KR20220125306A - RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

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잉쥔 장
웨이 판
펑 왕
쉬케 리
웨이 허
지우종 후앙
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Abstract

본 발명은 약제 기술 분야, 특히, RORγt 억제제뿐만 아니라, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이며, 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 약학 조성물의 제조 방법, 및 포유동물, 특히 인간에서 RORγt-매개된 암, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 약제 기술 분야에 속하며, 특히, 소분자 화합물 부류, 이의 조성물, 제조 방법 및 용도에 관한 것이며, 상기 화합물 또는 상기 조성물은, 레티노이드-관련 희귀(orphan) 수용체 감마 t(RORγt) 억제제로서 사용될 수 있으며, 암, 염증 또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 2020년 1월 6일자로 중국 국가지식산권국에 출원된 중국 특허 출원 제202010008803.7호를 주요 우선권으로 주장하며, 상기 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
레티노이드-관련 희귀 수용체는 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 상과(superfamily)에서 전사 인자의 아과(subfamily)이다. 레티노이드-관련 희귀 수용체 계열은, 각각 상이한 유전자(RORA, RORB 및 RORc)에 의해 암호화되는 RORα, RORβ 및 RORγ를 포함한다. 레티노이드-관련 희귀 수용체는 4가지 주요 도메인, 즉, N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지(hinge) 도메인 및 리간드-결합 도메인을 포함한다.
레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 t(RORγt)는 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(RORγ)의 2개의 이소형 중 하나이며, RORγ2로도 공지되어 있다. 연구에 따르면, RORγt는 림프 계통 및 배아 림프 조직 유도 세포에서만 발현되는 것으로 나타났다(문헌[Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000]; 및 문헌[Eberl et al., Nat Immunol. 5: 64-73, 2004] 참조). T 헬퍼 세포(Th17)의 특징적인 전사 인자로서, RORγt는 Th17 세포의 분화에 중요한 역할을 하며, Th17 세포의 분화에 핵심 조절자이다(문헌[Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. Cell 2006; 126(6): 1121-33] 참조).
Th17은 인터루킨 17(IL-17) 및 기타 전염증성 사이토카인을 분비할 수 있으며, 이들은 자가면역 질환 및 신체 방어 반응에서 중요한 역할을 한다. IL-17은 염증 및 다양한 자가면역 질환의 발병에 있어서의 전염증성 사이토카인이며, 다양한 자가면역 및 염증 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 척추관절염, 천식, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증 등)과 밀접하게 관련된다(문헌[Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003]; 및 문헌[Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641-649]). 이는 또한, Th17 세포가 질환 동안 활성화되고 표적 조직에서 병리를 매개하기 위해 다른 염증 세포 유형(예컨대, 호중구)을 모집하는 역할을 하는 염증-관련 종양의 발생과 관련이 있다(문헌[Korn et al., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485-517]).
자가면역 질환 또는 염증의 발병기전에서의 RORγt의 역할은 광범위하게 연구되었고, 잘 설명되어 있다(문헌[Jetten et al., Adv. Dev.Biol, 2006, 16: 313-355]; 문헌[Meier et al. Immunity, 2007, 26:643-654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205-217]; 문헌[Jager et al., J. Immunol., 2009, 183:7169-7177]; 및 문헌[Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192]). 따라서, RORγt의 억제는 Th17의 세포 분화를 효과적으로 억제하고, IL-17 및 기타 전염증성 사이토카인의 생성 및 분비 수준을 조절하여 신체 면역 체계를 조절하고, RORγt 조절과 관련된 암, 면역 및 염증성 질환을 치료한다.
다음은 단지, 본 발명의 몇몇 양태만을 개략적으로 기술하며, 이에 제한되지는 않는다. 본 부문 및 기타 부문은 이후에 더 자세히 기술된다. 본 명세서의 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 인용된다. 본 명세서의 개시내용과 인용된 문헌 간에 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 개시내용이 우선한다.
본 발명은, 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 t(RORγt) 억제 활성의 화합물의 부류를 제공하며, 이는, RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환(예컨대, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 크론병(Crohn's disease), 또는 가와사키병(Kawasaki disease)의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용된다. 본 발명의 화합물은 RORγt를 잘 억제할 수 있고, 우수한 물리화학적 특성 및 약동학적 특성을 가진다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 상기 언급된 질환을 치료하기 위해 상기 화합물 및 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 R0, -(CH2)m-B-L1-**A 또는 -L2-G이고;
Z1은 CR1 또는 N이고; Z2는 CR2 또는 N이고; Z3은 CR3 또는 N이고; Z4는 CR4 또는 N이고; Z5는 CR5 또는 N이고; Z6은 CR6 또는 N이고;
R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 할로알킬, -Si(C1-6 알킬)3, C1-6 할로알콕시 또는 -N(RdRe)이고;
R7은 -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알콕시, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2-C1-6 할로알킬, -S(=O)2-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)-C1-6 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
A 및 G는, 각각 독립적으로, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고;
B는 4원 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 티아졸릴이고, 이때 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고;
Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 하이드록시에틸, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고,
R8 및 R9에 기재된 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Rd 및 Re는, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-6 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 또는 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-C1-6 알킬렌- 또는 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 -CH2-, -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
L3은 *-S(=O)2-NH-, *-NH-S(=O)2-, *-S(=O)-NH-, *-NH-S(=O)-, *-C(=O)NH- 또는 *-NHC(=O)-이고;
각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴) 또는 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, 하이드록시-치환된 C1-4 할로알킬, -Si(C1-4 알킬)3, C1-4 할로알콕시 또는 -N(RdRe)이다.
몇몇 실시양태에서, R7은 -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알콕시, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2-C1-4 할로알킬, -S(=O)2-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소 또는 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, B는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고;
이때 R8 및 R9에 기재된 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Rd 및 Re는, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 또는 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -O-C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O-, -N(Rf)-C(=O)-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C1-3 알킬렌- 또는 -C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬은 독립적으로, 임의적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, N-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, -C(OH)(CF3)2, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3 또는 -N(RdRe)이다.
몇몇 실시양태에서, R7은 -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH2CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)CH3, -S(=O)2-OCH3, -S(=O)2-OCH2CH3, -S(=O)2-OCH2CH2CH3, -S(=O)2-OCH(CH3)CH3, -S(=O)2-사이클로프로필, -S(=O)2-사이클로부틸, -S(=O)2-사이클로펜틸, -S(=O)2-사이클로헥실, -S(=O)-CH2-사이클로프로필, -S(=O)-CH2-사이클로부틸, -S(=O)-CH2-사이클로펜틸, -S(=O)-CH2-사이클로헥실, -S(=O)-CH3, -S(=O)-CH2CH3, -S(=O)-CH2CH2CH3, -S(=O)-CH(CH3)CH3, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH(CH3)CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)CH3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 또는 -CH2CH2CF3이고;
Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다.
몇몇 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일,
Figure pct00002
Figure pct00003
이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환된다.
몇몇 실시양태에서에서, B는
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이고,
이때 B는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, N-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고;
상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 및 피롤리딘일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 또는 피롤리딘일이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
이때 R8 및 R9에 기재된 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 상기 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rd 및 Re는 독립적으로, H, 중수소, -OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)H, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2이고;
이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-CH2O-, **-CH2CH2 O-, **-OCH2-, **-OCH2CH2-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 또는 **-CH2CH2-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-CH2O-, **-CH2CH2O-, **-OCH2-, **-OCH2CH2-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 및 **-CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 또는 -CH2CH2-N(Rf)-이고, 이때 상기 -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 및 -CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로펜틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 또는 -C(=O)-사이클로헥실이고;
이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로펜틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 및 -C(=O)-사이클로헥실은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV 또는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00009
이때, n은 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 염증 증후군, 장애, 질환 또는 이들의 임의의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 다른 약물을 추가로 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 제조, 분리 또는 정제 방법에 관한 것이다.
생물학적 시험 결과는, 본 발명에 의해 제공되는 화합물이 RORγt에 대한 우수한 억제 활성을 갖고 또한 우수한 약동학적 특성을 가짐을 보여준다.
비록 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 본원에 개시된 임의의 실시양태는, 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 비록 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 하나의 실시양태에서의 임의의 기술적 특징이, 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태의 대응하는 기술적 특징에 적용될 수 있다.
전술된 내용은 단지 본원에 개시된 특정 양태를 요약한 것일 뿐이며, 성질상 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 더 충분히 설명된다.
정의 및 일반 용어
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된다. 본 발명은, 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기술 등)과 다르거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선한다.
또한, 명확함을 위해, 별도의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수도 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서, 달리 제시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 "하나"는, 달리 제시되지 않는 한 또는 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본원에 사용된 상기 용어는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법적 대상의 용어를 지칭한다. 예로서,"성분"은 하나 이상의 성분을 의미하고, 따라서, 가능하게는, 하나 초과의 성분이 고려되고, 개시된 실시양태의 구현에서 채용 또는 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 개체는 또한, 예를 들어 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 물고기, 새 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 개체는 영장류이다. 또다른 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에서 "환자"는, 인간(성인 및 아동 포함) 또는 기타 동물을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "포함하다"는, 개방형 표현이며, 본원에 개시된 내용을 포함하지만 다른 내용을 배제하지 않음을 의미한다.
"입체 이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체(conformer)(회전 이성질체(rotamer)), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은, 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"거울상 이성질체"는, 서로 비-중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성(예컨대, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성)을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예를 들면 전기영동 및 크로마토그래피, 예컨대 HPLC에서 분리될 수 있다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다.
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가짐). 광학 활성 화합물을 기술할 때, 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이들 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)-또는 (R, S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 50% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 60% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 적어도 70% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 80% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 90% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 95% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체-풍부일 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 상기 화합물은 이의 가능한 입체 이성질체들 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어, 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 상기 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
입체 이성질체들의 임의의 결과적인 혼합물은, 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 시스 및 트랜스 이성질체는 부분입체 이성질체이다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 결과적인 라세미체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]; 및 문헌[Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로, 예를 들어 하기에 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 예시되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 제시된 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 명시된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능 위치에 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가, 특정 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된"은, "치환되거나 치환된"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다(즉, 해당 구조가 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨).
또한, 설명할 필요가 있는 것은, "각각의 ~는 독립적으로" 및 "~ 및 ~는 각각 독립적으로"라는 문구는, 달리 언급되지 않는 한, 광범위하게 이해되어야 한다는 것이며, 이는, 동일한 기호로 표현되는 특정 옵션이 상이한 그룹 내에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호로 표시되는 특정 옵션이 동일한 그룹 내에서 서로 독립적임을 의미할 수 있다.
본 명세서의 각각의 부분에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 상기 그룹 및 범위의 일원들의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원 명세서의 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기술된다. 해당 구조가 연결 기를 분명히 필요로 하는 경우, 해당 그룹에 대해 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수가 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 해당 구조가 연결 기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, 상기 "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는, 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 임의적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알킬 기의 몇몇 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), N-부틸(N-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 2급-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 3급-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), N-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3))CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH)3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은, 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소로부터 유도된 포화된 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 이의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), N-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-) 등을 포함한다.
용어 "카복시"는, 단독으로 사용되든 또는 "카복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용되든, -CO2H 또는 -COOH를 의미한다.
용어 "중수소"는, 단일 중수소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 중수소 원자가 메틸 기의 하나의 수소 원자를 대체하여 모노-듀테로메틸(-CDH2)을 형성하고, 2개의 중수소 원자가 메틸 기의 2개의 수소 원자를 대체하여 비스-중수소-치환된 메틸(-CD2H)을 형성하고, 3개의 중수소 원자가 메틸 기의 3개의 수소 원자를 대체하여 트라이듀테로메틸(-CD3)을 형성한다.
용어 "시아노-치환된 알킬"은, 알킬 기가 하나 이상의 시아노 기로 치환됨을 의미하며, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이의 예는, 비제한적으로, 시아노메틸, 시아노에틸 등을 포함한다.
용어 "하이드록시-치환된 알킬" 또는 "하이드록시-치환된 할로알킬"은, 알킬 또는 할로알킬 기가 하나 이상의 하이드록실 기로 치환됨을 의미하며, 이때 알킬 및 할로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, -C(OH)(CF3)2 등을 포함한다.
용어 "카복시-치환된 알킬"은, 알킬 기가 하나 이상의 카복시기로 치환됨을 의미하며, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 이의 예는, 비제한적으로, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
알콕시 기의 몇몇 비제한적인 예는, 비제한적으로, 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, N-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(N-BuO, N-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -O-C(CH3)3), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-O-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부톡시(-OH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 포함한다(즉, 아미노 기는 독립적으로 1 또는 2개의 알킬 기로 치환되고, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같음). 몇몇 실시양태에서, 알킬아미노 기는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C1-6 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 또다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C1-4 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 모노 또는 다이알킬아미노를 포함한다. 몇몇 예는, 비제한적으로, N-메틸 아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노 및 N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시 기를 의미하며, 이때 알킬 또는 알콕시 기는 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다. 이의 예는, 비제한적으로, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화된 고리를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬아미노"는, "N-사이클로알킬아미노" 및 "N,N-다이사이클로알킬아미노"를 포함하며, 이때 아미노 기는 독립적으로 1 또는 2개의 사이클로알킬 기로 치환되고, 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬아미노는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C3-8 사이클로알킬 기를 갖는 사이클로알킬아미노 기이다. 또다른 실시양태에서, 사이클로알킬아미노는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C3-6 사이클로알킬 기를 갖는 사이클로알킬아미노 기이다. 적합한 사이클로알킬아미노 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 모노 또는 다이사이클로알킬아미노를 포함한다. 이의 몇몇 예는, 비제한적으로, N-사이클로프로필아미노, N-사이클로부틸아미노, N-사이클로헥실아미노, N,N-다이사이클로프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비-방향족 1가 또는 다가 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 나타내며, 이때 적어도 하나의 고리 일원은 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 다환형 헤테로환형 기는 스파이로 헤테로환형 기 및 융합된 헤테로환형 기를 포함한다. 이때, 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소-결합될 수 있거나 또는 질소-결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 이때, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일, 다이티올란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일,
Figure pct00010
, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 다이아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 등을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 대체된 헤테로사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리디논일, 피리다지논일, 3,5-다이옥소피페리딘일, 피리미딘다이온-일 등을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 몇몇 비제한적인 예는 설포란일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 헤테로사이클릴 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 고리 일원, 또는 6 내지 12개의 고리 일원, 또는 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 방향족 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착의 단일 지점 또는 다중 지점을 가진다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 아릴은, 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 6 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 탄소환형 고리 시스템이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함할 수 있다. 아릴 기는 독립적으로 및 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 12개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 헤테로아릴 기는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 지점 또는 다중 부착 지점을 가진다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이때, 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 12개의 고리 원자 내에 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 12개의 고리 원자 내에 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고; 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 12개의 고리 원자 내에 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고; 헤테로아릴 기는 임의적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개의 고리 원자의 헤테로아릴 기이고; 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자의 헤테로아릴 기이고; 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴은, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7개의 고리 원자의 헤테로아릴 기이다.
헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 퓨릴(예컨대, 2-퓨릴, 3-퓨릴), 이미다졸릴(예컨대, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예컨대, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴), 옥사트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-옥사트라이아졸릴), 티아졸릴(예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 2-티아다이아졸릴(예컨대, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴), 티아트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-티아트라이아졸릴), 테트라졸릴(예컨대, 2H-1,2,3,4-테트라졸릴, 1H-1,2,3,4-테트라졸릴), 트라이아졸릴(예컨대, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴), 티엔일(예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일), 1H-피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸- 5-일), 1,2,3-티오다이아졸릴, 1,3,4-티오다이아졸릴, 1,2,5-티오다이아졸릴, 피롤릴(예컨대, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미딘일(예컨대, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일), 피리다진일(예컨대, 3-피리다진일, 4-피리다진일), 2-피라진일, 트라이아진일(예컨대, 1,3,5-트라이아진일), 테트라진일(예컨대, 1,2,4,5-테트라진일, 1,2,3,5-테트라진일)을 포함하며, 헤테로아릴의 예는 또한 하기 바이사이클을 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴(예컨대,
Figure pct00011
), 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤조비스옥사졸릴, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 퓨린일, 퀴놀린일(예컨대, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 이소퀴놀린일(예컨대, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜,
Figure pct00012
Figure pct00013
.
용어 "j원 내지 k원"은, 환형 기가 j 내지 k개의 고리 원자로 이루어지고 고리 원자가 탄소 원자 및/또는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 등)를 포함함을 의미하며, 이때 j 및 k는, 각각 독립적으로, 0이 아닌 임의의 자연수이고, k>j이고, "j-k" 또는 "j 내지 k" 또는 "j- 내지 k-"는 j, k 및 이들 사이의 임의의 자연수를 포함한다. 예를 들어, "5원 내지 12원","5원 내지 10원" 또는 "3원 내지 7원"은, 환형 기가 5 내지 12개(즉, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개), 5 내지 10개(즉, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개), 5 내지 6개(즉, 5 또는 6개) 또는 3 내지 7개(즉, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자로 이루어지고, 상기 고리 원자가 탄소 원자 및/또는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 등)를 포함함을 의미한다. 용어 "불포화된"은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는, 산소, 황, 질소, 인 및 규소(산화된 형태의 질소, 황 또는 인 포함); 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로환형 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는, 불소 원자(F), 염소 원자(Cl), 브롬 원자(Br) 또는 요오드 원자(I)를 지칭한다.
용어 "시아노" 또는 "CN"은, 시아노 구조를 지칭하며, 상기 기는 다른 기에 부착될 수 있다.
용어 "나이트로" 또는 "NO2"는, 나이트로 구조를 지칭하며, 상기 기는 다른 기에 부착될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 하나의 치환기로부터 고리 시스템 내의 하나의 고리의 중심으로 그려진 결합(하기 화학식 c에 도시되는 바와 같음)은, 고리 상의 임의의 치환가능하거나 합리적인 위치에서의 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 c는, 하기 화학식 c1 내지 c19에 도시되는 바와 같이, 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환기 R의 일치환 또는 다중치환을 나타낸다:
Figure pct00014
.
본원에 기재된 바와 같이, 고리 시스템에 부착된 연결체(하기 화학식 d에 도시되는 바와 같음)는, 연결체가 고리 시스템 상의 임의의 연결가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 화학식 d는, 하기 화학식 d1 내지 d5에 도시되는 바와 같이, 고리 상의 임의의 가능한 연결 위치가 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 나타낸다:
Figure pct00015
.
본원에 기재된 바와 같이, 해당 기가 2개의 부위를 통해 분자의 다른 부분에 부착되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 2개의 부위는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 분자의 다른 기에 부착되고, 상기 2개의 부위에 연결된 기는 상호교환될 수 있고, 예를 들어, 화학식 e의 피페리딘일은 E1 말단 및 E2 말단을 통해 분자의 다른 부분에 연결될 수 있으며, 분자의 다른 부분이 변경되지 않은 상태로 남아 있는 경우, E1 말단 및 E2 말단은 상호교환될 수 있다:
Figure pct00016
.
용어 "전구약물"은, 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 상기 전환은, 예를 들어 혈액내 전구약물 형태의 가수분해에 의해 또는 혈액내 또는 조직내에서 모 형태로의 효소적 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은, 예를 들어 에스터일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로서 이용될 수 있는 몇몇 통상적인 에스터는 페닐 에스터, 지방족(C1-C24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 상기 위치에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물에 대한 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 문헌[J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 문헌[S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]을 참조할 수 있으며, 이들 문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
용어 "대사산물"은, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 해당 화합물의 대사산물은 당분야에 공지된 관행적인 기술을 사용하여 식별될 수 있고, 본원에 기술된 것과 같은 시험을 사용하여 이의 활성을 결정할 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 대사산물(본원에 개시된 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생성된 대사산물 포함)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하고 있으며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다. 약학적으로 허용가능한 염의 몇몇 비제한적인 예는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 및 말론산)을 사용하거나 당분야에서 사용되는 다른 방법(이온 교환)을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포어레이트, 캄포어설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 계획한다. 이러한 4급화에 의해, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 대응 이온(예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트)을 사용하여 형성된 적절하고 무독성인 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물의 회합 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "수화물"은, 상기 용매가 물인 경우 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 하나의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합된다(예컨대, 수화물). 또다른 실시양태에서, 하나 초과의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합될 수 있다(예컨대, 이수화물). 또다른 실시양태에서, 1개 미만의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합될 수 있다(예컨대, 반-수화물). 또한, 본 발명의 모든 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적 유효성을 보유한다.
용어 "N-옥사이드"는, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 의미하며, 이때 해당 화합물은 여러 아민 작용기를 포함한다. N-옥사이드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다. N-옥사이드는 대응 아민을 산화제(예를 들면, 과산화수소 또는 과산, 예컨대, 퍼옥시카복실산)로 처리함으로써 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 구체적으로, N-옥사이드는, 데디(L. W. Deady)의 절차(문헌[Comm. 1977, 7, 509-514] 참조)에 의해 제조될 수 있으며, 이때 아민 화합물은, 예를 들어 비활성 용며(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응된다.
용어 "담체"는, 임의의 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 분산제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 또는 이들의 조합물을 포함하며, 이들 모두는 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329]을 참조하며, 상기 문헌 전체를 본원에 참고로 인용함). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 약학적으로 허용가능한 담체는 치료 또는 약학 조성물에서 효과적으로 사용된다.
본원에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 저지하거나, 제어하거나 정지시킬 수 있는 모든 것을 지칭하지만, 반드시 상기 질환 또는 장애의 모든 증상이 사라지는 것을 의미하는 것은 아니며, 이는 또한, 특히 상기 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서의 상기 증상의 예방적 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 질환 또는 질환의 적어도 하나의 임상 증상의 발달을 늦추거나 저지하거나 줄이는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 적어도 하나의 물리적 매개변수(환자가 식별할 수 없는 것 포함)를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애를 물리적으로 조절하는 것(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조절하는 것(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 용어 "치료 효과량" 또는 "치료학적으로 효과적인 투여량"은, 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 수 있는(예를 들어, 효소 또는 단백질의 활성의 감소 또는 억제, 증상의 개선, 증상의 완화, 질환 진행의 늦춤 또는 지연, 또는 질환 예방) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 효과량"은, (1)(i) RORγt에 의해 매개되는 장애 또는 질환, (ii) RORγt의 활성과 관련된 장애 또는 질환, 또는 (iii) RORγt의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) RORγt의 활성을 감소 또는 억제하거나; 또는 (3) 본 발명의 화합물이 개인에게 투여되는 경우 RORγt의 발현을 감소 또는 억제하기에 효과적인 양을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 용어 "치료 효과량"은, RORγt의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제할 수 있거나; 또는 세포, 기관, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 비히클에 투여되는 경우 RORγt의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제할 수 있는 본 발명의 화합물의 효과량을 지칭한다.
본원에서 화합물을 "투여하다"라는 용어는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 이를 필요로 하는 개체에게 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는, 본 발명의 화합물의 효과량을 투여함으로써, 현재 이러한 장애를 앓고 있는 환자를 치료하거나 이러한 장애를 앓고 있는 환자를 예방적으로 치료한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 지칭한다. 약학 조성물과 관련하여 상기 용어의 의미는, 담체를 구성하는 활성 성분(단일 또는 다중) 및 불활성 성분(단일 또는 다중) 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 혼합물, 복합체 또는 응집체, 또는 하나 이상의 성분의 분해 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은, RORγt 억제제로 사용될 수 있고 RORγt-매개된 암, 염증 또는 자가면역 질환(예컨대, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병)의 치료에 잠재적으로 사용되는 (헤테로)방향족 고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 제제 및 조성물을 개시한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00017
상기 식에서, R, R7, R8, R9, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 본원에 기재된 의미를 갖고; *는, L3이 왼쪽 (헤테로)아릴 기에 연결된 방향을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R은 R0, -(CH2)m-BL1 -**A 또는 -L2 -G이고; 이때 R0, B, A, G, L1, L2 및 m은 본원에 기재된 의미를 갖고; **는 L1 과 A의 연결 방향을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, Z1은 CR1 또는 N이고; Z2는 CR2 또는 N이고; Z3은 CR3 또는 N이고; Z4는 CR4 또는 N이고; Z5는 CR5 또는 N이고; Z6은 CR6 또는 N이고, 이때 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 할로알킬, -Si(C1-6 알킬)3, C1-6 할로알콕시 또는 -N(RdRe)이고; 이때 Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, R7은 -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알콕시, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2-C1-6 할로알킬, -S(=O)2-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)-C1-6 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고; 이때 Rg 및 Rh는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rg 및 Rh는 독립적으로, H, 중수소, 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고, 이때 Ra는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, B는 4원 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 티아졸릴이고, 이때 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고, 이때 Rb는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고; 이때, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 독립적으로, 임의적으로 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고, 이때 Rc, Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 하이드록시에틸, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고;
이때 R8 및 R9에 기재된 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
이때 Rd, Re 및 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Rd 및 Re는, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-6 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 또는 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf))-C1-6 알킬렌- 또는 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 이때 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 이때 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, L3은 *-S(=O)2-NH-, *-NH-S(=O)2-, *-S(=O)-NH-, *-NH-S(=O)-, *-C(=O)NH- 또는 *-NHC(=O)-이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴), C3-8 사이클로알킬 또는 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다.
다른 실시양태에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, 하이드록시-치환된 C1-4 할로알킬, -Si(C1-4 알킬)3, C1-4 할로알콕시 또는 -N(RdRe)이고; 이때 Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, R7은 -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알콕시, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2-C1-4 할로알킬, -S(=O)2-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; 이때 Rg 및 Rh는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소, 또는 C1-4 알킬이다.
다른 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고, 이때 Ra는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고, 이때 Ra는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, B는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고, 이때 Rb는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, B는 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고, 이때 Rb는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고; 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고, 이때 Rc, Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고;
이때 R8 및 R9에 기재된 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
이때 Rd, Re 및 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, Rd 및 Re는, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf))-C1-3 알킬렌- 또는 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 이때 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -O-C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O-, -N(Rf)-C(=O)-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C1-3 알킬렌- 또는 -C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 -O-C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O-, -N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 -C1-3 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고, 이때 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴), C3-6 사이클로알킬 또는 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, N-부톡시, 3급-부톡시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, -C(OH)(CF3)2, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3 또는 -N(RdRe)이고; 이때 Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, R7은 -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH2CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)CH3, -S(=O)2-OCH3, -S(=O)2-OCH2CH3, -S(=O)2-OCH2CH2CH3, -S(=O)2-OCH(CH3)CH3, -S(=O)2-사이클로프로필, -S(=O)2-사이클로부틸, -S(=O)2-사이클로펜틸, -S(=O)2-사이클로헥실, -S(=O)-CH2-사이클로프로필, -S(=O)-CH2-사이클로부틸, -S(=O)-CH2-사이클로펜틸, -S(=O)-CH2-사이클로헥실, -S(=O)-CH3, -S(=O)-CH2CH3, -S(=O)-CH2CH2CH3, -S(=O)-CH(CH3)CH3, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH(CH3)CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)CH3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 또는 -CH2CH2CF3이고; 이때 Rg 및 Rh는 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸이다.
또다른 실시양태에서, A 및 G는, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 티오모폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일,
Figure pct00018
Figure pct00019
이고; 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고; R은 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, B는
Figure pct00020
Figure pct00021
이고; 이때, X는 CH 또는 N이고; Y1 및 Y2는, 각각 독립적으로, CH2, NH, O 또는 S이고; Y3은 CH 또는 N이고; n은 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; n1은 0, 1, 2 또는 3이고; n2는 0, 1 또는 2이고; B는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고, Rb는 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, B는
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
이고, 이때, B는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고; Rb는 본 발명에서 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, N-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고;
이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, N-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 및 피롤리딘일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고; Rc, Rd 및 Re는 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 또는 피롤리딘일이다.
또다른 실시양태에서, R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
이때 R8 및 R9에 기재된 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 상기 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
이때 Rd, Re 및 Rf는 본원에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Rd 및 Re는 독립적으로, H, 중수소, -OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)H, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2이고;
이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-CH2O-, ** -CH2CH2O-, **-OCH2-, **-OCH2CH2-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 또는 **-CH2CH2-N(Rf)-이고;
이때 상기 **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-CH2O-, ** -CH2CH2O-, **-OCH2-, **-OCH2CH2-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 및 **-CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
이때 Rf는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 또는 -CH2CH2-N(Rf)-이고;
이때 상기 -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 및 -CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
이때 Rf는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 올린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-옥시란일, -C(=O)-아지리딘일, -C(=O)-옥세탄일, -C(=O)-아제티딘일, -C(=O)-피롤리딘일, -C(=O)-테트라하이드로퓨란일, -C(=O)-테트라하이드로티엔일, -C(=O)-피페라진일, -C(=O)-피페리딘일, -C(=O)-모폴린일, -C(=O)-티오모폴린일, -C(=O)-테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 또는 -C(=O)-사이클로헥실이고;
이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 올린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-옥시란일, -C(=O)-아지리딘일, -C(=O)-옥세탄일, -C(=O)-아제티딘일, -C(=O)-피롤리딘일, -C(=O)-테트라하이드로퓨란일, -C(=O)-테트라하이드로티엔일, -C(=O)-피페라진일, -C(=O)-피페리딘일, -C(=O)-모폴린일, -C(=O)-티오모폴린일, -C(=O)-테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 및 -C(=O)-사이클로헥실은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00026
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00027
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 식에서, n은 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이고; X는 N 또는 CH이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 비제한적으로, 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00030
(1),
Figure pct00031
(2),
Figure pct00032
(3),
Figure pct00033
(4),
Figure pct00034
(5),
Figure pct00035
(6),
Figure pct00036
(7),
Figure pct00037
(8),
Figure pct00038
(9),
Figure pct00039
(10),
Figure pct00040
(11),
Figure pct00041
(12),
Figure pct00042
(13),
Figure pct00043
(14),
Figure pct00044
(15),
Figure pct00045
(16),
Figure pct00046
(17),
Figure pct00047
(18),
Figure pct00048
(19),
Figure pct00049
(20),
Figure pct00050
(21),
Figure pct00051
(22),
Figure pct00052
(23),
Figure pct00053
(24),
Figure pct00054
(25),
Figure pct00055
(26),
Figure pct00056
(27),
Figure pct00057
(28),
Figure pct00058
(29),
Figure pct00059
(30),
Figure pct00060
(31),
Figure pct00061
(32),
Figure pct00062
(33),
Figure pct00063
(34),
Figure pct00064
(35),
Figure pct00065
(36),
Figure pct00066
(37),
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(38),
Figure pct00068
(39),
Figure pct00069
(40),
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(41),
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(42),
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(43),
Figure pct00073
(44),
Figure pct00074
(45),
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(46),
Figure pct00076
(47),
Figure pct00077
(48),
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(49),
Figure pct00079
(50),
Figure pct00080
(51),
Figure pct00081
(52),
Figure pct00082
(53),
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(54),
Figure pct00084
(55),
Figure pct00085
(56),
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(57),
Figure pct00087
(58),
Figure pct00088
(59),
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(60),
Figure pct00090
(61),
Figure pct00091
(62),
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(63),
Figure pct00093
(64),
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(65),
Figure pct00095
(66),
Figure pct00096
(67),
Figure pct00097
(68),
Figure pct00098
(69),
Figure pct00099
(70),
Figure pct00100
(71),
Figure pct00101
(72),
Figure pct00102
(73),
Figure pct00103
(74),
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(75),
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(76),
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(77),
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(78),
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(79),
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(80),
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(81),
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(82),
Figure pct00112
(83),
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(84),
Figure pct00114
(85),
Figure pct00115
(86),
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(87),
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(88),
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(89),
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(90),
Figure pct00120
(91),
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(92),
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(93),
Figure pct00123
(94),
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(95),
Figure pct00125
(96),
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(97),
Figure pct00127
(98),
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(99),
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(100),
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(101),
Figure pct00131
(102),
Figure pct00132
(103),
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(104),
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(105),
Figure pct00135
(106),
Figure pct00136
(107),
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(108),
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(109),
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(110),
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(111),
Figure pct00141
(112),
Figure pct00142
(113),
Figure pct00143
(114),
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(115),
Figure pct00145
(116),
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(117),
Figure pct00147
(118),
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(119),
Figure pct00149
(120),
Figure pct00150
(121),
Figure pct00151
(122),
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(123),
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(124),
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(125),
Figure pct00155
(126),
Figure pct00156
(127),
Figure pct00157
(128),
Figure pct00158
(129),
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(130),
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(131),
Figure pct00161
(132),
Figure pct00162
(133),
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(134),
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(135),
Figure pct00165
(136),
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(137),
Figure pct00167
(138),
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(139),
Figure pct00169
(140),
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(141),
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(142),
Figure pct00172
(143),
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(144),
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(145),
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(146),
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(147),
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(148),
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(149),
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(150),
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(151),
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(152),
Figure pct00182
(153),
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(154),
Figure pct00184
(155),
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(156),
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(157),
Figure pct00187
(158),
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(159),
Figure pct00189
(160),
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(161),
Figure pct00191
(162),
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(163),
Figure pct00193
(164),
Figure pct00194
(165),
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(166),
Figure pct00196
(167),
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(168),
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(169),
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(170),
Figure pct00200
(171),
Figure pct00201
(172),
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(173),
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(174),
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(175),
Figure pct00205
(176),
Figure pct00206
(177),
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(178),
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(179),
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(180),
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(181),
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(182),
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(183),
Figure pct00213
(184),
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(185),
Figure pct00215
(186),
Figure pct00216
(187),
Figure pct00217
(188),
Figure pct00218
(189),
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(190),
Figure pct00220
(191),
Figure pct00221
(192),
Figure pct00222
(193),
Figure pct00223
(194),
Figure pct00224
(195),
Figure pct00225
(196),
Figure pct00226
(197),
Figure pct00227
(198),
Figure pct00228
(199),
Figure pct00229
(200),
Figure pct00230
(201),
Figure pct00231
(202),
Figure pct00232
(203),
Figure pct00233
(204),
Figure pct00234
(205),
Figure pct00235
(206) 또는
Figure pct00236
.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 염증 증후군, 장애, 질환 또는 이들의 임의의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 다른 약물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 스프레이 형태일 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 제조, 분리 또는 정제 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대, 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체 및 기하(또는 이형태체) 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 개시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 해당 구조의 모든 입체 이성질체가 본 발명 내에서 고려되고, 본원에 개시된 화합물로서 본 발명에 포함된다. 입체화학이 특정 구성을 나타내는 실선 쐐기 또는 점선으로 표시되면, 해당 구조의 입체 이성질체가 식별되고 정의된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 성분 또는 조성물이, 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성임을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 상기 염이 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없지만, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 제조 및/또는 정제에 사용될 수 있고/있거나, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 거울상 이성질체의 중간체의 분리에 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 개시된 화합물과 무기산 또는 유기산과의 작용에 의해 형성될 수 있다(예컨대, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포어설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄다이설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히퓨레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 서브살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염).
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 개시된 화합물과 무기 또는 유기 염기의 작용에 의해 형성될 수 있다.
상기 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 원소 주기율표의 I 내지 XII족의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염은, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철,은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
상기 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(자연 발생적 치환된 아민 포함), 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은, 상기 화합물의 자유 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 상기 화합물의 자유 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물, 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비-수성 매질(예컨대, 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴)을 사용하는 것이 바람직한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 확인할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물(이의 염 포함)은 또한 이의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 이의 결정화에 사용되는 다른 용매(예컨대, 에탄올, DMSO 등)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해, 약학적으로 허용가능한 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있고, 따라서 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한, 동위원소-비풍부 형태 뿐만 아니라 동위원소-풍부 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-풍부 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 일반 화학식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각, 2H(중수소, D), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 정의된 동위원소-풍부 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소(예컨대, 3H, 14C 및 18F)가 혼입된 화합물, 또는 비-방사성 동위원소(예컨대, 2H 및 13C)가 존재하는 화합물을 포함한다. 상기 동위원소-풍부 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 역학 연구(예컨대, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술, 예를 들면, 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용된다. 특히, 18F-풍부 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-풍부 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 하기 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)를 사용한 치환은, 더 우수한 대사 안정성으로부터 유래한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다(예를 들어, 생체 내 반감기 증가, 투여량 요건 감소 또는 치료 지수의 개선). 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 상기 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소-풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 용어 "동위원소-풍부화" 인자는, 특정 동위원소의 동위원소 존재비(isotopic abundance)와 자연 존재비(natural abundance) 간의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은, 각각의 지정된 각 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입) 중수소 혼입, 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소-풍부 인자를 가진다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소-치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, DMSO-d6을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물 및 제조 및 투여
본 발명은, 본원에 개시된 화합물(예컨대, 하기 실시예에 열거되는 것), 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 함유하는 안전하고 효과적인 배합 약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 이의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 사용되는 방법을 제공한다. 여기서, 상기 배합 약물은, 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 약물을 포함하고, 상기 다른 약물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
1) TNF-α 억제제; 2) 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제; 3) COX-2 억제제; 4) 염증 증후군 및 자가면역 질환의 치료를 위한 기타 치료제, 예컨대 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 악타립, 미조리빈, 클로벤자프린, 시클레소나이드, 하이드록시클로로퀸, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 사이클로포스파마이드, BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-면역글로불린 또는 유사체; 5) 류코트라이엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 억제제 또는 5-리폭시게나제-활성화된 단백질(FLAP) 길항제; 6) LTD4 수용체 길항제; 7) PDE4 억제제; 8) 항히스타민 HI 수용체 길항제; α1 및 α2-아드레날린 수용체 작용제; 9) 항콜린제; 10) P-아드레날린 수용체 작용제; 11) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I 유사체; 12) 야누스 키나아제 억제제(JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2로부터 선택된 키나아제 억제제; 13) B 세포-표적화 생물학적 약물, 리툭시맙; 14) 선택적 공동-자극 조절제, 예컨대 아바타셉트; 15) IL-1 억제제(예컨대, 아나킨라), IL-6 억제제(예컨대, 토실리주맙) 및 IL-12/IL-23 억제제(예컨대, 우스테키누맙)로부터 선택된 인터루킨 억제제.
본원에 개시된 약학 조성물의 화합물의 양은, 생체 샘플 및 환자의 레티노이드-관련 희귀 수용체 γt를 억제하는 것으로 효과적으로 검출될 수 있는 양을 지칭한다. 본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은, 적절한 투여 형태가 수득될 수 있도록 하는 양이어야 한다. 활성 성분은, 상기 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 최적의 약물 효능을 제공하는 투여량으로 투여될 수 있다. 선택되는 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 의존할 것이다. 투여량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자의 특정 식이, 병용 약물, 및 당업자가 인식할 수 있는 기타 요인에 따라 환자마다 다양할 것이다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 환자당 약 0.5 mg/일 내지 500 mg/일이고, 또다른 실시양태에서, 투여량은 환자당 약 0.5 mg/일 내지 200 mg/일의 범위이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 자유 형태로, 또는 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔사을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본 발명의 약제 또는 약학 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 안전하고 유효한 양의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물이 추출되고, 이어서, 분말 또는 시럽과 함께 환자에게 제공될 수 있다. 전형적으로, 레티노이드-관련 희귀 수용체 γt의 강력한 억제를 수득하기 위해, 환자에게 0.0001 내지 10 mg/kg 체중 수준의 투여량으로 매일 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 각각의 물리적으로 분리된 단위가, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물의 안전하고 효과적인 양을 함유한다. 본원에 개시된 약학 조성물은, 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 일반적으로 본원에 개시된 화합물을 효과적인 투여량으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이, 본 발명의 화합물에 더하여, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 경우, 제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 화합물 중량비는 달라질 수 있고, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 각각의 효과량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 혼합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 혼합물도 일반적으로 상기 범위 이내이지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 약학 조성물에 형태 또는 점조도(consistency)를 부여하는 데 관여하는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키고 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물을 제공하는 상호작용을 피할 수 있도록, 혼합시 상기 약학 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 약학적으로 허용 가능하도록 충분히 고순도여야 한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 조성물에서 제공될 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 것을 용이하게 하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자의 순응도를 향상시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 마스킹제, 착색제, 케이킹 방지제, 습윤제, 킬레이트화제, 가소제, 증점제, 산화방지제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는, 특정 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 제형 내에 존재하는 부형제의 양 및 제형 내에 존재하는 다른 성분에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택할 수 있도록 하는 당분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 부형제를 설명하고 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 당업자가 이용할 수 있는 많은 자료가 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)] 및 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 개시되어 있으며, 이들 문헌 각각의 내용을 본원에 참고로 인용한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 다양한 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물은, 예를 들어 주변 온도에서 및 대기압 하에 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는, (1) 경구 투여, 예컨대 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사셋 및 카세제; (2) 비경구 투여, 예컨대 재구성을 위한 멸균 용액, 현탁액 및 분말; (3) 경피 투여, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여, 예컨대 좌약; (5) 흡입, 예컨대 에어로졸, 용액 및 건조 분말; 및 (6) 국소 투여, 예컨대 크림, 연고,로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경구용으로 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 흡입용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 비강 투여용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경피 투여용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 국소 투여용으로 제조될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 압축 정제, 정제 마쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 속용성 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는, 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해됨으로써 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 성분으로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은, 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅 정제는, 당-코팅으로 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 맛이나 냄새를 덮고 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 필름-코팅 정제는, 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름-코팅은, 비제한적으로, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름-코팅은 당-코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는, 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제, 예를 들면 다층 정제, 및 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제이다.
정제 투여 형태는 활성 성분 단독으로부터 또는 본원에 기재된 하나 이상의 부형제(예컨대, 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 또는 착색제)와의 조합으로, 분말, 결정질 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용한다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(건식-충전 캡슐)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 구역으로 이루어지며, 하나의 구역이 다른 구역 위로 미끄러져 들어가서 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 연질 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이며, 이는 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올을 가함으로써 가소화된 것이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 본원에 기재된 것, 예를 들면, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 본원에 제공된 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반-고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제5,000,000호, 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 캡슐은 또한, 활성 성분의 용해를 변형 또는 유지하기 위해, 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 액체 및 반-고체 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템이며, 여기서는 하나의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구체 형태로 분산되어 있으며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알코올 수용액은, 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예를 들어 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬)아세탈, 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당(예컨대, 자당)의 농축된 수용액이며, 보존제를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 액체 투여 형태의 경우, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은, 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록, 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체(예컨대, 물)로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반-고체 투여 형태는, 비제한적으로, 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 다이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하며, 이때 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 상기 제형은 하나 이상의 산화방지제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅하거나 매립함으로써 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에 제공되는 약학 조성물은 또한, 리포좀, 마이셀, 미소구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 모든 제형에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 표적 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 상기 중합체는, 팔미토일 라디칼에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아마이도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 약제의 제어 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 계획-방출 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질과 함께 공-제형화될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이셀, 리포좀, 미소구체, 나노시스템, 및 주사 전 액체 내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여용으로 의도된 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장 제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이트화제, 동결 보호제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은, 비제한적으로, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 비-수성 비히클은, 비제한적으로, 식물 유래의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두유, 및 코코넛유 및 야자씨유의 중쇄 트라이글리세라이드를 포함한다. 수-혼화성 비히클은, 비제한적으로, 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드, 및 다이메틸 설폭사이드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는, 비제한적으로, 페놀, 크레졸, 수은 화합물(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예컨대, 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장제는, 비제한적으로, 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 산화방지제는 본원에 기재된 것, 예컨대 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설페이트를 포함한다. 적합한 국소 마취제는, 비제한적으로, 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 본원에 기재된 것, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 유화제는 본원에 기재된 것, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트화제는, 비제한적으로, EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조절제는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는, 비제한적으로, 사이클로덱스트린, 예컨대 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여용으로 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장된다. 다중 투여 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은, 당분야에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한(ready-to-use) 멸균 용액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 멸균 건조 가용성 제품, 예를 들면, 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는, 동결건조 분말 및 피하 정제로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
상기 약학 조성물은, 이식된 저장소로 투여하기 위해, 현탁액, 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은, 체액에 불용성이지만 약학 조성물의 활성 성분이 이를 통해 확산되도록 허용하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비-가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들어 아크릴산과 메타크릴산의 에스터, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 가교결합되고 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트의 하이드로겔을 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드; 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은, 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로, 예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액 조성물로서 제조된다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 건조 분말로서 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 건조 분말로서 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로, 미분된 분말로서의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 미분된 분말로서의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨, 및 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 미분된 분말은, 예를 들어 미분화(micronisation) 및 밀링에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기가 감소된(예를 들어, 미분화된) 화합물은 약 1 내지 약 10 μm의 D50 값으로 정의될 수 있다(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정됨).
에어로졸은, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 액화된 추진제에 현탁 또는 용해시킴으로써 형성될 수 있다. 적합한 추진제는 할로겐화 탄소(halocarbon), 탄화수소 및 기타 액화 가스를 포함한다. 대표적인 추진제는 트라이클로로플루오로메탄(추진제 11), 다이클로로플루오로메탄(추진제 12), 다이클로로테트라플루오로에탄(추진제 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-다이플루오로에탄(HFA-152a), 다이플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에어로졸은 전형적으로, 정량 흡입기(metered dose inhaler, MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은, 제형의 물리적 안정성을 개선하거나 밸브 성능을 개선하거나 용해도를 개선하거나 맛을 개선하기 위해, 전형적으로 MDI와 함께 사용되는 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 기타 부형제를 함유할 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은, 장기간 동안 환자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 318(1986), 318 (3)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온삼투에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액,로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 가하여, 수성 또는 유성 기제(base)와 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 기제는, 예를 들어, 물 및/또는 오일, 예를 들면 유동 파라핀 또는 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 또는 피마자유, 또는 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 상기 기제의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지(woolfat), 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외부 적용을 위한 분말은, 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들어 활석, 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는, 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁화제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 기제로 제형화될 수 있다.
국소 제제는, 영향을 받는 부위에 하루에 1회 이상 적용함으로써 투여될 수 있으며, 피부 영역에 걸쳐 밀봉 드레싱이 유리하게 사용될 수 있다. 접착제 저장소 시스템에 의해 지속적 또는 장기간의 전달을 달성할 수 있다.
화합물 및 약학 조성물의 사용
본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 또한 RORγt를 억제하기 위한 다른 약제의 제조에도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물 중 화합물의 함량은, RORγt를 검출가능하게 억제하는 데 효과적인 것이며, 본 발명의 화합물은, 인간에서 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은, 환자에게 투여된 본 발명의 화합물 또는 조성물의 효과량을 사용하여, 비제한적으로, 인간을 비롯한 포유동물에서 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병, 또는 가와사키병을 예방, 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 또한, 동물, 예를 들면 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물 중 포유동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
일반적인 합성 단계
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예가 열거된다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않으며, 단지 본 발명을 실시하기 위한 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이때 치환기는, 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V에 대해 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된다.
당업자는, 기재되는 화학 반응이, 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본원에 개시된 범위 이내인 것으로 간주됨을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성이, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건을 관행적으로 변경함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응은, 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하는데 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하기 기술되는 예에서, 달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 제시된다. 시약은 상업적 공급처, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아크로스 케미칼 캄파니(Arcos Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 통상적인 용매는 상업적 공급처, 예를 들면 샨토우 샤이롱 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광후아 리에이전트 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광조우 리에이전트 케미칼 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 티안진 유유 화인 케미칼 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 티안진 후천 케미칼 리에이전트 팩토리(Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory), 우한 신후아위안 테크놀로지 디벨롭먼트 캄파니 리미티드(Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co., Ltd.), 칭다오 텅롱 리에이전트 케미칼 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.), 및 칭다오 오션 케미칼 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)로부터 구입하였다.
용매를 나트륨과 함께 환류시킴으로써 무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에터를 수득하였다. 용매를 CaH2와 함께 환류시킴으로써 무수 CH2Cl2 및 CHCl3를 수득하였다. EtOAc, PE, n-헥산, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 DMF를 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 개시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브(달리 언급되지 않는 한)를 사용하여 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로, 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조시켰다.
칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔(300-400 메쉬)은 칭다오 오션 케미칼 팩토리로부터 구입하였다.
1H-NMR 스펙트럼은, CDCl3, DMSO-d6, CD3OD 또는 아세톤-d6(ppm으로 보고됨)을 용매로 사용하고, TMS(0 ppm) 또는 클로로폼(7.26 ppm)을 기준 표준물로 사용하여, 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 또는 브루커 600 MHz 분광계로 기록하였다. 피크 다중도를 보고하는 경우, 다음 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓어짐), dd(이중항의 이중항) 및 dt(삼중항의 이중항)). 제시되는 경우, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
저해상도 질량분석기(MS) 데이터의 측정 조건은 다음과 같다: 애질런트(Agilent) 6120 4중극자 HPLC-MS(칼럼 모델: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 2.1×30 mm, 3.5 μm, 6 min, 유속 0.6 mL/min, 이동상: H2O(0.1% 폼산 포함) 중 5% 내지 95% CH3CN(0.1% 폼산 포함), UV 검출과 함께 210 nm/254 nm에서의 전자분무 이온화(ESI) 사용).
화합물의 순도는, 애질런트 1260 HPLC(칼럼 모델: 애질런트 조르박스 이클립스 플러스(Eclipse Plus) C18)를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 결정하고, DAD 검출기로 검출하였으며, 최종적으로 면적 표준화 방법을 이용하여 화합물 순도를 계산하였다.
명세서 전체에 걸쳐 하기 약어를 사용한다:
AcOH: 아세트산;
Boc2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트;
Bu4NBr: 테트라부틸암모늄 브로마이드;
CbzCl: 벤질 클로로포메이트;
DCM: 다이클로로메탄;
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
DMP: 다이메틸 프탈레이트;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트;
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
DMSO-d6: 다이메틸 설폭사이드-d6, 중수소-치환된 다이메틸 설폭사이드;
EA, EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에틸 알코올;
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBt, HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
KOAc: 칼륨 아세테이트;
LDA: 리튬 다이이소프로필아마이드;
MeCN, ACN: 아세토나이트릴;
MeOH: 메탄올;
MeONa: 나트륨 메톡사이드;
MsCl: 메탄설폰일 클로라이드;
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐;
Pd(OAc)2: 팔라듐 다이아세테이트;
PE: 석유 에터;
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드;
Pd/C: 활성탄 상 팔라듐;
P(OPh3): 트라이페닐포스핀 옥사이드;
PPh3: 트라이페닐포스핀;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II);
i-PrOH, IPA: 이소프로필 알코올;
Ruphos: 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐;
STAB: 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드;
t-BuOK: 칼륨 3급-부톡사이드;
TEA: 트라이에틸아민;
TMSCF2Br: (브로모(다이플루오로)메틸)트라이메틸실란;
Tf2O: 트라이플루오로메탄설폰산 무수물;
TBSOTf: 3급-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트;
TFAA: 트라이플루오로아세트산 무수물;
TLC: 박막 크로마토그래피;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
Xantphos: 다이메틸비스다이페닐포스피노잔텐;
g: 그램;
PTLC: 분취용 박막 크로마토그래피;
min: 분;
mmol: 밀리몰;
M: 리터당 몰;
℃: 섭씨;
mL: 밀리리터;
rpm: 분당 회전수;
Rt: 체류 시간;
h: 시간.
본 발명의 개시된 화합물을 제조하기 위한 전형적인 합성 단계가 하기 합성 반응식에 제시된다. 고리 A, Rb, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, R7, R8 및 R9는, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 의미를 가진다.
합성 반응식 1
Figure pct00237
상기 식에서, X1 및 X2는 각각 할로겐 원자를 나타내고, PG는 아미노 보호기를 나타낸다.
화합물 6a는 하기 절차에 따라 제조할 수 있다: 화합물 1a를 화합물 1a' 또는 화합물 1a''와 반응시켜 화합물(2a)을 수득할 수 있고, 화합물 2a를 탈보호시켜 화합물 3a를 수득할 수 있으며, 이어서 이를 화합물 3a'와 커플링 반응시켜 화합물 4a를 수득할 수 있고, 화합물 4a를 가수분해 반응시켜 화합물 5a를 수득할 수 있고, 화합물 5a를 화합물 5a'와 축합시켜 화합물 6a를 수득할 수 있다.
합성 반응식 2
Figure pct00238
상기 식에서, X1 및 X2는 각각 할로겐 원자를 나타내고, PG2는 하이드록시 보호기를 나타내고, PG는 아미노 보호기를 나타내고, Ms는 메탄설폰일기를 나타낸다.
화합물 9b를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다: 화합물 1a를 하이드록시 보호 반응시켜 화합물 2b를 수득할 수 있고, 화합물 2b를 산성 조건(예컨대, 트라이플루오로아세트산) 하에 탈아미노화시켜 화합물 3b를 수득할 수 있으며, 이어서 이를 화합물 3a'와 커플링 반응시켜, 화합물 4b를 수득할 수 있으며, 화합물 4b의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5b를 수득할 수 있고, 화합물 5b를 설폰일 화합물과 반응시켜 화합물 6b를 수득할 수 있고, 화합물 6b에서 이탈 기를 제거하고 아미노 치환 반응을 수행하여 화합물 7b를 수득할 수 있고, 화합물 7b와 화합물 5a'를 치환 또는 커플링 반응시켜 화합물 8b를 수득할 수 있고, 화합물 8b를 화합물 8b'와 축합시켜 화합물 9b을 수득할 수 있다.
합성 반응식 3
Figure pct00239
상기 식에서, X3은 할로겐 원자를 나타내고, PG는 아미노 보호기를 나타낸다.
화합물 6c를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다: 화합물 1c 및 화합물 2c를 아실화하여 화합물 3c를 수득할 수 있고, 화합물 3c와 화합물 3c'를 부가 반응시켜 화합물 4c를 수득할 수 있고, 화합물 4c를 탈아민화시켜 화합물을 5c를 수득할 수 있고, 화합물 5c를 화합물 5c'와 반응시켜 화합물 6c를 수득할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도는 하기 실시예를 참조하여 하기에 추가로 기술될 것이다.
중간체의 합성
중간체: (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00240
단계 1: (3S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
H2O(50 mL) 중 LiOH(10 g, 459.10 mmol)의 용액을 실온에서 MeOH(50 mL) 중 메틸 (3S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트(18.00 g, 41.91 mmol)의 용액에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아있는 수성 상에 진한 HCl 용액(12 mol/L)을 가하여, pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL× 2)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(80 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체를 수득하였다(14 g, 93%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 302.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (S)-(3-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥소프로필)카바메이트의 합성
DCM (160 mL) 중 (3S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(14 g, 39.17 mmol)의 용액에, NH4Cl(6.28 g, 117.41 mmol), HATU(20.00 g, 52.60 mmol), 및 TEA(16.3 mL, 117.27 mmol)를 실온에서 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하여, 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 MeOH에 용해시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 여액을 0.5 mol/L HCl(100 mL× 2)로 세척하고, 여과하고, 이어서 여액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 다량의 백색 불용성 고체 생성물을 침전시키고, 이를 여과하여, 백색 고체(12.5 g, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 301.1 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (S)-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
THF(600 mL) 중 3급-부틸 (S)-(3-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥소프로필)카바메이트(48 g, 134.70 mmol) 및 피리딘(40.00 mL, 497.00 mmol)의 용액에, -10℃(약 30분)에서 질소 보호 하에 TFAA(33 mL, 237.4 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 1시간 후 실온으로 옮기고, 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(200 mL)을 반응 용액에 가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축 동안, 백색 고체 생성물이 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하여, 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 DCM(100 mL)에 용해시키고, 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(43.0 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 361.1 [M+Na]+.
단계 4: (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드의 합성
DCM (300 mL) 중 3급-부틸 (S)-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(45.00 g, 133.00 mmol)의 용액에, 0℃에서 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(100 mL, 4 mol/L)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮겨 밤새 반응시키고, 이 반응 용액을 여과하여, 백색 고체(34.2 g, 94%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 239.1 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CD3OD) δ (ppm): 8.09(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.96(t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37(d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.29(q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25(t, J = 7.4 Hz, 3H).
상기 중간체의 제조 방법에 따르면, 적합한 원료를 사용하여 하기 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
(S)-3-아미노-3-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드:
Figure pct00241
,
(S)-4-아미노-4-(4-(에틸설폰일)페닐)부티로나이트릴:
Figure pct00242
,
(R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드:
Figure pct00243
,
(S)-3-아미노-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드:
Figure pct00244
,
(S)-3-아미노-3-(4-(메틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드:
Figure pct00245
.
실시예
실시예 1 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00246
단계 1: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
DMAP(31.46 g, 244.60 mmol) 및 DCM(200 mL) 중 3급-부틸(2S,4R)-2-메틸-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(20.00 g, 81.54 mmol)의 용액에 빙욕 하에 CbzCl(18.0 mL, 126.09 mmol)을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 포화된 NaHCO3 용액(100 mL), 포화된 NaCl 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(30 g, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 324.2 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸(2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(80 mL) 용액에 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(28.30 g, 74.59 mmol)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 0℃로 옮기고, THF 용액 중 BH3 용액(370 mL, 1 mol/L)을 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 45℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 격렬한 교반 하에, 포화된 NH4Cl(200 mL) 용액을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 수성 상을 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 용해시키고, 포화된 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 무색 액체(19.17 g, 73%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 296.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸(2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(40 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25.00 g, 71.15 mmol)의 용액에 H2O(40.0 mL), KOAc(28.00 g, 285.31 mmol), TMSCF2Br(23.0 mL, 147.90 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(100 mL) 및 H2O(100 mL)로 희석하고, 추출 및 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(20 g, 70%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 346.1 [M-56+H]+.
단계 4: 벤질 ((3R,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(20.00 g, 49.83 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(30 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 갈색 액체(15.00 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 302.3 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 벤질 ((3R,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카복실레이트(12.00 g, 39.83 mmol), Pd2(dba)3 (1.83 g, 2.00 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(1.40 g, 3.00 mmol), Cs2CO3 (15.00 g, 46.04 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(10.44 g, 39.84 mmol)를 1,4-다이옥산(140 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(14.84 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 436.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(60 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(15.00 g, 34.45 mmol)의 용액에 Pd/C(1.00 g, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축한 후 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(10.0 g, 96%))를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 302.2 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(560 mg, 1.86 mmol), 2,6-다이메틸피리미딘-알코올(255 mg, 2.05 mmol), PPh3(540 mg, 2.06 mmol)을 THF(8 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(0.5 mL, 2.54 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 메틸 3급-부틸 에터(10 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 백색 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 냉 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(652 mg, 86%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 408.2 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.24 mmol))의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(100 mg, 2.38 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(50 mg, 54%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 394.2 [M+H]+.
단계 9: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(60 mg, 0.16 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(40 mg, 0.15 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,6-다이메틸피리미딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(50 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(40 mg, 0.40 mmol)를 DCM(3 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 DCM(30 mL)을 가하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(40 mg, 51%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 614.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.24 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 15.3, 4.7 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.50 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.9, 4.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 1의 단계 7에서의 물질(2,6-다이메틸피리미딘-알코올)을 다른 반응 기질로 교체하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 9의 방법에 따라 표 1의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
실시예 30 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-일))카복스아마이도)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00261
단계 1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
포화된 NaHCO3 용액(25 mL)을 THF(25 mL) 중 (2S,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-아미노피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 하이드로클로라이드(3.00 g, 10.69 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃로 옮기고, CbzCl(2.0 mL, 14.21 mmol)을 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 감압 하에 농축하고, 수성 상을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 용해시키고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(3.92 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 323.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(30 mL) 용액에 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.92 g, 10.36 mmol)를 가했다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 옮기고, LiBH4(400 mg, 11.02 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl(40 mL) 용액을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(3.63 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 295.4 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.60 g, 10.27 mmol)의 용액에 H2O(8 mL), KOAc(5.04 g, 51.40 mmol) 및 TMSCF2Br(4.0 mL, 25.72 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(2.79 mg, 68%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 345.1 [M-56+H]+.
단계 4: 벤질((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50 mg, 3.75 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(8 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(10 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 액체(950 mg, 84%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 301.2 [M+H]+.
단계 5: 에틸 4-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 벤질 ((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(900 mg, 3.00 mmol), Pd2(dba)3 (274 mg, 0.30 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(210 mg, 0.45 mmol), Cs2CO3 (1.20 g, 3.68 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(930 mg, 3.30 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(1.30 g, 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 449.2 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.30 g, 2.90 mmol)의 용액에 H2O(8 mL) 중 LiOH·H2O(1.22 g, 29.08 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(620 mg, 51%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 421.1 [M+H]+.
단계 7: 벤질((3S,5S)-1-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트의 합성
HATU(705 mg, 1.85 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(470 mg, 1.71 mmol), 4-((2S,4S)-4-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(600 mg, 1.43 mmol) 및 TEA(0.6 mL, 4.32 mmol)를 DCM(8 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(900 mg, 98%))를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 641.3 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S,4S)-4-아미노-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질((3S,5S)-1-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(900 mg, 1.41 mmol)의 용액에 Pd/C(80 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축한 후, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(489 mg, 69%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 507.2 [M+H]+.
단계 9: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((4,4-다이플루오로 사이클로헥산-1-일)카복스아마이도)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(211 mg, 0.55 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥실카복실산(76 mg, 0.46 mmol), 4-((2S,4S)-4-아미노-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드(233 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(140 mg, 1.38 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/3)로 분리하여, 백색 고체(250 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 653.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 75.2, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (dd, J = 15.3, 7.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 31 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00262
AcOH(225 mg, 3.75 mmol), 4,4-다이플루오로사이클로헥실카브알데하이드(139 mg, 0.94 mmol) 및 4-((2S,4S)-4-아미노-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드(426 mg, 0.94 mmol)를 MeOH(6 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(177 mg, 2.82 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(576 mg, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 639.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 4H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
실시예 32 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)(메틸)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00263
AcOH(40 mg, 0.67 mmol), 파라폼알데하이드(20 mg, 0.67 mmol) 및 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-(((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(100 mg, 0.16 mmol)를 MeOH(4 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(50 mg, 0.80 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(75 mg, 73%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 653.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 4H), 2.18 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 5H), 1.27 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 33 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00264
AcOH(170 mg, 2.83 mmol), (1r,4r)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실카브알데하이드(187 mg, 1.04 mmol) 및 4-((2S,4S)-4-아미노-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드(480 mg, 0.95 mmol)를 MeOH(8 mL)에 순차적으로 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(177 mg, 2.82 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(500 mg, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 671.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 6H), 0.97 (q, J = 12.7 Hz, 2H).
실시예 34 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(에틸(((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00265
AcOH(45 mg, 0.75 mmol), 아세트알데하이드 수용액(82 mg, 0.74 mmol, 40%) 및 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(100 mg, 0.15 mmol)을 MeOH(4 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(50 mg, 0.80 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 다음으로 분리하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 백색 고체(60 mg, 58%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 699.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.19 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 5H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92- 0.82 (m, 3H).
실시예 35 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((사이클로프로필메틸)(((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00266
AcOH(53 mg, 0.88 mmol), 사이클로프로판카브알데하이드(70 mg, 0.98 mmol) 및 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(100 mg, 0.15 mmol)를 MeOH(3 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(50 mg, 0.80 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 56%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 725.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.18 (t, J = 76.5 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 16.9, 4.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 5H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 4H), 0.54 - 0.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.12 - 0.06 (m, 2H).
실시예 36 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(이소부틸(((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00267
AcOH(40 mg, 0.67 mmol), 이소부티르알데하이드(86 mg, 0.48 mmol) 및 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((((1r,4S)-4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(80 mg, 0.12 mmol)를 MeOH(4 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(40 mg, 0.64 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 58%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 727.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.51 - 3.89 (m, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 5H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.86 (s, 2H).
실시예 37 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00268
AcOH(81 mg, 1.35 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-카브알데하이드(82 mg, 0.45 mmol) 및 4-((2S,4S)-4-아미노-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드(230 mg, 0.45 mmol)를 MeOH(4 mL)에 순차적으로 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(85 mg, 1.35 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(200 mg, 66%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 672.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 38 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00269
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
(2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1 내지 단계 6의 방법에 따라 제조하여 연황색 액체(4.80 g, 31%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.66 mmol), 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)티아졸(231 mg, 1.00 mmol), K2CO3(275 mg, 1.99 mmol)를 DMF(4 mL)에 가하고, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, H2O(20 mL×2), 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(40 mg, 13%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 453.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(0.5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(30 mg, 0.07 mmol)를 H2O(0.5 mL) 중 LiOH·H2O(30 mg, 0.72 mmol) 용액에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 약 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(5 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 69%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 439.1 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(26 mg, 0.07 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(13 mg, 0.05 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(20 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(13 mg, 0.13 mmol)를 연속적으로 DCM(1 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(10 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 659.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 39 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00270
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DMF(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 NaH(60 mg, 1.50 mmol, 60%)를 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온으로 옮겨 30분간 반응시킨 후 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(0.2 mL, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 14시간 동안 지속시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, H2O(15mL × 2) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 백색 고체(300 mg, 63%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 476.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(300 mg, 0.63 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(160 mg, 3.81 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(241 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 462.3 [M+H]+.
단계 3: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(260 mg, 0.68 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(160 mg, 0.58 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(240 mg, 0.52 mmol) 및 TEA(0.20 mL, 1.44 mmol)를 DCM(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(280 mg, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 682.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.1, 4.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 40 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00271
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(530 mg, 1.76 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘(0.5 mL, 5 mmol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시켰다. 이어서, t-BuOK(500 mg, 4.32 mmol)를 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, Na2CO3 용액(35 mL) 및 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(780 mg, 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.22 mmol), 사이클로프로필보론산(50 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 용해시킨 다음, Cs2CO3(100 mg, 0.31 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 질소 보호 하에 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축한 다음, NaHCO3 용액(20 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(34 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(77 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 419.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
메틸 4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(77 mg, 0.18 mmol)는 MeOH(5 mL)에 용해시킨 다음, LiOH(190 mg, 4.44 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액에 HCl 용액(5.5 mL, 1.0 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v)) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 405.1 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(39 mg, 0.16 mmol), 4-((2S,4S)-4-((5-사이클로프로필피리딘-2-일))옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.15 mmol), HATU(62 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 2 mmol)를 DCM(14 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 625.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 27.7, 7.5 Hz, 4H), 6.63 (s, 4H), 6.23 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 59.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.23 - 2.93 (m, 4H), 2.43 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H).
실시예 41 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00272
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
2-플루오로-5-메톡시피리딘(65 mg, 0.51 mmol), 메틸 4-((2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(128 mg, 0.42 mmol), t-BuOK(71 mg, 0.64 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2로 재충전하고, 80℃로 가열하여 환류시키고, 10시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(0.12 g, 69%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 409 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 H2O(5 mL) 중 LiOH(35 mg, 1.46 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 ml × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.105 g, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 395 [M+H]+.
단계 3: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메톡시피리딘-2-일)옥시)피롤-1-일)벤조산(20 mg, 0.051 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판 시아나이드(16 mg, 0.058 mmol) 및 HATU(24 mg, 0.064 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.016 mL, 0.12 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(18 mg, 58 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 615 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.03 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.13 (dt, J = 7.1, 6.4 Hz, 4H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 3H).
실시예 42 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00273
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(530 mg, 1.76 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로-피리딘(0.5 mL, 5 mmol)을 무수 THF(20 mL)에 용해시켰다. 이어서, t-BuOK(500 mg, 4.32 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, Na2CO3 용액(35 mL) 및 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(780 mg, 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.9 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.22 mmol), 메틸보론산(50 mg, 0.84 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 용해시킨 다음, Cs2CO3 (100 mg, 0.31 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 질소 보호 하에 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축한 다음, NaHCO3 용액(20 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(34 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(70 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 393.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH(190 mg, 4.44 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(1.5 mL, 0.1 mol/L)을 첨가한 후, 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v)) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 44%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 379.2 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(36 mg, 0.15 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(40 mg, 0.11 mmol), HATU(48 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 2 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(15 mg, 24%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 599.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.23 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 4H), 2.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 43 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00274
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.33 mmol), 이소프로필보론산(50 mg, 0.57 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.040 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 용해시킨 다음, Cs2CO3(120 mg, 0.37 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 질소 보호 하에 80℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축한 다음, NaHCO3 용액(20 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(34 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(80 mg, 64%)를 수득하였다.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 LiOH(90 mg, 2.10 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(1.5 mL, 0.1 mol/L)을 첨가한 후, 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v)) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(57 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 365.2 [M+H]+.
단계 3: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4 -(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(31 mg, 0.13 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(50 mg, 0.14 mmol), HATU(62 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 2 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 25%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 585.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 20.4, 7.6 Hz, 3H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.59 (dd, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 2.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 44 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00275
단계 1: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM(15 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시-피롤리딘-1-일)벤조에이트(260 mg, 0.86 mmol)의 용액에 TEA(0.44 mL, 3.40 mmol) 및 DMAP(86 mg, 0.67 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄설폰일 클로라이드(0.2 mL, 3.00 mmol)를 가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 액체(0.31 g, 95%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 380 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(133 mg, 0.35 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(71 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3(96 mg, 0.69 mmol)를 무수 DMF(15 mL)에 용해시키고, 80℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(0.13 g, 88%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 420 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤조에이트(45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH(5 mg, 0.21 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(40 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 406 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.15 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(44 mg, 0.16 mmol) 및 HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.035 mL, 0.27 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(23 mg, 25 %)를 수득하였다
MS (ESI, 양이온) m/z: 626 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (m, 0.5 H), 7.15 (m, 0.5H), 6.75 (m, 0.5H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 25.4, 13.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 1.38 (d, J = 12.3 Hz, 3H).
실시예 45 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00276
단계 1: 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸의 합성
MeOH/H2O(6 mL/6 mL) 중 4-메톡시페닐보론산(925 mg, 6.09 mmol) 및 4-메틸이미다졸(700 mg, 8.53 mmol)의 용액에 K2CO3(1.82 g, 12.77 mmol) 및 CuO(101 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(300 mg, 19%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 189.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀의 합성
DCM (8 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(300 mg, 1.59 mmol)의 용액에 -10℃에서 BBr3(0.50 mL, 5.03 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. MeOH(6 mL)를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(226 mg, 81%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 175.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
K2CO3(546 mg, 3.95 mmol), 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페놀(220 mg, 1.26 mmol) 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 1.32 mmol)를 DMF(6 mL) 용액에 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(400 mg, 66%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 175.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(400 mg, 0.87 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(220 mg, 5.24 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 약 4로 조절하였다. EtOAc(30 mL)를 가하고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 건조시켜, 백색 고체(300 mg, 77%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 444.2 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(385 mg, 1.01 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(204 mg, 0.74 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(300 mg, 0.68 mmol) 및 TEA(0.3 mL, 2.16 mmol)을 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액에 DCM(40 mL)을 가하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(250 mg, 56%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 664.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 46 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00277
단계 1: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM (5 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(220 mg, 0.73 mmol)의 용액에 DIPEA(0.21 mL, 1.30 mmol) 및 Tf2O(0.16 mL, 0.95 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 -25℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NH4Cl(30 mL x 2) 및 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 빙욕에서 감압 하에 농축하여, 황색 오일(280 mg, 88.5%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(280 mg, 0.65 mmol), (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실아민(194 mg, 1.50 mmol) 및 K2CO3(349 mg, 2.53 mmol)를 ACN(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 DCM(30 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 오일(265 mg, 99.4%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z:413.3 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤조에이트(265 mg, 0.64 mmol) 및 LiOH·H2O(296 mg, 7.05 mmol)를 THF/MeOH/H2O(2 mL/1 mL/1 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 1.0 M HCl 용액(10 mL)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 3) 및 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 7/1)로 분리하여, 백색 고체(110 mg, 43.0%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z:399.1 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(((1r,4S)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1-일)벤조산(110 mg, 0.28 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(95 mg, 0.40 mmol), EDCI(163 mg, 0.85 mmol) 및 HOBT(123 mg, 0.91 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.25 mL, 1.50 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NH4Cl(20 mL x 2) 및 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 고체 60 mg을 수득하고, 이를 PTLC로 추가로 분리하여, 갈색 고체(28 mg, 16.4 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 619.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 76 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 6H), 1.31 (dd, J = 27.2, 12.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 47 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00278
단계 1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10.00 g, 40.77 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(6.60 g, 40.71 mmol), PPh3(11.80 g, 44.99 mmol)을 THF(120 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(11.0 mL, 55.87 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 메틸 3급-부틸 에터(80 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었고, 냉각시키면서 여과하고, 필터 케이크를 냉 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(13.56 g, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 412.2 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(200 mL) 용액에 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(18.00 g, 46.22 mmol)를 가하고, 그런 다음 혼합물을 0℃로 옮기고, LiBH4(2.00 g, 91.80 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl(60 mL) 용액을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치시켜 층별로 분리하였다. 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(14.23 g, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 306.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(1 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 H2O(1 mL), KOAc(488 mg, 4.97 mmol) 및 TMSCF2Br(0.40 mL, 2.60 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE /EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(280 mg, 82%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 434.1 [M+Na]+.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(6 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.68 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(211 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 312.3 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(200 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3(58 mg, 0.06 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스핀)-9,9-다이메틸잔텐(55 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3(418 mg, 1.28 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(252 mg, 0.96 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)을 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(220 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.2 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(414 mg, 9.87 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(170 mg, 80%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 432.2 [M+H]+.
단계 7: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(99 mg, 0.52 mmol), HOBT(70 mg, 0.52 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(124 mg, 0.45 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(150 mg, 0.35 mmol) 및 TEA(105 mg, 1.04 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(182 mg, 80%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 652.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.9, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
하기 표 2의 표제 화합물은 실시예 47의 방법에 따라, 예를 들어 하기의 적절한 물질로써 제조될 수 있다:
1) 실시예 47의 단계 5에서 물질(메틸 4-요오도벤조에이트)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 4에서 제조된 중간체((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘)과 함께 실시예 47의 단계 5 내지 단계 7의 방법에 따라 표 2의 표제 화합물을 제조하거나; 또는
2) 실시예 47의 단계 7에서 물질((S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 6에서의 중간체(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일) 벤조산)과 함께 실시예 47의 단계 7의 방법에 따라 표 2의 표제 화합물을 제조하거나; 또는
3) 실시예 47의 단계 1에서 물질(4-(트라이플루오로메틸)페놀)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 1에서의 또 다른 출발 물질((2S,4R)-1-3급-부틸-2-메틸-4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트)와 함께 실시예 47의 단계 1 내지 단계 7의 방법에 따라 표 2의 표제 화합물을 제조하거나; 또는
4) 실시예 47의 단계 3에서 시약 TMSCF2 Br은 TMSCF3으로 대체되고, 임의저긍로, 실시예 47의 단계 5에서 물질(메틸 4-요오도벤조에이트)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 2에서 제조된 중간체(3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트)와 함께 실시예 47의 단계 3 내지 단계 7의 방법에 따라 표 2의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
실시예 74 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00292
실시예 47의 단계 1의 출발 물질 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트로 대체하고, 표제 화합물을 실시예 47의 단계 1 내지 단계 7의 방법에 따라 백색 고체(70 mg, 58%)로서 제조하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 652.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 75 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00293
단계 1: (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(361 mg, 1.00 mmol)의 용액에 실온에서 메탄올 중 HCl 용액(0.5 mL, 4.0M)을 가했다. 이 혼합물을 5시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여 pH를 약 알칼리성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(253 mg, 97%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 262 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(15 mL) 중 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(253 mg, 0.97 mmol)의 용액에 포화된 NaHCO3 용액 25mL, 이어서 벤질 클로로포메이트(171 mg, 1.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 액체(378 mg, 97%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 396 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(16 mL) 중 TEA(0.90 mL, 6.46 mmol) 및 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.53 mmol)의 용액에 MsCl(0.40 mL, 5.17 mmol)을 0℃에서 가했다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 옮겨 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(15 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(940 mg, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 474.3 [M+H]+.
단계 4: 벤질 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 1.90 mmol) 및 N(n-Bu)4CN(765 mg, 2.85 mmol)을 ACN(12 mL)에 가하고, 이 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축한 후 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(552 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 405.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-((2S,4S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세테이트의 합성
MeOH(4 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(550 mg, 1.36 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl 용액(8 mL, 20%)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 황색 액체(300 mg, 73%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 304.3 [M+H]+.
단계 6: 벤질 (2S,4S)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
H2O(2 mL) 중 NaHCO3(443 mg, 5.27 mmol)의 용액을 THF(6 mL) 중 메틸 2-((2S,4S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세테이트(200 mg, 0.66 mmol)의 용액에 용해시킨 후, CbzCl(0.20 mL, 1.42 mmol)을 가하고, 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정치시켜 층별로 분리하였다. 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1))로 분리하여, 무색 액체(250 mg, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 338.3 [M+H]+.
단계 7: 벤질 (2R,4S)-2-(2-(하이드록시에틸))-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(4 mL)에 벤질 (2S,4S)-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.46 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃로 옮기고, LiBH4(40 mg, 1.84 mmol)를 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl(15 mL) 용액을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치시켜 층별로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(15 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1))로 분리하여, 무색 액체(85 mg, 45%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.3 [M+H]+.
단계 8: 벤질 (2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(1 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(2-(하이드록시에틸))-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 H2O(1 mL), KOAc(230 mg, 2.34 mmol) 및 TMSCF2Br(0.30 mL, 1.93 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE /EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(65 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 460.3 [M+H]+.
단계 9: (2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(6 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(20 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(42 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 326.1 [M+H]+.
단계 10: 메틸 4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(40 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(11 mg, 0.01 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(10 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3(40 mg, 0.12 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(32 mg, 0.12 mmol)를 순차적으로 1,4-다이옥산(3 mL)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(35 mg, 62%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 460.3 [M+H]+.
단계 11: 4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(75 mg, 1.79 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.0 [M+H]+.
단계 10: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(29 mg, 0.15 mmol), HOBT(20 mg, 0.15 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(30 mg, 0.13 mmol), 4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(45 mg, 0.10 mmol) 및 TEA(20 mg, 0.20 mmol)을 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 30%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 657.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30 - 221 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 76 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00294
단계 1: 벤질 (2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에서, AgOTf(564 mg, 2.20 mmol), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조바이사이클로-2.2.2 옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 염(389 mg, 1.10 mmol), KF(170 mg, 2.93 mmol) 및 (2R,4S)-벤질 2-(2-(하이드록시에틸))-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.73 mmol)를 DCM(8 mL), 이어서 2-플루오로피리딘(0.21 mL, 2.40 mmol) 및 TMSCF3(0.31 mL, 2.10 mmol)를 가하고, 실온에서 40시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(80 mg, 23%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 478.1 [M+H]+.
단계 2: (2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 (2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(160 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(30 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(52 mg, 45%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 344.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(50 mg, 0.15 mmol), Pd2(dba)3(26 mg, 0.03 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(25 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3(94 mg, 0.29 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(50 mg, 0.19 mmol)를 연속적으로 1,4-다이옥산(4 mL)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(56 mg, 80%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 478.0 [M+H]+.
단계 4: 4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(100 mg, 2.38 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(31 mg, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 461.1 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(27 mg, 0.14 mmol), HOBT(19 mg, 0.14 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(23 mg, 0.08 mmol), 4-((2R,4S)-2-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(31 mg, 0.07 mmol) 및 TEA(21 mg, 0.21 mmol)을 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(25 mg, 55%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 684.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.40 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 16.9, 4.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
실시예 77 N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸))페녹시)-1-피롤리딘)벤즈아마이드
Figure pct00295
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(5.0 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(304 mg, 0.84 mmol)의 용액에 -10℃에서 NaH(82 mg, 2.05 mmol, 60%)를 가했다. 0.5시간의 반응 후, 요오도에탄(0.3 mL, 4.00 mmol)을 상기 용액에 가하고, 반응을 5시간 동안 지속하였다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(235 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 390.4 [M+H]+.
단계 2: (2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(83 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 HCl(0.5 mL, 3.00 mmol, 20% 수용액)을 가했다. 이 혼합물을 6시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM(5 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(62 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 290.5 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(62 mg, 0.21 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(121 mg, 0.46 mmol), PdOAc2(10 mg, 0.045 mmol), Cs2CO3(92 mg, 0.28 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(15 mg, 0.026 mmol)을 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(46 mg, 52%))를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 424.3 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 에틸 4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(153 mg, 0.36 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(630 mg, 2.60 mmol)를 가했다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후, 묽은 염산 용액을 가하여 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(99 mg, 67%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 411 [M+H]+.
단계 5: N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-1-피롤리딘)벤즈아마이드
4-((2S,4S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(115 mg, 0.28 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(85 mg, 0.31 mmol), HOBT(52 mg, 0.38 mmol) 및 EDCI(102 mg, 0.53 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음 DIPEA(100 mg, 0.771 mmol)를 가했다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 물을 가하여, 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 정제하여 백색 고체(65 mg, 37%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 630.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 78 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-벤즈아마이드
Figure pct00296
단계 1: (2S,4S)-2-메틸 1-3급-부틸 4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 7.75 mmol), 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-올(1.50 g, 7.75 mmol), PPh3(2.35 g, 8.96 mmol)을 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(2.00 mL, 10.16 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 메틸 3급-부틸 에터(50 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었고, 차갑게 여과하고, 필터 케이크를 냉 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(3.00 g, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 346.2 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-다이카복실레이트의 합성
THF(30 mL) 용액에 (2S,4S)-2-메틸 1-3급-부틸 4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.30 g, 5.47 mmol)를 첨가한 후 0℃로 옮기고, LiBH4(325 mg, 14.92 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl(20 mL) 용액을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치시켜 층별로 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(2.60 g, 93%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 318.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-다이카복실레이트의 합성
DCM(12 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-하이드록시메틸-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.50 g, 6.70 mmol)의 용액에 H2O(12 mL), KOAc(8.0 g, 80.30 mmol) 및 TMSCF2Br(8.50 mL, 55.00 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(2.25 g, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 446.1 [M+Na]+.
단계 4: (2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘의 합성
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.20 g, 5.20 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(3.0 mL, 4 mol/L) 중 HCl의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 액체(1.52 g, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 324.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘(1.50 g, 4.64 mmol), Pd2(dba)3(425 mg, 0.46 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(403 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3(2.27 g, 6.97 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(1.58 g, 6.03 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 순차적으로 가하고, 100℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(1.62 g, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.1 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(8 mL) 및 THF(8 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.60 g, 3.50 mmol)의 용액에 H2O(8 mL) 중 LiOH·H2O(3.00 g, 71.50 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(3 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 고체(1.42 g, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 444.1 [M+H]+.
단계 7: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(64 mg, 0.33 mmol), HOBT(45 mg, 0.33 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(70 mg, 0.25 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(70 mg, 0.69 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 고체(80 mg, 53%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 664.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.91 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 4H), 2.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 79
N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)피롤리딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00297
단계 1: 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)부티릴)벤조에이트의 합성
4-요오도벤조에이트(3.00 g, 11.00 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. -50℃로 냉각한 후, i-PrMgBr(11 mL, 11.00 mmol, 1 mol/L)을 가하고, 0.5시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 승온하여 0.5시간 동안 계속 반응시켰다. 이어서, 이 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 3급-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.50 g, 13.00 mmol)를 가했다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 반응시키고, 실온으로 가온하고, 5시간 동안 계속 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하고, 이 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 오일성 액체(2.00 g, 54 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 322 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(3,4-다이하이드로-2H-피롤-5-일)벤조에이트의 합성
DCM(10 mL) 중 메틸 4-(4-((3급-부톡시카보닐)아미노)부티릴)벤조에이트(2.00 g, 6.20 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.6 mL, 24.00 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.10 g, 87 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 204 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(피롤리딘-2-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-(3,4-다이하이드로-2H-피롤-5-일)벤조에이트(2.23 g, 11.00 mmol)를 THF(12 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해시키고, NaBH4(0.11 g, 2.90 mmol)를 실온에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(1.12 g, 49%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 206 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 메틸 4-(피롤리딘-2-일)벤조에이트(2.25 g, 11.00 mmol)의 용액에 TEA(3.6 mL, 28.00 mmol) 및 Boc2O(2.87 g, 13.10 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.05 g, 31%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 306 [M+H]+.
단계 5: 4-(1-((3급-부톡시)카보닐)피롤리딘-2-일)벤조산의 합성
3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 3.44 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시켰다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 묽은 염산을 가하여 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(0.88 g, 88%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 292 [M+H]+.
단계 6: 3급-부틸 2-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸) 카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
4-(1-((3급-부톡시)카보닐)피롤리딘-2-일)벤조산(210 mg, 0.72 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(206 mg, 0.86 mmol) 및 HATU(332 mg, 0.86 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.22 mL, 1.70 mmol)를 가했다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 물을 가하여, 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 60%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 512 [M+H]+.
단계 7: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(피롤리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 2-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 TFA(0.10 mL, 1.30 mmol)를 천천히 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 중성으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(120 mg, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 412 [M+H]+.
단계 8: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
MeOH(10 mL) 중 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(피롤리딘-2-일)벤즈아마이드(120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(61 mg, 0.35 mmol) 및 NaBH3CN(7 mg, 0.11 mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(84 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 570.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.03 (m, 7H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 80 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸))페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00298
단계 1: (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(3 mL) 중 3급-부틸(4S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.77 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(4 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 고체(600 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 262.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(600 mg, 2.30 mmol), Pd2(dba)3(210 mg, 0.23 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(160 mg, 0.34 mmol), Cs2CO3(748 mg, 2.30 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(0.45 mL, 2.60 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL)에 연속적으로 가하고, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(460 mg, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(460 mg, 1.16 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(488 mg, 11.63 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(390 mg, 88%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 382.1 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(180 mg, 0.47 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(82 mg, 0.34 mmol), 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(120 mg, 0.31 mmol) 및 TEA(95 mg, 0.94 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(50 mg, 26%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 602.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.58 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 4H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 81 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00299
단계 1: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-1H-피롤-1,2(2H, 5H)-다이카복실레이트의 합성
DCM(100 mL) 중 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(19.91 g, 81.90 mmol) 및 DIPEA(23.1 mL, 139.77 mmol)의 용액에 Tf2O(18.0 mL, 106.99 mmol)를 -10℃에서 적가하였다. 1시간 동안 적가가 완료된 후, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 H2O(65 mL)를 천천히 가하여 반응을 켄칭하였다. 유기 상을 추출하고, 수성 상을 DCM(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM(v/v)= 10/1)로 분리하여, 연황색 투명 오일(29.00 g, 95%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 398.1 [M+Na]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.74 (dd, J = 18.9, 1.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (d, J = 22.2 Hz, 9H).
단계 2: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1,2(2H, 5H)-다이카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(16.00 g, 84.20 mmol), (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-1H-피롤 -1,2(2H, 5H)-다이카복실레이트(29.00 g, 77.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.00 g, 2.65 mmol)를 1,4-다이옥산(80.0 mL)에 용해시킨 다음, Cs2CO3 (25.10 g, 77.00 mmol)을 가하고, 100℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(40 mL) 및 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 고체(25.40 g, 88%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 394.2 [M+Na]+.
단계 3: 3급-부틸(S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
(S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피롤-1,2(2H, 5H)-다이카복실레이트(7.10 g, 19.10 mmol)를 무수 THF(45 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, LiBH4 (830 mg, 37.40 mmol)를 가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl(35 mL) 용액을 반응 용액에 적가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v)= 3/1)로 분리하여, 무색 투명 오일(4.80 g, 73%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 244.1 [M-100+H]+.
단계 4: 3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
수소 보호 하에, 3급-부틸(S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(3.05 g, 8.88 mmol)를 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. Pd/C(280 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 투명한 액체(3.00 g, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 246.1 [M-100+H]+.
단계 5: ((2S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성
3급-부틸(2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(2.01 g, 5.40 mmol)를 DCM(30 mL) 및 TFA(25 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석한 후, 포화된 NaHCO3 용액(50 mL), 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(1.00 g, 68%)를 수득하였다.
단계 6: 메틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, ((2S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올(1.00 g, 4.08 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(1.46 g, 5.31 mmol), Pd2(dba)3 (373 mg, 0.41 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(354 mg, 0.61 mmol) 및 Cs2CO3(2.66 g, 8.16 mmol)를 1,4-다이옥산(30 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 갈색 고체(1.12 g, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 394.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, DCM/H2O(2.0 mL/2.0 mL) 중 메틸 4-((2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조에이트(600 mg, 1.58 mmol) 및 KOAc(1.60 g, 16.10 mmol)의 용액에 TMSCF2Br(2.0 mL, 12.80 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(45 mL)에 천천히 부은 다음 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(30 mL × 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 갈색 오일(420 mg, 62%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 430.1 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
THF(10 mL) 중 메틸 4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조에이트(420 mg, 0.98 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(350 mg, 8.17 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 55℃로 가열하고, 6 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축한 후 0℃에서 농축액에 HCl 용액(1 mol/L)을 천천히 적가하여 pH를 약 6으로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 포화된 NaCl(30 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하고, 키랄 분취 크로마토그래피(크로마토그래피 칼럼: Chiralpak AD-H(4.6mm*250mm, 5μm); 이동상: n-헥산:에탄올 = 20:80, 등용매 용리, 유속: 1 mL/분)로 분리하여, 백색 고체(40 mg, 10%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 416.1 [M+H]+.
단계 9: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(40 mg, 0.17 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.14 mmol), HATU(80 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 636.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 - 5.99 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 3.11 (pd, J = 17.2, 5.8 Hz, 4H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 82 N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00300
단계 1: 3급-부틸(S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.34 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(865 mg, 5.34 mmol) 및 PPh3(2.00 g, 5.83 mmol)을 THF(20 mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(1.40 mL, 7.11 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었고, 냉각하면서 여과하였다. 필터 케이크를 냉 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.76 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 276.2 [M-56+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸(S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 2.42 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 밝은 적색 액체(558 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 232.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(600 mg, 2.60 mmol), Pd2(dba)3(237 mg, 0.26 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9 -다이메틸잔텐(225 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3(1.26 g, 3.87 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(884 mg, 3.37 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(850 mg, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 366.3 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 메틸 (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(850 mg, 2.33 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 LiOH·H2O(2.00 g, 47.70 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(3 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(25 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(550 mg, 67%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(65 mg, 0.34 mmol), HOBT(46 mg, 0.34 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(60 mg, 0.25 mmol), (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.23 mmol) 및 TEA(46 mg, 0.45 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(65 mg, 50%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 572.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 3.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 82의 단계 3에서 물질(메틸 4-요오도벤조에이트)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 2에서 중간체((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘)과 함께 실시예 82의 단계 3 내지 단계 5의 방법에 따라 표 3의 표제 화합물을 제조하거나, 또는 실시예 82의 단계 5에서 물질((S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드)은 다른 반응 기질로 대체되었고, 이를 사용하여 단계 4에서 중간체((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)과 함께 실시예 82의 단계 5의 방법에 따라 하기 표 3의 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 89 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00304
단계 1: (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
다이클로로메탄(25 mL, 390 mmol) 중 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(6.6 g, 27 mmol)의 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산(30 mL, 120 mmol) 중 HCl의 용액을 천천히 가하고, 실온에서 밤새 반응시킨 후, 반응을 정지시켰다. TLC로 원료의 소멸을 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 4.9g의 메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체 분말로서 수득하였다. THF(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중 메틸 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(4.9 g, 27 mmol) 및 벤질 클로로포메이트(3.9 mL, 27 mmol)의 용액에 TEA(12 mL, 86.1 mmol)를 0℃에서 천천히 가했다. 실온에서 24시간 동안 반응 후 반응을 정지시켰다. 이 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(50 mL)으로 희석하고, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 오일(5.8 g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (dt, J = 22.0, 12.4 Hz, 2H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 5H), 3.32 (dd, J = 62.2, 9.3 Hz, 1H), 2.35 (tdd, J = 14.3, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H).
단계 2: (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
THF(25 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.40 g, 8.59 mmol) 및 TEA(1.4 mL, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이메틸클로로실란(1.2 mL, 9.2 mmol)을 가했다. 실온에서 1.5시간 동안 반응 후, 교반을 멈췄다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 석유 에터로 세척하고, 농축하여, 연황색 오일성 생성물 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-((트라이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 수득하였다. 다이클로로메탄(30 mL, 468.0 mmol) 중 (2S,4S)-1-벤질-2-메틸-4-((트라이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 및 4-트라이플루오로메틸사이클로헥사논(1.43 g, 8.61 mmol)의 용액에 -60℃에서 트라이에틸실란(1.52 mL, 9.42 mmol) 및 트라이메틸실릴트라이플루오로메탄설포네이트(700μL, 4.168 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 0℃로 가온하여 12시간 동안 반응시킨 후, 반응이 중단되었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3를 가하여, 중성으로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 8/1)로 분리하여, 무색 오일(442 mg, 12.0%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 430.3 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4S)-(하이드록시메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(12 mL) 중 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(442 mg, 1.03 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(30 mg, 1.38 mmol)를 0℃에서 가했다. 실온에서 12시간 동안 반응 후 반응을 정지시키고, 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)을 가하여, 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 생성물(400 mg, 96.81%)을 무색 오일로 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 402.1 [M+H]+.
단계 4: 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 및 H2O(6 mL) 중 벤질 (2S,4S)-(하이드록시메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.00 mmol)의 용액에 0℃에서 KOAc(450 mg, 4.585 mmol) 및 TMSCF2Br(520 μL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 반응 후 반응을 중단시키고, 포화된 NH4Cl 용액(30 mL)을 가하여, 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 생성물(367 mg, 81.59%)을 연황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 452.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸) 사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(367 mg, 0.81 mmol)의 용액에 Pd/C(56 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 H2 보호 하에 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축하여 무색 오일성 생성물 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘(220 mg, 85.28%)을 수득하였다. (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘(220 mg, 0.69 mmol), Pd2(dba)3(65 mg, 0.07 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(40 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3(360 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 실온에서 1,4-다이옥산(6 mL) 및 메틸 p-요오도벤조에이트(200 mg, 0.76 mmol)를 가했다. 질소 보호 하에 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(30 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 생성물(217 mg, 69.33%)을 연황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 452.1 [M+H]+.
단계 6: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
THF(4 mL) 및 MeOH(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(217 mg, 0.48 mmol)에 H2O(0.5 mL) 및 NaOH(100 mg, 2.50 mmol)를 실온에서 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응을 멈추고, H2O(20 mL)로 희석한 다음 묽은 염산을 가하여, pH를 6-7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 연황색 고체 생성물 4-((2 S,4 S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(197 mg, 93.69%)을 수득하였다. 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥실)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(68 mg, 0.15 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(52 mg, 0.19 mmol), HOBt(43 mg, 0.38 mmol) 및 EDCI(60 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 실온에서 DCM(6 mL, 93.61 mmol) 및 TEA(70μL, 0.50 mmol)를 가했다. 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후, 반응을 중지시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NH4Cl(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(62 mg, 59.29%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 658.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 10.9, 7.7 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 14.2, 10.2, 3.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 4H), 2.29 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 15.5, 9.5 Hz, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.41 (dd, J = 17.6, 8.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 5H).
실시예 90 2-(( R )-2-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세트산
Figure pct00305
단계 1: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(38 mg, 0.17 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.14 mmol), EDCI(39 mg, 0.20 mmol), HOBT(28 mg, 0.21 mmol) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(55 mg, 62%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z = 643.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세테이트의 합성
DMF(5 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(1.01 g, 1.57 mmol)의 용액에 NaH(0.10 g, 3.00 mmol)를 가했다. 실온에서 0.5시간 동안 반응시킨 후 에틸 2-브로모아세테이트(0.2 mL, 2.00 mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 반응을 지속하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(1.02 g, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 729 [M+ H]+.
단계 3: 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세트산의 합성
MeOH(5 mL) 중 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세트산(120 mg, 0.16 mmol)의 용액에 LiOH(0.11 g, 0.80 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성이 되도록 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.092 g, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 701 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 6H), 3.90 (dd, J = 35.6, 7.1 Hz, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 91 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)-2-메틸프로피온산
Figure pct00306
단계 1: 에틸 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)-2-메틸프로피오네이트의 합성
DMF(5 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(1.01 g, 1.57 mmol)의 용액에 NaH(0.31 g, 7.85 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 다음, NaI(1.18 g, 7.87 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트(1 mL, 7.7 mmol)를 가했다. 온도를 80℃로 올리고, 24시간 동안 반응을 지속하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.87 g, 73%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 757 [M+H]+.
단계 2: 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)-2-메틸프로피온산의 합성
MeOH(5 mL) 중 에틸 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)-2-메틸프로피오네이트(200 mg, 0.26 mmol)의 용액에 LiOH(12.7 mg, 0.530 mmol, 100%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(0.10 g, 52%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 729 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7.89 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 4H), 7.65 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 4H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 92 ( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산
Figure pct00307
단계 1: 메틸 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(160 mg, 0.37 mmol), 메틸 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트(88 mg, 0.32 mmol), HATU(190 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 30시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(180 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 685.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 17.2, 8.8 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 2: (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
MeOH(15 mL) 중 메틸 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트(150 mg, 0.22 mmol)의 용액에 LiOH(180 mg, 4.2 mmol) 및 H2O(3 mL)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(2 mol/L)을 가하여, pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(100 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 671.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.14 (dt, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 93 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필)벤즈아마이드
Figure pct00308
-10℃에서 MeOH(10 mL) 중 NH2OH·HCl(462 mg, 6.65 mmol)의 용액에 KOH(745 mg, 13.28 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 다음, 메틸 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이도)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트(910 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 천천히 실온으로 되돌리고, 4시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여 pH를 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v)) = 25/1)로 분리하여, 백색 고체(0.40 g, 40%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 686 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (d, J = 21.0 Hz, 5H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.40 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.14 (t, J = 21.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.19 (s, 3H).
실시예 94 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)벤즈아마이드
Figure pct00309
DCM(25 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(72 mg, 0.11 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(14.4 mg, 0.21 mmol) 및 HATU(49 mg, 0.13 mmol)에 TEA(0.07 mL, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(21 mg, 29 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 684 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 14.2, 8.5 Hz, 4H), 7.57 (dd, J = 33.3, 8.3 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 108.9, 39.6 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 4H), 2.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 3H).
실시예 95 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-3-(다이메틸아미노)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥소프로필)벤즈아마이드
Figure pct00310
DCM(25 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(92 mg, 0.14 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(22 mg, 0.27 mmol) 및 HATU(63 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TEA(0.089 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(41 mg, 43 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 699 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 4H), 7.60 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 11.1, 6.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 3H).
실시예 96 메틸 ( S )-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이도)프로피오네이트
Figure pct00311
단계 1: 메틸 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트의 합성
MeOH(5 mL) 중 벤질 (S)-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(750 mg, 2.01 mmol)의 용액에 MeOH(10 mL) 중 20% HCl 용액을 천천히 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액에 NaHCO3 용액(20 mL)을 천천히 가하고, EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(282 mg, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 272.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이도)프로피오네이트의 합성
메틸 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트(40 mg, 0.15 mmol), 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.13 mmol), HATU(0.10 g, 0.26 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(0.5 mol/L, 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 백색 고체 생성물(70 mg, 75%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 703.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 18.7, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 97 메틸 ( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트
Figure pct00312
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(160 mg, 0.37 mmol), 메틸 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트(88 mg, 0.32 mmol), HATU(190 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 30시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조시켰다. 무수 Na2SO4 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(180 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 685.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 17.2, 8.8 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 98 N-((S)-3-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥소프로필)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00313
(S)-3-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(50 mg, 0.075 mmol), NH4Cl(15 mg, 0.28 mmol), HATU(38 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(0.5 mol/L, 20 mL), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체 생성물(20 mg, 40%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 670.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 4H), 7.56 (dd, J = 18.9, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 2H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J = 41.2, 15.0, 4.7 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 16.1, 7.3 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 99 메틸 2-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트
Figure pct00314
단계 1: (S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
MeOH(15 mL) 중 메틸 (S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트(5.00 g, 13.00 mmol)의 용액에 LiOH(1.00 g, 42.00 mmol) 및 H2O(8 mL)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(4.04 g, 87 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 358.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 (S)-2-(3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트의 합성
DCM(10 mL) 중 (S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(0.50 g, 1.40 mmol), HOBT(0.20 g, 1.50 mmol), EDCI(0.30 g, 1.60 mmol) 및 메틸 2-아미노아세테이트(0.12 g, 1.30 mmol)의 용액에 DIPEA(0.5 mL, 3.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.39 g, 65 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 429.5 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-2-(3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트의 합성
DCM(3 mL) 중 메틸 (S)-2-(3-(((tert-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트(140 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA(1.2 mL, 3.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액(10 ml)을 가하여, 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(94 mg, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 329.3 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-)벤조산(82 mg, 0.19 mmol), 메틸 (S)-2-(3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트(68 mg, 0.21 mmol) 및 HATU(87 mg, 0.23 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음 TEA(23mg, 0.23 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(99 mg, 70 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 742.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.23 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 3H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 60.0, 15.0, 5.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 100 2-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세트산
Figure pct00315
MeOH(5 mL) 중 메틸 2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온아마이도)아세테이트(80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH(10 mg, 0.42 mmol) 및 H2O(2 mL)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(55 mg, 71%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 728.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 5H), 3.32 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 101 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸) 벤즈아마이드
Figure pct00316
단계 1: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(458 mg, 1.20 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(233 mg, 1.01 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(400 mg, 0.93 mmol) 및 TEA(187 mg, 1.85 mmol)를 DCM(8 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(430 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 643.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
DMF(3 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(430 mg, 0.67 mmol) 및 2-브로모-N,N-다이메틸에틸아민 하이드로브로마이드(171 mg, 0.73 mmol)의 용액에 -10℃에서 NaH(53 mg, 1.32 mmol, 60%)를 가했다. 첨가 완료 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. H2O(15 mL)를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM /MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(70 mg, 15%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 714.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.60 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.96 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 102 (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트산
Figure pct00317
ACN(10 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(300 mg, 0.47 mmol) 및 RuCl3(44 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaIO4(300 mg, 1.39 mmol) 및 H2O(10 mL)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 고체(80 mg, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 74.8, 1H), 5.31 (dt, J = 12.6, 7.2 Hz, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 3H), 3.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 103 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)
Figure pct00318
단계 1: (R)-2-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메탄설포네이트의 합성
질소 보호 하에, DCM(16 mL) 중 TEA(1.0 mL, 7.19 mmol) 및 3급-부틸 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.20 g, 3.46 mmol)의 용액에 MsCl(0.42 mL, 5.46 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 고체(1.40 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (R)-(2-(다이메틸아미노)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
THF(16.0 mL, 32.0 mmol, 2 mol/L) 중 다이메틸아민의 용액에 (R)-2-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 메탄설포네이트(1.40 g, 3.44 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(134 mg, 11%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 357.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-N 2 ,N 2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (R)-(2-(다이메틸아미노)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(130 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl(1.0 mL, 4.0 mmol, 4 mol/L)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(120 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 257.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-2-(다이메틸아미노)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(158 mg, 0.42 mmol), (R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-N2,N2 -다이메틸에탄-1,2-다이아민 다이하이드로클로라이드(120 mg, 0.36 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(120 mg, 0.28 mmol) 및 TEA(112 mg, 1.11 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(80 mg, 43%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 670.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 104 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(2-메톡시에톡시)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00319
DMF(3 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드(120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 t-BuOK(90 mg, 0.48 mmol)를 가했다. 20분 후, 1-브로모-2-메톡시에탄(1.0 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, H2O(10 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 고체(30 mg, 23%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 701.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 4H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 15.2, 11.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 105 (S)-4-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-4-(4-(에틸설폰일)페닐)부티르산
Figure pct00320
단계 1: 메틸 (S)-4-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-4-(4-(에틸설폰일)페닐) 부티레이트의 합성
EDCI(66 mg, 0.34 mmol), HOBT(46 mg, 0.34 mmol), 메틸 (S)-4-아미노-4-(4-(에틸설폰일)페닐)부티레이트(72 mg, 0.25 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.23 mmol) 및 TEA(46 mg, 0.45 mmol)를 DCM(4 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(110 mg, 68%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 699.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-4-(4-(에틸설폰일)페닐)부티르산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 (S)-4-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-4-(4-(에틸설폰일)페닐)부티레이트(80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(120 mg, 2.86 mol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(1 mol/L)을 농축된 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 64%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 685.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.94 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53-2.48 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 106 (S)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)발레르산
Figure pct00321
단계 1: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올(29 mg, 0.12 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(40 mg, 0.09 mmol), EDCI(26 mg, 0.14 mmol), HOBT(18 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(28 mg, 0.28 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(49 mg, 80%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 657.3[M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥소프로필)벤즈아마이드의 합성
DCM(10 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필) 벤즈아마이드(500 mg, 0.76 mmol)의 용액에 DMP(600 mg, 1.40 mmol)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액에 Na2S2O3 용액(25 mL)을 빙욕 하에 첨가한 후, DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 655.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S,E)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)펜트-2-에노에이트의 합성
무수 THF(10 mL) 중 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-옥시프로필)벤즈아마이드(152 mg, 0.23 mmol)의 용액에 메틸 2-(트라이페닐포스포란일리덴)아세테이트(200 mg, 0.60 mmol)를 무수 및 무산소 조건에서 -20℃에서 가했다. 이 혼합물을 -20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 반응을 14시간 동안 지속하였다. 이 반응 용액에 NaHCO3 용액(20 mL)을 천천히 가하고, DCM(50 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(120 mg, 73%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 711.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)발레레이트의 합성
MeOH(20 mL) 중 메틸 (S,E)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)펜트-2-에노에이트(120 mg, 0.17 mmol)를 탄소상 10% 팔라듐(100 mg)에 가했다. 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 진공에서 건조시키고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 50%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 713.3 [M+1]+.
단계 4: (S)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)발레르산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 (S)-5-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-5-(4-(에틸설폰일)페닐)발레레이트(60 mg, 0.08 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(30 mg, 0.70 mmol) 및 H2O(3 mL)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v)) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 699.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.14 (dt, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 11.5, 8.0 Hz, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 107 (5R)-1-(4-(((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드/(5S)-1-(4-(((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드
107-1:
Figure pct00322
또는
Figure pct00323
107-2:
Figure pct00324
또는
Figure pct00325
단계 1: 메틸 (2S,5S)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실레이트의 합성
(2S,5S)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실산(20.40 g, 141 mmol)을 MeOH(200 mL)에 용해시킨 다음, SOCl2(18 mL, 248 mmol)를 빙욕 하에 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(21 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 160.2 [M+H]+.
단계 2: (2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
THF(240 mL) 중 (2S,5S)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실레이트(21.10 g, 131.93 mmol)의 용액에 빙욕 하에 H2O(120 mL) 중 K2CO3(46.60 g, 337 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 용액을 균등하게 혼합합 후, 빙욕에서 Boc2O(45 mL, 200 mmol)를 천천히 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 오일(33 g, 96%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 282.3 [M+Na]+.
단계 3: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트(32.01 g, 123.41 mmol)를 DCM(400 mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 배치(batch)에서 DMP(105.01 g, 247.60 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(600 mL)을 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(200 mL × 3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(30 g, 94%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 280.1 [M+Na]+.
단계 4: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-브로모-3,4-다이하이드로피리딘-1,2(2H)-다이카복실레이트의 합성
DCM (50 mL) 중 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1,2-다이카복실레이트(5.10 g, 20.01 mmol) 및 P(OPh3)(18.08 g, 58.27 mmol)의 용액에 -20℃에서 TEA(14 mL, 101.10 mmol)를 첨가한 다음, Br2(2.8 mL, 55.03 mmol)를 DCM(25 mL)으로 희석하고, 이 혼합물을 반응 시스템에 천천히 적가하였다. 첨가는 40분 이내에 완료되었고, 반응은 실온에서 16시간 동안 진행되었다. 이 반응 용액에 DCM(80 mL)을 가하고, 포화된 NaHCO3 용액(150 mL × 2) 및 포화된 NaCl 용액(100 mL × 2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 오일(3.77 g, 59%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 222.0 [M+H]+.
단계 5: 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,4-다이하이드로피리딘-1,2-(2H)-다이카복실산-1-3급-부틸-2-메틸 에스터의 합성
질소 보호 하에, (S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-브로모-3,4-다이하이드로피리딘-1,2(2H)-다이카복실레이트(3.77 g, 11.80 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(3.57 g, 18.80 mmol), Pd(dppf)Cl2(887 mg, 1.21 mmol) 및 Cs2CO3(7.63 g, 23.40 mmol)을 1,4-다이옥산(30 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 오일(2.62 g, 58%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 408.2 [M+Na]+.
단계 6: 2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1,2-다이카복실산-1-3급-부틸-2-메틸 에스터의 합성
수소 보호 하에, 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,4-다이하이드로피리딘-1,2(2H)-다이카복실산-1-3급-부틸-2-메틸 에스터(2.62 g, 6.80 mmol) 및 Pd/C(4.41 g, 41.40 mmol)를 MeOH/THF(15 mL/15 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 오일(2.40 g, 91%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.2 [M+Na]+.
단계 7: 메틸 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1,2-다이카복실레이트-1-3급-부틸-2-메틸 에스터(4.05 g, 10.50 mmol)의 용액에 빙욕에서 TFA(6.2 mL, 83 mmol)를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(80 mL)을 반응 용액에 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(100 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 무색 오일(1.69 g, 56%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 288.0[M+H]+.
단계 8: 메틸 1-(4-시아노페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 메틸 5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실레이트 (1.69 g, 5.88 mmol), 4-브로모벤조나이트릴(1.48 g, 8.13 mmol), Pd2(dba)3(549 mg, 0.60 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(1.08 g, 2.31 mmol) 및 Cs2CO3(5.79 g, 17.80 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 오일(1.80 g, 79%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 389.1 [M+H]+.
단계 9: 1-(4-시아노페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산의 합성
메틸 1-(4-시아노페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실레이트(628 mg, 1.62 mmol) 및 LiOH·H2O(215 mg, 5.12 mmol)를 MeOH/THF/H2O (3 mL/6 mL/2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(30 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 오일(417 mg, 69%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 375.0 [M+H]+.
단계 10: 1-(4-시아노페닐)--N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드의 합성
1-(4-시아노페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실산(417 mg, 1.11 mmol), N,N-다이메틸메틸아민(249 mg, 3.05 mmol), EDCI(459 mg, 2.40 mmol) 및 HOBT(320 mg, 2.37 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후, TEA(0.8 mL, 6 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(80 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(40 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 황색 고체(374 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:402.3 [M+H]+.
단계 11: 4-(2-(다이메틸카바모일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산의 합성
1-(4-시아노페닐)-N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드(374 mg, 0.93 mmol) 및 CH3ONa(5.20 g, 96 mmol)를 EtOH(8 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 3.0 M HCl 용액(20 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 8/1)로 분리하여, 황색 고체 360 mg을 수득하고, 이를 추가로 키랄 분리하여, 황색 고체(63 mg, 16%) 및 (32 mg, 8%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:421.3 [M+H]+.
단계 12: (5R)-1-(4-(((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드/(5S)-1-(4-(((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N,N-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복스아마이드의 합성
4-(2-(다이메틸카바모일)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(63 mg, 0.15 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일))페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(64 mg, 0.23 mmol), EDCI(89 mg, 0.46 mmol) 및 HOBT(65 mg, 0.48 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.17 mL, 1.2 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 황색 고체 107-1:(17 mg, 18%) 및 황색 고체 107-2:(25 mg, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 음이온) m/z: 639.2 [MH]-.
107-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 12.5, 4.3 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
107-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) : 8.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 5H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 108
108-1:
N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
108-2:
N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,5S)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
108-1:
Figure pct00326
및 108-2:
Figure pct00327
단계 1: 4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
THF(6 mL) 중 메틸 1-(4-시아노페닐)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-2-카복실레이트(107 mg, 0.28 mmol)의 용액에 LiBH4(22 mg, 1.01 mmol)를 빙욕에서 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 NaHCO3 (20 mL)를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(30 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc v/v) = 2/1)로 분리하여, 무색 오일(47 mg, 47%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 361.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(213 mg, 0.59 mmol), NaOH(111 mg, 2.78 mmol) 및 요오도에탄(0.2 mL, 3 mmol))을 DMF(1 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하고, EtOAc(40 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(190 mg, 83%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 389.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,5R)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산/4-((2R,5S)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산의 합성
4-(2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(190 mg, 0.49 mmol) 및 CH3ONa(2.70 g, 50 mmol)를 EtOH(8 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(20 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 황색 오일 190 mg을 수득하고, 이를 추가 키랄 분리(키랄 OA, i-PrOH/DCM = 20/1)하여 황색 고체 4-((2S,5R)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(111 mg, 56%) 및 4-((2R,5S)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(74 mg, 37%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 408.1 [M+H]+.
단계 4: N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드(108-1)/N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,5S)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드(108-2)의 합성
4-((2S,5R)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(111 mg, 0.27 mmol), (R)-3-아미노 -3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(88 mg, 0.32 mmol), EDCI(170 mg, 0.89 mmol) 및 HOBT(120 mg, 0.89 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음 TEA(0.32 mL, 2.3 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(60 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 화합물 108-1을 황색 고체(121 mg, 71%)로서 수득하였다.
4-((2R,5S)-2-(에톡시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산을 원료로 사용하여 상기 방법으로 황색 고체(110 mg, 60%)로서 화합물 108-2를 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 628.2 [M+H]+.
108-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 20.2, 11.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.28 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.80 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 6H).
108-2：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 21.2, 11.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.92 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 22.5, 15.2 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 6H).
실시예 109
109-1: N -(( R )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2 S ,5 R )-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
109-2: N -(( R )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2 R ,5 S )-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
109-1:
Figure pct00328
및 109-2:
Figure pct00329
실시예 108의 단계 2에서 원료 요오도에탄은 브로모메틸사이클로프로판으로 대체되었고, 이는 중간체 4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴과 함께 실시예 108의 단계 2 내지 단계 4의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하는 데 사용되었다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[109-1: (80 mg, 87%); 109-2: (75 mg, 79%)].
MS (ESI, 양이온) m/z: 654.1 [M+H]+.
109-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 10.4, 7.4 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 26.0, 9.6 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 3H), 1.80 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 3.4 Hz, 2H).
109-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 4H), 3.11 (dd, J = 25.8, 10.5 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 20.8, 11.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 4.2 Hz, 2H).
실시예 110
110-1: N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
110-2: N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2R,5S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
110-1:
Figure pct00330
및 110-2:
Figure pct00331
단계 1: 4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산의 합성
4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(511 mg, 1.42 mmol) 및 CH3ONa(7.50 g, 140 mmol)를 EtOH(10 mL), 이 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(100 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(150 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 오일(522 mg, 97%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(522 mg, 1.38 mmol), MeOH(0.3 mL, 7 mmol), HOBT(586 mg, 4.34 mmol) 및 EDCI(798 mg, 4.16 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후 TEA(1.6 mL, 12 mmol)를 가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(80 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(40 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 황색 고체(357 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:394.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM(5 mL) 중 메틸 4-(2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트(337 mg, 0.86 mmol), NaOH(125 mg, 3.13 mmol) 및 Bu4NBr(839 mg, 2.60 mmol)의 용액에 3-브로모-3,3-다이플루오로-프로프-1-엔(0.35 mL, 3.40 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. TLC는, 남은 원료가 많지 않았음을 모니터링하였다. 이 반응 용액에 포화된 NaCl(20 mL) 용액을 가하고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/5)로 분리하여, 무색 오일(229 mg, 57%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:470.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
수소 보호 하에, 메틸 4-(2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트(229 mg, 0.49 mmol) 및 Pd/C(254 mg, 2.39 mmol)를 MeOH/THF(5 mL/5 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 오일(229 mg, 99%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 472.2 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,5R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산/4-((2R,5S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산의 합성
메틸 4-(2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조에이트(229 mg, 0.49 mmol) 및 LiOH·H2O(141 mg, 3.36 mmol)을 MeOH/THF/H2O(1 mL/2 mL/0.6 mL)에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 3.0 M HCl 용액(8 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 황색 고체 112 mg을 수득하고, 이를 추가로 키랄 분리(키랄 OA 칼럼, 이동상 i-PrOH/DCM = 20/1)하여 백색 고체 A: 4-((2S,5R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸))페닐)피페리딘-1-일)벤조산(45 mg, 20%) 및 백색 고체 B: 4-((2R,5S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(26 mg, 12%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.1 [M+H]+.
단계 6: N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드/N-((R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(((2R,5S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,5R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산(45 mg, 0.098 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(38 mg, 0.14 mmol), EDCI(130 mg, 0.68 mmol) 및 HOBT(110 mg, 0.81 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA(0.16 mL, 1.20 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(60 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 화합물 110-1을 백색 고체(30 mg, 45%)로서 수득하였다.
4-((2R,5S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤조산을 원료로 사용하여, 화합물 110-2를 상기 방법에 의해 백색 고체(28 mg, 42%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 678.2 [M+H]+.
110-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 19.3, 8.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
110-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 1.97 (dd, J = 18.3, 8.4 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 18.7, 7.6 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 111
111-1:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아마이드
111-2:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아마이드
111-1:
Figure pct00332
및 111-2:
Figure pct00333
단계 1: 3급-부틸(S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
THF(8 mL) 중 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-브로모-3,4-다이하이드로피리딘-1,2(2H)-다이카복실레이트(1.60 g, 5.00 mmol)의 용액에 빙욕 하에 LiBH4(342 mg, 15.70 mmol)를 배치식으로 천천히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(용리액: PE/EtOAc) v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 오일(450 mg, 31%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:302.1 [M+H-56]+.
단계 2: 3급-부틸(S)-2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 3급-부틸 (2S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(376 mg, 1.27 mmol), (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산(395 mg, 2.08 mmol), Pd(dppf)Cl2(128 mg, 0.17 mmol) 및 Cs2CO3(468 mg, 1.44 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 12 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(224 mg, 49 %)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+Na]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
수소 보호 하에, 3급-부틸(S)-2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-다이카복실레이트(2.60 g, 7.30 mmol) 및 Pd/C(3.70 g, 35.00 mmol)를 MeOH/THF(10 mL/10 mL)에 용해시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 오일(2.58 g, 99%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 382.2 [M+Na]+.
단계 4: 3급-부틸 (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM/H2O(5.9 mL/5.9 mL) 중 3급 부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(2.58 g, 7.18 mmol)의 용액에 KOAc(4.25 g, 43.30 mmol)를 첨가한 후, (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸-실란(3.4 mL, 22 mmol)을 천천히 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(80 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 8/1)로 분리하여, 무색 오일(2.10 g, 71%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.2 [M+Na]+.
단계 5: (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘의 합성
EtOAc(5 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(2.10 g, 5.10 mmol)의 용액에 HCl.EtOAc(9 mL, 27.00 mmol, 3 mol/L)를 빙욕에서 천천히 적가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, HCl 및 EtOAc의 일부를 제거한 다음, 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(80 mL × 2)으로 추출하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 무색 오일(1.50 g, 95%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 310.1 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘(214 mg, 0.69 mmol), 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트(730 mg, 2.61 mmol), Pd2(dba)3 (62 mg, 0.068 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(65 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3(472 mg, 1.45 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 7/1)로 분리하여, 황색 오일(300 mg, 94%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:462.1 [M+H]+.
단계 7: 4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산의 합성
메틸 4-((2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트(300 mg, 0.65 mmol) 및 LiOH·H2O(278 mg, 6.61 mmol)를 THF/MeOH/H2O(2 mL/1 mL/0.8 mL)에 용해시킨 후 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(5 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(272 mg, 94%)을 수득하고, 이를 예비(preparative) 키랄 분리(키랄 OA 칼럼, i-PrOH/DCM = 20/1)에 의해 추가로 분리하여, 황색 고체 A: 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(130 mg) 및 B: 4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(60 mg)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z:448.1 [M+H]+.
단계 8: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아마이드/N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤즈아마이드의 합성
4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(130 mg, 0.29 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(99 mg, 0.36 mmol), EDCI(169 mg, 0.88 mmol) 및 HOBT(136 mg, 1.01 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA(0.24 mL, 1.70 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 화합물 111-1을 백색 고체(160 mg, 82%)로서 수득하였다.
4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산을 원료로 사용하여, 화합물 111-2를 상기의 방법에 의해 백색 고체(142 mg, 70%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 668.1 [M+H]+.
111-1：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.72 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.67 (t, J = 67.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 3H), 3.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
111-2：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.68 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 67.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 3H), 2.91 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 20.6, 10.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 112
112-1
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-5-(2,2-다이플루오로벤조[1,3]]다이옥솔-5-일)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
112-2
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-5-(2,2-다이플루오로벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
112-1:
Figure pct00334
및 112-2:
Figure pct00335
실시예 111의 단계 2에서 원료 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)보론산으로 대체하고, 단계 6의 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 4-요오도벤조에이트로 대체하였다. 이들을 사용하여 중간체 3급-부틸 (2S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트와 함께 실시예 111의 단계 2 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[112-1: (220 mg, 87%); 112-2: (102 mg, 80%)].
MS(ESI, 양이온) m/z: 662.2 [M+H]+.
112-1：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 17.3, 7.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 3H), 2.12 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.6, 8.3 Hz, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
112-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (dd, J = 36.3, 13.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 113
113-1:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아마이드
113-2:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아마이드
113-1:
Figure pct00336
및 113-2:
Figure pct00337
실시예 111의 단계 6에서 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 3-플루오로-4-요오도-벤조에이트로 대체하고, 이를 사용하여 중간체 (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘과 함께 실시예 111의 단계 6 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[113-1: (52 mg, 54%); 113-2: (96 mg, 71%)].
MS(ESI, 양이온) m/z: 668.2 [M+H]+.
113-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 75.8 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.30 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.03 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
113-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.7, 7.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 3H), 3.16 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 114
114-1:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
114-2:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
114-1:
Figure pct00338
및 114-2:
Figure pct00339
실시예 111의 단계 2에서 원료 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 4-플루오로페닐보론산으로 대체하고, 단계 6에서 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 4-요오도벤조에이트로 대체하였다. 이들을 사용하여 중간체 3급-부틸 (2S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트와 함께 실시예 111의 단계 2 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[114-1: (127 mg, 74%); 114-2: (100 mg, 70%)].
MS(ESI, 양이온) m/z: 600.3 [M+H]+.
114-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 4H), 6.66 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.72 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
114-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 115
115-1:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-페닐피페리딘-1-일)벤즈아마이드
115-2:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-페닐피페리딘-1-일)벤즈아마이드
115-1:
Figure pct00340
및 115-2:
Figure pct00341
실시예 111의 단계 2에서 원료 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-다이옥사보롤란으로 대체하고, 단계 6에서 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 4-요오도벤조에이트로 대체하였다. 이들을 사용하여 중간체 3급-부틸 (2S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트와 함께 실시예 111의 단계 2 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물은 115-1: 황색 고체(63 mg, 63%) 및 115-2: 백색 고체(36 mg, 36%)였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 582.3 [M+H]+.
115-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
115-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 116
116-1:
4-((2S,5S)-5-(4-클로로페닐)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
116-2:
4-((2S,5R)-5-(4-클로로페닐)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
116-1:
Figure pct00342
및 116-2:
Figure pct00343
실시예 111의 단계 2에서 원료 (4-(트라이플루오로메틸)페닐)보론산을 4-클로로페닐보론산으로 대체하고, 단계 6에서 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 4-요오도벤조에이트로 대체하였다. 이들을 사용하여 중간체 3급-부틸 (2S)-5-브로모-2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트와 함께 실시예 111의 단계 2 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[116-1: (113 mg, 72%); 116-2: (94 mg, 64%)].
MS(ESI, 양이온) m/z: 617.2 [M+H]+.
116-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 16.3, 6.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
116-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 117 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((3'S,6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-바이피페리딘)-1'-일)벤즈아마이드/N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((3'R,6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-바이피페리딘)-1'-일)벤즈아마이드
117-1:
Figure pct00344
Figure pct00345
또는
117-2:
Figure pct00346
Figure pct00347
단계 1: (2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-(벤질옥시)피페리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-하이드록시피페리딘-1,2-다이카복실레이트(18.1 g, 69.80 mmol)를 DCM/사이클로헥산(20 mL/40 mL)에 용해시키고, 벤질트라이클로로아세트이미드(24 mL, 129.20 mmol)를 빙욕 하에 첨가한 다음, TBSOTf(2 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(150 mL)을 가하고, EtOAc(200 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 황색 오일(24 g, 98.4%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 250.2 [M+H-100]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(40 mL) 중 (2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 5-(벤질옥시)피페리딘-1,2-다이카복실레이트(20 g, 57.24 mmol)의 용액에 LiBH4(2.50 g, 110.00 mmol)를 빙욕 하에 배치식으로 천천히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(200 mL)을 가하고, EtOAc(300 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 오일(13 g, 71%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 344.2 [M+Na]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM/H2O(36 mL/ 36 mL) 중 3급-부틸 (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(13 g, 40.45 mmol)의 용액에 KOAc(23.90 g, 244.00 mmol)를 첨가한 후, (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸-실란(25 mL, 160.80 mmol)을 빙욕 하에 천천히 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액(150 mL)을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(200 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 무색 오일(12 g, 80%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 272.2 [M+H-100]+.
단계 4: (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘의 합성
EtOAc(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(12 g, 32.31 mmol)의 용액에 빙욕에서 EtOAc 중 HCl(40 mL, 120 mmol, 3 mol/L)을 천천히 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증류하여 HCl 및 EtOAc의 일부를 제거한 다음, 포화된 NaHCO3 용액(150 mL)을 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(200 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 황색 오일(8.2 g, 94%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 272.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘(8.2 g, 30.00 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(12.10 g, 46.20 mmol), Pd2(dba)3(2.75 g, 3.00 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(2.80 g, 6.00 mmol) 및 Cs2CO3(20.20 g, 62.00 mmol)를 톨루엔(50 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 오일(11.5 g, 94%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 406.1 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-하이드록시피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
수소 보호 하에, 메틸 4-((2S,5S)-5-(벤질옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(5 g, 12.33 mmol) 및 Pd(OH)2/C(5.20 g, 3.70 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시킨 후, 이 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 오일(2.2 g, 57%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 316.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM(4 mL) 중 메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-하이드록시피페리딘-1-일)벤조에이트(308 mg, 0.98 mmol)의 용액에 TEA(0.27 mL, 1.90 mmol) 및 MsCl(0.08 mL, 1.00 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하여, pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(248 mg, 65%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 394.1 [M+H]+.
단계 8: 메틸 4-((6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-다이피페리딘)-1'-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-((메틸설폰일)옥시)피페리딘-1-일)벤조에이트(330 mg, 0.84 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(78 mg, 0.52 mmol), NaI(78 mg, 0.52 mmol) 및 K2CO3 (233 mg, 1.69 mmol)를 ACN(8 mL)에 용해시킨 후 마이크로웨이브 하에서 120℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 포화된 NaHCO3 용액(40 mL)을 가하고, DCM(60 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1))로 분리하여, 황색 오일(111 mg, 29%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 451.1 [M+H]+.
단계 9: 4-((6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-다이피페리딘)-1'-일)벤조산의 합성
메틸 4-((6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-다이피페리딘)-1'-일)벤조에이트(170 mg, 0.38 mmol) 및 LiOH·H2O(193 mg, 4.60 mmol)를 THF/MeOH/H2O(2 mL/1 mL/0.7 mL)에 용해시킨 후 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(5 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 황색 오일(132 mg, 80%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 437.1 [M+H]+.
단계 10: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((3'S,6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-바이피페리딘)-1'-일)벤즈아마이드/N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((3'R,6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-바이피페리딘)-1'-일)벤즈아마이드의 합성
4-((6'S)-6'-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)-(1,3'-다이피페리딘)-1'-일)벤조산(132 mg, 0.30 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(115 mg, 0.42 mmol), EDCI(219 mg, 1.14 mmol) 및 HOBT(137 mg, 1.01 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이후 TEA(0.3 mL, 2.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NaHCO3(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 화합물 117-1을 백색 고체(71 mg, 36%)로, 화합물 117-2를 황색 고체(21 mg, 11%)로 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.4 [M+H]+.
117-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 42.4 Hz, 3H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.97-3.83 (m, 3H), 3.31- 3.25 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 3H), 2.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.11-1.90 (m, 6H), 1.77 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
117-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.39-2.18 (m, 3H), 2.10-1.54 (m, 7H), 1.43 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 118 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00348
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM/H2O(2 mL/2 mL) 중 3급-부틸 (2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(236 mg, 0.63 mmol) 및 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.20 mmol)의 용액에 KOAc(250 mg, 2.55 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 그 다음, TMSCF2Br(0.50 mL, 3.20 mmol)을 가하고, 반응을 6시간 동안 지속하였다. 이 반응 용액에 DCM(80 mL)을 가하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 10/1/1)로 분리하여, 연황색 고체(197 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 448.1 [M+Na]+.
단계 2: (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘의 합성
3급-부틸 (2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(197 mg, 0.46 mmol)를 MeOH 중 HCl 용액(10 mL, 20%)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화된 Na2CO3 용액(40 mL)을 반응 용액에 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 3)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 오일(150 mg, 100%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 326.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘(150 mg, 0.46 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(360 mg, 1.37 mmol)), Pd2(dba)3(21 mg, 0.02 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(20 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (323 mg, 0.98 mmol)를 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3(50 mL)를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 수성 상을 DCM(40 mL × 3)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 10/1/1)로 분리하여, 황색 고체(69 mg, 33%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 460.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤조산의 합성
THF/MeOH(1 mL/1 mL) 중 메틸 4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤조에이트(69 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(134 mg, 3.19 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LiOH·H2O(1.20 g, 28.6 mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 6시간 동안 지속하였다. 반응 용액에 DCM(80 mL) 및 H2O(40 mL)를 가하고, HCl 용액(1 mol/L)을 적가하여 pH를 약 3으로 조정하였다. 이 혼합물을 층별로 분리하였다. 수성 상을 DCM(40 mL × 2)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체(60 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 445.9 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피페리딘-1-일)벤조산(70 mg, 0.16 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(50 mg, 0.21 mmol), EDCI(107 mg, 0.56 mmol) 및 HOBT(101 mg, 0.75 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.12 mL, 0.86 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(60 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(69 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 666.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 75.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.73 (dd, J = 17.9, 9.1 Hz, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 119 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00349
단계 1: 1-3급-부틸 4-에틸 3-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 1-3급-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-다이카복실레이트(5.00 g, 18.43 mmol)의 용액에 DIPEA(6.09 mL, 36.80 mmol)를 가했다. 실온에서 5분간 반응시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(4.1 mL, 24.00 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응을 3시간 동안 지속하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, DCM(10 ml x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(6.80 g, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 404 [M+H]+.
단계 2: 1-3급-부틸 4-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트의 합성
1-3급-부틸 4-에틸 3-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트(1.41 g, 3.50 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥소보레이트)(0.98 g, 3.90 mmol), KOAc(1.03 g, 10.50 mmol) 및 dppf-PdCl2(0.29 g, 0.35 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전한 다음, 80℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(1.12 g, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 382 [M+H]+.
단계 3: 1-3급-부틸 4-에틸 3-(4-시아노페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트의 합성
1-3급-부틸 4-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트(1.21 g, 3.17 mmol), dppf-PdCl2 (0.28 g, 0.34 mmol), 4-브로모페닐아세토나이트릴(0.93 g, 5.10 mmol) 및 Cs2CO3 (2.21 g, 6.78 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전한 다음, 90℃로 가열하고, 24시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(0.85 g, 75%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 357 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-4-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
1-3급-부틸 4-에틸 3-(4-시아노페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1,4(2H)-다이카복실레이트(0.78 g, 2.20 mmol)를 THF(8 mL)에 용해시키고, 반응 용액 0℃로 냉각시키고, LiBH4(95 mg, 4.36 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.41 g, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 315 [M+H]+.
단계 5: 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-4-((다이플루오로메톡시)메틸)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-4-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(330 mg, 1.05 mmol)의 용액에 KOAc(0.61 g, 6.20 mmol) 및 H2O(5 mL)를 가하고, 이어서 (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸-실란(0.4 mL, 3.00 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시킨 다음, 포화된 NaCl로 세척하고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(용리액: PE/EtOAc) v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.26 g, 69%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 365 [M+H]+.
단계 6: 4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤조나이트릴의 합성
DCM(25 mL) 중 3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-4-((다이플루오로메톡시)메틸)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.15 g, 0.41 mmol)의 용액에 HCl(0.23 mL, 0.92 mmol, 4.0 mol/L)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 Na2CO3로 세척하고, DCM(10 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.10 g, 97%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 265 [M+H]+.
단계 7: 4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤조나이트릴의 합성
3급-부틸 3-(4-시아노페닐)-4-((다이플루오로메톡시)메틸)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.11 g, 0.42 mmol), K2CO3 (0.17 g, 1.20 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.11 g, 0.46 mmol)을 ACN(25 mL)에 용해시킨 후, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(8 ml x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.1 g, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 423 [M+H]+.
단계 8: 4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤조산의 합성
MeOH(10 mL) 중 4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤조나이트릴(110 mg, 0.26 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 KOH(584 mg, 10.41 mmol) 용액을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정했다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.058 g, 50%)를 수득하였다..
MS (ESI, 양이온) m/z: 442 [M+H]+.
단계 9: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤즈아마이드의 합성
4-(4-((다이플루오로메톡시)메틸)-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)벤조산(100 mg, 0.23 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(68 mg, 0.25 mmol) 및 HATU(104 mg, 0.27 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.068 mL, 0.52 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl로 세척하고, DCM(10 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5 /1)로 분리하여, 백색 고체(0.12 g, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 662 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.18 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 21.7, 15.9, 6.1 Hz, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 3H).
실시예 120 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00350
단계 1: 메틸 4-(5-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)발레릴)벤조에이트의 합성
THF(20 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(4.60 g, 18.00 mmol)의 용액에 i-PrMgBr(17 mL, 17.00 mmol)을 -50℃에서 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 반응시킨 다음, 3급-부틸 2-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.90 g, 15.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 천천히 실온으로 되돌리고 3시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 액체(2.75 g, 56%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 358 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 4-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)벤조에이트의 합성
DCM(10 mL) 중 메틸 4-(5-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)발레릴)벤조에이트(2.57 g, 7.66 mmol)의 용액에 TAF(2.85 mL, 38.40 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.63 g, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 218 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(피페리딘-2-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)벤조에이트(2.23 g, 11.00 mmol)를 실온에서 THF(12 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해시킨 다음 NaBH4(0.11g, 2.90 mmol)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시키고, 물을 가하여, 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(15 mL × 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(2.25 g, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 220 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 중 메틸 4-(피페리딘-2-일)벤조에이트(1.69 g, 7.71 mmol)의 용액에 TEA(2 mL, 15.00 mmol) 및 Boc2O(1.70 g, 7.71 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NH4Cl 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(1.98 g, 80.4%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 320 [M+H]+.
단계 5: 4-(1-((3급-부톡시)카보닐)피페리딘-2-일)벤조산의 합성
THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.98 g, 6.20 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH(1.48g, 61.80 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(2 mol/L)을 가하여, pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(1.66 g, 88%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 306 [M+H]+.
단계 6: 3급-부틸 2-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
4-(1-((3급-부톡시)카보닐)피페리딘-2-일)벤조산(120 mg, 0.39 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(112 mg, 0.49 mmol) 및 HATU(181 mg, 0.47 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시킨 후 TEA(0.12 mL, 0.92 mmol)를 가하고, 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후 반응 용액을 희석하였다. DCM(30 mL)으로 반응 용액을 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(120 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 526 [M+H]+.
단계 7: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(피페리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
3급-부틸 2-(4-(((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 DCM(10 mL) 중 TFA(0.24 mL, 3.20 mmol)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석한 후, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL), 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(94 mg, 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 426 [M+H]+.
단계 8: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
DMF(10 mL) 중 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(피페리딘-2-일)벤즈아마이드(97 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(65 mg, 0.28 mmol) 및 K2CO3 (15 mg, 0.24 mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석한 후, 포화된 NaHCO3 용액과 포화된 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(44 mg, 33%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 584 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.03 (m, 5H), 2.96 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.77 (m, 8H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 121
121-1:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
121-2:
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,5R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)벤즈아마이드
121-1:
Figure pct00351
및 121-2:
Figure pct00352
실시예 111의 단계 6에서 원료 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트를 메틸 4-요오도벤조에이트로 대체하고, 이를 사용하여 중간체 (2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸-5-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘과 실시예 111의 단계 6 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 모든 표제 화합물은 백색 고체였다[121-1: (216 mg, 74%); 121-2: (73 mg, 59%)].
MS(ESI, 양이온) m/z: 650.2 [M+H]+.
121-1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 75.8 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.16 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
121-2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.97 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 35.0, 11.8 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 122 N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(( S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00353
단계 1: (S)-4-벤질 1-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 합성
THF (15 mL) 중 (S)-4-벤질 1-3급-부틸 2-메틸피페라진-1,2,4-트라이카복실레이트(5.1 g, 13.00 mmol)의 용액에 LiBH4(700 mg, 32.14 mmol)를 방욕 하에 배치식으로 천천히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(100 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(120 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(용리액: PE/EtOAc) v/v) = 1/1)로 분리하여, 무색 오일(4.6 g, 97%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 373.2 [M+Na]+.
단계 2: (S)-4-벤질 1-3급-부틸 2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 합성
DCM/H2O(18 mL/18 mL) 중 (S)-4-벤질 1-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(4.6 g, 13.00 mmol)의 용액에 KOAc(7.70 g, 78.00 mmol)를 가하고, 이이서 (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸-실란(8.2 mL, 53.00 mmol)을 빙욕에서 천천히 적가하고, 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액(60 mL)을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(80 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 무색 오일(3.59 g, 68%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 423.3 [M+Na]+.
단계 3: 벤질 (S)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성
EtOAc(5 mL) 중 (S)-4-벤질 1-3급-부틸 2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(2.10 g, 5.20 mmol)의 용액에 HCl을 첨가한 다음, EtOAc(6 mL, 18 mmol, 3 mol/L)를 빙욕 하에 가하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증류하여 HCl 및 EtOAc의 일부를 제거한 다음, 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(80 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 황색 오일(1.45 g, 92%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 301.2 [M+H]+.
단계 4: 벤질 (S)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 벤질 (S)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-카복실레이트(550 mg, 1.83 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(665 mg, 2.54 mmol), Pd2(dba)3(158 mg, 0.17 mmol), 2-바이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(197 mg, 0.42 mmol) 및 Cs2CO3(1.06 g, 3.25 mmol)를 톨루엔(10 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 19 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(778 mg, 98%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 435.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트의 합성
수소 분위기 하에, 벤질 (S)-3-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트(778 mg, 1.79 mmol) 및 Pd/C (1.06 g, 0.99 mmol))를 MeOH/THF(5 mL/5 mL)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 오일(455 mg, 85%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 301.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트의 합성
EtOH/THF(3 mL/3 mL) 중 메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트(203 mg, 0.68 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.12 mL, 0.88 mmol)의 용액에 AcOH(0.08 mL, 1.00 mmol) 및 STAB(299 mg, 1.41 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 STAB(2eq 300 mg)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하여, pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(133 mg, 43%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 459.3 [M+H]+.
단계 7: (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조산의 합성
메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트(133 mg, 0.29 mmol) 및 LiOH·H2O(162 mg, 3.86 mmol)을 THF/MeOH/H2O(2 mL/1 mL/0.7 mL)에 용해시키고, 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 1.0 M HCl 용액(5 mL)을 반응 용액에 가하여, pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(62 mg, 48 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 445.2 [M+H]+.
단계 8: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤즈아마이드
(S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조산(62 mg, 0.14 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(63 mg, 0.23 mmol), EDCI(90 mg, 0.47 mmol) 및 HOBT(57 mg, 0.42 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해한 다음, TEA(0.16 mL, 1.20 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 연황색 고체(32 mg, 35 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 665.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 17.4, 8.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 123 N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(( S )-4-(4-(다이플루오로메톡시) 벤질) -2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00354
실시예 122의 단계 5에서 원료 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드를 4-(다이플루오로메톡시)벤즈알데하이드로 대체하고, 이를 사용하여 단계 4에서 수득된 중간체 메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피페라진-1-일)벤조에이트와 실시예 122의 단계 5 내지 단계 8의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체(180 mg, 63%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 663.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 75.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 21.3, 12.5 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 18.9, 11.1 Hz, 2H), 2.19 (dd, J = 23.4, 10.7 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 124 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸) 벤즈아마이드
Figure pct00355
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
EtOH/THF(8 mL/8 mL) 중 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.12 g, 6.01 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(1.15 g, 7.01 mmol)의 용액에 AcOH(1.5 mL, 26 mmol) 및 STAB(5.70 g, 27.00 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(80 mL)을 가하여, pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 오일(1.8 g, 90%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 335.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(피페라진-1-일메틸)벤조에이트의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.80 g, 5.40 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(13 mL, 52.00 mmol, 4 mol/L)을 빙욕 하에 가하고, 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증류하여 용매의 일부를 제거하였으며, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 흡입 여과하고, 필터 케이크를 DCM(10 mL × 2)으로 세척하고, 건조시켜, 갈색 고체(959 mg, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 235.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
메틸 4-(피페라진-1-일메틸)벤조에이트(959 mg, 4.09 mmol), 사이클로펜탄카복실산(0.6 mL, 6 mmol), EDCI(1.52 g, 7.93 mmol) 및 HOBT(1.12 g, 8.29 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시키고, 그 다음 DIPEA(3.5 mL, 21.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NH4Cl 용액(30 mL × 2) 및 포화된 NaHCO3 용액(30 mL × 2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 오일(1.3 g, 96%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 331.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조산의 합성
메틸 4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트(1.30 g, 3.90 mmol) 및 LiOH·H2O(1.80 g, 43.00 mmol)를 THF/MeOH/H2O(8 mL/4 mL/4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 반응 용액에 1.0 M HCl 용액(20 mL)을 가하여 pH를 약 4로 조절하였다. 백색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하여 백색 고체(1.15 g, 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 317.2 [M+H]+.
단계 5: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드의 합성
4-((4-(사이클로펜탄카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조산(156 mg, 0.49 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(125 mg, 0.52 mmol), EDCI(186 mg, 0.97 mmol) 및 HOBT(130 mg, 0.96 mmol)를 DCM(8 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.6 mL, 4.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 백색 고체(170 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 537.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.49 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.29 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 20.1 Hz, 4H), 1.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 125 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)피페라진-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00356
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(8.2 g, 44.00 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(16.90 g, 64.50 mmol), Pd2(dba)3(3.88 g, 4.24 mmol), 2-바이사이클로헥실 포스핀-2',6'-다이이소프로폭시바이페닐(4.20 g, 9.00 mmol) 및 Cs2CO3(27.90 g, 85.60 mmol)를 톨루엔(80 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(10 g, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 321.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(메톡시카보닐)페닐)피페라진-1-카복실레이트(3 g, 9.36 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(16 mL, 48.00 mmol, 3 mol/L)을 빙욕 하에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증류하여 용매의 일부를 제거하였다. 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 흡인 여과하고, 필터 케이크를 DCM(10 mL × 2)으로 세척하고, 포화된 NaHCO3 용액(120 mL)을 가하여, 이 시스템의 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(150 mL × 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 갈색 고체(1.9 g, 92%)로 농축하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 221.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트의 합성
THF/EtOH(6 mL/6 mL) 중 메틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트(1.04 g, 4.72 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.8 mL, 6.00 mmol)의 용액에 AcOH(1.3 mL, 23.00 mmol) 및 STAB(4.80 g, 23.00 mmol)을 가하고, 60℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 NaHCO3 용액(60 mL)을 가하여, pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 갈색 고체(1.6 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 379.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조산의 합성
메틸 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조에이트(1.60 g, 4.20 mmol) 및 LiOH·H2O(1.82 g, 43.40 mmol)를 THF/MeOH/H2O(8 mL/4 mL/4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 감압 하에 농축한 후 반응 용액에 1.0 M HCl 용액(20 mL)을 가하여 pH를 약 4로 조절하였다. 갈색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 흡인 여과하고, 건조시켜, 갈색 고체(1.45 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 365.4 [M+H]+.
단계 5: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-2-일)벤즈아마이드의 합성
4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)벤조산(122 mg, 0.33 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(91 mg, 0.38 mmol), EDCI(147 mg, 0.77 mmol) 및 HOBT(103 mg, 0.76 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후 DIPEA(0.45 mL, 2.70 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 DCM(50 mL)을 가하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL× 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 백색 고체(128 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 585.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.29 (t, J = 10.3 Hz, 6H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 126 (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00357
단계 1: 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
무수 THF(45 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)페놀(2.00 g, 12.3 mmol)의 용액에 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(2.11 g, 12.2 mmol) 및 PPh3 (3.80 g, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIAD(4.10 mL, 20.0 mmol)를 30분 내에 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 반응 용액에 메틸 3급-부틸 에터(80 mL)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 투명한 액체(780 mg, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 262.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘의 합성
DCM(15 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(780 mg, 2.46 mmol)의 용액에 TFA(6.6 mL, 89 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 교반하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(40 mL) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축하였다. 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 액체(400 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 218.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤조에이트의 합성
톨루엔(50 mL, 468 mmol) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(800 mg, 3.05 mmol) 및 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘(400 mg, 1.84 mmol)의 용액에 Cs2CO3(900 mg, 2.76 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(60 mg, 0.10 mmol) 및 Pd2(dba)3(95 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 질소 보호 하에 95℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 혼합물에 NaHCO3 용액(30 mL)을 천천히 가하고, DCM(30 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PET/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(250 mg, 39%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤조산의 합성
THF(15 mL, 184 mmol) 중 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤조에이트(250 mg, 0.71 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 및 LiOH(230 mg, 5.37 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 교반하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, HCl 용액(19 mL, 1.0 mol/L)을 가하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물을 백색 고체(200 mg, 83%)로 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 338.1 [M+H]+.
단계 5: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(75 mg, 0.315 mmol), 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아제티딘-1-일)벤조산(65 mg, 0.19 mmol), HATU(100 mg, 0.255 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(53 mg, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 558.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 18.2, 8.4 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 127 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤즈아마이드
Figure pct00358
단계 1: 4-브로모-2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸의 합성
질소 보호 하에, 2,4-다이브로모티아졸(1.80 g, 7.41 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(1.00 g, 6.17 mmol) 및 K2CO3 (2.56 g, 18.50 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(120 mL)로 희석하고, H2O(40 mL × 2) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL × 2)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 20/1/1)로 분리하여, 연황색 고체(1.51 g, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 361.1 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 4-((메톡시)카보닐)페닐보론산(590 mg, 3.28 mmol), 4-브로모-2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸(700 mg, 2.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(163 mg, 0.22 mmol) 및 Cs2CO3(1.26 g, 3.87 mmol)를 1,4-다이옥산(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 6/1/1)로 분리하여, 백색 고체(750 mg, 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤조산의 합성
THF/MeOH(2 mL/6 mL) 중 메틸 4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤조에이트(700 mg, 1.85 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 LiOH·H2O(1.55 g, 36.90 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 나머지 용액에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체(563 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 366.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤즈아마이드의 합성
4-(2-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)티아졸-4-일)벤조산(80 mg, 0.22 mmol), (S)-3-아미노-3-4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(57 mg, 0.24 mmol), EDCI(62 mg, 0.32 mmol) 및 HOBT(44 mg, 0.33 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후 TEA(44 mg, 0.43 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(95 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 586.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 - 7.79 (m, 6H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 128 N-((S)-2-시아노-1-(4-에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00359
단계 1: 3급-부틸(S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.00 g, 15.00 mmol)의 용액에 KOAc(8.80 g, 90.00 mmol) 및 H2O(5 mL), 이어서 (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸실란(12.00 g, 59.10 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 유성 액체(2.80 g, 75 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 252.3 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 (2S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 6.00 mmol)의 용액에 HCl(11 mL, 59.00 mmol 4.0 M 메탄올 용액)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액(10 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 오일상 액체(0.82 g, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 152.6 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)피롤리딘(0.20 g, 1.29 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(0.51 g, 1.93 mmol), Pd(dba)2(74 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3(0.63 g, 1.90 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀 -9,9-다이메틸잔텐(112 mg, 0.20 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(0.18 g, 49 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 286.4 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 (S)-4-(2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(153 mg, 0.54 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(114 mg, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 묽은 염산 용액을 가하여 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 272.2 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
((1S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)암모늄 클로라이드(96 mg, 0.35 mmol), 4-((2S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(95 mg, 0.35 mmol) 및 HATU(0.16 g, 0.42 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후 TEA(0.14 mL, 1.10 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(104 mg, 61 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 492.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 9.5, 6.2 Hz, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 129 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00360
단계 1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,5S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(7.00 g, 29.00 mmol) 및 이미다졸(2.30 g, 34.00 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 이어서, 3급-부틸 클로로다이메틸 실란(4.70 g, 31.00 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 오일상 액체(9.20 g, 90 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 360 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3급-부틸 다이메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(50 mL) 중 (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(9.20 g, 26.00 mmol)의 용액에 -10℃에서 LiBH4(1.40 g, 64.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1))로 분리하여, 무색 액체(8.5 g, 99%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 332 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3급-부틸 다이메틸실릴)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((3급-부틸 다이메틸실릴)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8.50 g, 26.00 mmol)의 용액에 KOAc(15.00 g, 152.80 mmol) 및 H2O(20 mL)를 첨가한 다음, [브로모(다이플루오로)메틸]-트라이메틸-실란(16 mL, 102.90 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 액체(8.30 g, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 382 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.80 g, 4.70 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.70 mL, 5.70 mmol, 1 mol/L)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(1.20 g, 95%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 268 [M+H]+.
단계 5: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DMF(5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.87 mmol) 및 NaI(0.13 g, 0.90 mmol)의 용액에)에 NaH(91 mg, 2.26 mmol)를 가했다. 실온에서 0.5시간 동안 반응시킨 후 요오도메탄(0.15 mL, 2.40 mmol)을 가하고, 5시간 동안 반응을 지속하였다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(0.48 g, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 282 [M+H]+.
단계 6: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.78 mmol)의 용액에 TAF(1.32 mL, 17.80 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 약알칼리성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(0.30 g, 93%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 182 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤(0.32 g, 1.77 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(0.70 g, 2.70 mmol), Pd(dba)2(102 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3(0.87 g, 2.70 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(154 mg, 0.27 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(0.15 g, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 316 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤조에이트(153 mg, 0.49 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(0.063 g, 2.6 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(105 mg, 72 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 302 [M+H]+.
단계 9: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.33 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(79 mg, 0.33 mmol) 및 HATU(153 mg, 0.40 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 후, TEA(0.1 mL, 0.80 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화암모늄을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(52 mg, 30 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 522 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 20.4, 5.7 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz,3H).
실시예 130 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00361
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.87 mmol)의 용액에 KOAc(1.10g, 11.20 mmol) 및 H2O(5 mL)를 가하고, 이어서 (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸실란(1.20 mL, 7.70 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 오일성 액체(0.52 g, 88 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 318 [M+H]+.
단계 2: (2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(324 mg, 1.02 mmol)의 용액에 TFA(0.76 mL, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 약알칼리성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(0.20 g, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 218 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘(0.20 g, 0.92 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(0.40 g, 1.50 mmol), Pd(dba)2(59 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3 (0.50 g, 2.00 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(89 mg, 0.15 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(0.18 g, 56%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 352 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(153 mg, 0.44 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(0.063 g, 2.60 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(115 mg, 78 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 338 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-4-(다이플루오로메톡시)메틸)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.30 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(70 mg, 0.29 mmol) 및 HATU(136 mg, 0.35 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.1 mL, 0.8 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화암모늄을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(98 mg, 59 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 558 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 26.9, 7.9 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 15.4, 7.5 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 131 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00362
HATU(172 mg, 0.45 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(105 mg, 0.38 mmol), 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.35 mmol) 및 TEA(105 mg, 1.04 mmol)를 DCM(5 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(125 mg, 71%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 508.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 132 4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00363
단계 1: 3급-부틸 2,5-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 2,5-다이(에톡시포르밀)피롤리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 6.30 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 -10℃로 냉각한 후 LiBH4 (0.28 g, 13.00 mmol)를 가하고, 실온으로 승온하고, 4시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 오일상 액체(1.50 g, 99%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 232 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸 2,5-비스(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 6.50 mmol)의 용액에 KOAc(7.40 g, 75.00 mmol) 및 H2O(5 mL)를 가하고, 이어서 (브로모(다이플루오로)메틸)-트라이메틸실란(7.80 mL, 50.00 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 ml × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(2.10 g, 98%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 332 [M+H]+.
단계 3: 2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘의 합성
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.10 g, 6.30 mmol)의 용액에 TFA(2.80 mL, 31.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 약알칼리성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(1.40 g, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 232 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘(470 mg, 2.03 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(0.80 g, 3.10 mmol), Pd(dba)2(117 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(1.00 g, 3.10 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(176 mg, 0.30 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 가하고, 110℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한 후 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(0.18 g, 25%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 366 [M+H]+.
단계 5: 4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(83 mg, 0.23 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(13 mg, 0.56 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(76 mg, 95 %)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 352 [M+H]+.
단계 6: 4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
4-(2,5-비스((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(85 mg, 0.24 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(69 mg, 0.29 mmol) 및 HATU(111 mg, 0.29 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 후 TEA(0.072 mL, 0.55 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화암모늄을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(98 mg, 71%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 572 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.3 Hz, 2H), 5.59 (dd, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 17.9, 7.6 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 4H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 133 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((5-플루오로-1 H -인다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00364
단계 1: 메틸 4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메틸 4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤조에이트의 합성
ACN(5 mL, 95.7 mmol) 중 5-플루오로-1H-인다졸(310 mg, 2.28 mmol) 및 K2CO3(930 mg, 5.19 mmol)의 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(550 mg, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, Na2CO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 메틸 4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)카복실레이트(330 mg, 48%)를 연황색 고체로, 메틸 4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)카복실레이트(320 mg, 47%)를 연황색 고체로 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 285.1 [M+H]+, 285.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조에이트(200 mg, 0.70 mmol)의 용액에 LiOH(90 mg, 2.10 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 용액에 HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(160 mg, 84 %)를 수득하였다.
단계 3: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(80 mg, 0.34 mmol), 4-((5-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)벤조산(81 mg, 0.30 mmol), HATU(151 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 2 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(33 mL) 및 포화된 NaCl 용액(45 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 88.43%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 491.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.12 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 4H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 134 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((5-플루오로-2 H -인다졸-2-일)메틸)벤즈아마이드
Figure pct00365
실시예 135의 단계 1의 방법에 따라, 중간체 메틸 4-((5-플루오로-2H-인다졸-2-일)메틸)벤조에이트를 제조하고, 이를 사용하여 단계 내지 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 491.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 4H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 7.14 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.52 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 135 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2 H )-일)벤즈아마이드
Figure pct00366
단계 1: 메틸 4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.20 g, 1.46 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(0.51 g, 1.93 mmol), Pd(dba)2(74 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3(0.63 g, 1.90 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(112 mg, 0.19 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(0.18 g, 47%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 268 [M+H]+.
단계 2: 4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트(163 mg, 0.61 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(13 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(140 mg, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 254 [M+H]+.
단계 3: (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)벤즈아마이드의 합성
4-(3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산(67 mg, 0.26 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(75 mg, 0.31 mmol) 및 HATU(121 mg, 0.32 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시킨 후 TEA(0.08 mL, 0.6 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 20%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 474 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 - 6.98 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 136 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)벤즈아마이드
Figure pct00367
실시예 137의 단계 1에서 원료 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 대체하고, 이를 사용하여 또 다른 원료 메틸 4-요오도벤조에이트와 함께 실시예 137의 단계 1 내지 단계 3의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 제조하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 474 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 1.26 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 3H).
실시예 137 ( S )- N -(4-((2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00368
단계 1: 2-(다이플루오로메톡시)에틸아민의 합성
DCM(5 mL) 중 3급-부틸(2-(다이플루오로메톡시)에틸)카바메이트(800 mg, 3.79 mmol)의 용액에 TFA(1.6 mL, 21 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(420 mg, 100%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-((2-(다이플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트의 합성
1,4-다이옥산(38 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(1.20 g, 4.58 mmol) 및 2-(다이플루오로메톡시)에틸아민(410 mg, 3.69 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.25 g, 6.90 mmol), 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸잔텐(200 mg, 0.33 mmol) 및 Pd2(dba)3 (300 mg, 0.32 mmol)를 가했다. 질소 보호 하에 혼합물을 100℃에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 NaHCO3 용액(40 mL)을 가하고, DCM(20 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 연황색 고체(320 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2-(다이플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트(240 mg, 0.98 mmol) 및 K2CO3(590 mg, 3.29 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 반응 용액에 실온에서 4-(트라이플루오로메틸)벤조일클로라이드(300 mg, 1.44 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(300 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 418.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤조산의 합성
메틸 4-(N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤조에이트(300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 H2O(1 mL)를 가하고, 이어서 LiOH(100 mg, 2.34 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물에 HCl 용액(9 mL, 0.1 mol/L)을 가하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물을 백색 고체(220 mg, 76%)로 수득하였다.
단계 5: (S)-N-(4-((2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바모일)페닐)-N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(89 mg, 0.37 mmol), 4-(N-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이도)벤조산(60 mg, 0.15 mmol), HATU(150 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해하고, 이 반응 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 54%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 624.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 21.2, 8.2 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.22 - 3.02 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 138 (S)-1-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)우레아
Figure pct00369
단계 1: 페닐(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)카바메이트의 합성
EtOAc(10 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(500 mg, 1.93 mmol) 및 피리딘(0.2 mL, 2.50 mmol)의 용액에 페닐 클로로포메이트(0.27 mL, 2.12 mmol)를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(731 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 380.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2)-하이드록시프로판-2-일)페닐)우레아의 합성
질소 보호 하에 ACN(8 mL) 중 페닐 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)카바메이트(350 mg, 0.92 mmol)의 용액으로 TEA(0.4 mL, 2.88 mmol) 및 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(280 mg, 1.02 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(400 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 523.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 16.9, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 139 (S)-1-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00370
단계 1: 페닐(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트의 합성
EtOAc(10 mL) 중 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(500 mg, 2.79 mmol) 및 피리딘(0.3 mL, 3.73 mmol)의 용액에 페닐 클로로포메이트(0.4 mL, 3.19 mmol)를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(800 mg, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 300.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-(3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
질소 보호 하에, ACN(8 mL) 중 (3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트(200 mg, 0.67 mmol)의 용액에 TEA(0.3 mL, 2.16 mmol) 및 (S)-3-아미노-3-(3-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(202 mg, 0.74 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(250 mg, 84%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 444.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 16.9, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.9, 5.1 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 140 3-(4-에틸설폰일)페닐)- N -(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드
Figure pct00371
단계 1: 3-(4-브로모페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드의 합성
2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(100 mg, 0.39 mmol), 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-카복실산(109 mg, 0.42 mmol) 및 HATU(105 mg, 0.27 mmol)를 DMF(25 mL)에 용해시킨 후 TEA(0.17 mL, 1.3 mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 염화암모늄으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(0.028 g, 15%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 498 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-((3급-부틸 다이메틸실릴)옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드의 합성
3-(4-브로모페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드(28 mg, 0.056 mmol), 3급-부틸 클로로다이메틸 실란(33 mg, 0.22 mmol) 및 DMAP(10 mg, 0.082 mmol)을 DCM(25 mL)에 용해시킨 후, TEA(0.24 mL, 1.80 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 염화암모늄으로 세척하고, DCM(10 ml x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 8/1)로 분리하여, 백색 고체(0.030 g, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 613 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-에틸설폰일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드의 합성
3-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-((3급-부틸 다이메틸실릴)옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)옥세탄-3-카복스아마이드(45 mg, 0.073 mmol), 나트륨 에틸술피네이트(0.017 g, 0.15 mmol), (2S,4R)-N-(2,6-다이메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(2.0 mg, 0.0076 mmol), 인산칼륨(19 mg, 0.088 mmol) 및 요오다이드(1.4 mg, 0.0074 mmol)를 DMSO(8 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 재충전한 후, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl로 세척하고, EtOAc(10 ml x 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(0.012 g, 32%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 512 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 5.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 3H).
실시예 141 ( R )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로프-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00372
EDCI(100 mg, 0.52 mmol), HOBT(70 mg, 0.52 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(114 mg, 0.41 mmol), 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산(100 mg, 0.35 mmol) 및 TEA(70 mg, 0.69 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(160 mg, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 509.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.54 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 142 ( R )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3,5-다이플루오로-4-(트라이메틸실릴)벤즈아마이드
Figure pct00373
단계 1: 3,5-다이플루오로벤조산의 합성
i-PrOH(35 mL)에 3,5-다이플루오로벤조나이트릴(5.00 g, 36.00 mmol) 및 t-BuOK(8.60 g, 77.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산을 가하여, 용액의 pH를 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(3.87 g, 68 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 159.3 [M+H]+.
단계 2: 3,5-다이플루오로-4-(트라이메틸실릴)벤조산의 합성
THF(20 mL) 중 3,5-다이플루오로벤조산(2.50 g, 18.00 mmol)의 용액에 LDA(9.9 mL, 20 mmol, 2 mol/L)를 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. TMSCl(2.3 mL, 27 mmol)을 가하고, 천천히 실온으로 되돌려 5시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(1.06 g, 28 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 231.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3,5-다이플루오로-4-(트라이메틸실릴)벤즈아마이드의 합성
((1R)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)암모늄 클로라이드(53 mg, 0.20 mmol), 3,5-다이플루오로-4-(트라이메틸실릴)벤조산(35 mg, 0.26 mmol), HOBT(35 mg, 0.26 mmol), EDCI(45 mg, 0.23 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후 DIPEA(78 mg, 0.60 mmol)를 가하고, 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 mL)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(55 mg, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 451.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.60 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.19 - 2.99 (m, 4H), 1.25 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.38 (s, 9H).
실시예 143 ( S )- N -(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00374
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(90 mg, 0.38 mmol), 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산(160 mg, 0.56 mmol) 및 HATU(300 mg, 0.76 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.3 mL, 2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, HCl 용액(10 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(10 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다. 무수 Na2SO4 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(99 mg, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 509.1 [M+H]+.
1H-NMR(600M Hz, CD3OD) δ (ppm): 7.95(dd, J = 11.9, 8.5 Hz, 4H), 7.90 - 7.86(m, 2H), 7.74(d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.67 - 5.56(m, 1H), 3.20(dt, J = 8.5, 6.4 Hz, 4H), 1.20(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 144 (S)-N-(2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드
Figure pct00375
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(80 mg, 0.34 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤조산(60 mg, 0.32 mmol), HATU(140 mg, 0.36 mmol)) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(53 mg, 41%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 411.1 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91(dd, J = 24.0, 8.1 Hz, 4H), 7.64(dd, J = 18.1, 8.0 Hz, 4H), 5.55(d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.07(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84(s, 2H), 1.24(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 145 4-((2-(다이플루오로메톡시)에틸)아미노)-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드
Figure pct00376
4-((2-(다이플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조산(60 mg, 0.26 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(130 mg, 0.55 mmol), HATU(150 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 413.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CD3OD) δ (ppm): 7.87(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67(dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 4H), 6.61(d, J = 8.7Hz), 2H), 6.25(t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.53(t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 - 2.97(m, 2H), 1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 146 N-((R)-2-에틸설폰일-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00377
단계 1: 3급-부틸 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 합성
THF(15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(1.50 g, 6.54 mmol)의 용액에 포화된 NaHCO3 용액(15 mL)을 첨가한 다음, (Boc)2O(2.40 mL, 13.33 mmol)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액(10 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 고체(1.30 g, 60%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 274.2 [M-56+H]+.
단계 2: (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메탄설포네이트의 합성
DCM(16 mL) 중 3급-부틸 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.30 g, 3.95 mmol)의 용액에 MsCl(0.43 mL, 5.55 mmol), TEA(1.10 mL, 7.91 mmol) 및 DMAP(50 mg, 0.41 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(1.40 g, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 308.0 [M-100+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (R)-(2-아지도-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
DMF(14 mL) 중 (R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메탄설포네이트(1.10 g, 2.70 mmol)의 용액에 NaN3(877 mg, 13.49 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석한 후, H2O(20 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(900 mg, 94%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 270.1 [M-56+H]+.
단계 4: 3급-부틸 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
3급-부틸 (R)-(2-아지도-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(900 mg, 2.54 mmol) 및 PPh3(1.33 g, 5.07 mmol)을 THF/H2O(6 mL/3 mL)에 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, H2O(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(580 mg, 70%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 329.1 [M+H]+.
단계 5: 3급-부틸 (R)-(2-아세틸아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
HATU(350 mg, 0.92 mmol), 3급-부틸 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(200 mg, 0.61 mmol), 아세트산(45 mg, 0.75 mmol)) 및 TEA(184 mg, 1.82 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(196 mg, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 315.1 [M-56+H]+.
단계 6: (R)-N-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (R)-(2-아세틸아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(196 mg, 0.53 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(0.50 mL, 4 mol/L)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(143 mg, 88%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 271.1 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-2-아세틸아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(224 mg, 0.59 mmol), (R)-N-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)아세트아마이드 하이드로클로라이드(140 mg, 0.46 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(170 mg, 0.39 mmol) 및 TEA(120 mg, 1.19 mmol)를 연속적으로 DCM(6 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(200 mg, 74%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 684.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.45(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.17(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.13(dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.15(m, 2H), 3.96(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.64(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.35(m, 1H), 1.63(s, 3H), 1.28(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 147 메틸 ((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트
Figure pct00378
단계 1: (R)-1-3급-부틸 2-메틸(1-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄-1,2-다이일)다이카바메이트의 합성
HATU(350 mg, 0.92 mmol), 3급-부틸 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(200 mg, 0.61 mmol), 메틸 클로로포메이트(86 mg, 0.91 mmol)) 및 TEA(184 mg, 1.82 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 64%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 287.1 [M-100+H]+.
단계 2: 메틸(R)-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트 하이드로클로라이드의 합성
DCM(3 mL) 중 (R)-1-3급-부틸 2-메틸(1-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄-1,2-다이일)다이카바메이트(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(0.40 mL, 4 mol/L)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(125 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 287.4 [M+H]+.
단계 3: 메틸 ((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
HATU(185 mg, 0.49 mmol), 메틸(R)-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트 하이드로클로라이드(140 mg, 0.46 mmol), 4-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(140 mg, 0.32 mmol) 및 TEA(100 mg, 0.99 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 66%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 700.9 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.07(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.26(t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.15(m, 2H), 4.23 - 4.20(m, 1H), 4.17(dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.96(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.68(m, 4H), 3.59(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.35(m, 1H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 148 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-폼아마이도에틸)벤즈아마이드
Figure pct00379
단계 1: 3급-부틸 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-폼아마이도에틸)카바메이트의 합성
3급-부틸 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(200 mg, 0.61 mmol)를 메틸 포메이트(4 mL)에 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 21시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(200 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 301.4 [M-56+H]+.
단계 2: (R)-N-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)폼아마이드 하이드로클로라이드의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-카복스아마이도에틸)카바메이트(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(0.60 mL, 4 mol/L)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(160 mg, 98%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 257.4 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-카복스아마이도에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(240 mg, 0.63 mmol), (R)-N-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)폼아마이드 하이드로클로라이드(140 mg, 0.48 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(180 mg, 0.42 mmol) 및 TEA(130 mg, 1.28 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(30 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(200 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 670.9 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.20(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.83(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60(d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.22(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 3.96(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.62(m, 4H), 3.08(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.33(m, 1H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 149 (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00380
단계 1: 벤질 ((R)-2-(카바모일옥시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(300 mg, 0.83 mmol) 및 나트륨 이소시아네이트(80 mg, 1.23 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄설폰산(0.16 mL, 2.5 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 천천히 실온으로 되돌리고 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액에 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)을 가하고, DCM(30 mL x 2)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(247 mg, 74%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z:407.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 (R)-벤질에틸 2-(카바모일옥시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)카바메이트(245 mg, 0.60 mmol)의 용액에 수소 대기 하에 Pd/C(120 mg)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시킨 후 여과하여 남아 있는 Pd/C를 제거하고, 직접 농축하여, 무색 액체(0.15 g, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z:273.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(93 mg, 0.22 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-에틸설폰일페닐)에틸 카바메이트(65 mg, 0.24 mmol) 및 HATU(99 mg, 0.26 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.064 mL, 0.49 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 NH4Cl 포화된 용액(20 mL × 2) 및 NaHCO3 포화된 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(82 mg, 55%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z:686.3 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm):7.81(dd, J = 18.1, 8.5 Hz, 5H), 7.58(dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 4H), 6.98(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24(t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.40(dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 5.18(t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.09(s, 1H), 4.52(dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.26(m, 1H), 4.26 - 4.12(m, 2H), 3.96(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.71(dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 2H), 3.08(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.41(dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 1.26(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 150 (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메틸카바메이트
Figure pct00381
단계 1: 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(메틸카바모일옥시)에틸)카바메이트의 합성
벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(400 mg, 1.12 mmol) 및 비스(1H- 이미다졸-1-일)메탄온(357mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 N2 보호 하에 THF(10ml)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 메틸아민 하이드로클로라이드(149 mg, 2.21 mmol) 및 TEA(0.3 mL, 2.21 mmol)를 가하고, 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 50/1)로 분리하여, 백색 고체(86.2 mg, 19 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 421 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메틸카바메이트의 합성
벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(메틸카바모일옥시)에틸)카바메이트(86 mg, 0.21 mmol)에 H2 보호 하에 Pd/C(100 mg) 및 메탄올(10ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 흡인 여과하고, 농축하여, 밀키 황색 고체(58.0 mg, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 287 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메틸카바메이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(78 mg, 0.18 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메틸카바메이트(60 mg, 0.21 mmol) 및 HATU(80 mg, 0.21 mmol)를 N2 보호 하에 DCM(10 mL) 및 TEA(36 mg, 0.36 mmol)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(15 mg, 12 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 700 [M+H]+.
1H-NMR(600M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.86(d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 5.19(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.98(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.21(ddd, J = 14.0, 9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.98(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78(d, J = Hz, 1H), 3.72(dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.10(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.53(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.37(m, 1H), 1.30 - 1.25(m, 3H).
실시예 151 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00382
단계 1: 에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(2.02 g, 4.68 mmol)을 에탄올 중 HCl의 용액(10 mL, 4.0 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축한 후 NaHCO3 용액(50 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(980 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z = 410.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-((2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일) 벤조에이트(500 mg, 1.22 mmol) 및 TEA(0.40 mL, 2.7 mmol))을 DCM(10 mL, 156 mmol)에 용해시킨 다음, MsCl(0.2 mL, 3 mmol)을 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(500 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z = 488.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
에틸 4-((2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(800 mg, 1.64 mmol)를 CD3OD (0.2 mL, 5 mmol)에 용해시켰다. 이어서 NaH(70 mg, 1.76 mmol)를 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 교반을 멈추고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L)을 가하여, 켄칭하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분리하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PET/EtOAc(v/v) = 1/1)로 정제하여 백색 고체(500 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 427.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 LiOH(150 mg, 3.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응 용액에 HCl 용액(2.0 mol/L)을 가하여, 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 고체(400 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 399.1 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(105 mg, 0.26 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(76 mg, 0.32 mmol), HATU(128 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(15 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(45 mg, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 619.2 [M+H]+.
1H-NMR(600M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.80(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.14(t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 4.13 - 4.10(m, 1H), 3.75 - 3.62(m, 3H), 3.46(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.10(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.06(d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.47(t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.36(m, 1H), 1.25(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 152 4-((2 S ,4 S )-4-(4-(1 H -피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00383
단계 1: 4-(1H-피라졸-1-일)페놀의 합성
DCM(10 mL) 중 1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(700 mg, 4.02 mmol)의 용액에 BBr3(1.20 mL, 12.08 mmol)을 -10℃에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 26시간 교반하였다. 이 반응 용액에 MeOH를 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(598 mg, 93%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 161.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.66 mmol), MsCl(0.10 mL, 1.29 mmol), DMAP(10 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(0.30 mL, 2.16 mmol)를 DCM(4 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(233 mg, 93%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(230 mg, 0.61 mmol), 4-(1H-피라졸-1-일)페놀(116 mg, 0.72 mmol) 및 K2CO3(251 mg, 1.82 mmol)를 DMF(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(25 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(166 mg, 62%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 444.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(160 mg, 0.36 mmol)에 H2O(1 mL) 중 LiOH(86 mg, 3.59 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(120 mg, 77%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 430.2 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(140 mg, 0.37 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(84 mg, 0.31 mmol), 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-피라졸-1-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(120 mg, 0.28 mmol) 및 TEA(90 mg, 0.89 mmol)를 연속적으로 DCM(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 650.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.94(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.69(m, 3H), 7.68 - 7.59(m, 4H), 6.98(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.23(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 5.15(t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 4.00, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.02(m, 4H), 2.54(d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.32(m, 1H), 1.29(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 153 (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00384
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
5-클로로-2-플루오로-피리딘(262 mg, 2.0 mmol), 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 1.66 mmol) 및 t-BuOK(280 mg, 2.50 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2로 재충전하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EA(v/v) = 50/1)로 분리하여, 백색 고체(520 mg, 76 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 413 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(300 mg, 0.73 mmol)에 H2O(5 mL) 중 LiOH(87 mg, 3.63 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EA(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(270 mg, 93 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 399 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.20 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(60 mg, 0.22 mmol) 및 HATU(92 mg, 0.24 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음 TEA(0.064 mL, 0.49 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(82 mg, 63 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 653 [M+H]+.
1H NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.72(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.54(dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 4.33(dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.07(m, 3H), 3.71(d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.09(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.32(m,), 1.36 - 1.22(m, 3H).
실시예 154 (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트
Figure pct00385
단계 1: (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트의 합성
벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(400 mg, 1.10 mmol) 및 비스(1H- 이미다졸-1-일)메탄온(357 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 N2 보호 하에 THF(10 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 다이메틸아민 하이드로클로라이드(359 mg, 4.40 mmol) 및 TEA(445 mg, 4.40 mmol)를 가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(107 mg, 25 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 435 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트의 합성
(R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트(111 mg, 0.26 mmol)에 H2 보호 하에 Pd/C(100 mg) 및 메탄올(10 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 흡인 여과하고, 농축하여, 황색 고체(24 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 435 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(28 mg, 0.07 mmol), ((R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 다이메틸카바메이트(24 mg, 0.08 mmol) 및 HATU(31 mg, 0.08 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음 TEA(0.02 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(4.8 mg, 10%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 714.9 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.86(d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.81(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 5.19(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.98(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 12.2, 3.2 Hz, 1H), 4.21(ddd, J = 14.0, 9.3, 4.3 Hz, 2H), 3.98(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78(d, J = Hz, 1H), 3.72(dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.10(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.53(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.37(m, 1H), 1.30 - 1.25(m, 3H).
실시예 155 ( R )-2-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 메틸카바메이트
Figure pct00386
본 발명의 방법에 따라 제조된 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(45 mg, 0.19 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메틸카바메이트(35 mg, 0.12 mmol) 및 HATU(88 mg, 0.23 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, TEA(0.032 mL, 0.2 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 ml)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 ml × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(26 mg, 35%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 717 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.9, 5.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45 (dt, J = 15.0, 10.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 3H).
실시예 156 (R)-2-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00387
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(76 mg, 0.28 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(104 mg, 0.23 mmol) 및 HATU(106 mg, 0.28 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.5 mL, 3.86 mmol)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화된 NH4Cl 용액(15 ml)을 가하여, 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(77 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 703 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.13(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 5.42(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.57(dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.19(dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 2H), 4.00(t, J = 9.5 Hz, 1H), d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.10(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.37(m, 2H), 1.32 - 1.18(m, 3H).
실시예 157 4-((2 S ,4 S )-4-(4-(2 H -1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00388
단계 1: 4-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페놀의 합성
4-요오도페놀(2.00 g, 9.10 mmol), 2H-트라이아졸(0.94 g, 14 mmol), CuO(0.072 g, 0.91 mmol), 철 트라이아세틸아세토네이트(0.96 g, 2.70 mmol) 및 Cs2CO3(5.90 g, 18.00 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 20 시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(500 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 162.08 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페놀(66 mg, 0.41 mmol), K2CO3(100 mg, 0.70 mmol) 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(130 mg, 0.34 mmol)를 DMF(10 mL) 용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(80 mg, 50 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 445.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(25 mg, 0.056 mmol)에 LiOH(7.2 mg, 0.30 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(23 mg, 94 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 431.5 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-의 합성 1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
4-((2S,4S)-4-4-(2H-1,2,3- 트라이아졸-2-일)페녹시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.23 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(65 mg, 0.27 mmol) 및 HATU(107 mg, 0.28 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시키고, 그 다음 TEA(0.069 mL, 0.53 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(82 mg, 54 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 651 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.04(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81(s, 2H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.61(dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 5.19(s, 1H), 4.20(d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03(d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71(dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 12.7, 6.0Hz 4H), 2.56(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.34(m, 1H), 1.30(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 158 4-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00389
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
본 발명에 따라 제조된 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(350 mg, 0.92 mmol), 2-하이드록시-5-요오도피리딘(225 mg, 1.02 mmol) 및 K2CO3(255 mg, 1.85 mmol)를 DMF(8 mL)에 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(386 mg, 83%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 505.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(380 mg, 0.75 mmol), 1H-피라졸(60 mg, 0.88 mmol), CuI(11 mg, 0.14 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(17 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (162 mg, 1.14 mmol)를 질소 보호 하에 DMSO(4 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(223 mg, 67%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 445.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(223 mg, 0.50 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(120 mg, 5.01 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 액체에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여, 연황색 고체(188 mg, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 431.3 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,5S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(238 mg, 0.63 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(126 mg, 0.46 mmol), 4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(180 mg, 0.42 mmol) 및 TEA(130 mg, 1.28 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(230 mg, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 651.4 [M+H]+.
1H NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.48(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70(m, 3H), 7.65(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24(t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.81(s, 1H), 5.59(dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 4.01(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.18 - 3.0, 4H), 2.50(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.38(m, 1H), 1.27(d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 159 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00390
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.80 g, 4.74 mmol), 4-요오도페놀(1.25g), 5.68 mmol) 및 K2CO3(1.31 g, 9.48 mmol)를 DMF(16 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(80 mL)로 희석하고, H2O(40 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(1.44 g, 60%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 504.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(250 mg, 0.50 mmol), 4-메틸-1H-피라졸(44 mg, 0.54 mmol), CuI(7 mg, 0.09 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(11 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(106 mg, 0.74 mmol)을 질소 보호 하에 DMSO(4 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(135 mg, 59%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 458.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(130 mg, 0.28 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(70 mg, 2.92 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 액체에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 pH를 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(120 mg, 95%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 444.2 [M+H]+.
단계 4: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(133 mg, 0.35 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(90 mg, 0.33 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(120 mg, 0.27 mmol) 및 TEA(82 mg, 0.81 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(140 mg, 78%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 664.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.93(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.58(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50(s, 1H), 6.95(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.65(d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.22(t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.59(dd, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 5.13(t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.14(m, 2H), 4.22 t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.02(m, 4H), 2.53(d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.32(m, 1H), 2.16(s, 3H), 1.29(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 160 4-((2 S ,4 S )-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)벤즈아마이드
Figure pct00391
4-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.20 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴(60 mg, 0.25 mmol) 및 HATU(92 mg, 0.24 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.064 mL, 0.49 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(87 mg, 66 %)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 619 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.07 (m, 3H), 3.71 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 3H).
실시예 161 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00392
단계 1: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 0.99 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(142 mg, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 액체에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 건조시켰다. 무수 Na2SO4로 처리하고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(470 mg, 97%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 490.0 [M+H]+.
단계 2: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(474 mg, 1.25 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오나이트릴 하이드로클로라이드(320 mg, 1.16 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(470 mg, 0.96 mmol) 및 TEA(0.40 mL, 2.88 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(630 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 710.1 [M+H]+.
단계 3: N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(300 mg, 0.42 mmol), 4-플루오로-1H-피라졸(54 mg, 0.63 mmol), CuI(16 mg, 0.20 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(24 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3 (120 mg, 0.84 mmol)를 DMSO(4 mL)에 질소 보호 하에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(200 mg, 71%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 668.6 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.92(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 - 7.71(m, 3H), 7.65(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.97(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22(t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 5.14(t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14(m, 2H), 3.99(3, J = 9. Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.03(m, 4H), 2.52(d, J = 14.4 Hz,), 2.41 - 2.32(m, 1H), 1.28(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 162 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(3-플루오로-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00393
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(200 mg, 0.28 mmol), 3-플루오로-1H-피라졸(50 mg, 0.58 mmol), CuI(22 mg, 0.28 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(32 mg, 0.28 mmol) 및 K2CO3 (80 mg, 0.56 mmol)를 DMSO(4 mL)에 질소 보호 하에 가하고, 100℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 32%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 668.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.95(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.54(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.00(dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 5.60(dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 5.14(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 3.99(t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68(dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3. 3.02(m, 4H), 2.53(d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.33(m, 1H), 1.29(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 163 N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페녹시)피롤리딘-1-일) 벤즈아마이드
Figure pct00394
N-((S)-2-시아노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(100 mg, 0.14 mmol), 3-메틸-1H-피라졸(23 mg, 0.28 mmol), CuI(11 mg, 0.14 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(16 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3 (60 mg, 0.42 mmol)를 DMSO(4 mL)에 질소 보호 하에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(12 mg, 13%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 664.3 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.95(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.60(dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.14(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.15(m, 2H), 4.00(t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.77(d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67(dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.03(m, 4H) 2.53(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.37(s, 4H), 1.30(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 164 (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00395
단계 1: (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
DCM(120 mL) 중 (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10.00 g, 34.73 mmol)의 용액에 MsCl(4.0 mL, 51.64 mmol), TEA(9.65 mL, 69.43 mmol) 및 DMAP(424 mg, 3.47 mmol)을 차례로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 H2O(80 mL × 2) 및 포화된 NaCl 용액(80 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(12.4 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 358.6 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(100 mL) 중 (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(12.0 g, 33.58 mmol)의 용액에 LiBH4(1.21 g, 55.56 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 격렬한 교반 하에, 이 반응 용액을 냉각된 포화된 NH4Cl 용액(100 mL)에 천천히 부어 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 수성 상을 EtOAc(80 mL × 2)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(11.1 g, 100%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 330.0 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(11.00 g, 33.39 mmol)의 용액에 H2O(30 mL) 중 KOAc(16.40 g, 167.11 mmol), 그 다음 TMSCF2Br(16.0 mL, 102.89 mmol)을 빙수욕 하에 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 DCM(100 mL) 및 H2O(100 mL)를 가했다. 유기 상을 분리하고, 포화된 NaCl 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(9.0 g, 71%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 4: 벤질 (2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 5.27 mmol), 5-클로로피리딘-2-올(820 mg, 6.33 mmol) 및 K2CO3(1.46 g, 10.56 mmol)를 DMF(20 mL)에 가하고, 60℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, H2O(30 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.06 g, 49%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 413.3 [M+H]+.
단계 5: 5-클로로-2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘의 합성
DCM(20 mL) 중 벤질 (2S,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.42 mmol)의 용액에 트라이메틸실란(0.75 mL, 5.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, TEA(0.88 mL, 6.33 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 밝은 갈색 액체(620 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 279.3 [M+H]+.
단계 6: 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)5-플루오로니코티네이트의 합성
5-클로로-2-((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘(600 mg, 2.15 mmol), K2CO3(500 mg, 3.62 mmol)) 및 메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(490 mg, 2.58 mmol)를 DMF(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2), 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(700 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.5 [M+H]+.
단계 7: 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)5-플루오로니코틴산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)5-플루오로니코티네이트(700 mg, 1.62 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH(310 mg, 12.94 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 용액의 pH를 약 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 용액으로 세척하였다. NaCl(15 mL) 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 액체(600 mg, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 418.5 [M+H]+.
단계 8: (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
HATU(410 mg, 1.08 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(215 mg, 0.79 mmol), 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산(300 mg, 0.72 mmol) 및 TEA(218 mg, 2.15 mmol)를 연속적으로 DCM(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(420 mg, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 672.1 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8.45(s, 1H), 8.10(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84(t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.65(d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.21(t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.73(s, 1H), 4.55(dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.31(dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.03(m, 2H), 3.99(t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.09(q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43(d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.31(m, 1H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 165 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(3-메틸우레이도)에틸) 니코틴아마이드
Figure pct00396
단계 1: 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(3-메틸우레이도)에틸)카바메이트의 합성
벤질 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(300 mg, 0.83 mmol), N-메틸-1H-이미다졸-1-카복스아마이드(160 mg, 1.28 mmol) 및 TEA(167 mg, 1.65 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(310 mg, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 420.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-메틸우레아의 합성
MeOH(6 mL) 중 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(3-메틸우레이도)에틸)카바메이트(310 mg, 0.74 mmol)의 용액에 Pd/C(40 mg, 10%)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(200 mg, 95%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 286.2 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(3-메틸우레이도)에틸)니코틴아마이드의 합성
HATU(230 mg, 0.60 mmol), (R)-1-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)-3-메틸우레아(140 mg, 0.49 mmol), 6-((2S), 4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산(180 mg, 0.40 mmol) 및 TEA(121 mg, 1.20 mmol)을 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 77%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 717.2 [M+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 9.18(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.74(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 3H), 6.77(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.25(t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.47(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90(d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 4.32(dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 4.00(t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86(dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 3.76(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.61(dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 3.47 - 3.35(m, 1H), 3.07(q, J = 7.3 Hz, 2), 2.68(d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.49(d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.35(m, 1H), 1.27(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 166 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)니코틴아마이드
Figure pct00397
단계 1: 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 합성
THF(15 mL) 중 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(1.50 g, 6.54 mmol)의 용액에 포화된 NaHCO3 용액(15 mL)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포메이트(2.27 g, 13.33 mmol)을 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 남은 용액에 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 가하고, 액체를 추출하여 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 고체(1.43 g, 60%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 364.2 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메탄설포네이트의 합성
DCM(16 mL) 중 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(1.80 g, 4.95 mmol)의 용액에 MsCl(0.55 mL, 7.11 mmol), TEA(1.40 mL, 10.07 mmol) 및 DMAP(61 mg, 0.50 mmol)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 고체(2.16 g, 99%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 442.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (R)-(2-아지도-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
DMF(16 mL) 중 (R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸메탄설포네이트(2.10 g, 4.76 mmol)의 용액에 NaN3(1.43 g, 22.00 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, H2O(30 mL × 2) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(1.40 g, 76%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 411.1 [M+Na]+.
단계 4: 벤질 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
벤질 (R)-(2-아지도-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(1.40 g, 3.60 mmol) 및 PPh3(1.90 g, 7.24 mmol)을 THF/H2O(12 mL/4 mL))에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, H2O(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.20 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 363.1 [M+H]+.
단계 5: 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)카바메이트의 합성
벤질 (R)-(2-아미노-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(200 mg, 0.55 mmol), 페닐 카바메이트(80 mg, 0.57 mmol) 및 TEA(111 mg, 1.10 mmol)를 THF(4 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 11시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후 농축액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 98%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 406.2 [M+H]+.
단계 6: (R)-1-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)우레아의 합성
MeOH(6 mL) 중 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)카바메이트(220 mg, 0.54 mmol)의 용액에 Pd/C(40 mg, 10%)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(147 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 272.2 [M+H]+.
단계 7: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)니코틴아마이드의 합성
HATU(230 mg, 0.60 mmol), (R)-1-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)우레아(140 mg, 0.46 mmol), 6-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산(180 mg, 0.40 mmol) 및 TEA(121 mg, 1.20 mmol)을 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(180 mg, 64%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 703.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (, J = 74.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 167 (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)벤질)에틸 카바메이트
Figure pct00398
단계 1: 벤질 (R)-(2-(카바모일옥시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트의 합성
ACN(20 mL) 중 벤질 (R)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트(2.00 mg, 5.50 mmol)의 현탁액에 클로로설폰일 이소시아네이트(1.0 mL, 11.49 mmol)를 -15℃에서 가했다. 10분 후, H2O(20 mL)를 가하고, 이 혼합물을 60℃로 이동시키고, 5시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액을 가하여, 반응 용액의 pH를 9로 조정하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 남은 수성 상을 EtOAc(40 mL × 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(2.24 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 407.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
MeOH(16 mL) 중 벤질 (R)-(2-(카바모일옥시)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)카바메이트(2.24 g, 5.51 mmol)의 용액에 Pd/C(200 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(1.50 g, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 273.2 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)벤질)에틸 카바메이트의 합성
HATU(265 mg, 0.70 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(151 mg, 0.55 mmol), 4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(200 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(141 mg, 1.39 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(290 mg, 91%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 685.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 168 (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시))메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00399
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
EtOAc(6 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.64 mmol) 및 (Boc)2O(1.20 mL, 5.27 mmol)의 용액에 Pd/C(200 mg, 10%)를 가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(910 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 290.4 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.61 mmol), 2-하이드록시-5-요오도피리딘(691 mg, 3.13 mmol) 및 K2CO3(720 mg, 5.21 mmol)를 DMF(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(877 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 415.0 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(850 mg, 1.81 mmol), 1H-피라졸(135 mg, 1.99 mmol), CuI(28 mg, 0.35 mmol), (S)-2-메틸프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(41 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3(386 mg, 2.71 mmol)을 질소 보호 하에 DMSO(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2), 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 무색 액체(466 mg, 63%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 355.1 [M-56+H]+.
단계 4: 2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘의 합성
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(460 mg, 1.12 mmol)에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(2.0 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(347 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 311.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘(340 mg, 1.10 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트(204 mg, 1.32 mmol) 및 K2CO3(302 mg, 2.19 mmol)를 DMF(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 연황색 액체(240 mg, 49%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 446.1 [M+H]+.
단계 6: 6-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트(240 mg, 0.54 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(100 mg, 4.18 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 액체에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 pH를 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(207 mg, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 432.1 [M+H]+.
단계 7: (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐) 에틸 카바메이트의 합성
HATU(264 mg, 0.69 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(151 mg, 0.55 mmol), 6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(200 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(140 mg, 1.38 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(270 mg, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 686.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 169 N-(다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00400
단계 1: 4-(에틸설폰일)벤조나이트릴의 합성
4-요오도벤조나이트릴(1.00 g, 4.37 mmol), CuI(83 mg, 0.44 mmol), K3PO4(1.02 g, 4.81 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-m- 메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(108 mg, 0.44 mmol)를 무수 DMSO(10 mL)에 질소 보호 하에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 H2O(30 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(700 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 196.1 [M+H]+.
단계 2: 다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민의 합성
THF(8 mL) 중 4-(에틸설폰일)벤조나이트릴(280 mg, 1.43 mmol)의 용액에 LiAlD4(120 mg, 2.86 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 반응시켰다. NaOH 용액(10 mL, 1 M)을 반응 용액에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 액체(58 mg, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 202.2 [M+H]+.
단계 3: N-(다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘)-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(128 mg, 0.33 mmol), 다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(58 mg, 0.29 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(45 mg, 0.44 mmol)를 DCM(4 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 35%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 632.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 170 (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00401
단계 1: 5-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-올의 합성
5-요오도피리딘-2-올(2.00 g, 9.10 mmol), 2H-트라이아졸(0.94 g, 14.00 mmol), CuO(0.072 g, 0.91 mmol), 철 트라이아세틸아세토네이트(0.96 g, 2.70 mmol) 및 Cs2CO3(5.90 g, 18.00 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 20 시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(500 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 162.08 [M+1]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4S)-4-(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일) 피리딘-2-올(66 mg, 0.41 mmol), K2CO3(100 mg, 0.70 mmol) 및 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(130 mg, 0.34 mmol)를 DMF(10 mL) 용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(80 mg, 50%)를 수득하였다.
MS: (ESI, 양이온) m/z: 445.2 [M+1]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(25 mg, 0.056 mmol)에 LiOH(7.2 mg, 0.30 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 묽은 염산을 가하여 용액의 pH를 약산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(23 mg, 94 %)를 수득하였다.
MS: (ESI, 양이온) m/z: 431.5 [M+1]+.
단계 4: (R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.23 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(65 mg, 0.27 mmol) 및 HATU(107 mg, 0.28 mmol)을 DCM(25 mL)에 용해시킨 다음, TEA(0.069 mL, 0.53 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(82 mg, 54 %)를 수득하였다.
MS: (ESI, 양이온) m/z: 686.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 171 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)니코틴아마이드
Figure pct00402
단계 1: 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
5-클로로-2-((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘(500 mg, 1.79 mmol), K2CO3(743 mg, 5.38 mmol) 및 메틸 6-플루오로니코티네이트(370 mg, 2.39 mmol)를 DMF(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL x 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(580 mg, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 414.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트(580 mg, 1.40 mmol)에 H2O(2 mL) 중 LiOH(268 mg, 11.19 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 용액의 pH를 약 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(430 mg, 77%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 400.6 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-우레이도에틸)니코틴아마이드의 합성
HATU(142 mg, 0.37 mmol), (R)-1-(2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸)우레아(190 mg, 0.33 mmol), 6-((2S,4S))-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(100 mg, 0.29 mmol) 및 TEA(75 mg, 0.74 mmol)를 DCM(4 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(120 mg, 73%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 653.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 172 ( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-4-((5-(1 H -피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이도)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산
Figure pct00403
단계 1: 메틸 (S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트의 합성
HATU(240 mg, 0.63 mmol), 메틸 (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드(167 mg, 0.54 mmol), 4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(180 mg, 0.42 mmol) 및 TEA(130 mg, 1.28 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(250 mg, 87%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 684.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 (S)-3-(4-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤즈아마이도)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트(250 mg, 0.37 mmol) 및 THF(2 mL)에 H2O(1 mL) 중LiOH(90 mg, 3.76 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 나머지 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 61%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 670.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 173 (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00404
단계 1: 벤질 (2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
50 mL 플라스크에 5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-올(0.26 g, 1.58 mmol), K2CO3(0.34 g, 2.50 mmol), 벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.60 g, 1.60 mmol) 및 DMF(4 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3 /1)로 분리하여, 무색 투명 오일(0.28 g, 40%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘의 합성
100 mL 플라스크에 벤질 (2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(0.28 g, 0.63 mmol), Pd/C(0.061g) 및 MeOH(4 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 재충전하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하여 불용물을 제거하고, 감압 하에 농축하여, 무색 투명 오일(0.17 g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
100 mL 플라스크에 2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2H-1,2,3-트라이아졸 -2-일)피리딘(0.17 g, 0.55 mmol), K2CO3(0.17 g, 1.20 mmol), DMF(4 mL) 및 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트(0.13 g, 0.84 mmol)를 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc (v/v) = 1 /1)로 분리하여, 무색 투명 오일(0.156 g, 64%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 447.1 [M+H]+.
단계 4: 6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트(0.16 g, 0.35 mmol), LiOH(0.12 g, 2.90 mmol), MeOH(3.5 mL) 및 H2O(1 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. pH를 묽은 염산으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.11 g, 70.8%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 433.3 [M+H]+.
단계 5: (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
25mL 플라스크에 6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(0.037 g, 0.086 mmol), DIPEA(0.023 g, 0.18 mmol), DMF(1.0 mL), HATU(0.038 g, 0.10 mmol) 및 (2R))-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸카바메이트(0.027 g, 0.099 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 물, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(0.014 g, 24%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 687.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.88 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.55 (br, 2H), 4.34 (br, 2H), 4.02 (br, 1H), 3.84 (dd, J = 36.3, 12.3 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 1.27 (t, J = 4.4 Hz, 3H).
실시예 174 (S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산
Figure pct00405
단계 1: 메틸 (S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-)일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트의 합성
50 mL 플라스크에 6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(0.070 g, 0.16 mmol), 메틸(3S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.056 g, 0.18 mmol), DIPEA(0.064 g, 0.50 mmol), DMF(2.5 mL) 및 HATU(0.075 g, 0.20 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 물, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.10 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 686.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 (S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로파노에이트(0.10 g, 0.15 mmol), LiOH(0.044 g, 1.00 mmol), MeOH(3.0 mL) 및 H2O(0.6 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산으로 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 1/20)로 분리하여, 백색 고체(0.060 g, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 672.1 [M+H]+.
실시예 175 2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세트산
Figure pct00406
단계 1: 6-((2S,5S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드의 합성
HATU(264 mg, 0.69 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(140 mg, 0.61 mmol), 6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(200 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(140 mg, 1.38 mmol)을 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 74%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 643.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세테이트의 합성
DCM(4 mL) 중 로듐(II) 아세테이트 이량체(20 mg, 0.05 mmol) 및 6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드(220 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DCM(0.5 mL) 중 에틸 2-다이아조아세테이트(0.40 mL, 3.80 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 연황색 고체(115 mg, 46%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 729.2 [M+H]+.
단계 3: 2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴일아미노)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세트산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 에틸 2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에톡시)아세테이트(115 mg, 0.16 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(40 mg, 1.67 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 용액의 pH를 약 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(40 mg, 36%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 701.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 5H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 176 (R)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)에틸 카바메이트
Figure pct00407
단계 1: (2S,4S)-벤질 2-(하이드록시메틸)-4-((5-(트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DMF(10 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.10 g, 3.34 mmol), 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-올(720 mg, 4.02 mmol) 및 K2CO3(923 mg, 6.68 mmol)를 가하고, 80℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(957 mg, 70%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 413.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(950 mg, 2.30 mmol), MsCl(0.27 mL, 3.50 mmol), DMAP(30 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(0.65 mL, 4.70 mmol)를 DCM(12 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 무색 액체(1.05 g, 93%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 491.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(8 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.04 mmol)의 용액에 Bu4NF(4.10 mL, 1 mol/L)를 가했다. 이 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 EtOAc로 희석하고, HCl 용액(1M), 포화된 Na2CO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(480 mg, 57%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 415.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(((3S,5S)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(480 mg, 1.16 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(50 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(300 mg, 92%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 281.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
2-(((3S,5S)-5-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(300 mg, 1.07 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트(250 mg, 1.61 mmol)) 및 K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol)를 DMF(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(321 mg, 72%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 416.1 [M+H]+.
단계 6: 6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(321 mg, 0.77 mmol)에 H2O(1 mL) 중 LiOH(150 mg, 6.26 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 용액의 pH를 약 4로 조절하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(176 mg, 57%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 402.1 [M+H]+.
단계 7: (R)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘)-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)에틸 카바메이트의 합성
HATU(241 mg, 0.63 mmol), TEA(128 mg, 1.26 mmol), 6-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산(170 mg, 0.42 mmol) 및 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(140 mg, 0.51 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 79%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 656.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.41- 5.37 (m, 1H), 4.98 - 4.72 (m, 3H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (q, ` = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 177 (2 R )-2-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)에틸 카바메이트
Figure pct00408
단계 1: 에틸 2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
50 mL 플라스크에 DMF(5.5 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)피롤리딘(0.41 g, 2.45 mmol)의 용액, K2CO3(0.41 g, 2.95 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.50 g, 2.7 mmol)를 차례로 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/5))로 분리하여, 무색 투명 오일(0.56 g, 72%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 316.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(0.562 g, 1.78 mmol), LiOH(0.747 g, 17.8 mmol), EtOH(8 mL) 및 H2O(2 mL)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 묽은 염산으로 pH를 약 5로 조절하고, 백색 침전물이 침전되었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.50 g, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 3: (2R)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-((2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)에틸 카바메이트의 합성
100 mL 플라스크에 2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(0.087 g, 0.30 mmol), DIPEA(0.10 mL, 0.61 mmol), DMF(3.5 mL) 및 HATU(0.13 g, 0.35 mmol)를 순차적으로 가했다. 균일하게 교반한 후, (2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸카바메이트(0.085 g, 0.31 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(0.14 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 542.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (br, 2H), 4.84 (br, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.27 (br, 3H).
실시예 178 (3S)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)프로피온산
Figure pct00409
단계 1: 메틸 (3S)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)프로피오네이트의 합성
50 mL 플라스크에 2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(0.082 g, 0.29 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol) 및 DMF(3.0 mL)를 순차적으로 가했다. 용해 후, HATU(0.13 g, 0.35 mmol)를 가했다. 균일하게 교반한 후, 메틸(2S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드(0.086 g, 0.28 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물(210 mg, 96%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 541.3 [M+H]+.
단계 2: (3S)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도]프로피온산의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 (3S)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-(2-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)프로피오네이트(0.14 g, 0.26 mmol), LiOH·H2O(0.080 g, 1.90 mmol), MeOH(3.5 mL) 및 H2O(0.7 mL)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산으로 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 1/20)로 분리하여, 백색 고체(0.050 g, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 527.05 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.09 (br, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.26 (br, 3H).
실시예 179 (2 R )-2-(2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00410
단계 1: 3급-부틸 3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(3.52 g, 24.50 mmol)을 가하고, 이를 MeOH(51 mL)에 용해시켰다. 이어서, K2CO3(6.74 g, 48.80 mmol)를 빙욕 하에 가했다. 이 혼합물을 균일하게 교반한 후, 다이-3급-부틸 다이카보네이트(6.4 mL, 28.00 mmol)를 천천히 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 이동시켜 밤새 반응시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거한 다음, 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/10)로 분리하여, 무색 투명한 액체(4.50 g, 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 208.1 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 4,4-다이플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
250 mL 플라스크에 3급-부틸 3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(3.80 g, 18.3 mmol)를 가하고, 이를 EtOAc(80 mL) 및 H2O(80 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 그런 다음, 루테늄 트라이클로라이드(0.23 g, 1.1 mmol)를 가하고, 과요오드산나트륨(15 g, 70.130 mmol)을 빙욕 하에서 배치식으로 천천히 가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(80 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, IPA(40 mL)를 가했다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/8)로 분리하여, 연황색 오일(2.41 g, 59.4%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
500 mL 2구 플라스크에 3급-부틸 4,4-다이플루오로-2-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(2.40 g, 10.80 mmol)를 첨가한 다음, 질소 보호 하에 무수 THF(41 mL)를 가했다. 브로모-(3-플루오로페닐)마그네슘 (16 mL, 1 mol/L)을 -20℃에서 약 10분간 천천히 적가하고, 10분간 계속 교반한 후 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시켰다. 메탄올(50 mL)을 빙욕 하에 가하여, 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(0.56 g, 16%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 262.2 [M-55]+.
단계 4: 3,3-다이플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2,4-다이하이드로피롤의 합성
100 mL 플라스크에 DCM(8 mL) 중 3급-부틸 4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(0.47 g, 1.50 mmol)의 용액을 가했다. 이어서, TFA(4.5 mL, 61 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하여 갈색 오일(0.30 g, 100%)을 수득하였다.
단계 5: 4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘의 합성
100 mL 플라스크에 EtOH(9 mL) 중 3,3-다이플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2,4-다이하이드로피롤(0.30 g, 1.5 mmol)의 용액을 가했다. 이어서, 빙초산(1.70 mL, 29.7 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 마지막으로, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.28 g, 4.5 mmol)를 빙욕에서 배치식으로 가하고, 이 혼합물을 실온으로 옮겨 2시간 동안 반응시켰다. 포화된 NaHCO3 용액을 가하여, 이 혼합물을 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하였다) 갈색 오일(0.174 g, 57%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 202.15 [M+H]+.
단계 6: 에틸 2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 DMF(2.5 mL) 중 4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘(0.17 g, 0.85 mmol)의 용액, K2CO3(0.15 g, 1.08 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.18 g, 0.95 mmol)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/4)로 분리하여, 연황색 오일(0.24 g, 81%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.15 [M+H]+.
단계 7: 2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
100 mL 플라스크에 에틸 2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(0.24 g, 0.68 mmol), LiOH(0.275 g, 6.55 mmol), EtOH(3.5 mL) 및 H2O(0.9 mL)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산으로 pH를 조정하고, 침전물이 침전되었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연적색 고체(0.23 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 324.2 [M+H]+.
단계 8: (2R)-2-(2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
100 mL 플라스크에 2-(4,4-다이플루오로-2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(0.082 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA(0.085 mL, 0.51 mmol)를 연속적으로 가하고, 이를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 이어서, HATU(0.10 g, 0.27 mmol)를 가했다. 혼합물을 균일하게 교반한 후, (2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸카바메이트(0.068 g, 0.25 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O, 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(0.090 g, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 578.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (d, J = 49.3 Hz, 2H), 7.83 (br, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 3H), 5.40 - 5.53 (m, 2H), 4.87 (br, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.95 (m, 1H), 3.06 (br, 2H), 2.49 (br, 2H), 1.25 (br, 3H).
실시예 180 (2R)-2-(5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00411
단계 1: 메틸 5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복실레이트의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 5,6-다이클로로피리딘-3-카복실레이트(0.51 g, 2.45 mmol), K2CO3(0.51 g, 3.70 mmol), 2-(3-플루오로페닐)피롤리딘(0.49 g, 2.94 mmol) 및 DMF(5 mL)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 70℃에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/4)로 분리하여, 무색 투명 오일(0.75 g, 91%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 335.1 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-카복실산의 합성
100 mL 플라스크에 메틸 5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-카복실레이트(0.75 g, 2.2 mmol) 및 LiOH(0.952 g, 22.7 mmol)를 연속적으로 가하고, 이를 MeOH(10 mL) 및 H2O(4 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산으로 pH를 6-7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.65 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 321.1 [M+H]+.
단계 3: (2R)-2-(5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트의 합성
100 mL 플라스크에 DMF(2.5 mL, 0.61 mmol) 중 5-클로로-6-(2-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피리딘-3-카복실산(0.080 g, 0.25 mmol)의 용액을 첨가한 후, DIPEA(0.080 mL, 0.48 mmol)를 적가하고, HATU(0.10 g, 0.27 mmol)를 교반하면서 가했다. 균일하게 교반한 후, (2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸카바메이트(0.069 g, 0.25 mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 H2O 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(0.10 g, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 575.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.07 (q, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 181 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로필 카바메이트
Figure pct00412
단계 1: 3-(카바모일옥시)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산의 합성
ACN(6 mL) 중 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로피온산(400 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 -15℃에서 클로로설폰일 이소시아네이트(0.55 mL, 6.30 mmol)를 가했다. 10분 후 H2O(6 mL)를 가하고, 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(400 mg, 86%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 302.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로필 카바메이트의 합성
HATU(567 mg, 1.49 mmol), DIPEA(386 mL, 2.99 mmol), 3-(카바모일옥시)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피온산(310 mg, 1.20 mmol), 2-(4-아미노페닐))-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(300 mg, 1.00 mmol)을 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(63 mg, 12%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 499.1 [M-44+H]+.
1H-NMR(400M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7.83(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.78(m, 2H), 3.43(dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 3.11(s, 2H), 1.24(t, J = 7. Hz, 3H).
실시예 182 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로필 카바메이트
Figure pct00413
단계 1: 메틸 2-(4-머캅토페닐)아세테이트의 합성
MeOH(30 mL) 중 2-(4-메르캅토페닐)아세트산(2.58 g, 15.30 mmol)의 용액에 H2SO4(0.80 mL, 15.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 23시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(60 mL)로 희석하고, 중화시키고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)으로 세척한 다음, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 감압 하에 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(2.51 g, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 183.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-(4-((사이클로프로필메틸)티오)페닐)아세테이트의 합성
메틸 2-(4-머캅토페닐)아세테이트(2.50 g, 13.70 mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(2.70 mL, 27.80 mmol), K2CO3(3.80 g, 27.49 mmol)를 ACN(40 mL)에 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(2.75 g, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 237.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)아세테이트의 합성
MeOH(30 mL) 중 메틸 2-(4-((사이클로프로필메틸)티오)페닐)아세테이트(2.30 g, 9.73 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O(30 mL) 중 칼륨 퍼옥소모노설포네이트(12.00 g, 19.52 mmol)의 용액을 가했다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 포화된 Na2SO3 용액을 반응 용액에 첨가했고, 전분 KI 시험지에서는 청색이 관찰되지 않았다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(1.34 g, 51%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 269.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)아세트산의 합성
MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 메틸 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)아세테이트(1.50 g, 5.59 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 LiOH(803 mg, 33.53 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남은 액체에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(1.38 g, 97%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 255.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-3-하이드록시프로피온산의 합성
THF(30 mL) 중 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)아세트산(1.38 g, 5.43 mmol)의 용액에 i-PrMgCl(8.0 mL, 2 mol/L)을 질소 보호 하에 -20℃에서 가했다. 혼합물을 약 10분간 반응시킨 후 실온으로 이동하여 1시간 동안 반응시킨 후 -20℃로 이동시켰다. 파라폼알데하이드(815 mg, 27.14 mmol)를 가하고, 30분 후 실온으로 16시간 동안 이동시켰다. 이 반응 용액에 H2O(10 mL)를 가하여, 반응을 켄칭하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 3으로 조정하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(970 mg, 63%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 285.1 [M+H]+.
단계 6: 3-(카바모일옥시)-2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)프로피온산의 합성
ACN(8 mL) 중 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-3-하이드록시프로피온산(650 mg, 2.29 mmol)의 용액에 -15℃에서 클로로설폰일 이소시아네이트(0.60 mL, 6.86 mmol)를 가했다. 10분 후, H2O(4 mL)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수성 상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 무색 액체(468 mg, 63%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 328.0 [M+H]+.
단계 7: 2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로필 카바메이트의 합성
HATU(801 mg, 2.11 mmol), DIPEA(544 mg, 4.21 mmol), 3-(카바모일옥시)-2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)프로피온산(460 mg, 1.41 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(436 mg, 1.68 mmol)을 DCM(8 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(80 mg, 10%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 525.0 [M-44+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.23 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.47- 0.43 (m, 2H), 0.15 - 0.11 (m, 2H).
실시예 183 (R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴아마이도)-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트
Figure pct00414
HATU(356 mg, 0.94 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에틸 카바메이트(187 mg, 0.69 mmol), 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)니코틴산(250 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(126 mg, 1.25 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 DCM(40 mL)을 가하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(370 mg, 90%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 654.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
생물학적 활성 시험
생물학적 실시예 1. 형광 공명 에너지 전달(FRET) 시험
1) 시험 방법
(1) RORγt 시험 완충액 및 10 mM의 DTT의 제조
1배 기본 시험 완충액(HEPES(pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.01% BSA) 100 mL를 제조하고, DTT 154.25 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 잘 혼합하였다.
(2) 화합물 구배 농도의 제조
a. 표준 화합물을 제조하였다: 표준 화합물을 100% DMSO로써 2.5 mM으로 희석한 다음, 11회 연속 희석으로 3배 희석하여 최종 농도 42.34 nM이 되도록 하였다.
b. 표준 화합물을 참조하여 시험 화합물을 제조하였다.
(3) 1배 단백질 용액 혼합물의 제조
a. 목적하는 양의 2배 B-RORγt LBD/SA-APC 단백질 혼합물의 제조: B-RORγt LBD의 농도는 40 nM이고, SA-APC의 농도는 20 nM이었다. 이들을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이어서, 400 nM의 비오틴을 첨가하였다. 이 혼합물을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다.
b. 목적하는 양의 2배 비오틴-SRC1/SA-eu 단백질 혼합물의 제조: 비오틴-SRC1의 농도는 40 nM이었고, SA-eu의 농도는 20 nM이었다. 이들을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이어서, 200 nM 비오틴을 첨가하였다. 이 혼합물을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다.
c. 상기 단계 a 및 상기 단계 b에서 제조된 단백질 혼합물을 1:1의 비율로 혼합하고, 실온에서 5분 동안 배양하였다.
d. 상기 단계 c로부터의 혼합물 25μL를 시험 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트에 첨가하였다.
e. 이 혼합물을 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다.
f. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
(4) 데이터 수집 및 계산
실온에서 1시간 동안 배양한 후, 엔비젼(EnVision) 플레이트 판독기로 665 nm와 615 nm에서의 형광 값을 측정하여 억제율을 계산하였다. 수득된 최종 IC50 값은 하기 표 1에 제시된다.
억제율(%) = [(X-Min)/(Max-Min)]× 100%
상기 식에서, X는 시험 화합물의 "665 nm/615 nm"의 형광 값 비이고; Min은 DMSO 블랭크 대조군의 "665 nm/615 nm" 형광 값 비의 평균 값이고; Max는 10μM SRC에서 "665 nm/615 nm"의 형광 값 비의 평균 값이다.
2) 시험 결과
Figure pct00415
Figure pct00416
결론: 실험 결과는, 본 발명의 화합물이 RORγt에 대한 우수한 억제 활성을 가짐을 보여준다.
생물학적 실시예 2. 약동학적 평가
1) 시험 방법:
ICR 마우스를 15시간 동안 밤새 금식시킨 후 칭량하고, 이어서 체중에 따라 무작위로 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 10% DMSO + 10% 콜리포르 HS15 + 80% 식염수의 비히클에서 제형화하였다. 정맥내 투여된 시험군(i.v.로 표시됨)의 경우, 시험 동물에게 시험 화합물 1 mg/kg을 투여하였고; 경구 투여에 의해 투여된 시험군(p.o.로 표시됨)의 경우, 시험 동물에게 시험 화합물 5 mg/kg을 투여하였다. 이어서, 0, 0.083(정맥 주사군만), 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 및 24시간 시점에서 정맥혈(약 0.2 mL)을 수집하여, EDTAK2 항응고 튜브에 넣고, 이어서 2분 동안 11,000 rpm으로 원심분리하였다. 혈장을 수집하고, LC/MS/MS 분석까지 -20℃ 또는 -70℃에서 보관하였다. 각각의 시점에서 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 약물 농도-시간 곡선에 따라 약동학적 파라미터를 계산하였다.
2) 실험 결과:
본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 상기 실험에 의해 시험하였다. 실험 결과는, 본 발명의 화합물이 ICR 마우스에서 우수한 약동학적 특성을 가짐을 보여준다. 구체적인 실험 결과를 하기 표 2 및 표 3에 제시한다.
Figure pct00417
Figure pct00418
생물학적 실시예 3 IMQ-유도 마우스 건선 모델에 대한 약력학적 연구
1) 시험 방법:
체중이 18 내지 20 g인 암컷 c57bl/6 마우스를 선택하였다. 적응식 7일 후, 무작위로 정상 그룹, 모델 그룹, 및 각각의 화합물 그룹으로 나누고, 정상 그룹에 4마리, 각각의 다른 그룹에 10마리로하였다. 투여 방법: 경구 투여 그룹은 위관영양법(gavage)으로 투여하였다. 모델링 방법: 10일 동안 마우스 오른쪽 귀의 후방, 내측 및 외측에 모델링 제제를 균일하게 적용하였다. 동물의 상태를 매일 관찰하고, 3일마다 칭량하였다. 실험 후, 각 동물의 오른쪽 귀를 절단하고, 8 mm 귀 펀치(ear punch)를 이용하여 고정된 위치의 귀 단편을 수득하고, 칭량하였다. 귀 단편을 액체 질소에 보관한 후, 생리식염수 500 μL를 가하여 균질화기로 균질화시켰다. 원심분리 후, 상청액을 취하여 상청액 중의 IL-17 농도를 검출하였다.
2) 실험 결과:
결과로부터, 본 발명의 화합물은, IMQ-유도 마우스 건선 모델에서 귀 무게 및 귀 염증 인자 IL-17의 분비를 모델 그룹에 비해 현저히 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 구체적으로, 실시예 47 및 실시예 64는 마우스의 귀 무게를 상당히 감소시킬 수 있고(P < 0.05); 실시예 47, 실시예 64 및 실시예 22는 마우스의 귀에서 IL-17의 분비를 유의하게 감소시킬 수 있으며(P < 0.05); 구체적인 결과를 하기 표 4 및 표 5에 제시한다.
Figure pct00419
Figure pct00420
생물학적 실시예 4. LPS-유도 마우스 혈액 염증 인자 IL-17 모델에 대한 약력학적 연구
1) 시험 방법:
체중이 22 내지 26g인 BALB/c 마우스를 선택하였다. 적응식 7일 후, 무작위로 정상 그룹, 모델 그룹, 및 각각의 화합물 그룹으로 나누었다. 구체적인 작업은 시간의 흐름을 따랐다: 첫째 날, 동물을 칭량하고, 그룹으로 나눈 후 모델링 약 16시간 전에 비히클을 처음 투여하였다. 다음날, 화합물은 모델링 1시간 전에 투여하였다. 모델링 방법은 꼬리 정맥을 통해 1 mg/ml LPS 100 μl를 주입하는 것이었다. 안와(orbital) 혈액을 모델링 4시간 후에 수집하였다. 3일째에, 혈장에서 IL-17이 검출되었다.
2) 실험 결과:
결과로부터 본 발명의 화합물이 LPS-유도 마우스 혈액 염증 인자 IL-17을 감소시킬 수 있음을 알 수 있다. 구체적으로, 실시예 47, 실시예 64 및 실시예 65는 LPS-유도 마우스 혈액 염증 인자 IL-17(P < 0.05)를 상당히 감소시킬 수 있고; 실시예 22는 LPS-유도 마우스 혈액 염증 인자 IL-17을 억제하는 특정 경향을 갖는다. 구체적인 결과를 하기 표 6 내지 8에 제시한다.
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
생물학적 실시예 5. 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성
1) 시험 방법:
인간 또는 래트 간 마이크로솜을 폴리프로필렌 튜브의 이중 웰에서 배양하였다. 전형적인 배양 혼합물은 총 부피 30 μL 중에 인간 또는 래트 간 마이크로솜(최종 농도: 0.5 mg 단백질/mL), 표적 화합물(최종 농도: 1.5μM) 및 K-포스페이트 완충 용액(1.0 nM EDTA, 100 mM, pH=7.4 함유)을 포함하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, K-포스페이트 완충 용액으로 희석하여 30μM의 최종 작업 용액 농도를 제공하였다. 사전-배양 10분 후, 25 μL의 시험 화합물 또는 양성 대조군 용액을 마이크로솜 용액으로 옮겼다. 이 혼합물을 잘 혼합하고, 30 μL의 혼합물을 즉시 피펫팅하고, 빙냉 아세토나이트릴을 첨가한 다음, 15 μL의 NADPH를 T0로서 가했다. 15μL의 NADPH(최종 농도: 2 mM). 이 혼합물을 효소 반응에 사용하고, 전체 실험은 37℃의 배양 튜브에서 수행하였다. 다양한 시점(0, 20 및 60분)에서, 150μL의 아세토나이트릴(내부 표준 포함)을 가하여 반응을 중단시켰다. 4000 rpm에서 10분간 원심분리하여, 단백질을 제거하고, 상층액을 수집하여, LC-MS/MS로 분석하였다.
각각의 반응에서, 시험관내 대사 반감기 및 생체내 고유 간 클리어런스 속도(clearance rate)를 추론하기 위해 0 시점에 대한 퍼센트로서 플롯팅되었다(퍼센트로 표시됨). 구체적인 실험 결과를 하기 표 9에 제시한다.
2) 실험 결과:
Figure pct00424
결론: 상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 긴 반감기 및 낮은 클리어런스 속도를 갖는, 즉 본 발명의 화합물은 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 보다 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.
마지막으로, 본 발명을 구현하는 다른 방법이 있다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 예로서 기술될 것이나, 본원에 기재된 내용으로 제한되지 않으며, 또는 청구범위에 추가된 본 발명의 범위 또는 균등물 내에서 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공개문헌 또는 특허가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00425

    상기 식에서,
    R은 R0, -(CH2)m-B-L1-**A 또는 -L2-G이고;
    Z1은 CR1 또는 N이고; Z2는 CR2 또는 N이고; Z3은 CR3 또는 N이고; Z4는 CR4 또는 N이고; Z5는 CR5 또는 N이고; Z6은 CR6 또는 N이고;
    R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 할로알킬, -Si(C1-6 알킬)3, C1-6 할로알콕시 또는 -N(RdRe)이고;
    R7은 -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알콕시, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2-C1-6 할로알킬, -S(=O)2-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, -S(=O)-C1-6 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고;
    Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소 또는 C1-6 알킬이고;
    A 및 G는, 각각 독립적으로, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되고;
    B는 4원 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 티아졸릴이고, 이때 상기 4원 내지 10원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되고;
    Ra 및 Rb는, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R8은 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고;
    R9는 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-6 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-6 알킬이고,
    R8 및 R9에 기재된 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 시아노-치환된 C1-6 알킬, 카복시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Rd 및 Re는, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-6 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 또는 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C(=O)-O-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-C1-6 알킬 및 -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L1은 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-C1-6 알킬렌- 또는 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-C1-6 알킬렌-O-, **-O-C1-6 알킬렌-, **-N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 **-C1-6 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L2는 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 또는 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 -CH2-, -C1-6 알킬렌-O-, -O-C1-6 알킬렌-, -N(Rf)-C1-6 알킬렌- 및 -C1-6 알킬렌-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L3은 *-S(=O)2-NH-, *-NH-S(=O)2-, *-S(=O)-NH-, *-NH-S(=O)-, *-C(=O)NH- 또는 *-NHC(=O)-이고;
    각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴) 또는 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-(5원 내지 10원 헤테로사이클릴), -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 8원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-8 사이클로알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, 하이드록시-치환된 C1-4 할로알킬, -Si(C1-4 알킬)3, C1-4 할로알콕시 또는 -N(RdRe)인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R7이 -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알콕시, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2-C1-4 할로알킬, -S(=O)2-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -S(=O)-C1-4 알킬, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rg 및 Rh는, 각각 독립적으로, H, 중수소 또는 C1-4 알킬인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 G가, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 4원 내지 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 4원 내지 7원 헤테로사이클릴은 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되고;
    각각의 Rc가 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고;
    R9가 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-OC(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -C1-4 알킬렌-N(RdRe) 또는 -N(Rf)-C(=O)-C1-4 알킬이고,
    R8 및 R9에 기재된 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 시아노-치환된 C1-4 알킬, 카복시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 C3-6 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, -N(RdRe), C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd 및 Re가, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, C1-4 알킬, -C(=O)H, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 또는 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C(=O)-O-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 또는 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-O-C1-3 알킬렌-, **-C1-3 알킬렌-O-, **-N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 **-C1-3 알킬렌-N(Rf)-은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L2가 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -O-C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O-, -N(Rf)-C(=O)-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C1-3 알킬렌- 또는 -C1-3 알킬렌-N(Rf)-이고, 이때 상기 -O-C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O-, -N(Rf)-C1-3 알킬렌- 및 -C1-3 알킬렌-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf가 독립적으로, H, 중수소, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 또는 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬이고, 이때 상기 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-(5원 내지 7원 헤테로사이클릴), -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클릴, -C(=O)-(3원 내지 6원 헤테로사이클릴) 및 -C(=O)-C3-6 사이클로알킬은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R0, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이, 각각 독립적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, -C(OH)(CF3)2, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3 또는 -N(RdRe)인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH2CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)CH3, -S(=O)2-OCH3, -S(=O)2-OCH2CH3, -S(=O)2-OCH2CH2CH3, -S(=O)2-OCH(CH3)CH3, -S(=O)2-사이클로프로필, -S(=O)2-사이클로부틸, -S(=O)2-사이클로펜틸, -S(=O)2-사이클로헥실, -S(=O)-CH2-사이클로프로필, -S(=O)-CH2-사이클로부틸, -S(=O)-CH2-사이클로펜틸, -S(=O)-CH2-사이클로헥실, -S(=O)-CH3, -S(=O)-CH2CH3, -S(=O)-CH2CH2CH3, -S(=O)-CH(CH3)CH3, -S(=O)2H, -COOH, -C(=O)-N(RgRh), -N(Rg)-C(=O)-CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH2CH2CH3, -N(Rg)-C(=O)-CH(CH3)CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)CH3, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 또는 -CH2CH2CF3이고;
    Rg 및 Rh가, 각각 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 G가, 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일,
    Figure pct00426
    Figure pct00427
    이고; 이때 A 및 G는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Ra로 치환되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가
    Figure pct00428

    Figure pct00429
    이고,
    이때 B는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rb로 치환되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가, 각각 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일 또는 -C(=O)-N(RdRe)이고;
    이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 및 피롤리딘일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2 또는 3개의 Rc로 치환되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rc가 독립적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCHFCH2F, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CH2F, -OCH2CH2CHF2, -OCH2CH2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일 또는 피롤리딘일인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 H, 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
    R9가 중수소, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -COOH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-C(=O)-N(RdRe), -CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-O-C(=O)-N(RdRe), -CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2CH2CH2-N(Rf)-C(=O)-N(RdRe), -CH2N(RdRe), -CH2CH2N(RdRe), -CH2CH2CH2N(RdRe), -N(Rf)-C(=O)-CH3, -N(Rf)-C(=O)-CH2CH3 또는 -N(Rf)-C(=O)-CH(CH3)2이고;
    R8 및 R9에 기재된 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2, -CH2CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN, -CH(CH3)CH2CN, -CH2(CH2)3CN, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH(CH3)CH2COOH, -CH2(CH2)3COOH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2가 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나, 또는
    R8 및 R9가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라진일을 형성하고, 이때 상기 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 피페라진일은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 트라이플루오로메톡시 및 -N(RdRe)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd 및 Re가, 각각 독립적으로, H, 중수소, -OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)H, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 또는 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2이고;
    이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH2CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH2CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-C(=O)-OCH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3, -CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH3, -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH2CH2CH3 및 -CH2CH2CH2-C(=O)-OCH(CH3)2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항에 있어서,
    L1이 결합, **-O-, **-C(=O)-, **-NH-, **-CH2-, **-CH2O-, **-CH2CH2O-, **-O-CH2-, **-O-CH2CH2-, **-C(=O)-N(Rf)-, **-N(Rf)-C(=O)-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 또는 **-CH2CH2-N(Rf)-이고, 이때 상기 **-CH2-, **-CH2O-, **-CH2CH2O-, **-O-CH2-, **-O-CH2CH2-, **-N(Rf)-CH2-, **-N(Rf)-CH2CH2-, **-CH2-N(Rf)- 및 **-CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L2가 결합, -O-, -C(=O)-, -NH-, -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -C(=O)-N(Rf)-, -N(Rf)-C(=O)-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 또는 -CH2CH2-N(Rf)-이고, 이때 상기 -CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -O-CH2-, -O-CH2CH2-, -N(Rf)-CH2-, -N(Rf)-CH2CH2-, -CH2-N(Rf)- 및 -CH2CH2-N(Rf)-는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CHF2 및 -CH2CH2CF3로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 Rf는 독립적으로, H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로펜틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 또는 -C(=O)-사이클로헥실이고, 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH2(CH3)2, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OCH(CH3)2, 테트라하이드로퓨릴메틸렌, 테트라하이드로피란일메틸렌, 피롤리딘일메틸렌, 피페라진일메틸렌, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로프로필에틸렌, 사이클로프로필-n-프로필렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸-n-프로필렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로펜틸에틸렌, 사이클로펜틸-n-프로필렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실-n-프로필렌, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, -C(=O)-사이클로프로필, -C(=O)-사이클로부틸, -C(=O)-사이클로펜틸 및 -C(=O)-사이클로헥실은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 중수소, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00430

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 1 또는 2이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물,
    Figure pct00431

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    q는 1 또는 2이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00432

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    q는 1 또는 2이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  22. 하기 구조 중 하나의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00433
    (1),
    Figure pct00434
    (2),
    Figure pct00435
    (3),
    Figure pct00436
    (4),
    Figure pct00437
    (5),
    Figure pct00438
    (6),
    Figure pct00439
    (7),
    Figure pct00440
    (8),
    Figure pct00441
    (9),
    Figure pct00442
    (10),
    Figure pct00443
    (11),
    Figure pct00444
    (12),
    Figure pct00445
    (13),
    Figure pct00446
    (14),
    Figure pct00447
    (15),
    Figure pct00448
    (16),
    Figure pct00449
    (17),
    Figure pct00450
    (18),
    Figure pct00451
    (19),
    Figure pct00452
    (20),
    Figure pct00453
    (21),
    Figure pct00454
    (22),
    Figure pct00455
    (23),
    Figure pct00456
    (24),
    Figure pct00457
    (25),
    Figure pct00458
    (26),
    Figure pct00459
    (27),
    Figure pct00460
    (28),
    Figure pct00461
    (29),
    Figure pct00462
    (30),
    Figure pct00463
    (31),
    Figure pct00464
    (32),
    Figure pct00465
    (33),
    Figure pct00466
    (34),
    Figure pct00467
    (35),
    Figure pct00468
    (36),
    Figure pct00469
    (37),
    Figure pct00470
    (38),
    Figure pct00471
    (39),
    Figure pct00472
    (40),
    Figure pct00473
    (41),
    Figure pct00474
    (42),
    Figure pct00475
    (43),
    Figure pct00476
    (44),
    Figure pct00477
    (45),
    Figure pct00478
    (46),
    Figure pct00479
    (47),
    Figure pct00480
    (48),
    Figure pct00481
    (49),
    Figure pct00482
    (50),
    Figure pct00483
    (51),
    Figure pct00484
    (52),
    Figure pct00485
    (53),
    Figure pct00486
    (54),
    Figure pct00487
    (55),
    Figure pct00488
    (56),
    Figure pct00489
    (57),
    Figure pct00490
    (58),
    Figure pct00491
    (59),
    Figure pct00492
    (60),
    Figure pct00493
    (61),
    Figure pct00494
    (62),
    Figure pct00495
    (63),
    Figure pct00496
    (64),
    Figure pct00497
    (65),
    Figure pct00498
    (66),
    Figure pct00499
    (67),
    Figure pct00500
    (68),
    Figure pct00501
    (69),
    Figure pct00502
    (70),
    Figure pct00503
    (71),
    Figure pct00504
    (72),
    Figure pct00505
    (73),
    Figure pct00506
    (74),
    Figure pct00507
    (75),
    Figure pct00508
    (76),
    Figure pct00509
    (77),
    Figure pct00510
    (78),
    Figure pct00511
    (79),
    Figure pct00512
    (80),
    Figure pct00513
    (81),
    Figure pct00514
    (82),
    Figure pct00515
    (83),
    Figure pct00516
    (84),
    Figure pct00517
    (85),
    Figure pct00518
    (86),
    Figure pct00519
    (87),
    Figure pct00520
    (88),
    Figure pct00521
    (89),
    Figure pct00522
    (90),
    Figure pct00523
    (91),
    Figure pct00524
    (92),
    Figure pct00525
    (93),
    Figure pct00526
    (94),
    Figure pct00527
    (95),
    Figure pct00528
    (96),
    Figure pct00529
    (97),
    Figure pct00530
    (98),
    Figure pct00531
    (99),
    Figure pct00532
    (100),
    Figure pct00533
    (101),
    Figure pct00534
    (102),
    Figure pct00535
    (103),
    Figure pct00536
    (104),
    Figure pct00537
    (105),
    Figure pct00538
    (106),
    Figure pct00539
    (107),
    Figure pct00540
    (108),
    Figure pct00541
    (109),
    Figure pct00542
    (110),
    Figure pct00543
    (111),
    Figure pct00544
    (112),
    Figure pct00545
    (113),
    Figure pct00546
    (114),
    Figure pct00547
    (115),
    Figure pct00548
    (116),
    Figure pct00549
    (117),
    Figure pct00550
    (118),
    Figure pct00551
    (119),
    Figure pct00552
    (120),
    Figure pct00553
    (121),
    Figure pct00554
    (122),
    Figure pct00555
    (123),
    Figure pct00556
    (124),
    Figure pct00557
    (125),
    Figure pct00558
    (126),
    Figure pct00559
    (127),
    Figure pct00560
    (128),
    Figure pct00561
    (129),
    Figure pct00562
    (130),
    Figure pct00563
    (131),
    Figure pct00564
    (132),
    Figure pct00565
    (133),
    Figure pct00566
    (134),
    Figure pct00567
    (135),
    Figure pct00568
    (136),
    Figure pct00569
    (137),
    Figure pct00570
    (138),
    Figure pct00571
    (139),
    Figure pct00572
    (140),
    Figure pct00573
    (141),
    Figure pct00574
    (142),
    Figure pct00575
    (143),
    Figure pct00576
    (144),
    Figure pct00577
    (145),
    Figure pct00578
    (146),
    Figure pct00579
    (147),
    Figure pct00580
    (148),
    Figure pct00581
    (149),
    Figure pct00582
    (150),
    Figure pct00583
    (151),
    Figure pct00584
    (152),
    Figure pct00585
    (153),
    Figure pct00586
    (154),
    Figure pct00587
    (155),
    Figure pct00588
    (156),
    Figure pct00589
    (157),
    Figure pct00590
    (158),
    Figure pct00591
    (159),
    Figure pct00592
    (160),
    Figure pct00593
    (161),
    Figure pct00594
    (162),
    Figure pct00595
    (163),
    Figure pct00596
    (164),
    Figure pct00597
    (165),
    Figure pct00598
    (166),
    Figure pct00599
    (167),
    Figure pct00600
    (168),
    Figure pct00601
    (169),
    Figure pct00602
    (170),
    Figure pct00603
    (171),
    Figure pct00604
    (172),
    Figure pct00605
    (173),
    Figure pct00606
    (174),
    Figure pct00607
    (175),
    Figure pct00608
    (176),
    Figure pct00609
    (177),
    Figure pct00610
    (178),
    Figure pct00611
    (179),
    Figure pct00612
    (180),
    Figure pct00613
    (181),
    Figure pct00614
    (182),
    Figure pct00615
    (183),
    Figure pct00616
    (184),
    Figure pct00617
    (185),
    Figure pct00618
    (186),
    Figure pct00619
    (187),
    Figure pct00620
    (188),
    Figure pct00621
    (189),
    Figure pct00622
    (190),
    Figure pct00623
    (191),
    Figure pct00624
    (192),
    Figure pct00625
    (193),
    Figure pct00626
    (194),
    Figure pct00627
    (195),
    Figure pct00628
    (196),
    Figure pct00629
    (197),
    Figure pct00630
    (198),
    Figure pct00631
    (199),
    Figure pct00632
    (200),
    Figure pct00633
    (201),
    Figure pct00634
    (202),
    Figure pct00635
    (203),
    Figure pct00636
    (204),
    Figure pct00637
    (205),
    Figure pct00638
    (206) 또는
    Figure pct00639
    (207).
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    염증 증후군, 장애, 질환 또는 이들의 임의의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 다른 약물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 예방, 치료 또는 경감시키기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제23항 또는 제24항의 약학 조성물의 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 RORγt에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군이 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병(Crohn's disease) 또는 가와사키병(Kawasaki disease)인, 용도.
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