы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин "(Ca-Cb)алкил" указывает на радикал, который получается, когда один атом водорода удален из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил содержит 1-6, предпочтительно 1-4, например, 1-3, например, 2-3, или, например, 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил. Количество атомов углерода в "алкиле" указывается приставкой "(Ca-Cb)", где a представляет собой минимальное количество и b представляет собой максимальное количество атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, подразумевается, что (C1-C4)алкил указывает на алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Под C1-алкилом подразумевают алкильный радикал, содержащий 1 атом углерода, такой как метил. Под C2-алкилом подразумевают алкильный радикал, содержащий 2 атома углерода, такой как этил.
Подразумевается, что термин "циано" указывает на группу -CN, связанную с родительской молекулярной частью через атом углерода.
Под термином "(Ca-Cb)циклоалкил" подразумевают насыщенный циклоалкановый углеводородный радикал, включая полициклические радикалы, такие как бициклические или трициклические радикалы, содержащие 3-8 атомов углерода, как например, 5-8 атомов углерода, как например, 5-7 атомов углерода, как например, 5-6 атомов углерода, как например, 3-6 атомов углерода, как например, 3-5 атомов углерода или, например, 3-4 атома углерода, как например, 6 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, адамантил и кубанил. Количество атомов углерода в "циклоалкиле" указывается приставкой "(Ca-Cb)", где a представляет собой минимальное количество и b представляет собой максимальное количество атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, под (C5-C8)циклоалкилом подразумевают циклоалкильный радикал, содержащий от 5 до 8 атомов углерода.
Под термином "галоген" подразумевают заместитель из 7-й основной группы периодической таблицы, такой как фтор, хлор, бром и йод.
Под термином "углеводородный радикал" подразумевают радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или несколько двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и она может содержать циклические части в комбинации с разветвленными или линейными частями. Указанный углеводород содержит 1-10 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, как указано в настоящем описании.
Количество атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкил и циклоалкил) указывается приставкой "(Ca-Cb)", где a представляет собой минимальное количество и b представляет собой максимальное количество атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, под (C1-C4)алкилом подразумевают алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и под (C5-C8)циклоалкилом подразумевают циклоалкильный радикал, содержащий от 5 до 8 атомов кольца.
Под терминами "гидрокси" или "гидроксил" подразумевают группу -OH.
Под термином "гидрокси(Ca-Cb)алкил" подразумевают (Ca-Cb)алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или несколькими гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.
Когда два или более из определенных выше терминов используют в комбинации, такие как арилалкил, циклоалкилалкил и т.п., следует понимать, что первый упоминаемый радикал является заместителем на последнем из упоминаемых радикалов, где точка присоединения к исходной молекулярной части находится на последнем из радикалов. Когда два или более из определенных выше терминов используют в комбинации, такие как арилалкил, циклоалкилалкил и т.п., следует понимать, что первый упоминаемый радикал является заместителем на последнем из упоминаемых радикалов, где точка присоединения к исходной молекулярной части находится на последнем из радикалов.
Под группой C(O) подразумевают карбонильную группу (C=O).
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, каждый заместитель выбран независимо от другого. Таким образом, заместители могут быть идентичными или могут отличаться от другого заместителя(ей).
Термин "необязательно замещенный" означает "незамещенный или замещенный", и, таким образом, общие формулы, описанные в настоящем описании, охватывают соединения, содержащие конкретный необязательный заместитель(и), а также соединения, которые не содержат необязательный заместитель(и).
Под термином "фармацевтически приемлемая соль" подразумевают соли, полученные путем реакции соединения формулы (I), которое содержит основную часть, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, виннокаменная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей приведены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Под термином "сольват" подразумевают структуру, образованную посредством взаимодействия между соединением, например, соединением формулы (I), и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанная структура находится в кристаллической форме или в аморфной форме. Когда растворителем является вода, указанную структуру называют гидратом.
Термин "лечение", как используют в рамках изобретения, означает контроль и уход за пациентом для борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Подразумевается, что термин включает замедление прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, ослабление, облегчение или смягчение симптомов и осложнений, и/или излечение или устранение заболевания, нарушения или состояния. Термин включает предупреждение состояния, где под предупреждением подразумевают контроль и уход за пациентом для борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и оно включает введение активных соединений для предупреждения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечение являются двумя отдельными аспектами.
Если нет иных указаний, все точные величины, указанные в настоящем описании, отражают соответствующие приблизительные величины, например, точные иллюстративные величины, приведенные в отношении конкретного показателя, можно считать также обеспечивающими соответствующий приблизительно показатель, определенный посредством "приблизительно", когда это целесообразно.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме и в той степени, как если бы было индивидуально и конкретно указано, что каждая ссылка включена в качестве ссылки, независимо от какого-либо отдельно указанного включения конкретных документов в настоящем описании.
Варианты осуществления изобретения
Вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы (I) выше, где
A обозначает C6-циклоалкил;
R1 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия;
R2 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил замещен заместителем, выбранным из R5;
R3 обозначает C2-алкил, где указанный C2-алкил замещен заместителем, выбранным из R6;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает циано;
R6 обозначает гидроксил;
или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы (I), выше имеющему формулу (Ia) ниже:
где
R1 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия;
R2 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил замещен заместителем, выбранным из R5 и где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами дейтерия;
R4 обозначает водород или дейтерий;
R5 обозначает циано;
R6 обозначает гидроксил;
каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из водорода или дейтерия;
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I); где соединение формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (Ib)
где R1, R2, R4 и R6 являются такими, как определено выше, и где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из водорода и дейтерия; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I); где соединение формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (Ic)
где R1, R2, R4 и R6 являются такими, как определено выше, и где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из водорода и дейтерия; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы (I); где соединение формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (Id)
где R1, R2, R4 и R6 являются такими, как определено выше, и где каждый из Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбран из водорода и дейтерия; или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.
Один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы (I), причем указанное соединение выбрано из
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
2-[транс-4-[8-(1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к соединению формулы (I), причем указанное соединение выбрано из
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
2-[транс-4-[8-(1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(тридейтериометиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Один из вариантов осуществления изобретения относится к соединению формулы (I), причем указанное соединение выбрано из
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Любая комбинация двух или более вариантов осуществления, описанных в настоящем описании, считается входящей в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты можно получать в кристаллической форме либо прямо посредством концентрирования из органического растворителя, либо посредством кристаллизации или перекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, такого как вода. Кристаллы можно выделять по существу в свободной от растворителя форме или в качестве сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.
Соединения формулы (I) могут содержать или могут не содержать асимметрически замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обеспечивают существование изомерных форм, например, энантиомеров и возможно диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в качестве их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные соединения по настоящему изобретению можно получать с использованием методик, известных в данной области. Различные изомерные формы можно разделять физическими способами разделения, такими как селективная кристаллизация и хроматографические способы, например, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием хиральных стационарных фаз. Энантиомеры можно отделять друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут быть образованы с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин, или с оптически активными кислотами. Затем оптически очищенные соединения можно освобождать от указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также можно разделять посредством образования диастереомерных производных. Альтернативно энантиомеры можно разделять хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть образованы из соответствующих чистых стереоизомерных форм соответствующих исходных материалов. Если является желательным конкретный стереоизомер, указанное соединение можно синтезировать стереоселективными или стереоспецифическими способами получения, и/или с использованием хиральных чистых исходных материалов. Более того, когда двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система присутствует в молекуле, могут образовываться геометрические изомеры. Подразумевается, что любой геометрический изомер, в качестве отделенных, чистых или частично очищенных изомеров или их смесей включены в объем изобретения.
В соединениях общей формулы (I) атомы могут демонстрировать их естественное изотопное содержание, или один или несколько из атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим то же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Подразумевают, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода включают 1H, 2H и 3H, и различные изотопные формы углерода включают 12C, 13C и 14C, различные изотопные формы азота включают 14N и 15N. Обогащение дейтерием (2H) может, например, повышать время полужизни in vivo или уменьшать частоту дозирования, или может обеспечить соединение, пригодное в качестве стандарта для охарактеризации биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения общей формулы (I) можно получать общепринятыми способами, хорошо известными специалисту в данной области, или посредством процессов, аналогичных процессам, описанных в общих методиках и примерах настоящего описания с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, как определено выше, являются пригодными в терапии и, в частности, пригодны для лечения, например, заболеваний кожи, таких как пролиферативные и воспалительные нарушения кожи, псориаз, атопический дерматит, склеродермия, красные угри, злокачественные опухоли кожи, дерматит, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, витилиго, очаговая алопеция, контактный дерматит, экзема, ксероз, ихтиоз, крапивница и хронический идиопатический прурит; респираторные заболевания, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, кистозный фиброз, ринит, бронхиолит, биссиноз, пневмокониоз, бронхэктаз, пневмонит с гиперчувствительностью, злокачественные опухоли легких, мезотелиома и саркоидоз; желудочно-кишечные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ретроперитонеальный фиброз, целиакия и злокачественные опухоли; заболевания глаз, такие как миастения, синдром Шегрена, конъюнктивит, склерит, увеит, сухой кератит, кератит, ирит; системные показания, такие как волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет типа I и осложнения диабета, злокачественные опухоли, анкилозирующий спондилит и псориатический артрит; а также другие аутоиммунные заболевания и показания, где является желательной иммуносупрессия, например, при трансплантации органов.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, для применения для профилактики и/или лечения псориаза или атопического дерматита.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предупреждения, лечения или смягчения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, причем способ включает введение индивидууму, страдающему от по меньшей мере одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких соединений общей формулы I, выше, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу предупреждения, лечения или смягчения псориаза или атопического дерматита, причем способ включает введение индивидууму, страдающему от по меньшей мере одного из указанных заболеваний эффективного количества одного или нескольких соединений согласно общей формуле I, выше, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I для применения для производства лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунное заболевание, такое как псориаз или атопический дерматит.
В одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы I, как определено выше, являются пригодными в качестве противовоспалительного средства, способного модулировать активность протеинтирозинкиназы семейства JAK протеинтирозинкиназ, такой как протеинтирозинкиназы JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2.
В одном или нескольких вариантах осуществления изобретение относится к соединение общей формулы (I) для применения для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование активности киназы JAK1.
Помимо того, что они являются пригодными для лечения человека, соединения по настоящему изобретению также могут быть пригодными для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции по изобретению
Для применения в терапии соединения по настоящему изобретению, как правило, имеют форму фармацевтической композиции. Изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), необязательно вместе с одним или несколькими другими терапевтически активным соединением(ями), вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, наполнителем или носителем(ями). Эксципиент должен быть "приемлемым" в том смысле, что он является совместимым с другими ингредиентами композиции и не вредоносным для его реципиента.
Удобно, чтобы активный ингредиент составлял 0,0001-99,9% состава по массе.
В форме дозированной единицы соединение можно вводить один или несколько раз в сутки с соответствующими интервалами, всегда зависящими, однако, от состояния пациента, и в соответствии с назначением медицинского специалиста. Удобно, чтобы дозированная единица состава содержала от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 мг до 100 мг, как например, 0,1-50 мг соединения формулы (I).
Подходящая дозировка соединения по изобретению зависит, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести подвергаемого лечению заболевания и других факторов, хорошо известны практикующему врачу. Соединение можно вводить перорально, парентерально, местным путем, трансдермально или внутрикожным путем и другими путями в соответствии с различными схемами дозирования, например, раз в сутки, раз в неделю или раз в месяц. Как правило однократная доза находится в диапазоне от 0,001 до 400 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в качестве болюса (т.е. целую суточную дозу вводят за один раз) или либо разделенными дозами два или более раз в сутки.
В контексте местного лечения может быть более пригодным указание на "единицу применения", которая обозначает однократную дозу, которую можно вводить пациенту и которой легко манипулировать и упаковывать, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей либо сам активный материал, либо его смесь с твердыми, полутвердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Термин "единица применения" в отношении местного применения означает однократную, т.е. единичную дозу, которую можно вводить местным путем пациенту при применении на квадратный сантиметр подвергаемой лечению области от 0,001 микрограмма до 1 мг и предпочтительно от 0,05 микрограмма до 0,5 мг рассматриваемого активного ингредиента.
Также предусматривается, что в определенных режимах лечения может быть полезным введение с более длительными интервалами, например, раз в двое суток, каждую неделю, или даже с более длительными интервалами.
Если лечение вовлекает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется принять во внимание Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для пригодных дозировок указанных соединений.
Введение соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими другими активными соединениями может быть либо одновременным, либо последовательным.
Составы включают, например, составы в форме, пригодной для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, внутрикожного, офтальмического, местного, назального, сублингвального или буккального введения.
Составы могут быть удобным образом предоставлены в виде единичной дозированной формы и могут быть получены, но не ограничиваясь этим, любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики, например, как описано в Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких дополнительных ингредиентов. Как правило, составы получают путем однородного и тщательного объединения активного ингредиента с жидким носителем, полутвердым носителем или тонко измельченным твердым носителем, или их комбинациями, а затем при необходимости придания продукту форму желаемого состава.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального и буккального введения, могут иметь форму дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательные резинки или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; форму порошка, гранул или драже; форму раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или форму геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии типа "масло-в-воде", эмульсии типа "вода-в-масле" или других систем распределения. Подходящие диспергирующие или суспендирующие вещества для водных суспензий включают синтетические или натуральные поверхностно-активные вещества и загустители. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена прессованием, формованием или лиофилизации активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента(ов) в свободнотекучей, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом и/или наполнителем; смазывающего вещества; разрыхлителя или диспергирующего средства. Формованные таблетки можно получать путем формования в подходящем устройстве смеси порошкового активного ингредиента и подходящего носителя, смоченных инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки можно получать в лиофилизаторе из раствора лекарственного вещества. Может быть включен подходящий наполнитель.
Составы для ректального введения могут иметь форму суппозиториев, в которых соединение по настоящему изобретению смешаны с растворимыми или не растворимыми в воде твердыми веществами с низкой температурой плавления.
Составы, пригодные для парентерального введения для удобства содержат стерильный масляный или водный препарат из активных ингредиентов, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента, например, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Более того, состав может содержать сорастворитель, солюбилизирующее вещество и/или комплексообразующие средства. Состав для удобства может быть стерилизован, например, посредством фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, добавления стерилизующего агента к составу, облучения состава или нагревания состава. Также для парентерального введения являются пригодными липосомальные составы, как описано, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994.
Альтернативно соединения формулы (I) могут быть предоставлены в стерильном твердом препарате, например, лиофилизированном порошке, который без труда растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные составы могут иметь форму гипса, пластыря, микроигл, липосомальных систем доставки или систем доставки в виде наночастиц, или других кожных составов, наносимых на кожу.
Составы, пригодные для офтальмического введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут иметь микрокристаллическую форму, например, форму водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биодеградируемые системы, например, как описано в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также можно использовать для предоставления активного ингредиента для офтальмического введения.
Составы, пригодные для местного введения, такого как дермальное, интрадермального или офтальмическое введение, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линимент, лосьоны, гели, компрессы, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле", такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли.
Для местного введения соединение формулы (I), как правило, может присутствовать в количестве от 0,001 до 20% по массе композиции, таком как от 0,01% до приблизительно 10%, но также может присутствовать в количестве вплоть до приблизительно 100% композиции.
Составы, пригодные для назального или буккального введения включают порошок, самораспыляющиея составы и составы спреев, такие как аэрозоли и тонкодиспергированные составы. Такие составы более подробно описаны, например, в Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick и J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам, составы соединения формулы (I) могут включать один или несколько дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, вкусовые добавки, красители, поверхностно-активные вещества, загустители, усиливающие проникновение вещества, повышающие растворимость вещества, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т.п.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению можно получать рядом способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы (I) можно получать, например, с использованием реакций и способов, описанных ниже, а также способов известных в области синтетической органической химии, или их вариантов, как понятно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, пригодных для используемых реагентов и материалов и подходящих для проведения трансформаций. Также в способах синтеза, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакцию, длительность эксперимента и методики эксперимента, выбирают так, чтобы они представляли собой условия, стандартные для этой реакции, которые могут быть хорошо понятными специалисту в данной области. Не все соединения, относящиеся к данному классу, могут быть совместимыми с некоторыми из условий реакции, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидными специалисту в данной области, и можно использовать альтернативные способы. Соединения по настоящему изобретению или любые промежуточные соединения можно при необходимости очищать с использованием стандартных способов, хорошо известных специалисту в области органического химического синтеза. Например, способов, описанных в "Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann. Исходные материалы представляют собой либо из известные коммерчески доступные соединения, либо их можно получать стандартными способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области.
Общие методики, препараты и примеры
Исходные материалы были коммерчески доступными или известными из литературы. Реагенты и растворители были коммерчески доступными, и их использовали без очистки, если нет иных указаний. Хроматографическую очистку проводили с использованием системы Grace REVELERIS® с предварительно упакованными кассетами REVELERIS® Silica Flash Cartridges, или системы Teledyne Isco CombiFlash® Rf, или вручную с использованием силикагеля 60. Спектры 1H-ЯМР регистрировали на Bruker instruments при 300, 400 или 600 МГц с тетраметилсиланом (δ=0,00 м.д.) в качестве внутреннего стандарта.
На протяжении описания используются следующие сокращенные обозначения:
AcOH: уксусная кислота
DCM: дихлорметан
DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин
DMF: N, N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
Et: этил
EtOAc: этилацетат
EtOH: этанол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
HRMS: масс-спектр высокого разрешения
MeCN: ацетонитрил
MeOH: метанол
мин: минута(ы)
MS: масс-спектрометрия или спектр масс
ЯМР: ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
к.т.: комнатная температура, т.е. 18-30°C и, как правило, 20°C
THF: тетрагидрофуран
TLC: тонкослойная хроматография
tR: время удержания
UPLC: сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография
УФ: Ультрафиолетовое излучение
Аналитическая LC-MS
Способ A
Анализ посредством UPLC-MS проводили с использованием системы Waters Acquity UPLC с колонкой 2,1×50 мм Acquity UPLC® HSS T3 1,8µm и детектором Acquity SQ Detector, работающем в режиме электрораспыления с положительной ионизацией. Подвижные фазы состояли из 0,1% муравьиной кислоты в 10 мМ водном растворе ацетата аммония для буфера A и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле для буфера B. Использовали бинарный градиент (A:B 95:5→5:95) в течение 1,4 мин со скоростью потока 1,2 мл/мин, и температура колонки составляла 60°C.
Способ B
Анализ UPLC-MS с спектрами масс высокого разрешения проводили с использованием системы Waters Acquity UPLC с УФ-детекцией при 254 нм и масс-спектрометре TOF высокого разрешения Waters LCT Premier XE, работающем в режиме электрораспыления с положительной ионизацией. Использовали ту же колонку и подвижные фазы A и B, что и в способе A, но с более медленным градиентом (A:B 99:1→1:99 в течение 4,8 мин; 0,7 мл/мин; температура колонки 40°C).
Аналитическая ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой
Анализ посредством ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой проводили с использованием устройства Waters Acquity UPLC с детектором PDA и масс-спектрометром Waters LCT Premier XE, оборудованном колонкой Phenomenex Lux® 3 µm Cellulose-2 (250×4,6 мм). Использовали изократические условия с подвижной фазой, состоящей из 10 мМ водного бикарбоната аммония:MeCN 70:30, и скорость потока 1 мл/мин. Колонку поддерживали при комнатной температуре.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение 1
2-[транс-4-[(5-амино-2-хлорпиримидин-4-ил)амино]циклогексил]еацетонитрил
Раствор 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (5,0 г, 26 ммоль) в DMF (30 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли трифторацетат транс-4-(цианометил)циклогексиламмония (Li, Y.-L. et al. US-20140121198) (6,5 г, 26 ммоль) и DIPEA (5,5 мл, 31 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем при к.т. в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между EtOAc (200 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO3 (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и порционно добавляли железные опилки (14 г, 260 ммоль) за 10 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, после чего ее фильтровали и летучие вещества выпаривали. Остаток очищали хроматографией (предварительно упакованная колонка 120 г с силикагелем, с элюированием градиентом DCM:MeOH от 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г), достаточно чистого для применения на следующих стадиях.
UPLC-MS (Способ A): tR=0,53 мин, m/z=266,1 (M+H+).
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2-[
транс-
4-[8-[(1
R
)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил (соединение 1)
Стадия 1
2-[транс-4-[2-хлор-8-[(1R)-1-гидроксиэтил]пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил
К раствору тетрафторбората триэтилоксония (4,3 г, 23 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере аргона добавляли (R)-лактамид (2,0 г, 23 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч, а затем добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (1,2 г, 4,5 ммоль) в безводном этаноле (40 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Для обеспечения полного конвертирования вторую часть тетрафторбората триэтилоксония (2,6 г, 14 ммоль) растворяли в THF (15 мл) в атмосфере аргона и добавляли (R)-лактамид (1,2 г, 14 ммоль). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч и добавляли к описанной выше реакционной смеси. Смесь вновь перемешивали при 80°C в течение ночи, летучие вещества выпаривали и остаток очищали хроматографией (предварительно упакованная колонка 80 г с силикагелем, с элюированием градиентом DCM:MeOH от 100:0 до 90:10) с получением продукта с примесями (1,9 г). Его растирали с простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (308 мг, 21%) в виде коричневого твердого вещества.
UPLC-MS (Способ A): tR=0,56 мин, m/z=320,2 (M+H+).
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ 9,01 (с, 1H), 5,92 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,13 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,66 (тт, J=12,3, 3,7 Гц, 1H), 2,55 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,53-2,38 (м, 2H), 2,02-1,88 (м, 4H), 1,85-1,74 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,36-1,25 (м, 2H).
Стадия 2
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил
В пробирку с навинчивающейся крышкой помещали продукт стадии 1 (300 мг, 0,94 ммоль) и 33% метиламин в этаноле (5 мл) и смесь встряхивали при 70°C в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток очищали хроматографией (предварительно упакованная колонка 24 г с силикагелем с элюированием градиентом DCM:MeOH от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 68%).
UPLC-MS (Способ B): tR=1,79 мин, m/z=315,1811 (M+H+).
Аналитическая ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой: tR=10,1 мин. Не обнаружено других пиков. (S)-энантиомер ожидается при tR=11,0 мин, см. пример 2.
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ 8,52 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 5,63 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,95 (п, J=6,5 Гц, 1H), 4,48 (тт, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 2,82 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,69-2,56 (м, 2H), 2,54 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,95-1,80 (м, 4H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,32-1,21 (м, 2H).
Пример 2
2-[
транс-
4-[8-(1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил (соединение 2)
Получали как в примере 1, но начиная с рацемического лактамида.
UPLC-MS (Способ B): tR=1,79 мин, m/z=315,1894 (M+H+).
Аналитическая ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой: (R) энантиомер tR=10,2 мин; (S) энантиомер tR=11,0 мин. Абсолютные конфигурации устанавливали путем сравнения с образцом (R)-энантиомера (tR=10,1 мин), полученным из энантиомерно обогащенного (R)-лактамида, см. пример 1.
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6) δ 8,52 (с, 1H), 6,82 (ушир. кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,96 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,57-4,40 (м, 1H), 2,83 (д, J=4,7 Гц, 3H), 2,74-2,56 (м, 2H), 2,54 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,99-1,79 (м, 4H), 1,78-1,64 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,36-1,17 (м, 2H).
Пример 3
2-[ транс- 4-[8-[(1 R )-1-гидроксиэтил]-2-(тридейтериометиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил (соединение 3)
В пробирку с навинчивающейся крышкой помещали 2-[транс-4-[2-хлор-8-[(1R)-1-гидроксиэтил]пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрил (10 мг, 31 мкмоль), гидрохлорид метил-3D-амина (22 мг, 313 мкмоль), DIPEA (56 мкл, 313 мкмоль) и изопропанол (0,2 мл) и встряхивали в течение ночи при 120°C. Очистка посредством кислотной препаративной ВЭЖХ с последующей лиофилизацией обеспечили указанное в заголовке соединение.
UPLC-MS (Способ B): tR=1,79 мин, m/z=318,214 (M+H+).
1H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6 ) δ 8,52 (с, 1H), 6,80 (ушир. с, 1H), 5,64 (ушир. с, 1H), 4,99-4,92 (м, 1H), 4,48 (тт, J=12,1, 4,1 Гц, 1H), 2,71-2,56 (м, 2H), 2,54 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,96-1,80 (м, 4H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,26 (квт, J=4,3, 12,8 Гц, 2H).
Анализ с JAK-киназой
Экспрессируемую бакуловирусом человека Janus-киназу (JAK) 1, 2, 3 и тирозинкиназу (TYK) 2 приобретали от Carna Biosciences, Inc (#08-144, -045, -046, -147 соответственно). Все четыре очищенных фермента содержат только каталитический домен. JAK1 (aa 850-1154) и TYK2 (aa 871-1187) экспрессируются со слитой на N-конце GST-меткой, и JAK2 и JAK3 экспрессируются со слитой на N-конце His-меткой. Ингибирование фосфорилирования синтетического пептида определяли в анализе на основе HTRF (CisBio #62TK0PEC). Сначала 75 мл раствора тестируемого соединения (100% DMSO) добавляли в белый неглубокий 384-луночный планшет (NUNC #264706) с использованием устройства для обработки жидкостей Labcyte ECHO 550. После этого в лунки добавляли 1 мкл буфера для разведения соединения (50 мМ HEPES, 0,05% бычий сывороточный альбумин) и 2 мкл раствора TK (субстрат TK-биотин в киназном буфере [1x ферментный буфер из набора HTRFKinEASE TK, 1 мМ DTT]). Затем в лунки добавляли 5 мкл смеси киназа-ATP (полученной в киназном буфере) и планшеты инкубировали при к.т. в течение от 20 (JAK2, 3 и TYK2) до 40 (JAK1) мин. Для всех четырех киназ использовали концентрацию ATP, которая соответствовала Km для ATP. Конечные концентрации буферов, субстрата, киназы и ATP представляли собой: JAK1: 50 мМ буфер Hepes, pH 7,0, 0,01% BSA, 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 7 µM ATP, 50 нМ SEB, 1 мкМ субстрат TK-биотин и 5 нг JAK1; JAK2: 50 мМ буфер Hepes, pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 4 мкМ ATP, 1 мкМ субстрат TK-Биотин и 0,1 нг JAK2; JAK3: 50 мМ буфер Hepes, pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 2 мкМ ATP, 1 мкМ субстрат TK-Биотин и 0,3 нг JAK3; TYK2: 50 мМ буфер Hepes, pH 7,0, 0,01% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 13 мкМ ATP, 50 нМ SEB, 1 мкМ субстрат TK-биотин и 0,8 нг TYK2. После этого киназную реакцию останавливали добавлением 4 мкл смеси для детекции (конечные концентрации: 50 мМ буфер Hepes, pH 7,0, 0,01% BSA, 0,8 M KF, 20 мМ EDTA, 42 нМ стрептавидин-XL665 и 1:400 STK Ab Cryptate) и планшеты инкубировали в течение ночи в темноте. Устройство для считывания планшетов PerkinElmer Envision использовали для количественного определения сигнала HTRF с использованием следующих фильтров; фильтр возбуждения 320 нм, фильтр испускания 665 нм и 2-й фильтр испускания 615 нм. Для каждой лунки вычисляли соотношение ((665/615)×104).
Анализ STAT6
Двадцать пять мкл суспензии клеток STAT6 bla-RA1 (Invitrogen #K1243) высевали с плотностью 30-40000 клеток/лукна в 384-луночные планшеты Black View (PerkinElmer #6007460) с прозрачным дном в среде для анализа (Opti-MEM (Invitrogen #11058-021) + 0,5% инактивированная нагреванием эмбриональная телячья сыворотка (Invitrogen #10082-147) + 1% неосновных аминокислот (Invitrogen #11140-050) + 1% пируват натрия (Invitrogen #11360-070) + 1% пенициллин/стрептомицин (Invitrogen #15140-122)); содержавшей 550 нг/мл лиганда CD40 (Invitrogen #PHP0025). Планшеты с клетками инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. На следующий день 125 нл растворов тестируемых соединений и эталонных соединений переносили в планшеты с клетками с использованием устройства для обработки жидкостей Labcyte Echo 550. Затем планшеты инкубировали в течение 1 ч в инкубаторе при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. После этого в планшеты добавляли рекомбинантный интерлейкин 4 человека (Invitrogen #PHC0045) также с использованием Labcyte Echo 550 до конечной концентрации 10 нг/мл. Затем клетки инкубировали в течение 4½-5 ч при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. Затем в планшеты для анализа добавляли 8 мкл смеси субстратов LiveBLAzer (Invitrogen #K1095), а затем инкубировали в течение ночи при к.т. Затем измеряли флуоресценцию: возбуждение: 405 нм; испускание: 460 нм (зеленый канал), испускание: 535 нм (синий канал). Фоновое значение вычитали для обоих каналов испускания, и для каждой лунки вычисляли соотношение 460/535 нм.
Анализ STAT5
Двадцать пять мкл суспензии клеток STAT5 irf1-bla TF1 (Invitrogen #K1219) высевали с плотностью приблизительно 10000 клеток/лукна в 384-луночные планшеты Black View (PerkinElmer #6007460) с прозрачным дном в среде для анализа (Opti-MEM (Invitrogen #11058-021) + 0,5% инактивированная нагреванием эмбриональная телячья сыворотка (Invitrogen #10082-147) + 1% неосновных аминокислот (Invitrogen #11140-050) + 1% пируват натрия (Invitrogen #11360-070) + 1% пенициллин/стрептомицин (Invitrogen #15140-122)); содержавшей 550 нг/мл лиганда CD40 (Invitrogen #PHP0025). Планшеты с клетками инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. На следующий день 125 нл растворов тестируемых соединений и эталонных соединений переносили в планшеты с клетками с использованием устройства для обработки жидкостей Labcyte Echo 550. Затем планшеты инкубировали в течение 1 ч в инкубаторе при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. После этого в планшеты добавляли рекомбинантный интерлейкин 4 человека (Invitrogen #PHC0045) также с использованием Labcyte Echo 550 до конечной концентрации 10 нг/мл. Затем клетки инкубировали в течение 4½-5 ч при 37°C в воздухе/CO2 (95%/5%) с увлажнением. Затем в планшеты для анализа добавляли 8 мкл смеси субстратов LiveBLAzer (Invitrogen #K1095), а затем инкубировали в течение ночи при к.т. Затем измеряли флуоресценцию: возбуждение: 405 нм; испускание: 460 нм (зеленый канал), испускание: 535 нм (синий канал). Фоновое значение вычитали для обоих каналов испускания, и для каждой лунки вычисляли соотношение 460/535 нм.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализах JAK-киназ, анализах STAT 5 и STAT6. Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1
Соединение | JAK1 EC50 (нМ) |
JAK2 EC50 (нМ) |
JAK3 EC50 (нМ) |
TYK2 EC50 (нМ) |
STAT5 EC50 (нМ) | STAT6 EC50(нМ) |
1 | 5 | 157 | 602 | 19 | 5190 | 146 |
2 | 9 | 274 | 798 | 47 | 12800 | 213 |
3 | 3 | 129 | 510 | 13 | 4870 | 142 |
Claims (22)
1. Соединение общей формулы (I)
где
A обозначает C6-циклоалкил;
R1 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия;
R2 обозначает C1-алкил, где указанный C1-алкил замещен заместителем, выбранным из R5, и где указанный C1-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами дейтерия;
R3 обозначает C2-алкил, где указанный C2-алкил замещен заместителем, выбранным из R6, и где указанный C2-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами дейтерия;
R4 обозначает водород или дейтерий;
R5 обозначает циано;
R6 обозначает гидроксил;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, выбранное из
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
2-[транс-4-[8-(1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила,
2-[транс-4-[8-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-(тридейтериометиламино)пурин-9-ил]циклогексил]ацетонитрила
или его фармацевтически приемлемых солей.
3. Соединение по любому из пп.1, 2 для применения в качестве лекарственного средства.
4. Соединение по любому из пп.1, 2 для применения для профилактики и/или лечения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, или заболеваний, связанных с нарушением регуляции иммунной системы.
5. Соединение для применения по п.4 для профилактики и/или лечения заболеваний, выбранных из псориаза и атопического дерматита.
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность JAK, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, или эксципиентом, или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
7. Соединение по любому из пп.1, 2 для применения для лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование протеинтирозинкиназ семейства JAK, таких как протеинтирозинкиназы JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2.
8. Способ предупреждения, лечения или смягчения заболеваний иммунной системы, таких как аутоиммунные заболевания, причем способ включает введение индивидууму, страдающему от по меньшей мере одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких соединений согласно любому из пп.1, 2, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или несколькими эксципиентами.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18182186.9 | 2018-07-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2772463C1 true RU2772463C1 (ru) | 2022-05-20 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2009118963A (ru) * | 2006-10-20 | 2010-11-27 | Н.В. Органон (Nl) | Пурины в качестве ингибиторов ркс-тета |
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
EP2518071A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2014134750A1 (zh) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 2,6,9-三取代嘌呤衍生物及其制备方法与应用 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2434013C2 (ru) * | 2005-12-28 | 2011-11-20 | Астеллас Фарма Инк. | Гетероциклические ингибиторы янус-киназы 3 |
RU2009118963A (ru) * | 2006-10-20 | 2010-11-27 | Н.В. Органон (Nl) | Пурины в качестве ингибиторов ркс-тета |
EP2518071A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2014134750A1 (zh) * | 2013-03-08 | 2014-09-12 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 2,6,9-三取代嘌呤衍生物及其制备方法与应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2012009541A (es) | Derivados de ciclobutano y metilciclobutano como inhibidores de janus cinasa. | |
CA3091339A1 (en) | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders | |
HUE033587T2 (hu) | Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok | |
RO121272B1 (ro) | Azolotriazine şi pirimidine | |
US6211187B1 (en) | 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine deriviatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands | |
RU2764980C2 (ru) | Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы | |
CA3124130A1 (en) | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
EA039357B1 (ru) | Новые способы иммунотерапии нескольких видов опухолей, в том числе рака желудочно-кишечного тракта и рака желудка | |
EP3492468A1 (en) | Heterocyclic compound as jak inhibitor, and salts and therapeutic use thereof | |
KR102548543B1 (ko) | 야누스 키나아제 억제제로서 신규한 아미노-이미다조피리딘 유도체 및 그의 약제학적 용도 | |
EP4134366A1 (en) | 3-azabicycloalkyl derivative and pharmaceutical composition containing same | |
JP2012516333A (ja) | Hivインテグラーゼ阻害剤としての架橋化合物 | |
RU2761626C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-5-АЗАСПИРО[2.5]ОКТАН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ | |
EP3818060B1 (en) | Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
JP2014501772A (ja) | タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての新規スルファミドピペラジン誘導体およびその医薬用途 | |
RU2772463C1 (ru) | Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение | |
US6548509B2 (en) | 3-aryl substituted pyrazolo[4,3-D]pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands | |
KR20240055788A (ko) | 신규한 ras 억제제 |