JP2014501772A - タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての新規スルファミドピペラジン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、nは、本明細書に規定されるとおりである]で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
Description
[式中、
mは、0、1または2であり;
nは、2または4であり;
R1は、後記からなる群から選択されるか:水素、ハロゲン、シアノ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、および−CONH2;または
R1は、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1aO−、R1aS−、(R1a)2N−、R1b−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)−、(R1b)2N−C(=O)N(R1c)−、R1b−S(=O)2N(R1c)−および(R1b)2N−S(=O)2N(R1c)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1dで置換されていてもよい;
R1aは水素であるか;または
R1aは、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は所望により、1以上のR1eで置換されていてもよいか;または
2つのR1aが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1bおよびR1cは、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または
2つのR1bが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1dおよびR1eは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−CONH2、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1fO−、R1fS−、(R1f)2N−、R1fO−C(=O)−、(R1f)2N−C(=O)−、R1f−C(=O)N(R1f)−、R1fO−C(=O)N(R1f)−、(R1f)2N−C(=O)N(R1f)−、R1f−C(=O)O−、(R1f)2N−C(=O)O−、(R1f)2N−S(=O)2−およびR1f−S(=O)2N(R1f)−;
R1fは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−;または
2つのR1fが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R2は、各出現時に独立して、共有結合であるか、あるいはアルキル−またはヘテロアルキル−基であり、ここで任意の2つのR2は同一のC環原子に結合されており、このC環原子と共に2つのR2は、炭素環または複素環を形成する、従って、常にスピロ環ピペラジンを形成する;
R3は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R3aO−、R3aS−、(R3a)2N−、R3a−C(=O)−、R3aO−C(=O)−、(R3a)2N−C(=O)−、R3a−C(=O)N(R3b)−、R3aO−C(=O)N(R3b)−、R3a−C(=O)O−、(R3a)2N−C(=O)O−、R3a−S(=O)−、R3a−S(=O)2−、(R3a)2N−S(=O)2−およびR3a−S(=O)2N(R3b)−;
R3aおよびR3bは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−、または
2つのR3aが同一のNに結合している場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R4およびR5は、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または
R4およびR5は、独立して水素であり得る;
Lは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールオキシアルキル−;あるいは、
R4またはR5が、R6O−L−から選択される場合、Lが結合であり得る;
R6は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、アリールアルキル−およびヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および−O(C1−C4) からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい;または、
2つのR6が同一のNに結合している場合、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R7は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および=CH2、または
R7は、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、)アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アルコキシ−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R8O−L−、R8S−L−、(R8)2N−L−、R8−C(=O)−L−、R8O−C(=O)−L−、(R8)2N−C(=O)−L−、R8−C(=O)N(R8)−L−、R8O−C(=O)N(R8)−L−、(R8)2N−C(=O)N(R8)−L−、R8−C(=O)O−L−、(R8)2N−C(=O)O−L−、R8−S(=O)2−L−、(R8)2N−S(=O)2−L−、R8−S(=O)2N(R8)−L−および(R8)2N−S(=O)2N(R8)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R8は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
2つのR8が同一のNに結合している場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成し得る]
で示される化合物、ならびに、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物に関する;
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がメチルである場合、R5は、シアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R5がメチルである場合、R4は、シアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2がそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がエチルである場合、R5はエチルではない。
「炭化水素ラジカル」なる語は、水素および炭素原子のみを含有するラジカルを示すことを意図としており、それは1以上の二重および/または三重炭素−炭素結合を含有していてもよく、分枝または直線部分との組み合わせで環状部分を含んでいてもよい。前記炭化水素は、1〜20個の炭素原子を含み、好ましくは、1〜12個または1〜10個、例えば、1〜6個、例えば、1〜4個、例えば、1〜3個、例えば、1〜2個の炭素原子を含む。該用語には、下記の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリールが含まれる。
。
。
本発明の実施態様は、式I:
[ここで、
mは、0、1または2であり;
nは、2または4であり;
R1は、後記からなる群から選択される:水素、ハロゲン、シアノ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、および−CONH2;または
R1は、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1aO−、R1aS−、(R1a)2N−、R1b−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)−、(R1b)2N−C(=O)N(R1c)−、R1b−S(=O)2N(R1c)−および(R1b)2N−S(=O)2N(R1c)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1dで置換されていてもよい;
R1aは水素であるか;または
R1aは、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または、
2つのR1aが同一のNに結合している場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1bおよびR1cは、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい;または、
2つのR1bが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1dおよびR1eは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−CONH2、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1fO−、R1fS−、(R1f)2N−、R1fO−C(=O)−、(R1f)2N−C(=O)−、R1f−C(=O)N(R1f)−、R1fO−C(=O)N(R1f)−、(R1f)2N−C(=O)N(R1f)−、R1f−C(=O)O−、(R1f)2N−C(=O)O−、(R1f)2N−S(=O)2−およびR1f−S(=O)2N(R1f)−;
R1fは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−;または、
2つのR1fが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R2は、各出現時に独立して、共有結合であるか、あるいはアルキル−またはヘテロアルキル−基であり、ここで任意の2つのR2は、同一のC環原子に結合しており、このC環原子と共に該2つのR2が炭素環または複素環を形成する、そのため常にスピロ環ピペラジンを形成している;
R3は、各々出現時に独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R3aO−、R3aS−、(R3a)2N−、R3a−C(=O)−、R3aO−C(=O)−、(R3a)2N−C(=O)−、R3a−C(=O)N(R3b)−、R3aO−C(=O)N(R3b)−、R3a−C(=O)O−、(R3a)2N−C(=O)O−、R3a−S(=O)−、R3a−S(=O)2−、(R3a)2N−S(=O)2−およびR3a−S(=O)2N(R3b)−からなる群から選択される;
R3aおよびR3bは、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択される;または、
2つのR3aが同一のNに結合している場合、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R4およびR5は、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;または、
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または、
R4およびR5は、独立して水素であり得る;
Lは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールオキシアルキル−;
R6は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、アリールアルキル−およびヘテロアリール−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または
2つのR6が同一のNに結合している場合、それらが結合しているN原子と共に、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R7は、各々出現時に独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択されるか;または
R7は、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アルコキシ−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R8O−L−、R8S−L−、(R8)2N−L−、R8−C(=O)−L−、R8O−C(=O)−L−、(R8)2N−C(=O)−L−、R8−C(=O)N(R8)−L−、R8O−C(=O)N(R8)−L−、(R8)2N−C(=O)N(R8)−L−、R8−C(=O)O−L−、(R8)2N−C(=O)O−L−、R8−S(=O)2−L−、(R8)2N−S(=O)2−L−、R8−S(=O)2N(R8)−L−および(R8)2N−S(=O)2N(R8)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、後記からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい:所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R8は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、
2つのR8が同一のNに結合している場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成し得る]
で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、
mは、0、1または2であり;
nは、2または4であり;
R1は、後記からなる群から選択される:水素、ハロゲン、シアノ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、および−CONH2;または
R1は、 (C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1aO−、R1aS−、(R1a)2N−、R1b−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)−、(R1b)2N−C(=O)N(R1c)−、R1b−S(=O)2N(R1c)−および(R1b)2N−S(=O)2N(R1c)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1dで置換されていてもよい;
R1aは水素であり;または
R1aは、各々出現時に独立して、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または
2つのR1aが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1bおよびR1cは、各々出現時に独立して、水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または
2つのR1bが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1dおよびR1eは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される: ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−CONH2、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1fO−、R1fS−、(R1f)2N−、R1fO−C(=O)−、(R1f)2N−C(=O)−、R1f−C(=O)N(R1f)−、R1fO−C(=O)N(R1f)−、(R1f)2N−C(=O)N(R1f)−、R1f−C(=O)O−、(R1f)2N−C(=O)O−、(R1f)2N−S(=O)2−およびR1f−S(=O)2N(R1f)−;
R1fは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−およびヘテロシクリル−;または
2つのR1fが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R2は、各々出現時に独立して、共有結合または(C1−C4)アルキル−またはヘテロアルキル−基であり、ここで任意の2つのR2は、同一のC環原子に結合しており、そしてこのC環原子と共に、該2つのR2は炭素環または複素環を形成し、そのため常にスピロ環ピペラジンを形成している;
R3は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R3aO−、R3aS−、(R3a)2N−、R3a−C(=O)−、R3aO−C(=O)−、(R3a)2N−C(=O)−、R3a−C(=O)N(R3b)−、R3aO−C(=O)N(R3b)−、R3a−C(=O)O−、(R3a)2N−C(=O)O−、R3a−S(=O)−、R3a−S(=O)2−、(R3a)2N−S(=O)2−およびR3a−S(=O)2N(R3b)−;
R3aおよびR3bは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−およびヘテロシクリル−、または
R3aが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R4およびR5は、各々出現時に独立して、(C1−C5)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C8)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;または、
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または
R4およびR5は、独立して水素であり得る;
Lは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C8)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリルアルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−;または
R4またはR5が、R6O−L−から選択される場合、Lが結合であり得る;
R6は、各々出現時に独立して、水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、後記からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および−O(C1−C4);または
2つのR6が同一のNに結合している場合、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R7は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および=CH2;または
R7は、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C8)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、(C3−C8)シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アルコキシ−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R8O−L−、R8S−L−、(R8)2N−L−、R8−C(=O)−L−、R8O−C(=O)−L−、(R8)2N−C(=O)−L−、R8−C(=O)N(R8)−L−、R8O−C(=O)N(R8)−L−、(R8)2N−C(=O)N(R8)−L−、R8−C(=O)O−L−、(R8)2N−C(=O)O−L−、R8−S(=O)2−L−、(R8)2N−S(=O)2−L−、R8−S(=O)2N(R8)−L−および(R8)2N−S(=O)2N(R8)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R8は、各々出現時に独立して、水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル−、アリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または
2つのR8が同一のNに結合している場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成し得る]
で示される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する;
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がメチルである場合、R5は、シアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R5がメチルである場合、R4はシアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がエチルである場合、R5はエチルではない。
)を提供する。
である)を提供する。
ここで一方のR4またはR5は、(C3−C5)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C5)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または
R4およびR5は、独立して水素であり得る)を提供する。
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチルアミド、
4−[4−(イミダゾール−1−スルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(4−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−メチル−N−(3−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−ベンジルオキシ−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
(NZ)−N−[(4−メトキシフェニル)メチレン]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(アゼチジン−3−イル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
tert−ブチル N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート、
4−{4−[フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロプロピルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロブチルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−オキソ−ブチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−ヒドロキシ−プロピル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソブチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−プロピル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジフェネチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シアノメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (4−シアノ−ブチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−メトキシ−エチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ブタ−2−イニル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−フェネチル−アミド、
{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド、
N−ベンジル−2−{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−シクロヘキシル−エチル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−ピロール−1−イル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−メチル−ブチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(4−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(3−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−フェノキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−シアノ−プロピル)−フェネチル−アミド、
{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−シアノ−プロピル)−メチル−アミド、
N,N−ジメチル−2−{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シクロブチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロペンチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(2−フェニルプロピル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[5−(ジメチルスルファモイル)−2−フリル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(イソキサゾール−5−イルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シクロペンチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シクロペンチルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(4−メチレンシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(3−オキソシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(3−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(4−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(ジフルオロメチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (4−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
4−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−4−カルボニトリル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェニル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−アミド、
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−3−カルボニトリル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ベンジル−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジメチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソプロピルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−シアノ−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(3−シアノ−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 (3−シアノ−プロピル)−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェネチル−アミド、
N−イソプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−エチル−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−シアノエチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(オキセタン−3−イル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−シアノエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−プロピルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2−メトキシエチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−プロパノイルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1−ホルミルピロリジン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
4,4−ジフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ブタンアミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チオラン−3−カルボキサミド、
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
3−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−4−カルボキサミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−3−カルボキサミド、
N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロペンタンカルボキサミド、
2−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
3−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
N−シクロプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−メチルブチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロペンチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−ビス(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−ジベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−ベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−bis[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロパノイル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−ホルミル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−3−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−メチルスルホニル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−N−(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−ベンジルオキシ−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ホルムアミド、
N−[(4−シアノキュバン−1−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、または
tert−ブチル N−(3−メチルスルホニルプロピル)−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート。
ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロヘキサンカルボキサミドである、式Iの化合物を提供する。
調製方法
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多数の方法で調製されうる。式Iで示される化合物は、例えば、有機化学合成分野にて既知の方法と共に下記の反応および技法、または当業者に明らかなそれらの改良法を用いて調製されてもよい。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。用いられる試薬および物質に適当であって、達成される変換に適当な溶媒中で反応は行われる。また、下記の合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理方法の選択を含む、すべての目的とする反応条件は、有機合成分野の当業者によって容易に認識されるであろう、反応の標準的条件を選択されることが理解されるであろう。所定のクラスに分類されるすべての化合物が、記載される方法の一部において必要とされる一部の反応条件に適合するとは限らない。反応条件に適合するかかる置換基の限定は、当業者に容易に理解されるであろうし、別の方法が用いられうる。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、300MHzまたは600MHzにて記録された。化学シフト値(δ、ppm単位)は、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)またはクロロホルム(δ=7.25)基準に対する所定の溶媒中で示される。DMSO−d6は、単にNMRデータを含むリスト中のDMSOを示す。規定された(ダブレット(d)、ダブレットダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q))または規定されていない(m)のいずれかの、マルチプレットの値は、特に範囲が示されない限り、適当な中間点で規定される。(br)はブロードピークを示す。用いられる有機溶媒は通常、無水であった。クロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(0.040−0−063mm)で行った。特に明記しない限り、示される溶媒比はv:vを示す。
分取HPLC/MSを、2つのShimadzu PP150分取ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS系で実施した。カラム:Waters XTerra C−18,150mmx19mm,5μm;溶媒系:A=水(0.1%ギ酸)およびB=アセトニトリル(0.1%ギ酸);流速=18mL/分;方法(10分):6分間で10%Bから100%Bとなり、さらに2分間100%Bで保持する直線勾配法。関連イオンのイオントレースおよびPDAシグナル(240−400nm)に基づいて分画物を回収した。
分析HPLC/MSを、Waters Acquity UPLC, Waters Micromass LCT Premier XE質量分析計, Waters Acquity PDAからなるシステムで実施した。カラム:Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1 x 50mm;溶媒系:A=10mM 酢酸アンモニウム+0.1% HCOOHおよびB=CH3CN+0.1% HCOOH;流速=0.7mL/分;方法(4.8分):2.6分間で1%Bから95%Bとなり、1.2分間で95%Bに保持する直線勾配法。
本発明の化合物は、例えば、スキーム1aおよび1bに概説した一般方法により製造できる、ここでR1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは、本明細書に記述したとおりに規定される。
一般式IIの化合物を、さらに置換スルファモイル誘導体、即ちスキーム1b中のR4R5NSO2LG(ここで、LGは、例えばClであってもよい)と反応させて、一般式IおよびIVの化合物を得た。かかる反応、例えば、置換スルファモイル塩化物およびアミンとの間の反応は、文献(Organic preparations and procedures international, 1984, 16, 49-77;J. Med. Chem. 1999, 42, 1178-1192;Bio. Org. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1312-1317)より公知である。
IIを形成するためにXおよびXI間の反応を、通常加熱またはマイクロ波誘導加熱によって好適な温度で(例えば、室温〜200℃で)、好適な溶媒(例えばDMF、EtOHまたは水)中、酸(例えば、HCl)または塩基(例えば、Et3NまたはK2CO3)の存在下または非存在下にて、行った。
中間体1:
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド
乾燥ジオキサン(20 mL)中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1 g, 4.4 mmol)(中間体21)に、スルファミド (419 mg, 4.4 mmol)を添加した。該反応混合物を加熱して、6時間還流した。真空にて溶媒の蒸発後、粗混合物を、溶離液としてヘプタン−>EtOAc:MeOH(9:1)を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4−スルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド(中間体1)(1.5 g, 4.86 mmol)を、乾燥DMF(20 ml) に溶解し、Cs2CO3(1.59 g, 4.86 mmol)を添加して、0℃に冷却した。乾燥DMF(10 mL)中のBOC2O(1.06 g, 4.86 mmol)の溶液を添加して、該反応混合物を、室温に昇温させ、室温で16h攪拌した。粗混合物を、水(150 mL)で処理して、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチルアミド
0℃に冷却した乾燥ピリジン(100 mL)中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2g, 8.7 mmol)(中間体21)に、乾燥Et2O(5 mL)中の市販の塩化メチルスルファモイル溶液(419 mg, 8.7 mmol)を滴加した。添加が完了した後、該反応混合物を、室温に昇温させて、その後室温で1時間攪拌した。乾燥Et2O(5 mL)中の更なる等量の塩化メチルスルファモイル(419 mg, 8.7 mmol)を添加し、1時間室温で添加後、乾燥Et2O(5 mL)中の3等量部の塩化メチルスルファモイル(419 mg, 8.7 mmol)を添加した。粗混合物を、水(150 mL)で処理し、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。該合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)を用いて洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。EtOH:CH2Cl2において再結晶化して、白色結晶として表題化合物を得た。
4−(4−メチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体1の代わりに中間体3を用いて、中間体2と同様の方法で製造した。
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−アミド
スルファミドの代わりに2−(スルファモイルアミノ)−エチルベンゼンを用いて、中間体1と同様の方法で製造した。
4−(4−フェネチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
中間体3の代わりに、中間体5を用いて、中間体4と同様の方法で製造した。
1−(2H−イミダゾール−1−スルホニル)−ピペリジン−3−カルボニトリル
乾燥CH3CN(1.5 mL)中市販のトリフルオロ−メタンスルホネート3−(2H−イミダゾール−1−スルホニル)−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウム(0.28 mmol)に、ピペリジン−3−カルボニトリルを添加した。該反応混合物を、室温で2時間攪拌した。純粋な化合物を、該反応混合物の標準分取HPLC精製により得た。
中間体8:
1−(イミダゾール−1−スルホニル)−ピペリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.24(t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 3.58−3.17(m, 4H), 2.80(tt, J= 6.6, 4.6 Hz, 1H), 2.20−1.79(m, 4H).
イミダゾール−1−スルホン酸 シアノメチル−シクロプロピル−アミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.20(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.31(s, 2H), 2.40(ddd, J= 10.2, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 1.00(dt, J= 4.2, 2.9 Hz, 4H).
イミダゾール−1−スルホン酸(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−アミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.31(t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 3.58(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.74(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.31(ddd, J= 12.3, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.08−0.76(m, 4H).
イミダゾール−1−スルホン酸 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.20(s, 1H), 7.65(t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.15(d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.85(dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 2H), 6.74(dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.73(d, J= 6.6 Hz, 6H), 3.43−3.34(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.76−2.64(m, 2H).
イミダゾール−1−スルホン酸 ベンジル−(2−シアノ−エチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.42−7.34(m, 3H), 7.28(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.24−7.15(m, 3H), 4.50(s, 2H), 3.49(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42(t, J= 7.1 Hz, 2H).
1−(イミダゾール−1−スルホニル)−ピペリジン
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.18(s, 1H), 3.23−3.11(m, 4H), 1.67(dt, J= 11.2, 5.7 Hz, 4H), 1.58−1.44(m, 2H).
イミダゾール−1−スルホン酸 メチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.19(s, 1H), 7.64(t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.38−7.17(m, 5H), 7.14(d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.40(dd, J= 8.3, 6.8 Hz, 2H), 2.85(s, 3H), 2.82−2.71(m, 2H).
4−[4−(イミダゾール−1−スルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.76(s, 1H), 8.30(t, J= 0.9 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.21(d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J= 1.5, 0.8 Hz, 1H), 6.53(d, J= 3.7 Hz, 1H), 3.85(dd, J= 13.4, 5.9 Hz, 4H), 3.36(s, 2H), 1.19(q, J= 5.4 Hz, 2H), 0.98(q, J= 5.5 Hz, 2H).
4−{4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチルスルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
および
中間体17:
4−(4−{ビス−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−スルファモイル}−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.45−7.35(m, 1H), 6.48−6.39(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.19−4.09(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.84(m, 2H), 3.57(m, 4H), 1.66(s, 9H), 1.48(d, J= 2.9 Hz, 3H), 1.26(m, 4H), 0.90(m, 4H).
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.32(s, 1H), 7.53(d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.85(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.03(d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.75(dt, J= 8.6, 4.4 Hz, 4H), 3.62−3.29(m, 12H), 1.79−1.63(m, 2H), 1.60(s, 9H), 1.49(m, 8H), 1.06(t, J= 5.7 Hz, 2H), 0.86(t, J= 6.0 Hz, 2H).
4−[4−(3−シアノ−プロピルスルファモイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
および
中間体19:
4−{4−[ビス−(3−シアノ−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−スルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体2)(112 mg, 0.27 mmol)を、乾燥DMF(2 ml) に溶解して、K2CO3(38 mg, 0.27 mmol)を添加して、0℃に冷却した。乾燥DMF(0.5 mL)中、4−ブロモ−ブチロニトリル(40 mg, 0.27 mmol)の溶液を添加して、該反応混合物を室温で16時間攪拌した。粗混合物を、水(10 mL)を用いて処理し、EtOAcで抽出した(3x10 mL)。この合わせた有機相を、H2O(2x10 mL)、塩水(2x10 mL) で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4−[4−(3−シアノ−プロピルスルファモイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.40(dd, J= 4.2, 2.0 Hz, 1H), 6.43(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.97(t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.17−4.08(m, 2H), 3.94(d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.71−3.63(m, 2H), 3.33−3.23(m, 2H), 2.53−2.37(m, 2H), 2.02−1.86(m, 2H), 1.66(s, 9H), 1.14−1.02(m, 2H), 0.92(td, J= 6.9, 3.9 Hz, 2H).
4−{4−[ビス−(3−シアノ−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.40(dd, J= 4.2, 1.9 Hz, 1H), 6.43(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.20−4.08(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.65−3.57(m, 2H), 3.34−3.22(m, 4H), 2.43(t, J= 6.9 Hz, 4H), 2.02−1.90(m, 4H), 1.66(s, 9H), 1.06(t, J= 6.3 Hz, 2H), 0.93(t, J= 6.4 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル
DMF(5 ml)中に溶解した市販の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.0 g, 6.5 mmol)に、Et3N(1.3 ml, 9.8 mmol)に続いて市販の4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.5 g, 7.2 mmol)を加えた。該反応混合物を、110℃で16時間加熱した。真空にて溶媒の蒸発後、粗混合物を、水(25 mL)で処理し、EtOAcで抽出した(4x30 mL)。合わせた有機相を、塩水(2x20 mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、1.5gの粗生成物を得た。生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジエチルエーテル(20ml)に溶解した7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体20)(0.5 g, mmol)に、ジオキサン中のHCl(ml、M)を加え、該反応混合物を室温にて5時間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル(2x5ml)で洗浄した。沈殿物をTHF(50ml)に懸濁し、K2CO3(5グラム)と一緒に3時間勢いよく撹拌した。濾過し、溶媒を真空蒸発させた後、オフホワイト色の化合物として生成物を得た。
4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
MeOH中の4−(4−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体22)(50 g, 78.36 mmol)に、10%Pd/C(20g)およびHCOONH4(98g, 783.69mmol)を加え、反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、50%NaOH溶液(200ml)で処理し、15分間撹拌し、濾過して固体を得た。そして、固体を50mlの水で洗浄し、真空乾燥した。アセトン(10倍)中の粗化合物(33g)を30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトンで洗浄して、固体として表題化合物を得た(29.78g, 83%)。
4−(4−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(29.2g、190.98mmol)の水中撹拌溶液に、中間体23(50 g, 210 mmol)およびK2CO3(79 g, 572.9 mmol)を添加して、得られた反応混合物を16時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た(50g, 80%)。
4−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
THF(500 mL)中の中間体24(96 g)の撹拌溶液に、ジオキサン(200mL)中の4N HClを加え、得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。粗生成物をn−ペンタンで洗浄して、固体として表題化合物を得た(75g, 100%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ = 7.4(br, 5H), 4.00−4.40(br, 2H), 3.00−3.80(br, 6H), 0.81(br, 4H).
4−ベンジル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
−78℃に冷却したTHF中のEtMgBr(344mL)に、Ti(OiPr)4(39g、137.93mmol)、次いで市販の4−ベンジル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル (40 g, 137.93 mmol)を加え、得られた反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を5℃に冷却した後、さらにEtMgBr(344ml)およびTi(OiPr)4(39g, 137.93mmol)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、15分間撹拌し、セライトベッドで濾過して、EtOAcで洗浄した。水層を、再度EtOAc(3x)で抽出した。合せたEtOAc層を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーに付して精製し、固体として表題化合物を得た(24g, 58%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ = 7.20(m, 5H), 3.80(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.63(m, 2H), 1.38(s, 9H), 0.58(br, 4H).
N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
4−(4−メチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体4)(0.71 mmol)を、乾燥DMF(0.5 mL) に溶解して、Cs2CO3(1.42 mmol)およびtert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.85 mmol)を添加した。45℃で16時間攪拌して、その後H2O(2 mL)を添加した。EtOAcで抽出して(3 x 2 mL)、合わせた有機相を真空濃縮した。残留油を、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール:2,2,2−トリフルオロエタノール(3:1, 4 mL)の混合物により、150℃で2時間処理した。粗反応混合物を、真空にてセライト上で濃縮し、溶離液としてDCM中のメタノールを用いて、標準カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる化合物を、メタノール:EtOAcで再結晶化して、固体として表題化合物を得た。
LC−MS:1.59分, ES(+), m/z:406.202
中間体26:
N−メチル−N−(4−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.77(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.60(d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 4H), 3.52(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.15(dt, J= 12.4, 3.4 Hz, 2H), 2.96(d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.76−2.60(m, 5H), 1.80(dqd, J= 11.0, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 1.71(dd, J= 13.9, 3.8 Hz, 2H), 1.20(qd, J= 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.03−0.77(m, 4H).
LC−MS:1.61分, ES(+), m/z:420.211
N−メチル−N−(3−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.78(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.60(d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.83(d, J= 1.7 Hz, 2H), 3.53(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.16−3.04(m, 2H), 2.98(qd, J= 13.8, 7.4 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.63(d, J= 2.9 Hz, 1H), 2.42(t, J= 11.6 Hz, 1H), 1.94(d, J= 7.7 Hz, 1H), 1.77−1.66(m, 2H), 1.60−1.49(m, 1H), 1.12(td, J= 12.0, 8.5 Hz, 1H), 1.04−0.79(m, 4H).
LC−MS:1.60分, ES(+), m/z:420.218
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.09−4.00(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(td, J= 4.9, 2.3 Hz, 2H), 3.45(p, J= 7.2 Hz, 2H), 3.21−3.01(m, 4H), 2.75(s, 3H), 2.38−2.26(m, 1H), 1.92(m, 2H), 1.04−0.94(m, 2H), 0.91−0.83(m, 2H).
LC−MS:1.63分, ES(+), m/z:442.174
N−(アゼチジン−3−イル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.37(p, J= 7.5 Hz, 1H), 4.10−3.92(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.50(dd, J= 6.3, 4.0 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 1.05−0.77(m, 4H).
LC−MS:1.56分, ES(+), m/z:378.172
N−メチル−N−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(dd, J= 6.3, 4.0 Hz, 2H), 3.26−3.16(m, 2H), 3.12−2.84(m, 2H), 2.84−2.67(m, 5H), 1.91−1.52(m, 3H), 1.43−1.17(m, 1H), 1.09−0.73(m, 4H).
LC−MS:1.58分, ES(+), m/z:406.204
N−メチル−N−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.22−3.01(m, 2H), 2.96−2.85(m, 1H), 2.75(s, 3H), 1.94−1.61(m, 3H), 1.50−1.36(m, 1H), 1.09−0.83(m, 4H).
LC−MS:1.57分, ES(+), m/z:406.201
N−シクロブチルスルファモイルクロライド
塩化スルフリル(104 mmol)を、乾燥CH3CN(25 mL)に溶解して、シクロブチルアミンハイドロクロライド(31 mmol)を添加して、16時間還流攪拌した。得られた反応混合物を、室温に冷却して、真空で濃縮した。合わせた残渣を、Et2O(2x25 mL)で磨砕した。合わせたEt2O層を、真空で濃縮して、油として表題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.75(s, 1H), 4.27−4.04(m, 1H), 2.64−2.37(m, 2H), 2.26−1.96(m, 2H), 1.93−1.68(m, 2H).
N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
乾燥ピリジン(25 mL)中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.55 mmol)(中間体21)に、N−シクロブチルスルファモイルクロライド(7.86 mmol)(中間体29) を添加した。該反応混合物を、室温で16時間攪拌した。真空にて溶媒の蒸発後、粗混合物を、ヘプタン−>MeOH:EtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色結晶として表題化合物を得た。
LC−MS:1.96分, ES(+), m/z:363.159
tert−ブチル 4−[8−(シクロブチルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d] ピリミジン−7−カルボキシレート
N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(中間体30)(4.4 mmol)を、乾燥DMF(15 ml)に溶解して、K2CO3(5.28 mmol)を添加して、0℃に冷却した。乾燥DMF(5 mL)中のBOC2O(1.06 g, 4.86 mmol)溶液を添加して、該反応混合物を、室温まで自然に昇温させて、室温で16時間攪拌した。粗混合物を、水(150 mL)で処理して、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)を用いて洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
中間体32:
Tert−ブチル 4−[8−(イソプロピルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.31(s, 1H), 7.52(d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.29(d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.86(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.09−3.99(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.55(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.27−3.07(m, 1H), 1.60(s, 9H), 1.06(d, J= 6.7 Hz, 8H), 0.92−0.77(m, 2H).
tert−ブチル 4−[8−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチルスルファモイル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.31(s, 1H), 7.60(t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.53(d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.56(d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.31(s, 1H), 3.25−2.97(m, 3H), 2.89(t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.79(dd, J= 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.27−2.13(m, 1H), 1.88−1.72(m, 1H), 1.60(s, 9H), 1.08−0.78(m, 4H).
tert−ブチル 4−[8−(オキセタン−3−イルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.31(s, 2H), 7.53(d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.86(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.63(dd, J= 7.4, 6.4 Hz, 2H), 4.44(t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.28(p, J= 7.1 Hz, 1H), 4.04(td, J= 4.4, 3.7, 2.0 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.59−3.45(m, 2H), 1.60(s, 9H), 1.07−0.95(m, 2H), 0.90−0.79(m, 2H).
tert−ブチル 4−[8−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチルスルファモイル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.31(s, 1H), 7.59−7.47(m, 2H), 6.86(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.04(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.55(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.05(dt, J= 16.2, 11.3 Hz, 4H), 2.70(t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.09−1.92(m, 2H), 1.81−1.65(m, 1H), 1.60(s, 9H), 1.08−0.76(m, 4H).
tert−ブチル 4−[8−(2−シアノエチルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.31(s, 1H), 7.79(t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53(d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87(d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.59−3.52(m, 2H), 3.03(q, J= 6.2 Hz, 2H), 2.63(t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.60(s, 9H), 1.13−0.76(m, 4H).
3−(スルファモイルアミノ)オキセタン
スルファミド(15.6 mmol)を、H2O(8 mL) に溶解して、オキセタン−3−アミン(6.85 mmol)を添加して、70℃で16時間攪拌して、次いで100℃でさらに16時間攪拌した。得られる反応混合物を室温に冷却して、凍結させて、表題化合物を白色固体として得た。さらなる精製をせずに使用した。
中間体39:
1−シアノ−2−(スルファモイルアミノ)エタン
白色固体として得た。さらなる精製をせずに使用した。
1,1−ジオキソ−3−[(スルファモイルアミノ)メチル]チオラン
スルファミド(2.4 mmol)を、H2O(10 mL) に溶解して、(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メタンアミン(2 mmol)を添加して、還流にて16時間攪拌した。合わせた反応混合物を室温に冷却して、凍結させて、表題化合物を油として得た。さらなる精製をせずに使用した。
中間体35:
1,1−ジオキソ−3−[(スルファモイルアミノ)メチル]チオラン
油として得て、さらなる精製をせずに使用した。
シアノ−(スルファモイルアミノ)メタン
固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
スルファミドの代わりに中間体34を用いて、中間体1と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.71分, ES(+), m/z:441.123
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
スルファミドの代わりに中間体35を用いて、中間体1と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.73分, ES(+), m/z:455.151
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
スルファミドの代わりに中間体39を用いて、中間体1と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.72分, ES(+), m/z:362.129
N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
スルファミドの代わりに中間体33を用いて、中間体1と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.69分, ES(+), m/z:365.116
N−ベンジルオキシ−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
O−ベンジルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(5.13 mmol)をDCM(20 mL)に溶解して、1N NaOH(6 mL)で処理した。該相を、分離して、有機相をH2Oで洗浄し、30分間Na2SO4を用いて乾燥させて濾過した。得られる溶液を、0℃に冷却し、乾燥DCM(5 mL)中のHOSO2Cl(1.71 mmol)溶液にゆっくりと添加した。1時間後に、0℃で白色沈殿物を濾取した。該沈殿物を、DCMで洗浄して、その後Et2Oで洗浄して、乾燥させた(凍結乾燥)。得られた乾燥化合物を、乾燥トルエン(15 mL)に懸濁し、PCl5(2.05 mmol)を添加して、1時間還流攪拌した。室温まで冷却後、該反応混合物を、濾過して、濾液を真空濃縮した。得られた油状物を、ピリジン(7 mL)中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体21)(1.71 mmol)溶液に添加して、40℃で16時間攪拌した。純粋な化合物を、標準の分取HPLC精製により得た。
LC−MS:2.11分, ES(+), m/z:415.151
tert−ブチル 4−[8−(tert−ブトキシカルボニルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド(中間体1)(1.95 mmol)を、乾燥DMF(15 ml) に溶解して、Cs2CO3(4.29 mmol)、BOC2O(4.29 mmol)を添加して、室温で16時間攪拌した。粗混合物を、水(150 mL)で処理し、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)を用いて洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
tert−ブチル 4−[8−[[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メチル−tert−ブトキシカルボニル−スルファモイル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート
Tert−ブチル 4−[8−(tert−ブトキシカルボニルスルファモイル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート(中間体47)(0.55 mmol)を、乾燥THF(3 mL)に溶解して、[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メタノール(0.61 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.66 mmol)を加えた。該反応混合物を、0℃に冷却して、ゆっくりとイソプロピル(NZ)−N−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート(0.66 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温まで自然に昇温させて、室温で16時間攪拌した。粗混合物を、水(50 mL)を用いて処理して、EtOAcで抽出した(3x50 mL)。合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)を用いて洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
(NZ)−N−[(4−メトキシフェニル)メチレン]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド(中間体1)(0.46 mmol)を、乾燥トルエン(5 ml)に懸濁して、4−メトキシベンズアルデヒド(0.46 mmol)を添加して、48時間還流攪拌した。得られる反応混合物を、真空でシリカゲル上で濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
LC−MS:2.23分, ES(+), m/z:427.135
tert−ブチル N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート
N−(オキソメチレン)スルファモイルクロライド(13.4 mmol)を、乾燥ベンゼン(5 mL)に溶解して、温度を25℃以下に保持しながらt−BuOH(13.4 mmol)に滴加した。該反応混合物を、25℃で2時間攪拌し、ヘキサン(5 mL)に加えて、0℃に冷却した。沈殿物を、濾過により回収して、ヘキサンで洗浄して、白色結晶としてtert−ブチル N−クロロスルホニルカルバミドを得た。4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.6 mmol)(中間体21)を、乾燥DCM(25 mL)に懸濁して、トリエチルアミン(6.9 mmol)に加えた。この懸濁液に、ゆっくりと、tert−ブチル N−クロロスルホニルカルバメート(4.6 mmol)を室温で添加した。15分後に、全ての開始物質が消費された。得られる反応混合物を、真空においてセライト上で濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中でEtOAc:MeOHを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
LC−MS:1.98分, ES(+), m/z:409.166
実施例1:
4−{4−[フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−(4−フェネチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体6)(0.1 mmol)を、乾燥DMF(0.5 mL)に溶解して、Cs2CO3(0.12 mmol)およびブロモエタン(0.12 mmol)を添加した。室温で16時間攪拌して、次いでH2O(2 mL)を加えた。EtOAcで抽出して(3 x 2 mL)、合わせた有機相を、真空濃縮した。残留油を、室温にて3時間TFA(1 mL)で処理した。この純粋な化合物を、反応混合物の標準的な分取HPLC精製により得た。
実施例2:
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロプロピルメチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.75(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.45(dd, J= 3.3, 2.3 Hz, 1H), 7.37−7.27(m, 2H), 7.27−7.15(m, 3H), 6.93(d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.38−4.06(m, 2H), 3.95(s, 2H), 3.62−3.48(m, 2H), 3.47−3.34(m, 2H), 3.07(d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.96−2.75(m, 2H), 0.99(dd, J= 26.3, 4.5 Hz, 5H), 0.63−0.44(m, 2H), 0.26(dd, J= 4.8, 1.1 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロブチルメチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.79(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.46(dd, J= 3.2, 2.1 Hz, 1H), 7.32(dd, J= 10.2, 4.3 Hz, 2H), 7.27−7.15(m, 3H), 6.94(d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.26−4.09(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.66−3.44(m, 2H), 3.37−3.23(m, 2H), 3.23−3.14(m, 2H), 2.88−2.75(m, 2H), 2.58(dt, J= 15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.01(dt, J= 8.4, 5.9 Hz, 2H), 1.79(ddt, J= 23.8, 17.9, 8.4 Hz, 4H), 1.04(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.95(t, J= 6.1 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−オキソ−ブチル)−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.42(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.37(dd, J= 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.34−7.25(m, 2H), 7.21(dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 3H), 6.82(d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 4.15−4.02(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.54−3.44(m, 2H), 3.37−3.24(m, 2H), 2.88−2.73(m, 2H), 2.43(q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.08−0.85(m, 7H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.23(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.36−7.27(m, 3H), 7.27−7.17(m, 3H), 6.78(s, 1H), 4.09(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.41(t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.35−3.27(m, 2H), 3.20(dd, J= 13.1, 5.3 Hz, 2H), 3.02−2.69(m, 2H), 1.82−1.53(m, 2H), 1.00(m, 2H), 0.90(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソブチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.76(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.46(dd, J= 3.3, 2.3 Hz, 1H), 7.36−7.27(m, 2H), 7.21(dd, J= 9.9, 4.4 Hz, 3H), 6.94(d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.24−4.10(m, 2H), 3.96(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.58−3.43(m, 2H), 3.36−3.21(m, 2H), 2.99(d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.91−2.74(m, 2H), 1.90(dq, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.03(d, J= 3.9 Hz, 2H), 0.96(t, J= 6.1 Hz, 2H), 0.88(d, J= 6.6 Hz, 6H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−プロピル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.65(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.42(dd, J= 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.37−7.27(m, 2H), 7.27−7.17(m, 3H), 6.89(d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.27−4.05(m, 2H), 3.94(s, 2H), 3.58−3.40(m, 2H), 3.40−3.20(m, 2H), 3.19−3.03(m, 2H), 2.89−2.68(m, 2H), 1.67−1.42(m, 2H), 1.02(t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.93(t, J= 6.1 Hz, 2H), 0.84(t, J= 7.4 Hz, 3H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.90(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.61−7.26(m, 2H), 7.26−7.17(m, 4H), 6.66(d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.22−3.94(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.50−3.37(m, 2H), 3.34−3.20(m, 2H), 2.98(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.91−2.76(m, 2H), 1.62(dd, J= 29.9, 11.2 Hz, 6H), 1.39−1.05(m, 3H), 1.05−0.74(m, 6H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジフェネチルアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.36−7.27(m, 4H), 7.26−7.14(m, 7H), 6.58(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.44−3.26(m, 6H), 2.87−2.76(m, 4H), 1.07−0.72(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シアノメチル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.39−7.07(m, 6H), 6.57(s, 1H), 4.40(s, 2H), 4.15−3.90(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.48−3.30(m, 4H), 2.89(t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.04−0.77(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(4−シアノ−ブチル)−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.82(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.36−7.18(m, 6H), 6.62(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.09−3.97(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.43(dd, J= 5.2, 4.6 Hz, 4H), 3.33−3.25(m, 2H), 3.17(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.87−2.78(m, 2H), 1.76−1.44(m, 4H), 1.08−0.81(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.37−7.26(m, 2H), 7.26−7.17(m, 4H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.07−3.99(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.46−3.39(m, 2H), 3.32−3.26(m, 5H), 3.11(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.88−2.76(m, 2H), 2.44(t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.56−1.33(m, 4H), 0.99−0.80(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−メトキシ−エチル)−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.85(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.58−7.08(m, 6H), 6.64(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.14−3.96(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.46(dd, J= 10.3, 4.6 Hz, 4H), 3.41−3.28(m, 4H), 3.27(s, 3H), 2.94−2.75(m, 2H), 1.14−0.80(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ブタ−2−イニル−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.80(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.42−7.26(m, 2H), 7.26−7.17(m, 4H), 6.61(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.08−3.99(m, 2H), 3.96(d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.39(m, 4H), 2.94−2.76(m, 2H), 1.81(t, J= 2.3 Hz, 3H), 0.98(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.84(t, J= 6.1 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.75(d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.49(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30(t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.24−7.09(m, 4H), 6.58(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.26(t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.27(t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.09−3.93(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.58(t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.34(m, 2H), 3.21−3.09(m, 2H), 2.73−2.63(m, 2H), 1.07−0.73(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−フェネチル−アミド
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.38−7.28(m, 2H), 7.25−7.17(m, 4H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.80(t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(q, J= 6.1 Hz, 2H), 3.46(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.40−3.34(m, 2H), 3.21(t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.87−2.82(m, 2H), 1.00(t, J= 5.6 Hz, 2H), 0.90−0.80(m, 2H).
{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.35−7.13(m, 6H), 6.58(s, 1H), 4.13(q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.03(m, 4H), 3.81(s, 2H), 3.48−3.34(m, 4H), 2.89−2.73(m, 2H), 1.21(t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.99−0.80(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.44−6.96(m, 10H), 6.57(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.11−3.96(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.41−3.33(m, 6H), 2.84(dd, J= 15.5, 8.0 Hz, 4H), 0.95(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.85(t, J= 6.0 Hz, 2H).
LC−MS(MSX13330): 2.61分, ES(+), m/z:535.215
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.36−7.05(m, 10H), 6.57(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.41−3.32(m, 4H), 2.95−2.72(m, 4H), 0.95(t, J= 5.4 Hz, 2H), 0.85(t, J= 6.1 Hz, 2H).
N−ベンジル−2−{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.45(t, J= 5.9 Hz, 1H), 7.40−7.06(m, 12H), 6.57(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.30(d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.02(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.55−3.37(m, 4H), 2.90−2.79(m, 2H), 0.99(t, J= 5.8 Hz, 2H), 0.81(t, J= 5.9 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド
4−(4−メチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体4)(0.71 mmol)を、乾燥DMF(0.5 mL)に溶解して、Cs2CO3(0.85 mmol)および(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(0.085 mmol)を加えた。35℃で1.5時間攪拌して、次いでH2O(2 mL)に加えた。EtOAcで抽出し(3 x 2 mL)、合わせた有機相を、真空で濃縮した。残留油を、室温−>45℃で1.5時間、TFA(2 mL)を用いて処理した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、DMSO(0.5 mL)に再溶解した。該純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
実施例11:
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シクロヘキシル−エチル)−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.07(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.29(dd, J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 6.72(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.23−3.99(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59−3.46(m, 2H), 3.16−2.96(m, 2H), 2.67(s, 3H), 1.77−1.53(m, 5H), 1.40(dd, J= 14.7, 6.9 Hz, 2H), 1.30−1.10(m, 4H), 1.07−0.76(m, 6H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.03−7.93(m, 2H), 7.68(t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.56(t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31−7.11(m, 1H), 6.74−6.53(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.25−3.93(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.65−3.45(m, 2H), 2.81(s, 3H), 1.06(t, J= 5.8 Hz, 2H), 0.87(t, J= 6.0 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.85−7.73(m, 2H), 7.71−7.51(m, 2H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.5 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 4.15−3.96(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.73−3.50(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.03(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.91(s, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.83(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.87(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.77(t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66−7.46(m, 2H), 7.22(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.49(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.72−3.53(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.05−0.96(m, 2H), 0.96−0.85(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.23−7.11(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.12−3.94(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.58−3.40(m, 2H), 2.89(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.60(ddd, J= 13.7, 11.1, 7.8 Hz, 5H), 1.32−1.06(m, 4H), 1.08−0.74(m, 6H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.88(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.34−7.19(m, 3H), 7.18−7.03(m, 2H), 6.63(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.18−3.88(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.48−3.38(m, 2H), 3.35−3.21(m, 2H), 2.87−2.77(m, 2H), 2.71(s, 3H), 1.02−0.89(m, 2H), 0.89−0.79(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.35(td, J= 8.0, 6.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J= 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.14−7.00(m, 3H), 6.57(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.06−3.93(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.50−3.36(m, 2H), 3.37−3.17(m, 2H), 2.85(t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 0.97−0.88(m, 2H), 0.88−0.79(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−ピロール−1−イル−エチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.82(s, 1H), 8.16(s, 1), 7.22(dd, J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.77(t, J= 2.1 Hz, 2H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 6.01(t, J= 2.1 Hz, 2H), 4.17−3.94(m, 4H), 3.82(s, 2H), 3.46−3.31(m, 4H), 2.55(s, 3H), 1.01−0.78(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−メチル−ブチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.6 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.10−3.97(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.58−3.47(m, 2H), 3.12−3.00(m, 2H), 2.67(s, 3H), 1.64−1.47(m, 1H), 1.39(dd, J= 14.6, 7.1 Hz, 2H), 0.99(t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.88(d, J= 6.6 Hz, 8H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.54(d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.83(td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36−7.27(m, 1H), 7.24−7.15(m, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.14−4.00(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.63−3.54(m, 2H), 2.73(s, 3H), 1.05−1.00(m, 2H), 0.94−0.82(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(4−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.93(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.83−7.67(m, 2H), 7.45(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.32−7.16(m, 1H), 6.67(d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.21−3.97(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.59−3.45(m, 2H), 3.15−3.00(m, 2H), 2.76−2.61(m, 5H), 1.91−1.74(m, 2H), 0.92(dt, J= 11.8, 7.6 Hz, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(3−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.96(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65(ddd, J= 19.4, 10.4, 4.6 Hz, 2H), 7.50(t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.26(dd, J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.20−3.99(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.60−3.41(m, 2H), 3.21−2.97(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.69−2.57(m, 2H), 1.97−1.73(m, 2H), 0.92(dt, J= 12.1, 7.7 Hz, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−フェノキシ−エチル)−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.36−7.24(m, 2H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.02−6.89(m, 3H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.12(t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.09−4.00(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.61−3.52(m, 2H), 3.46(t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 1.03(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.86(q, J= 5.2 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−エチル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.91(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.30−7.22(m, 1H), 6.73−6.61(m, 1H), 4.12−3.97(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53−3.43(m, 2H), 3.16(t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.57(t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.08−0.76(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−フェネチル−アミド
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.31(dd, J= 10.4, 4.6 Hz, 2H), 7.23(dd, J= 16.0, 7.4 Hz, 3H), 7.19(dd, J= 3.4, 2.6 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 8.4, 5.7 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.42(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.36−3.30(m, 2H), 3.26−3.15(m, 2H), 2.86−2.79(m, 2H), 2.47(t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.86−1.76(m, 2H), 0.98(t, J= 5.5 Hz, 2H), 0.85(d, J= 15.3 Hz, 2H).
{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル
4−(4−メチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体4)(0.047 mmol)を、乾燥DMF(0.5 mL) に溶解して、Cs2CO3(0.071 mmol)およびクロロ−酢酸メチルエステル(0.071 mmol)を加えた。40℃で2時間攪拌して、次いでH2O(1.5 mL)を添加した。EtOAcで抽出して(3x1 mL)、合わせた有機相を、塩水(1 mL)で洗浄して、真空で濃縮した。残留油を、室温で1時間、TFA(1 mL)で処理した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、DMSO(0.5 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
実施例35:
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.06(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.47−7.14(m, 1H), 6.72(dd, J= 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.17−4.03(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.60−3.50(m, 2H), 3.21−3.08(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.55−2.40(m, 2H), 1.82(p, J= 7.2 Hz, 2H), 1.13−0.77(m, 4H).
N,N−ジメチル−2−{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.98(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.38−7.10(m, 1H), 6.80−6.57(m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.02(s, 2H), 3.86(s, 2H), 2.93(s, 3H), 2.89(s, 2H), 2.83(s, 3H), 2.73(s, 3H), 1.13−1.05(m, 2H), 0.90−0.80(m, 2H).
LC−MS(MSX13351): 1.74分, ES(+), m/z:408.177
N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.6 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 6.1, 4.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(dd, J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 2.95(d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 1.10−0.78(m, 5H), 0.55−0.43(m, 2H), 0.26−0.12(m, 2H).
LC−MS:2.10分, ES(+), m/z:377.170
N−(シクロブチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.15−3.96(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(dd, J= 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.08(d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 2.12−1.93(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.05−0.76(m, 4H).
LC−MS:2.24分, ES(+), m/z:391.193
N−シクロペンチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.39−7.03(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.51(dd, J= 6.3, 4.0 Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 1.86−1.42(m, 8H), 1.07−0.75(m, 4H).
LC−MS:2.21分, ES(+), m/z:391.190
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 2.98(d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.16−1.64(m, 7H), 1.29−1.06(m, 2H), 1.04−0.81(m, 4H).
LC−MS:2.24分, ES(+), m/z:455.199
N−メチル−N−(2−フェニルプロピル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:2.33分, ES(+), m/z:441.206
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:2.11分, ES(+), m/z:421.194
N−[[5−(ジメチルスルファモイル)−2−フリル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.66(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.09−3.99(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.57(d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.73(s, 6H), 2.70(s, 3H), 1.14−0.77(m, 4H).
LC−MS:2.08分, ES(+), m/z:510.156
N−メチル−N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.47(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.57(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 6.25(t, J= 2.1 Hz, 1H), 4.29(t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.07−3.94(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.47(t, J= 6.1 Hz, 3H), 3.41(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.10−0.75(m, 4H).
N−メチル−N−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.12−3.99(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.61−3.47(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.08−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.96分, ES(+), m/z:418.145
N−(イソキサゾール−5−イルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.55(d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 6.48(d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.04(d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.58−3.51(m, 2H), 2.74(s, 3H), 1.10−0.77(m, 4H).
LC−MS:1.91分, ES(+), m/z:404.146
N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.49−7.27(m, 2H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 7.08−6.86(m, 2H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.12(t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.03(d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.57(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.45(d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 1.12−0.77(m, 4H).
LC−MS:2.36分, ES(+), m/z:477.142
N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.75(dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.73−7.63(m, 1H), 7.29(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 7.17−7.08(m, 1H), 6.58(dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.30(t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.56(d, J= 5.0 Hz, 4H), 2.89(s, 3H), 1.19−0.77(m, 4H).
LC−MS:2.15分, ES(+), m/z:468.179
N−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.56−7.45(m, 2H), 7.42(dt, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.32(ddd, J= 8.4, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.1 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.20(t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.56(dd, J= 6.2, 3.8 Hz, 2H), 3.48(t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 1.10−0.81(m, 4H).
LC−MS:2.18分, ES(+), m/z:468.186
N−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.90−7.63(m, 2H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18−7.11(m, 2H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.23(t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.05(dd, J= 6.3, 3.8 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.56(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 3.50(t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 1.15−0.78(m, 4H).
LC−MS:2.15分, ES(+), m/z:468.172
N−(シクロペンチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.52(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 2.96(d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.13(h, J= 7.5 Hz, 1H), 1.75−1.40(m, 6H), 1.29−1.11(m, 2H), 1.06−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.33分, ES(+), m/z:405.184
N−(2−シクロペンチルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.1 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.5 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.1, 3.8 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.11−2.97(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.82−1.62(m, 3H), 1.63−1.41(m, 6H), 1.07(m, 2H), 1.02−0.83(m, 4H).
LC−MS:2.45分, ES(+), m/z:419.191
N−[2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.40−2.94(m, 6H), 2.69(s, 3H), 2.30(dq, J= 9.0, 5.5, 4.4 Hz, 2H), 1.82−1.58(m, 3H), 1.10−0.76(m, 4H).
LC−MS:1.85分, ES(+), m/z:469.169
N−[(1,1−ジオキソチアン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.17−2.86(m, 6H), 2.69(s, 3H), 2.22(m, 1H), 2.12−1.99(m, 1H), 1.89−1.68(m, 2H), 1.22(qd, J= 13.3, 3.5 Hz, 1H), 1.07−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.83分, ES(+), m/z:469.138
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.50−7.31(m, 2H), 7.31−7.13(m, 3H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.06(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.56(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 1.06−0.81(m, 4H).
LC−MS:2.24分, ES(+), m/z:431.166
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.44(ddd, J= 9.0, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 7.31−7.01(m, 4H), 6.61(dd, J= 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 4.08(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59(dd, J= 6.5, 4.0 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.11−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.25分, ES(+), m/z:431.162
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.37(dd, J= 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.28−7.11(m, 3H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 4.07(dd, J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.09−0.85(m, 4H).
LC−MS:2.24分, ES(+), m/z:431.163
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.46(d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.38(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.31(s, 2H), 4.08(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 2.62(s, 3H), 1.11−0.83(m, 4H).
LC−MS:2.42分, ES(+), m/z:497.153
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.76(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.08(dd, J= 6.4, 3.8 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.60(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 1.10−0.86(m, 4H).
LC−MS:2.38分, ES(+), m/z:481.159
N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.58−3.41(m, 2H), 3.18−3.06(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.48−1.34(m, 2H), 1.05−0.81(m, 4H), 0.70−0.56(m, 1H), 0.47−0.35(m, 2H), 0.09−0.02(m, 2H).
LC−MS:2.21分, ES(+), m/z:391.185
N−メチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99−7.89(m, 2H), 7.60(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.20(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.61(d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 4.09(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.60(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.10−0.88(m, 4H).
LC−MS:1.98分, ES(+), m/z:491.153
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.61−3.44(m, 2H), 2.87(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.76(d, J= 9.4 Hz, 4H), 1.54−1.40(m, 1H), 1.14−0.68(m, 18H).
LC−MS:2.83分, ES(+), m/z:475.286
N−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75−11.69(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.5, 3.9 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(dd, J= 6.3, 3.9 Hz, 2H), 3.20(d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.69(m, 5H), 2.50−2.21(m, 3H), 1.04−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.14分, ES(+), m/z:427.168
N−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.4, 1.5 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 6.7, 3.7 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.55(dd, J= 6.3, 4.1 Hz, 2H), 3.09(ddd, J= 14.5, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 2.08−1.86(m, 1H), 1.66(tdd, J= 12.2, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.30(dtd, J= 13.7, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.07−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.10分, ES(+), m/z:413.151
N−メチル−N−[(4−メチレンシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.1 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.5 Hz, 1H), 4.61(t, J= 1.6 Hz, 2H), 4.04(dd, J= 6.3, 3.8 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.52(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 2.93(d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.26(dt, J= 13.4, 3.6 Hz, 2H), 1.99(td, J= 13.3, 12.7, 3.8 Hz, 2H), 1.76(ddq, J= 13.4, 10.2, 3.5 Hz, 3H), 1.05−0.80(m, 6H).
LC−MS:2.42分, ES(+), m/z:431.226
N−メチル−N−[(3−オキソシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:2.13分, ES(+), m/z:405.169
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.2, 3.8 Hz, 2H), 3.91−3.75(m, 4H), 3.53(dd, J= 6.1, 3.9 Hz, 2H), 3.31−3.19(m, 2H), 2.95(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 1.81(ddh, J= 15.1, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 1.55(ddd, J= 12.6, 3.7, 1.9 Hz, 2H), 1.24−1.04(m, 2H), 1.03−0.79(m, 4H).
LC−MS:1.94分, ES(+), m/z:421.195
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(3−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.85−7.72(m, 2H), 7.66−7.49(m, 2H), 7.20(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.60(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 4.08(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.59(t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 1.18−0.79(m, 4H).
LC−MS:1.91分, ES(+), m/z:492.142
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(4−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.88−7.78(m, 2H), 7.51(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.35(s, 2H), 7.24−7.15(m, 1H), 6.65−6.56(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.08(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.60(t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 1.09−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.89分, ES(+), m/z:492.153
N−[[1−(ジフルオロメチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.21(d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.78(t, J= 59.1 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 6.48(d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 4.06(dd, J= 6.4, 3.8 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.57(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.08−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.02分, ES(+), m/z:453.159
N−[[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.75(d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 6.32(tt, J= 55.0, 3.8 Hz, 1H), 6.27(d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.59(td, J= 15.1, 3.8 Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.61−3.48(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.12−0.78(m, 4H).
LC−MS:1.97分, ES(+), m/z:467.165
N−[(4−シアノキュバン−1−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.31−4.17(m, 3H), 4.04(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.98(dd, J= 5.8, 4.0 Hz, 3H), 3.84(s, 2H), 3.53(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.69(s, 3H), 1.07−0.76(m, 4H).
LC−MS:2.12分, ES(+), m/z:464.180
N−メチル−N−[[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.77−3.67(m, 1H), 3.54(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.16−2.96(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.18−2.03(m, 3H), 1.82−1.67(m, 1H), 1.01−0.85(m, 4H).
LC−MS:1.70分, ES(+), m/z:420.181
N−メチル−N−[[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.77−3.68(m, 1H), 3.54(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.15−2.97(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.22−2.04(m, 3H), 1.80−1.70(m, 1H), 1.04−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.70分, ES(+), m/z:420.182
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(4−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド
4−(4−メチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体4)(0.237 mmol)を、乾燥DMF(2 mL)に溶解して、Cs2CO3(0.35 mmol)および4−ブロモメチル−ベンゾニトリル(0.35 mmol)に加えた。室温で16時間攪拌して、次いでH2O(10 mL)を添加した。EtOAcで抽出して(3 x 10 mL)、合わせた有機相を、真空で濃縮した。溶離液としてEtOAc対ヘプタンのグラジエントを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる化合物を、室温で2時間、TFA(2 mL)で処理した。該粗反応混合物を、pH=7まで飽和Na2CO3に添加して、EtOAcで抽出した(3 x 10 mL)。合わせた有機相を、塩水(10 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。純粋な化合物を、CH2Cl2を用いる磨砕により得た。
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.87(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.53(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.20(dd, J= 3.4, 2.6 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.64−3.53(m, 2H), 2.64(s, 3H), 1.03(t, J= 5.7 Hz, 2H), 0.91(q, J= 5.4 Hz, 2H).
4−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
乾燥CH2Cl2(1 mL)中、1−(イミダゾール−1−スルホニル)−ピペリジン(中間体13)(0.047 mmol)溶液を、0℃に冷却して、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル(0.047 mmol)に加えた。該反応混合物を、4時間かけて室温まで昇温させて、次いで真空濃縮した。残留油を、乾燥CH3CN(1.5 mL)に再懸濁させ、DMSO(1 mL)中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(中間体21)(0.047 mmol)溶液に加え、次いで50℃で3時間攪拌した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.28−7.13(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.09−3.97(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.59−3.50(m, 2H), 3.01(d, J= 5.2 Hz, 4H), 1.65−1.41(m, 6H), 1.03(t, J= 5.9 Hz, 2H), 0.86(t, J= 6.1 Hz, 2H).
実施例39:
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−4−カルボニトリル
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.6 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.20−3.92(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.62−3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.99(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.82−1.64(m, 2H), 1.04(t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.88(t, J= 6.2 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェニル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.12(s, 1H), 7.50−7.24(m, 5H), 7.18(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.57(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.07−3.98(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.59−3.53(m, 2H), 3.14(s, 3H), 0.82−0.73(m, 4H). インドール-Hは観察されなかった。
LC−MS(MSX12592): 2.17分, ES(+), m/z:399.146
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−アミド
LC−MS(MSX12244):1.97分, ES(+), m/z:402.175
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−3−カルボニトリル
LC−MS(MSX12245): 1.94分, ES(+), m/z:402.171
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.86(dd, J= 8.1, 5.0 Hz, 2H), 6.74(d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.57(d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.03−3.97(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.47−3.40(m, 2H), 3.17(d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.76(t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 0.94(s, 2H), 0.84(d, J= 4.8 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ベンジル−メチル−アミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 7.46−7.24(m, 6H), 7.20(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.61(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 4.10−4.04(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.63−3.53(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.08−1.00(m, 2H), 0.93−0.86(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジメチルアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.08−3.99(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.59−3.52(m, 2H), 2.68(s, 6H), 1.01(t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.87(t, J= 6.1 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソプロピルアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 7.5, 2.8 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.54(dd, J= 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.09−1.00(m, 8H), 0.83(q, J= 5.2 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−アミド(中間体5)(0.05 mmol)を、乾燥DMF(0.5 mL)に溶解して、Cs2CO3(0.05 mmol)および(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(0.05 mmol)に添加した。室温で2時間攪拌して、次いでシリンジフィルター(0.45 μm)により濾過した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.37−7.25(m, 4H), 7.25−7.12(m, 7H), 6.57(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.01(dd, J= 5.2, 4.2 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.40−3.33(m, 4H), 3.22−3.04(m, 2H), 2.86−2.72(m, 2H), 2.55(t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.82(qd, J= 8.2, 3.5 Hz, 2H), 1.03−0.71(m, 4H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
4−{4−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチルスルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体16)を、室温で1時間、TFA(1 mL)により処理した。粗反応混合物を、真空で濃縮し、DMSO(0.5 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
LC−MS(MSX13841):1.63分, ES(+), m/z:353.141
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
4−(4−{ビス−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−スルファモイル}−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体17)を、40℃で1時間、TFA(0.5 mL)、H2O(0.2 mL)およびTHF(0.2 mL)の混合物により処理した。粗反応混合物を、飽和NaHCO3を用いて中和して、次いでEtOAcで抽出した(3x10 mL)。合わせた有機相を乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により精製した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.11−3.99(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.52(m, 6H), 3.20(t, J= 6.3 Hz, 4H), 1.03(t, J= 5.8 Hz, 2H), 0.85(q, J= 5.2 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−アミド
4−[4−(3−シアノ−プロピルスルファモイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体18)を、THF(1 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL)に加え、次いで室温で2時間攪拌した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、MeOH(0.5 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、該反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.10(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.51(t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 3.3, 2.6 Hz, 1H), 6.74(dd, J= 3.5, 1.5 Hz, 1H), 4.13−4.05(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.62−3.54(m, 2H), 2.84(dd, J= 12.7, 6.8 Hz, 2H), 2.57−2.51(m, 2H), 1.72(p, J= 7.0 Hz, 2H), 1.04(t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.94−0.83(m, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(3−シアノ−プロピル)−アミド
4−{4−[ビス−(3−シアノ−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体19)を、THF(1 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL)に添加して、次いで室温で2時間攪拌した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、MeOH(0.5 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、該反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.96(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.37−7.08(m, 1H), 6.68(dd, J= 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.14−4.06(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.59−3.46(m, 6H), 3.26−3.08(m, 4H), 1.90−1.70(m, 4H), 1.05(dd, J= 6.7, 4.2 Hz, 2H), 0.91(t, J= 6.2 Hz, 2H).
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−(3−フェニル−プロピル)−アミド
4−[4−(3−シアノ−プロピルスルファモイル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体18)を、CH3CN(0.4 mL)に溶解して、Cs2CO3および(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンに加えた。16時間攪拌して、次いで追加の(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(2等量)を加えて、室温で3日間攪拌した。該粗反応混合物を、シリンジフィルター(0.45 μm)により濾過し、標準的分取HPLC精製により精製した。残留油を、THF(1 mL)に溶解して、TFA(0.5 mL)に加えて、次いで室温で2時間攪拌した。粗反応混合物を、真空で濃縮して、MeOH(0.5 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.79(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.36−7.10(m, 6H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.10−4.02(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.51−3.44(m, 2H), 3.17(dd, J= 8.0, 6.9 Hz, 2H), 3.14−3.07(m, 2H), 2.56(t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.89−1.70(m, 4H), 1.02−0.78(m, 4H).
LC−MS(MSX13112):2.30分, ES(+), m/z:494.219
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェネチル−アミド
4−(4−フェネチルスルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体6)(0.78 mmol)を、乾燥DMF(5 mL)に溶解して、K2CO3(1.56 mmol)およびヨードメタン(1.17 mmol)に加えた。室温で3時間攪拌して、次いでH2O(20 mL)に加えた。EtOAcで抽出して(3 x 20 mL)、合わせた有機相を、真空で濃縮した。溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる化合物を、室温で1.5時間、TFA(2 mL)を用いて処理した。粗反応混合物を、pH=7まで飽和Na2CO3を添加して、EtOAcで抽出した(3x10 mL)。合わせた有機相を、塩水(10 mL)で洗浄して、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮した。純粋な化合物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより得た。
1H NMR(600 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.31(t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28−7.15(m, 4H), 6.58(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.43−3.40(m, 2H), 3.32−3.26(m, 2H), 2.87−2.79(m, 2H), 2.72(s, 3H), 0.93(t, J= 5.7 Hz, 2H), 0.86−0.79(m, 2H).
N−イソプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに中間体32を用いて、実施例1と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.11−3.98(m, 2H), 3.94−3.77(m, 3H), 3.51(dd, J= 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.08(d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.04−0.79(m, 4H).
LC−MS:2.05分, ES(+), m/z:365.160
実施例95:
N−エチル−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.76(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.06(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.73(p, J= 6.7 Hz, 1H), 3.53−3.45(m, 2H), 3.14(q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.23−1.06(m, 9H), 1.04−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.13分, ES(+), m/z:379.178
N−(シアノメチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 4.06(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.86(d, J= 15.7 Hz, 3H), 3.54(t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.17(d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.12−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.00分, ES(+), m/z:390.165
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.72(br, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.71(p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.55−3.43(m, 4H), 3.09(t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.10(d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.05−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.83分, ES(+), m/z:395.183
N−シクロブチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに中間体31を用いて、実施例1と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.8, 1.5 Hz, 1H), 4.18−3.97(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.50(dd, J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.24−2.06(m, 2H), 2.06−1.90(m, 2H), 1.65−1.45(m, 2H), 1.02−0.78(m, 4H).
LC−MS:2.11分, ES(+), m/z:377.179
実施例99:
N−シクロブチル−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.09−3.88(m, 3H), 3.84(s, 2H), 3.49(dd, J= 6.3, 4.0 Hz, 2H), 3.23(q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.21−1.95(m, 4H), 1.55(m, 2H), 1.10(t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.06−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.20分, ES(+), m/z:391.189
N−(シアノメチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.17−4.00(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.55(d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.32−2.13(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.68−1.48(m, 2H), 1.12−0.84(m, 4H).
LC−MS:2.07分, ES(+), m/z:402.169
N−シクロブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.77(s, 1H), 4.09−3.89(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.54−3.40(m, 4H), 3.20(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.22−1.93(m, 4H), 1.66−1.42(m, 2H), 1.04−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.88分, ES(+), m/z:407.161
N−(3−シアノプロピル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.10−3.89(m, 3H), 3.84(s, 2H), 3.49(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.33−3.17(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.21−1.86(m, 4H), 1.78(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.05−0.81(m, 4H).
LC−MS:2.09分, ES(+), m/z:430.194
N−シクロブチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.09−3.87(m, 3H), 3.84(s, 2H), 3.55−3.23(m, 9H), 2.22−1.93(m, 4H), 1.66−1.39(m, 2H), 1.05−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.13分, ES(+), m/z:421.200
N−シクロブチル−N−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.71分, ES(+), m/z:457.217
N−シクロブチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.73分, ES(+), m/z:448.247
N−シクロブチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.73分, ES(+), m/z:476.236
N−(1−シアノエチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.24−7.16(m, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.90(q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.15−3.89(m, 3H), 3.85(s, 2H), 3.58(t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.33(h, J= 10.2 Hz, 2H), 2.21−2.03(m, 2H), 1.73−1.44(m, 5H), 1.19−0.79(m, 4H).
LC−MS:2.15分, ES(+), m/z:416.183
N−(シアノメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに、中間体16を用いて、実施例1と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.72分, ES(+), m/z:392.153
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.68分, ES(+), m/z:367.154
N−(3−シアノプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.00(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.27(t, J= 3.0 Hz, 1H), 6.76−6.64(m, 1H), 4.21−4.03(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.60−3.47(m, 6H), 3.25−3.06(m, 4H), 1.83(p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.20−0.79(m, 4H).
LC−MS:1.73分, ES(+), m/z:420.180
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.38−7.23(m, 2H), 7.21−7.14(m, 1H), 7.00−6.89(m, 3H), 6.58(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.78(br, 1H), 4.11(t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.07−4.00(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.55(t, J= 5.4 Hz, 4H), 3.33−3.16(m, 4H), 1.08−0.80(m, 4H).
LC−MS:2.05分, ES(+), m/z:473.194
N−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに中間体43を用いて、実施例58と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.24−7.15(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.79−4.55(m, 5H), 4.08−3.98(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.51(dd, J= 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 1.06−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.80分, ES(+), m/z:379.144
N−(シアノメチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに中間体43を用いて、実施例1と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.25−7.16(m, 1H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.86−4.57(m, 5H), 4.48(s, 2H), 4.04(dd, J= 6.3, 3.8 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.58(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 1.14−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.84分, ES(+), m/z:404.151
実施例114:
N−(3−シアノプロピル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.24−7.14(m, 1H), 6.65−6.54(m, 1H), 4.80−4.55(m, 4H), 4.12−4.00(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.52(dd, J= 6.2, 3.9 Hz, 2H), 3.37−3.25(m, 3H), 2.55(t, J= 7.1 Hz, 2H), 1.84(p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.15−0.76(m, 4H).
LC−MS:1.84分, ES(+), m/z:432.174
N−(オキセタン−3−イル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.38−7.24(m, 2H), 7.23−7.14(m, 1H), 7.01−6.88(m, 3H), 6.57(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.84−4.58(m, 5H), 4.12(t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.04(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.67(t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.59−3.50(m, 2H), 1.07−0.79(m, 4H).
LC−MS:2.19分, ES(+), m/z:485.183
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.95(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.26(dd, J= 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.68(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.33−3.26(m, 14H), 3.26−2.96(m, 2H), 1.20−1.00(m, 2H), 0.96−0.78(m, 2H).
LC−MS:1.69分, ES(+), m/z:409.156
N−(1−シアノエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.25−7.16(m, 1H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.97−4.56(m, 6H), 4.06(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.62(t, J= 5.0 Hz, 2H), 1.49(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.16−1.03(m, 2H), 0.94(d, J= 6.6 Hz, 2H).
LC−MS:1.90分, ES(+), m/z:418.167
N−メチル−N−[(1−プロピルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(中間体25)(0.042 mmol)を、乾燥DMSO(0.5 mL)に溶解して、DIPEA(0.25 mL)およびプロパン−1−スルホニルクロリド(0.050 mmol)に添加して、次いで40℃で1時間攪拌した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.13−3.97(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.44−3.18(m, 4H), 3.14−2.91(m, 5H), 2.71(s, 3H), 2.64−2.50(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.79−1.54(m, 2H), 1.13−0.82(m, 7H).
LC−MS:2.04分, ES(+), m/z:512.207
実施例119:
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.45−3.15(m, 3H), 3.10(d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.94(dd, J= 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.89(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.61−2.50(m, 1H), 1.98(dtd, J= 12.1, 7.0, 4.8 Hz, 1H), 1.63(dq, J= 12.4, 7.8 Hz, 1H), 1.05−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.89分, ES(+), m/z:484.180
N−[[1−(2−メトキシエチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.66(t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.53(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.43−3.18(m, 8H), 3.10(d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.96(dd, J= 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.61−2.50(m, 1H), 1.97(dtd, J= 11.7, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 1.62(dq, J= 12.4, 7.9 Hz, 1H), 1.05−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.95分, ES(+), m/z:528.185
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.47−3.05(m, 8H), 2.99(dd, J= 9.7, 7.0 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.65(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.12−1.88(m, 3H), 1.75−1.56(m, 1H), 1.05−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.96分, ES(+), m/z:537.204
N−[[1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.60−3.21(m, 6H), 3.17−2.91(m, 5H), 2.71(s, 3H), 2.62−2.51(m, 1H), 2.06−1.87(m, 1H), 1.73−1.54(m, 1H), 1.04−0.82(m, 4H), 0.65−0.47(m, 2H), 0.41−0.26(m, 2H).
LC−MS:2.05分, ES(+), m/z:524.208
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(中間体25)(0.042 mmol)を、乾燥DMSO(0.5 mL)に溶解して、DIPEA(0.25 mL)、3−ヒドロキシプロピオン酸(0.050 mmol)およびPybrop(0.050 mmol)に添加して、次いで40℃で1時間攪拌した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75−11.68(m, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.48(s, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.68−3.31(m, 7H), 3.29−2.91(m, 4H), 2.72(d, J= 3.7 Hz, 3H), 2.49−2.30(m, 2H), 2.07−1.82(m, 1H), 1.61(m, 1H), 0.94(m, 4H).
LC−MS:1.72分, ES(+), m/z:478.193
実施例124:
N−[[1−(3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:492.209
N−メチル−N−[(1−プロパノイルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.04(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.49−3.35(m, 2H), 3.27−2.91(m, 4H), 2.71(d, J= 3.4 Hz, 3H), 2.50(m, 1H), 2.21(q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.03−1.85(m, 1H), 1.75−1.49(m, 1H), 1.07−0.81(m, 7H).
LC−MS:1.86分, ES(+), m/z:462.199
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.21(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.66−6.58(m, 1H), 4.06(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.61−3.35(m, 5H), 3.31−2.93(m, 4H), 2.72(d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.61(d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.58−2.39(m, 1H), 2.09−1.84(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.05−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.83分, ES(+), m/z:487.193
N−[[1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.68分, ES(+), m/z:494.213
N−[(1−ホルミルピロリジン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.18−8.09(m, 2H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.6 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.5, 3.8 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.66−3.13(m, 6H), 3.13−2.90(m, 2H), 2.72(d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.59−2.39(m, 1H), 2.05−1.86(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.04−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:434.166
3,3,3−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド
3,3,3−トリフルオロプロパン酸(0.24 mmol)を、4 mLのバイアル中、乾燥DCM(0.5 mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.24 mmol)および触媒量のDMFを添加した。室温で1時間攪拌し、乾燥DCM(0.5 mL)中、中間体4(0.05 mmol)およびEt3N(0.47 mmol)の混合物に添加した。室温で16時間攪拌した。反応混合物を、シリンジフィルターで濾過して、TFA(1 mL)を加えて、室温で15分攪拌した。反応混合物に、H2O(5 mL)を加えて、DCM(3x5 mL)を用いて抽出した。該有機相を、乾燥させて(Na2SO4)、濾過して、真空濃縮し、DMSO(1 mL)に再溶解した。純粋な化合物を、標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.23(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.34(dd, J= 3.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.11(dd, J= 6.4, 4.0 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.76(dd, J= 6.5, 3.9 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.10−0.93(m, 4H).
LC−MS:2.11分, ES(+), m/z:433.117
実施例130:
4,4−ジフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロヘキサンカルボキサミド
LC−MS:2.21分, ES(+), m/z:469.184
4,4,4−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ブタンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.76(s, 1H), 8.14(d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.20(q, J= 3.0 Hz, 1H), 6.66−6.55(m, 1H), 4.07(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.70(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.90(t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.62−2.39(m, 2H), 1.06−0.88(m, 4H).
LC−MS:2.17分, ES(+), m/z:447.139
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チオラン−3−カルボキサミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.76(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.21(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.14−4.00(m, 2H), 3.90(dd, J= 8.7, 6.7 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.77−3.63(m, 2H), 3.44−3.29(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.23−3.04(m, 2H), 2.50−2.30(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10−0.92(m, 4H).
LC−MS:1.87分, ES(+), m/z:469.134
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド
LC−MS:1.88分, ES(+), m/z:497.164
3−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.76(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.21(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.06(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.71(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.31−3.10(m, 5H), 3.10−2.93(m, 1H), 2.78−2.57(m, 3H), 2.39−2.16(m, 2H), 1.80−1.57(m, 3H), 1.04−0.88(m, 4H).
LC−MS:1.89分, ES(+), m/z:497.162
2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド
LC−MS:1.87分, ES(+), m/z:483.148
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−4−カルボキサミド
LC−MS:1.90分, ES(+), m/z:483.150
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−3−カルボキサミド
LC−MS:1.91分, ES(+), m/z:483.148
N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロペンタンカルボキサミド
中間体4(0.071 mmol)を、乾燥DCM(1 mL)に溶解して、市販のシクロ塩化ペンタンカルボニル(0.085 mmol)およびEt3N(0.21 mmol)に加えた。室温で1時間、次いで40℃で1.5時間攪拌した。さらに1,1−ジオキソチオラン−3−カルボニルクロライドを、各部の間で1時間にて添加した(2x0.107 mmol)。40℃で1時間の攪拌後、該反応混合物を、真空で濃縮して、2,2,2−トリフルオロエタノール(1 mL)を加えて、60℃で16時間攪拌した。純粋な化合物を、該反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.11−3.99(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.70(dd, J= 6.5, 3.9 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.89−1.67(m, 3H), 1.58(m, 6H), 0.97(s, 4H).
LC−MS:2.19分, ES(+), m/z:419.186
実施例133:
2−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.74−3.64(m, 2H), 3.19(s, 3H), 2.60(d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.25−2.07(m, 1H), 1.83−1.65(m, 2H), 1.64−1.37(m, 4H), 1.15−0.80(m, 6H).
LC−MS:2.33分, ES(+), m/z:433.199
3−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J= 6.4, 3.8 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.70(dd, J= 6.4, 3.9 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.58(t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.83−1.36(m, 8H), 1.17−0.80(m, 7H).
LC−MS:2.43分, ES(+), m/z:477.208
N−シクロプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
塩化スルフリル(1.44 mmol)を、乾燥DCM(3 mL)に溶解し、0℃に冷却し、乾燥DCM(1 mL)中のN−メチルシクロプロパンアミン(0.48 mmol)およびEt3N(1.44 mmol)の混合物に加えた。該反応混合物を、自然に室温まで昇温させて、16時間攪拌した。該反応混合物を、真空で濃縮して、Et2O(2x1 mL)で磨砕した。Et2Oを、真空除去し、得られる青白色の油を、乾燥DCM(1 mL)に溶解して、DMSO:DIPEA(2:1, 3 mL)の混合物中の4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.48 mmol)(中間体21)溶液に加えた。該反応混合物を、40℃で16時間攪拌した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.05(dd, J= 6.4, 3.7 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.55(dd, J= 6.2, 4.0 Hz, 2H), 2.70(d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.31−2.19(m, 1H), 1.05−0.83(m, 4H), 0.73−0.56(m, 4H).
LC−MS:2.02分, ES(+), m/z:363.162
この方法を用いて以下の化合物を得た:
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.98分, ES(+), m/z:446.191
N−(1−メチルブチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
4−(4−スルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体2)(0.049 mmol)を、乾燥DMF(1 mL)に溶解して、Cs2CO3(0.147 mmol)および2−ブロモペンタン(0.074 mmol)を加えた。60℃で16時間攪拌した後、シリンジフィルターにより濾過した。得られる濾液を、2,2,2−トリフルオロエタノール(1 mL)に添加して、100℃まで1時間加熱した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.18(dd, J= 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.12−3.95(m, 2H), 3.82(d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.52(d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.52−1.16(m, 5H), 1.08−0.76(m, 10H).
LC−MS:2.13分, ES(+), m/z:379.187
実施例144:
N−シクロペンチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.35(d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.29−7.11(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.61−3.46(m, 2H), 1.73(dd, J= 7.3, 4.3 Hz, 2H), 1.67−1.51(m, 2H), 1.51−1.38(m, 4H), 1.11−0.74(m, 4H).
LC−MS:2.05分, ES(+), m/z:377.171
N,N−ビス(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.29−7.11(m, 1H), 6.69−6.49(m, 1H), 4.46(s, 4H), 4.06(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.62(d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.14−0.88(m, 4H).
LC−MS:1.88分, ES(+), m/z:387.136
N,N−ジベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.39−7.15(m, 11H), 6.59(d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.27(s, 4H), 4.08(t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.51−3.45(m, 2H), 0.85(d, J= 9.8 Hz, 4H).
LC−MS:2.50分, ES(+), m/z:489.176
N−ベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8− [2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.69(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.89(t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.38−7.21(m, 5H), 7.20−7.13(m, 1H), 6.58(d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.98(d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 0.98−0.70(m, 4H).
LC−MS:2.06分, ES(+), m/z:399.134
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
N,N−ビス[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
4−(4−スルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体2)(0.049 mmol)を、乾燥DMF(1 mL)に溶解し、Cs2CO3(0.147 mmol)および4−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロヘキサン(0.044 mmol)に加えて、45℃で16時間攪拌した。得られる反応混合物を、ブロモエタン(0.098 mmol)に添加して、45℃で2時間攪拌して、シリンジフィルターにて濾過した。得られる濾液を、2,2,2−トリフルオロエタノール(1 mL)に添加して、1時間100℃まで加熱した。該純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.43(t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.55(t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.66(t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.07−1.91(m, 2H), 1.84−1.64(m, 3H), 1.29−1.07(m, 4H), 1.06−0.78(m, 4H).
LC−MS:2.12分, ES(+), m/z:441.187
LC−MS:2.31分, ES(+), m/z:469.220
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.23−7.12(m, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.11−4.02(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.49−3.44(m, 2H), 2.99(d, J= 6.8 Hz, 4H), 2.10−1.66(m, 14H), 1.35−1.07(m, 4H), 1.00−0.79(m, 4H).
LC−MS:2.49分, ES(+), m/z:537.260
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに中間体26を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.56−4.32(m, 2H), 4.04(d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.94−3.78(m, 3H), 3.61(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.52(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.05−2.89(m, 3H), 2.69(s, 3H), 2.49−2.40(m, 3H), 1.90−1.75(m, 1H), 1.66(t, J= 14.1 Hz, 2H), 1.16−0.83(m, 6H).
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:492.218
実施例152:
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.36(d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.91−3.75(m, 3H), 3.52(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.04−2.88(m, 3H), 2.77−2.64(m, 5H), 2.59(dd, J= 7.1, 5.3 Hz, 3H), 1.84(ddd, J= 11.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.66(s, 2H), 1.18−0.77(m, 6H).
LC−MS:1.89分, ES(+), m/z:501.212
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体27を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
LC−MS:1.92分, ES(+), m/z:501.215
実施例154:
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMF) δ 11.95(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.40(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.81(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.46(d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.25(t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.04(m, 3H), 3.88−3.78(m, 2H), 3.73(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.28−3.07(m, 3H), 3.03−2.79(m, 5H), 2.63−2.50(m, 2H), 2.09−1.76(m, 3H), 1.66−1.31(m, 2H), 1.30−1.03(m, 4H).
LC−MS:1.79分, ES(+), m/z:492.242
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体28を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.53(t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.47−4.28(m, 1H), 4.00(dd, J= 24.5, 9.9 Hz, 4H), 3.83(d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.64(p, J= 5.6 Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 3.20(d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.77(d, J= 7.1 Hz, 3H), 2.40(q, J= 6.6 Hz, 3H), 1.08−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.82分, ES(+), m/z:514.208
実施例156:
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロパノイル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.57−4.36(m, 1H), 4.14−3.91(m, 4H), 3.83(d, J= 3.9 Hz, 2H), 3.52(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.23−3.09(m, 3H), 2.78(d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.69−2.58(m, 4H), 2.47−2.30(m, 1H), 1.07−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.96分, ES(+), m/z:523.202
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−ホルミル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.49−4.35(m, 1H), 4.04(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.97(d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.83(d, J= 1.9 Hz, 2H), 3.57−3.48(m, 2H), 3.23−3.10(m, 2H), 2.76(d, J= 3.0 Hz, 3H), 1.08−0.78(m, 4H).
LC−MS:1.85分, ES(+), m/z:470.180
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体26を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.62−3.48(m, 4H), 2.98(d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.84(s, 3H), 2.78−2.63(m, 5H), 1.83−1.63(m, 3H), 1.26−1.08(m, 2H), 1.06−0.83(m, 4H).
LC−MS:1.94分, ES(+), m/z:498.191
実施例159:
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.04(d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.61(d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.53(dd, J= 6.3, 3.7 Hz, 2H), 3.16−3.04(m, 2H), 2.98(d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.81(td, J= 12.2, 2.3 Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.65(t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.09−1.88(m, 2H), 1.73(d, J= 11.7 Hz, 3H), 1.27−1.03(m, 2H), 1.03−0.79(m, 4H).
LC−MS:2.01分, ES(+), m/z:551.213
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−3−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体27を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.09−3.96(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.53(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.49−3.35(m, 2H), 3.00(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 2.80−2.60(m, 4H), 2.50−2.46(m, 1H), 1.95−1.83(m, 1H), 1.83−1.61(m, 2H), 1.58−1.41(m, 1H), 1.09(dd, J= 11.3, 9.0 Hz, 1H), 1.02−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.97分, ES(+), m/z:498.184
実施例161:
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.05(s, 1H), 3.84(s, 2H), 3.62−3.42(m, 5H), 3.14−3.05(m, 2H), 2.99(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.89−2.77(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.65(t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.61−2.53(m, 1H), 1.98(p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.91−1.80(m, 1H), 1.78−1.64(m, 2H), 1.57−1.35(m, 1H), 1.22−1.04(m, 1H), 1.04−0.75(m, 4H).
LC−MS:2.04分, ES(+), m/z:551.215
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−メチルスルホニル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体28を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.27−4.13(m, 1H), 4.10−4.00(m, 2H), 3.99−3.63(m, 4H), 3.53(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.29(d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.06(s, 3H), 2.77(s, 3H), 2.74−2.56(m, 1H), 2.46−2.33(m, 1H), 1.06−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.02分, ES(+), m/z:520.162
実施例163:
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.34−4.18(m, 1H), 4.12−4.01(m, 2H), 4.01−3.64(m, 4H), 3.54(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.37−3.21(m, 4H), 2.76(s, 3H), 2.65(t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.51−2.32(m, 1H), 2.10−1.92(m, 2H), 1.04−0.82(m, 4H).
LC−MS:2.07分, ES(+), m/z:573.185
N−[[(2S)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:2.19分, ES(+), m/z:560.193
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体2の代わりに、中間体42を用いて、実施例143と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.25−7.14(m, 1H), 6.62(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.06(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.54(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.26−3.00(m, 6H), 2.91−2.74(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.30−2.13(m, 1H), 1.89−1.69(m, 1H), 1.04−0.84(m, 4H).
LC−MS:1.81分, ES(+), m/z:455.197
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.30(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.39−7.32(m, 1H), 6.80(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.13(d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.60(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.32(dd, J= 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.28−3.15(m, 2H), 3.15−3.01(m, 1H), 2.92−2.70(m, 2H), 2.30−2.18(m, 1H), 1.82(m, J= 13.1, 9.1 Hz, 1H), 1.17−0.92(m, 4H).
LC−MS:1.84分, ES(+), m/z:480.133
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.22(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.36−7.28(m, 1H), 6.77(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 4.11(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.60−3.48(m, 4H), 3.33−3.00(m, 8H), 2.87−2.64(m, 2H), 2.36−2.11(m, 1H), 1.93−1.67(m, 1H), 1.11−0.83(m, 4H).
LC−MS:1.70分, ES(+), m/z:485.163
N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体50を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(b, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.87(b, 1H), 4.61−4.46(m, 1H), 4.31(q, J= 7.9, 6.2 Hz, 2H), 4.02(dt, J= 11.9, 5.4 Hz, 4H), 3.90(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.51(dd, J= 6.2, 3.8 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 1.08−0.82(m, 4H).
LC−MS:1.66分, ES(+), m/z:436.176
実施例179:
N−[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 1.7 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.62−4.44(m, 2H), 4.33−4.19(m, 2H), 4.10−4.01(m, 2H), 4.01−3.88(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.64−3.55(m, 2H), 3.51(t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.20(td, J= 6.5, 3.4 Hz, 2H), 1.09−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.66分, ES(+), m/z:450.193
N−メチル−N−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体50を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 6.58(d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.57−4.41(m, 1H), 4.12−3.92(m, 6H), 3.81(s, 2H), 3.52(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.28(s, 1H), 3.06(s, 3H), 2.78(s, 3H), 1.07−0.83(m, 4H).
LC−MS:1.85分, ES(+), m/z:456.149
N−メチル−N−[[(2R)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体51を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.68(b, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.12−3.99(m, 2H), 3.91−3.74(m, 3H), 3.53(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.31−3.04(m, 4H), 2.93(s, 3H), 2.74(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.08−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.91分, ES(+), m/z:484.178
実施例182:
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(b, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.59(d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.14−3.99(m, 2H), 3.99−3.86(m, 1H), 3.83(d, J= 2.3 Hz, 2H), 3.53(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.31−3.04(m, 6H), 2.74(s, 3H), 2.65(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11−1.81(m, 6H), 1.08−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.98分, ES(+), m/z:537.205
N−[[(2R)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体51を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.92(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.25(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.67(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.14(s, 1H), 4.11−4.02(m, 2H), 3.98(d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.54(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.42−3.24(m, 3H), 3.23−3.00(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.85(td, J= 11.6, 5.2 Hz, 4H), 1.08−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:464.205
この方法を用いて以下の化合物を得た:
N−[[(2R)−1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.70分, ES(+), m/z:494.218
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.13(d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.19(dd, J= 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.15(d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.04(q, J= 4.3 Hz, 2H), 3.87−3.75(m, 2H), 3.58−3.34(m, 4H), 3.17−3.05(m, 2H), 2.85−2.69(m, 3H), 2.68−2.56(m, 3H), 1.99−1.74(m, 4H), 1.04−0.80(m, 4H).
LC−MS:1.88分, ES(+), m/z:487.227
N−[[(2R)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.86(s, 1H), 8.29−8.06(m, 2H), 7.23(dd, J= 3.6, 1.9 Hz, 1H), 6.65(d, J= 3.4 Hz, 1H), 4.08(dt, J= 10.2, 5.8 Hz, 3H), 3.84(s, 2H), 3.53(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.38(d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.09(d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2.08−1.64(m, 4H), 1.07−0.78(m, 4H).
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:434.197
N−[[(2R)−1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.19−4.00(m, 3H), 3.91(d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.86−3.81(m, 2H), 3.58−3.37(m, 4H), 3.18−3.05(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.97−1.77(m, 4H), 1.06−0.79(m, 4H).
LC−MS:1.85分, ES(+), m/z:473.209
N−[[(2R)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.75分, ES(+), m/z:478.221
N−[[(2S)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体52を用いて、実施例123と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.71(s, 1H), 8.25−8.07(m, 2H), 7.19(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.62−6.55(m, 1H), 4.17−3.99(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.52(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.11(d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.00−1.69(m, 4H), 1.01−0.78(m, 4H).
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:434.197
実施例192:
N−[[(2S)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.76分, ES(+), m/z:464.189
N−[[(2S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.75分, ES(+), m/z:478.223
N−メチル−N−[[(2S)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体25の代わりに、中間体52を用いて、実施例118と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 4.05(d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.83(d, J= 2.7 Hz, 3H), 3.53(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.26(s, 2H), 3.18−3.03(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.74(s, 3H), 1.96−1.77(m, 4H), 1.12−0.83(m, 4H).
LC−MS:1.91分, ES(+), m/z:484.182
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体2の代わりに、中間体44を用いて、実施例143と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.53(t, J= 5.2, 2H), 3.19−2.96(m, 6H), 2.69(s, 3H), 2.06−1.84(m, 3H), 1.69−1.47(m, 2H), 1.06−0.74(m, 4H).
LC−MS:1.81分, ES(+), m/z:469.170
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.07(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.83(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.15(d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.13−3.03(m, 4H), 2.06−1.89(m, 3H), 1.70−1.53(m, 2H), 1.10−0.87(m, 4H).
LC−MS:1.84分, ES(+), m/z:494.166
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
LC−MS:1.70分, ES(+), m/z:499.176
N−(2−シアノエチル)−N−(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体2の代わりに、中間体45を用いて、実施例143と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 4.07(t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 3.59(t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.47(t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.86(t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.20−0.81(m, 4H).
LC−MS:1.85分, ES(+), m/z:401.147
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド
中間体4の代わりに、中間体42を用いて、実施例132と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.24−7.18(m, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.15−4.00(m, 2H), 3.90−3.80(m, 4H), 3.75−3.66(m, 2H), 3.27−3.16(m, 2H), 3.15−2.99(m, 1H), 2.87(dd, J= 12.9, 10.1 Hz, 1H), 2.78−2.63(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.29−2.12(m, 1H), 1.96−1.75(m, 1H), 1.04−0.90(m, 4H).
LC−MS:1.87分, ES(+), m/z:483.147
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド
中間体4の代わりに、中間体44を用いて、実施例132と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.75(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.36−7.09(m, 1H), 6.61(dd, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.75−3.65(m, 4H), 3.20−2.97(m, 4H), 2.30(s, 3H), 1.97(d, J= 13.3 Hz, 3H), 1.74−1.53(m, 2H), 1.04−0.86(m, 4H).
LC−MS:1.86分, ES(+), m/z:497.163
N−ベンジルオキシ−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
中間体6の代わりに、中間体46を用いて、実施例58と同様の方法で製造した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.74(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.38(d, J= 2.4 Hz, 5H), 7.20(dd, J= 3.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60(dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 4.05(t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.66(t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.14−1.05(m, 2H), 0.94−0.83(m, 2H).
N−[[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
tert−ブチル 4−[8−[[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メチル−tert−ブトキシカルボニル−スルファモイル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボキシレート(中間体48)(0.57 mmol) を、DCM(10 mL) に溶解して、TFA(1 mL)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌して、次いでNaHCO3(15 mL)を添加して、EtOAcで抽出した(2x25 mL)。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcおよびMeOHを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.37−7.13(m, 7H), 6.59(dd, J= 3.5, 1.5 Hz, 1H), 4.04(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.89(d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.52(t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.92−2.81(m, 1H), 2.81−2.70(m, 1H), 2.69−2.54(m, 2H), 2.21−2.08(m, 1H), 1.93−1.79(m, 1H), 1.73−1.48(m, 3H), 1.03−0.75(m, 4H).
LC−MS:1.75分, ES(+), m/z:482.232
N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ホルムアミド
ギ酸(0.24 mmol)を、乾燥THF(0.5 mL)に溶解し、ジ(イミダゾール−1−イル)メタノン(0.29 mmol)に添加して、次いで50℃で30分間攪拌して、室温に冷却して、4−(4−スルファモイル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル(中間体2)(0.24 mmol)およびDBU(0.29 mmol)を添加した。該反応混合物を、室温で16時間攪拌した。該純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.69(s, 1H), 11.72(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.19(dd, J= 3.7, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J= 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.05(t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.66(dd, J= 6.7, 3.8 Hz, 2H), 1.17−1.03(m, 2H), 0.87(b, 2H).
LC−MS:1.64分, ES(+), m/z:337.110
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド
(NZ)−N−[(4−メトキシフェニル)メチレン]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(中間体49)を、MeOHに溶解して、NaBH4(1等量)に添加して、室温で2時間攪拌した。純粋な化合物を、反応混合物の標準的分取HPLC精製により得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.72(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.81(m, 1H), 7.21(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.88(d, 2H), 6.58(m, 1H), 4.03(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.48(m, 2H), 0.94(m, 2H), 0.80(m, 2H).
LC−MS:2.06分, ES(+), m/z:429.173
tert−ブチル N−(3−メチルスルホニルプロピル)−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート
Tert−ブチル N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート (中間体53)(0.12 mmol)を、乾燥THF(1 mL)に溶解し、3−メチルスルホニルプロパン−1−オール(0.13 mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.15 mmol)を加えた。該反応混合物を、0℃に冷却して、ゆっくりとイソプロピル(NZ)−N−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート(0.15 mmol)を添加した。該反応混合物を、自然に室温まで昇温させて、室温で16時間攪拌した。粗混合物を、水(50 mL)を用いて処理し、EtOAcで抽出した(3x50 mL)。合わせた有機相を、H2O(2X50 mL)、塩水(2x50 mL)を用いて洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。該生成物を、溶離液としてヘプタン中のEtOAcを用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 11.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.20(dd, J= 3.5, 2.3 Hz, 1H), 6.61(dd, J= 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.06(dd, J= 6.6, 3.7 Hz, 2H), 3.88−3.66(m, 6H), 3.19−3.09(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.01(p, J= 8.8, 8.4 Hz, 2H), 1.42(s, 9H), 1.04−0.91(m, 4H).
ヒトバキュロウイルス発現性JAK1、2、3およびTYK2を、Carna Biosciences,Inc.から購入した。4種の精製酵素はすべて、触媒ドメインのみ含有する。JAK1(aa 850−1154)およびTYK2(aa 871−1187)は、N−末端に結合したGST−タグと共に発現し、JAK2およびJAK3はN−末端に結合したHis−タグと共に発現する。
Claims (51)
- 一般式I:
[式中、
mは、0、1または2であり;
nは、2または4であり;
R1は、後記からなる群から選択される:水素、ハロゲン、シアノ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、および−CONH2;または
R1は、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1aO−、R1aS−、(R1a)2N−、R1b−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)−、(R1b)2N−C(=O)N(R1c)−、R1b−S(=O)2N(R1c)−および(R1b)2N−S(=O)2N(R1c)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1dで置換されていてもよい;
R1aは、水素であり;または
R1aは、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または
2つのR1aが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1bおよびR1cは、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1eで置換されていてもよい;または
2つのR1bが同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR1eで置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R1dおよびR1eは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される: ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−CONH2、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R1fO−、R1fS−、(R1f)2N−、R1fO−C(=O)−、(R1f)2N−C(=O)−、R1f−C(=O)N(R1f)−、R1fO−C(=O)N(R1f)−、(R1f)2N−C(=O)N(R1f)−、R1f−C(=O)O−、(R1f)2N−C(=O)O−、(R1f)2N−S(=O)2−およびR1f−S(=O)2N(R1f)−;
R1fは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−;または
2つのR1fが、同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R2は、各出現時に独立して、共有結合、あるいはアルキル−またはヘテロアルキル−基であり、ここで、任意の2つのR2は、同一のC環原子に結合しており、このC環原子と共にこの2つのR2は、炭素環または複素環を形成しており、そのため常にスピロ環ピペラジンを形成する;
R3は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、R3aO−、R3aS−、(R3a)2N−、R3a−C(=O)−、R3aO−C(=O)−、(R3a)2N−C(=O)−、R3a−C(=O)N(R3b)−、R3aO−C(=O)N(R3b)−、R3a−C(=O)O−、(R3a)2N−C(=O)O−、R3a−S(=O)−、R3a−S(=O)2−、(R3a)2N−S(=O)2−およびR3a−S(=O)2N(R3b)−;
R3aおよびR3bは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクリル−、または
R3aが、同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に複素環を形成してもよい;
R4およびR5は、各々出現時に独立して、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または
R4およびR5は、独立して水素であり得る;
Lは、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロアリールオキシアルキル−;または
R4またはR5が、R6O−L−から選択される場合、Lが結合であり得る;
R6は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、アリールアルキル−およびヘテロアリール−、シクロアルキルアルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、後記からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および−O(C1−C4);または
2つのR6が同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
R7は、各々出現時に独立して、後記からなる群から選択される:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2および=CH2、または
R7は、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリルアルキル、アルキルシクロアルキル−、アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリールアルキル−、アルコキシ−、アリールオキシアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリールオキシアルキル−、R8O−L−、R8S−L−、(R8)2N−L−、R8−C(=O)−L−、R8O−C(=O)−L−、(R8)2N−C(=O)−L−、R8−C(=O)N(R8)−L−、R8O−C(=O)N(R8)−L−、(R8)2N−C(=O)N(R8)−L−、R8−C(=O)O−L−、(R8)2N−C(=O)O−L−、R8−S(=O)2−L−、(R8)2N−S(=O)2−L−、R8−S(=O)2N(R8)−L−および(R8)2N−S(=O)2N(R8)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;
R8は、各々出現時に独立して、水素、アルキル−、ヘテロアルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または
2つのR8が同一のNに結合する場合には、それらが結合しているN原子と共に、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい複素環を形成してもよい;
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がメチルである場合、R5は、シアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R5がメチルである場合、R4は、シアノエチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択されない;および
ただし、R1が水素であり、mが0であり、nが2であり、2つのR2はそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、R4がエチルである場合、R5がエチルではない]
で表される化合物、ならびにその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。 - R4およびR5の一方が、(C1−C2)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C8)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよく;および
R4またはR5のもう一方が、(C3−C5)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルケニル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C5)シクロアルキル−、シクロアルケニル−、シクロアルキニル−、ヘテロシクリル−、シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成できる;または
R4およびR5は、独立して水素であり得る、
請求項1に記載の化合物。 - mが0または1である、請求項1または2に記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- R1が、水素、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、および−CONH2からなる群から選択される、請求項1〜5いずれか1項に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R1が、(R1a)2N−、R1b−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)N(R1c)−、R1bO−C(=O)−、(R1b)2N−C(=O)N(R1c)−、R1b−S(=O)2N(R1c)−および(R1b)2N−S(=O)2N(R1c)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR1dで置換されていてもよい、請求項1〜5いずれか1項に記載の化合物。
- R1aが、水素であり、請求項8に記載の化合物。
- 各R2が、各々出現時に独立して、
からなる群から選択される、請求項1〜9いずれか1項に記載の化合物。 - R2が、
である、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。 - m=0であり、R1が水素である、請求項10〜11いずれか1項に記載の化合物。
- R3が、各々出現時に独立して、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、およびR3aO−からなる群から選択される、請求項1〜3および5〜11いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、各々出現時に独立して、(C1−C5)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、アリールオキシ(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリールオキシ(C1−C4)アルキル−、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−Lからなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい、請求項1または3〜13いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5の少なくとも一方が、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−から選択されるものであり、ここで該ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−は、1以上のR7で置換されている、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5の少なくとも一方がベンジルである、請求項15記載の化合物。
- R4およびR5の少なくとも一方が、R6O−L−、R6S−L−、(R6)2N−L−、R6−C(=O)−L−、R6O−C(=O)−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、R6O−C(=O)N(R6)−L−、(R6)2N−C(=O)N(R6)−L−、R6−C(=O)O−L−、(R6)2N−C(=O)O−L−、R6−S(=O)2−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2N(R6)−L−および(R6)2N−S(=O)2N(R6)−L−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい(ここで、Lは、各々出現時に独立して、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−からなる群から選択される)、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5の一方が、ジオキソチオラニルメチル、ジオキソチオラニルエチル、ジオキソチアニルメチルおよびジオキソチアニルエチルからなる群から選択される、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5の一方が、ジオキソチオラニルメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R4およびR5の一方が、ジオキソチアニルメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R4およびR5の少なくとも一つが、R6−C(=O)−L−、R6−S(=O)2−L−または(R6)2N−S(=O)2−L−から選択されており、これらは所望により、1以上のR7により置換されていてもよく、ここでLは、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−からなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- Lは、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ベンジルおよびアゼチジニルから選択されるものであり、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、シアノプロピルからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R6−C(=O)−L−、R6−S(=O)2−L−および(R6)2N−S(=O)2−L−が、少なくとも2つのフルオロにより置換されている、請求項21または22に記載の化合物。
- R4およびR5の一方が、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキルからなる群から選択されるものであり、ここで該ヘテロシクリル(C1−C4)アルキルおよび(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキルは、2以上のR7により置換される(ここで、少なくとも2つのR7は、フルオロである)、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5の一方が、後記からなる群から選択される:シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびピロリジニルメチル、請求項24に記載の化合物。
- R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい複素環を形成する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、メチルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、各々出現時に独立して、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C8)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール(C1−C4)アルキル−およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、ペンチル、ベンジル、ブチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、フェニル、フェニルプロピル、フェネチル、ピリジルメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、キュバニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ジオキソチオラニルメチル、ジオキソチオラニルエチル、ジオキソチアニル、ジオキソチアニルメチル、ジオキソチアニルエチル、アゼチジニル、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピロリルエチル,イソキサゾリルメチル、イソキサゾリルエチル、イミダゾリルエチル、R6O−C(=O)−L−、R6−C(=O)N(R6)−L−、 R6O−L−、(R6)2N−C(=O)−L−、(R6)2N−L−、(R6)2N−S(=O)2−L−、R6−S(=O)2−L−、R6−C(=O)−L−からなる群より選択されるものであり、これらの各々は、所望により、1以上のR7により置換されていてもよい;ここで、Lは、メチル、エチル、プロピル、フラニルメチル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチルからなる群から選択される;および、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチルからなる群から独立して選択されるものであり、これらの各R6は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2、−O(C1−C4)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1および3〜14いずれかに記載の化合物。 - R7が、各々出現時に独立して、後記フルオロ、クロロ、 シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2、−CONH2、および=CH2からなる群から選択される、請求項1〜33いずれかに記載の化合物。
- R7が、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C2−C4)アルキニル−、(C3−C8)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキル(C3−C8)シクロアルキル−、(C1−C4)アルキルヘテロシクリル−、アリール(C1−C4)アルキル−、R8O−、R8S−、(R8)2N−、R8O−C(=O)−、(R8)2N−C(=O)−、R8−C(=O)N(R8)−、R8O−C(=O)N(R8)−、(R8)2N−C(=O)N(R8)−、R8−C(=O)O−、(R8)2N−C(=O)O−、R8−S(=O)2−、(R8)2N−S(=O)2−、R8−S(=O)2N(R8)−および(R8)2N−S(=O)2N(R8)−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜22および25〜32いずれかに記載の化合物。
- R7が、メチル、tert−ブチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソチオラニル、ジオキソチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ベンジル、R8O−C(=O)−、R8O−、(R8)2N−C(=O)−および(R8)2N−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望によりフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい;および
R8が、メチル、エチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項34記載の化合物。 - R8が、各々出現時に独立して、水素、(C1−C4)アルキル−、ヘテロアルキル−、(C3−C6)シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C4)アルキル−、ヘテロシクリル(C1−C4)アルキル−、アリール−、アリール(C1−C4)アルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリール(C1−C4)アルキル−からなる群から選択されるものであり、これらの各々は、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、オキソ、−NH2、−SO2NH2、−SONH2および−CONH2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜34いずれかに記載の化合物。
- 後記からなる群から選択される、請求項1〜36いずれかに記載の化合物:
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−アミド、
4−[4−(イミダゾール−1−スルホニル)−4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
N−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(4−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−メチル−N−(3−ピペリジルメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−ベンジルオキシ−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
(NZ)−N−[(4−メトキシフェニル)メチレン]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(アゼチジン−3−イル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−ピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド(ギ酸塩として)、
tert−ブチル N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート、
4−{4−[フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−スルファモイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル}−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロプロピルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロブチルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−オキソ−ブチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソブチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−プロピル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジフェネチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シアノメチル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(4−シアノ−ブチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−メトキシ−エチル)−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ブタ−2−イニル−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(2−ピラゾール−1−イル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−フェネチル−アミド、
{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−フェネチル−アミド、
N−ベンジル−2−{フェネチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シクロヘキシル−エチル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 シクロヘキシルメチル−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−ピロール−1−イル−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(3−メチル−ブチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(4−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [3−(3−シアノ−フェニル)−プロピル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−(2−フェノキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−フェネチル−アミド、
{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−酢酸メチルエステル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−メチル−アミド、
N,N−ジメチル−2−{メチル−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−アミノ}−アセトアミド、
N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シクロブチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロペンチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(2−フェニルプロピル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[5−(ジメチルスルファモイル)−2−フリル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(イソキサゾール−5−イルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(2−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(3−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(4−シアノフェノキシ)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シクロペンチルメチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シクロペンチルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)エチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シクロプロピルエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(4−メチレンシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(3−オキソシクロブチル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(3−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−[(4−スルファモイルフェニル)メチル]−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(ジフルオロメチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2,2−ジフルオロエチル)−3H−ピラゾール−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(4−シアノ−ベンジル)−メチル−アミド、
4−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−4−カルボニトリル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェニル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−アミド、
1−[7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホニル]−ピペリジン−3−カルボニトリル、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 [2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ベンジル−メチル−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ジメチルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 イソプロピルアミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 フェネチル−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 ビス−(3−シアノ−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸(3−シアノ−プロピル)−(3−フェニル−プロピル)−アミド、
7−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−スルホン酸 メチル−フェネチル−アミド、
N−イソプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−エチル−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−イソプロピル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−メトキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロブチル−N−(2−モルホリノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−シアノエチル)−N−シクロブチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(3−シアノプロピル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(オキセタン−3−イル)−N−(2−フェノキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−シアノエチル)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−プロピルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2−メトキシエチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(シクロプロピルメチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシブタノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−プロパノイルピロリジン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1−ホルミルピロリジン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
3,3,3−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
4,4−ジフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロヘキサンカルボキサミド、
4,4,4−トリフルオロ−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ブタンアミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チオラン−3−カルボキサミド、
2−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
3−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−4−カルボキサミド、
N−メチル−1,1−ジオキソ−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]チアン−3−カルボキサミド、
N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]シクロペンタンカルボキサミド、
2−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
3−シクロペンチル−N−メチル−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]プロパンアミド、
N−シクロプロピル−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(1−メチルブチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−シクロペンチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−ビス(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−ジベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−ベンジル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−N−エチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N,N−bis[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロパノイル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−ホルミル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[(1−メチルスルホニル−3−ピペリジル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[1−(3−シアノプロピルスルホニル)−3−ピペリジル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−4,4−ジフルオロ−1−メチルスルホニル−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(シクロプロピルメチルスルホニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(シアノメチル)−N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−(2−シアノエチル)−N−(シアノメチル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−[(1,1−ジオキソチアン−4−イル)メチル]−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]アセトアミド、
N−ベンジルオキシ−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−ベンジルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]ホルムアミド、
N−[(4−シアノキュバン−1−イル)メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[1−(3−ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン−3−イル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−(1−メチルスルホニルアゼチジン−3−イル)−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロピルスルホニル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2R)−5−オキソピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2,3−ジヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−シアノプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2R)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−ホルミルピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[[(2S)−1−(3−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−2−イル]メチル]−N−メチル−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−メチル−N−[[(2S)−1−メチルスルホニルピロリジン−2−イル]メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、
N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−スルホンアミド、および
tert−ブチル N−(3−メチルスルホニルプロピル)−N−[[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−8−イル]スルホニル]カルバメート。 - 請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物および医薬上許容されるビヒクルまたは賦形剤を共に含む、医薬組成物。
- 別の治療上活性な化合物をさらに含む、請求項38記載の医薬組成物。
- 治療に用いる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 免疫系の疾患、例えば、自己免疫性疾患の予防、処置および/または緩和に用いる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 皮膚疾患、例えば、乾癬、酒さ、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、I型糖尿病および糖尿病からの合併症、喘息、アトピー性皮膚炎、癌、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症および黄斑変性症ならびに他の自己免疫性疾患の予防、処置および/または緩和に用いる、請求項41記載の化合物。
- 増殖性および炎症性皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚の老化、紫外線による皮膚の老化、ニキビ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、掻痒症、および湿疹からなる群より選択される皮膚疾患または病態の予防、処置および/または緩和に用いる、請求項41記載の化合物。
- 免疫系の疾患、例えば、自己免疫性疾患の予防、処置および/または緩和のための医薬の製造のための、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 皮膚疾患、例えば、乾癬、酒さ、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、I型糖尿病および糖尿病からの合併症、喘息、アトピー性皮膚炎、癌、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症および黄斑変性症ならびに他の自己免疫性疾患の予防、処置および/または緩和のための医薬の製造のための、請求項44記載の使用。
- 医薬が、別の治療上活性な化合物をさらに含む、請求項44〜45のいずれか1項に記載の使用。
- タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーのタンパク質チロシンキナーゼの活性を調節しうる抗炎症剤として用いる、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2タンパク質チロシンキナーゼの活性を調節しうる抗炎症剤として用いる、請求項47記載の化合物。
- 非感染性抗炎症性または自己免疫性疾患または病態の処置、緩和または予防に用いる、請求項47〜48のいずれか1項に記載の化合物であって、該非感染性炎症性疾患または病態が、急性炎症性疾患、例えば、急性肺損傷、呼吸窮迫症候群、アレルギー、アナフィラキシー、敗血症または移植片対宿主疾患、および慢性炎症性疾患、例えば、変形性関節症、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、多発性硬化症、および眼疾患または病態、例えば、非感染性(例えば、アレルギー性)結膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、交感性眼炎、眼瞼炎、乾性角結膜炎、または免疫学的角膜移植拒絶反応からなる群より選択され、該自己免疫性疾患または病態が、自己免疫性胃炎、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発性蕁麻疹、慢性免疫性多発ニューロパシー、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデスおよび甲状腺眼疾患からなる群より選択される、化合物。
- 免疫系の疾患、例えば、自己免疫性疾患を予防、処置または緩和する方法であって、有効量の請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 皮膚疾患、例えば、乾癬、酒さ、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、I型糖尿病および糖尿病からの合併症、喘息、アトピー性皮膚炎、癌、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症および黄斑変性症ならびに他の自己免疫性疾患を予防、処置または緩和する、請求項50記載の方法。
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