KR20220125307A - RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

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빙 리우
웨이 판
펑 왕
웨이 허
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Abstract

본 발명은 약제 기술 분야, 특히, RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 약학 조성물, 상기 약학 조성물의 제조 방법, 및 포유동물, 특히 인간에서 RORγt-매개된 암, 염증 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물 또는 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

RORγt 억제제, 이의 제조 방법 및 이의 용도
본 발명은 약제 기술 분야에 속하며, 특히, 소분자 화합물 부류, 이의 조성물, 제조 방법 및 용도에 관한 것이며, 상기 화합물 또는 상기 조성물은, 레티노이드-관련 희귀(orphan) 수용체 감마 t(RORγt) 억제제로서 사용될 수 있으며, 암, 염증 또는 면역-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 2020년 1월 6일자로 중국 국가지식산권국에 출원된 중국 특허 출원 제202010008803.7호, 및 2020년 1월 6일자로 중국 국가지식산권국에 출원된 중국 특허 출원 제202010009133.0호를 주요 우선권으로 주장하며, 이들 출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.
레티노이드-관련 희귀 수용체는 스테로이드 호르몬 핵 수용체의 상과(superfamily)에서 전사 인자의 아과(subfamily)이다. 레티노이드-관련 희귀 수용체 계열은, 각각 상이한 유전자(RORA, RORB 및 RORc)에 의해 암호화되는 RORα, RORβ 및 RORγ를 포함한다. 레티노이드-관련 희귀 수용체는 4가지 주요 도메인, 즉, N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지(hinge) 도메인 및 리간드-결합 도메인을 포함한다.
레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 t(RORγt)는 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(RORγ)의 2개의 이소형 중 하나이며, RORγ2로도 공지되어 있다. 연구에 따르면, RORγt는 림프 계통 및 배아 림프 조직 유도 세포에서만 발현되는 것으로 나타났다(문헌[Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000]; 및 문헌[Eberl et al., Nat Immunol. 5: 64-73, 2004] 참조). T 헬퍼 세포(Th17)의 특징적인 전사 인자로서, RORγt는 Th17 세포의 분화에 중요한 역할을 하며, Th17 세포의 분화에 핵심 조정자이다(문헌[Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokor℃E, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. Cell 2006; 126(6): 1121-33] 참조).
Th17은 인터루킨 17(IL-17) 및 기타 전염증성 사이토카인을 분비할 수 있으며, 이들은 자가면역 질환 및 신체 방어 반응에서 중요한 역할을 한다. IL-17은 염증 및 다양한 자가면역 질환의 발병에 있어서의 전염증성 사이토카인이며, 다양한 자가면역 및 염증 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 척추관절염, 천식, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증 등)과 밀접하게 관련된다(문헌[Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003]; 및 문헌[Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641-649]). 이는 또한, Th17 세포가 질환 동안 활성화되고 표적 조직에서 병리를 매개하기 위해 다른 염증 세포 유형(예컨대, 호중구)을 모집하는 역할을 하는 염증-관련 종양의 발생과 관련이 있다(문헌[Korn et al., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485-517]).
자가면역 질환 또는 염증의 발병기전에서의 RORγt의 역할은 광범위하게 연구되었고, 잘 설명되어 있다(문헌[Jetten et al., Adv. Dev.Biol, 2006, 16: 313-355]; 문헌[Meier et al. Immunity, 2007, 26:643-654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205-217]; 문헌[Jager et al., J. Immunol., 2009, 183:7169-7177]; 및 문헌[Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192]). 따라서, RORγt의 억제는 Th17의 세포 분화를 효과적으로 억제하고, IL-17 및 기타 전염증성 사이토카인의 생성 및 분비 수준을 조정하여 신체 면역 체계를 조정하고, RORγt 조정과 관련된 암, 면역 및 염증성 질환을 치료한다.
다음은 단지, 본 발명의 몇몇 양태만을 개략적으로 기술하며, 이에 제한되지는 않는다. 본 부문 및 기타 부문은 이후에 더 자세히 기술된다. 본 명세서의 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 본원에 인용된다. 본 명세서의 개시내용과 인용된 문헌 간에 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 개시내용이 우선한다.
본 발명은, 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 t(RORγt) 억제 활성의 화합물의 부류를 제공하며, 이는, RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환(예컨대, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 크론병(Crohn's disease), 또는 가와사키병(Kawasaki disease)의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용된다. 본 발명의 화합물은 RORγt를 잘 억제할 수 있고, 우수한 물리화학적 특성 및 약동학적 특성을 가진다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서 상기 언급된 질환을 치료하기 위해 상기 화합물 및 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은, 각각 독립적으로, CR1 또는 N이고;
각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고;
고리 A는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 7원 헤테로사이클릴이고; 이때 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 및 7원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고;
각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-6 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-6 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-6 알킬렌-(C=O)-NRcRd이고;
각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고;
각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고;
고리 B는 C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되고;
각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
L1은 -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -S(O)-NH-, -NH-S(O)-, -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이고;
L2는 결합 또는 -CR3R4-이고;
L3은 카보닐, -S-, -O-, -NR5- 또는 -CR6R7-이고;
R3은 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-Rf 또는 -C1-6 알킬렌-Rf이고;
Rf는 C2-6 알킬, 아미노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -OP(=O)-(ORm)(ORn)이고, 이때 Rh, Rm 및 Rn은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-6 알킬이고;
R5는 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, R은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-4 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-4 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-4 알킬렌-(C=O)-NRcRd이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로, 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 고리 B는 C6-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Re로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-4 알킬렌-C(=O)-ORf 또는 -C1-4 알킬렌-Rf이고;
Rf는 C2-4 알킬, 아미노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -O-P(=O)-(ORm)(ORn)이고; 이때 Rh, Rm 및 Rn은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-4 알킬이다.
다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, -메틸렌-사이클로프로필, -메틸렌-사이클로부틸, -메틸렌-사이클로펜틸, -메틸렌-사이클로헥실, -에틸렌-사이클로프로필, -에틸렌-사이클로부틸, -에틸렌-사이클로펜틸, -에틸렌-사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, -메틸렌메톡시, -메틸렌에톡시, -메틸렌-n-프로폭시, -메틸렌이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 고리 A는
Figure pct00002
Figure pct00003
이고,
이때, Y1 및 Y3은, 각각 독립적으로, N 또는 CH이고; Y2는 O, S, NH 또는 CH2이고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고, 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환된다.
다른 실시양태에서, 상기 고리 A는
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이고,
이때 *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고; 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환된다.
다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2Ra, -CH2CH2Ra, -CH2CH2CH2Ra, -C(CH3)2Ra, -CH(CH3)CH2Ra, -ORb, -CH2ORb, -CH2CH2ORb, -CH2CH2CH2ORb, -C(CH3)2ORb, -CH(CH3)CH2ORb, -(C=O)-Ra, -CH2(C=O)-Ra, -CH2CH2(C=O)-Ra, -CH2CH2CH2(C=O)-Ra, -C(CH3)2(C=O)-Ra, -CH(CH3)CH2(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd, -CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2CH2(C=O)-NRcRd, -C(CH3)2(C=O)-NRcRd 또는 -CH(CH3)CH2(C=O)-NRcRd이다.
다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일,
Figure pct00007
Figure pct00008
이고,
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일,
Figure pct00009
Figure pct00010
이거나, 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께,
Figure pct00011
를 형성하고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환된다.
다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 옥세판일이다.
다른 실시양태에서, 상기 고리 B는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일,
Figure pct00012
Figure pct00013
이고, 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환된다.
다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2 또는 -OCF2CF3이고, 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2 및 -OCF2CF3는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, -CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2CH2OC(=O)Rf, -CH(CH3)2OC(=O)Rf, -CH2C(=O)ORf, -CH2CH2C(=O)ORf, -CH2CH2CH2C(=O)ORf, -CH(CH3)2C(=O)ORf, -CH2Rf, -CH2CH2Rf, -CH2CH2CH2Rf 또는 -CH(CH3)2Rf이고;
Rf는 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2C(=O)ONa, -CH2CH2C(=O)-ONa, -CH2CH2CH2C(=O)ONa, -CH(CH3)2C(=O)ONa 또는 -O-P(=O)(ONa)2이고;
R4는 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필 또는 2-하이드록시-1-메틸에틸이다.
다른 실시양태에서, R5는 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일이고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 다른 활성 성분을 추가로 포함하고, 상기 다른 활성 성분은 암을 치료하기 위한 약물, 염증 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약물, 자가면역 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물, 또는 이들의 임의의 조합이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 제조, 분리 또는 정제 방법에 관한 것이다.
생물학적 시험 결과는, 본 발명에 의해 제공되는 화합물이 RORγt에 대한 우수한 억제 활성을 갖고 또한 우수한 약동학적 특성을 가짐을 보여준다.
비록 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 본원에 개시된 임의의 실시양태는, 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태와 조합될 수 있다. 또한, 비록 실시양태들이 본 발명의 상이한 양태 하에 기술되더라도, 하나의 실시양태에서의 임의의 기술적 특징이, 서로 모순되지 않는 한, 다른 실시양태의 대응하는 기술적 특징에 적용될 수 있다.
전술된 내용은 단지 본원에 개시된 특정 양태를 요약한 것일 뿐이며, 성질상 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 실시양태는 하기에서 더 충분히 설명된다.
정의 및 일반 용어
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된다. 본 발명은, 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 사용, 기술된 기술 등)과 다르거나 모순되는 경우, 본 출원이 우선한다.
또한, 명확함을 위해, 별도의 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수도 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본원에서, 달리 제시되지 않는 한, 하기 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 "하나"는, 달리 제시되지 않는 한 또는 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하도록 의도된다. 따라서, 상기 용어는 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법적 대상의 용어를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서,"성분"은 하나 이상의 성분을 의미하고, 따라서, 가능하게는, 하나 초과의 성분이 고려되고, 개시된 실시양태의 구현에서 채용 또는 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "개체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 개체는 또한, 예를 들어 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 물고기, 새 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 개체는 영장류이다. 또다른 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에서 "환자"는, 인간(성인 및 아동 포함) 또는 기타 동물을 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "포함하다"는, 개방형 표현이며, 본원에 개시된 내용을 포함하지만 다른 내용을 배제하지 않음을 의미한다.
"입체 이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 그룹의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체(conformer)(회전 이성질체(rotamer)), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 회전장애 이성질체 등을 포함한다.
"키랄"은, 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은, 이의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
"거울상 이성질체"는, 서로 비-중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성(예컨대, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성)을 가진다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 고해상도 분석 절차, 예를 들면 전기영동 및 크로마토그래피, 예컨대 HPLC에서 분리될 수 있다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다.
다수의 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가짐). 광학 활성 화합물을 기술할 때, 접두사 D와 L, 또는 R과 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이들 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우 발생할 수 있다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상 이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)-또는 (R, S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)-또는 (S)-배열에서 50% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 60% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 적어도 70% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 80% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 90% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 95% 이상의 거울상 이성질체-풍부, 또는 99% 이상의 거울상 이성질체-풍부일 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 상기 화합물은 이의 가능한 입체 이성질체들 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어, 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)-및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 상기 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
입체 이성질체들의 임의의 결과적인 혼합물은, 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 결과적인 라세미체는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해 광학 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H (4.6mm×250mm, 5μm); 이동 상: n-헥산:에탄올=40:60, 등용매 용리; 유속: 1 mL/min)에 의해 분해될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[JAcques, et al., Enantiomers, RAcemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]; 및 문헌[Chiral Separation Techniques: A PrActical ApproAch (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로, 예를 들어 하기에 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 예시되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 제시된 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 명시된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능 위치에 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가, 특정 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "비치환된"은, 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된"은, "치환되거나 치환된"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다(즉, 해당 구조가 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨). 본 발명에 기재된 치환기는, 비제한적으로, D, 옥소(=O), F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, SH, NH2, 카복실, 알데하이드, 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 알킬렌알콕시, 알킬렌사이클로알킬, 사이클로알킬아미노, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 스파이로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 스파이로사이클릴, 융합된 사이클릴 등을 포함한다.
또한, 설명할 필요가 있는 것은, "각각의 ~는 독립적으로" 및 "~ 및 ~는 각각 독립적으로"라는 문구는, 달리 언급되지 않는 한, 광범위하게 이해되어야 한다는 것이며, 이는, 동일한 기호로 표현되는 특정 옵션이 상이한 그룹 내에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호로 표시되는 특정 옵션이 동일한 그룹 내에서 서로 독립적임을 의미할 수 있다.
본 명세서의 각각의 부분에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은 상기 그룹 및 범위의 일원들의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원 명세서의 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기술된다. 해당 구조가 연결 기를 분명히 필요로 하는 경우, 해당 그룹에 대해 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수가 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 해당 구조가 연결 기를 필요로하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, 상기 "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는, 포화된 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭하며, 이때 알킬 기는 임의적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알킬 기의 몇몇 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(N-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 2급-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 3급-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), N-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3))CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH)3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은, 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소로부터 유도된 포화된 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-) 등으로 예시된다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
알콕시 기의 몇몇 비제한적인 예는, 비제한적으로, 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), n-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 이소프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), n-부톡시(N-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 이소부톡시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 3급-부톡시(t-BuO, t-부톡시, -O-C(CH3)3), n-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-O-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부톡시(-OH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 포함하고, 이때 아미노 기는 독립적으로, 1 또는 2개의 알킬 기로 치환되고, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 알킬아미노 기는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C1-6 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 또다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C1-4 알킬 기를 갖는 저급 알킬아미노 기이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 모노 또는 다이알킬아미노를 포함한다. 몇몇 예는, 비제한적으로, N-메틸 아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노 및 N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는, 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 경우에서의 알킬 또는 알콕시 기를 지칭하고, 이때 각각의 알킬 또는 알콕시는 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 상기 기의 예는, 비제한적으로, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다.
용어 "하이드록시-치환된 알킬" 또는 "하이드록시-치환된 할로알킬"은, 알킬 또는 할로알킬 기가 하나 이상의 하이드록실 기로 치환됨을 의미하며, 이때 상기 알킬 또는 할로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필 등을 포함한다. 예를 들어, "하이드록시로 치환된 C1-6 알킬"은, 탄소수 1 내지 6의 알킬 기가 하이드록실기로 치환된 것을 의미한다.
용어 "아미노-치환된 알킬"은, 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 상기 알킬 기는 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화된 고리를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 7 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 사이클로알킬 기는, 독립적으로 및 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬아미노"는, "N-사이클로알킬아미노" 및 "N,N-사이클로알킬아미노"를 포함하며, 이때 상기 아미노 기는 독립적으로, 1 또는 2개의 사이클로알킬 기로 치환되고, 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, 사이클로알킬아미노는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C3-8 사이클로알킬 기를 갖는 사이클로알킬아미노 기이다. 또다른 실시양태에서, 사이클로알킬아미노는, 질소 원자에 부착된 1 또는 2개의 C3-6 사이클로알킬 기를 갖는 사이클로알킬아미노 기이다. 적합한 사이클로알킬아미노 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 모노 또는 다이사이클로알킬아미노를 포함한다. 이의 몇몇 예는, 비제한적으로, N-사이클로프로필아미노, N-사이클로부틸아미노, N-사이클로헥실아미노, N,N-다이사이클로프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬" 또는 "-알킬렌-사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기가 사이클로알킬 기를 통해 알킬(또는 알킬렌)기에 부착됨을 의미하는 것으로 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이때 상기 사이클로알킬, 알킬 또는 알킬렌은 본원에 정의된 의미를 가진다. 상기 기의 몇몇 비제한적인 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 등을 포함한다.
용어 "카보사이클릴", "카보사이클" 또는 "탄소환형 고리"는, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가의 비방향족, 포화된 또는 부분-불포화된 고리를 지칭한다. 카보바이사이클릴 기는 스파이로 카보바이사이클릴 기 또는 융합된 카보바이사이클릴 기를 포함한다. 적합한 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 카보사이클릴 기의 다른 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 카보사이클릴 기는, 독립적으로 및 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비-방향족 1가 또는 다가 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 나타내며, 이때 적어도 하나의 고리 일원은 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 다환형 헤테로환형 기는 스파이로 헤테로환형 기 및 융합된 헤테로환형 기를 포함한다. 이때, 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 8원 헤테로사이클릴이고; 또다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고; 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소- 또는 질소-결합될 수 있고, -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 이때, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적으로, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일(예컨대, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일), 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일, 다이티올란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 다이아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일 등을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 대체된 헤테로사이클릴 기의 몇몇 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리디논일, 피리다지논일, 3,5-다이옥소피페리딘일, 피리미딘다이온-일 등을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 몇몇 비제한적인 예는 설포란일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일이다. 헤테로사이클릴 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "스파이로사이클릴"은, 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비방향족 1가 또는 다가 이환형 또는 삼환형 고리를 지칭하며, 이때 상기 고리는 탄소 원자를 상기 고리와 공유하고, 상기 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 달리 명시되지 않는 한, 스파이로사이클릴 기는 탄소 원자를 통해 분자 내의 다른 기에 부착될 수 있고, -CH2 - 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 스파이로환형 고리의 몇몇 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00014
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용어 "스파이로 헤테로사이클릴" 및 "스파이로 헤테로환형 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비-방향족 1가 또는 다가 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리 일원은 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 탄소 원자를 상기 고리와 공유한다. 몇몇 실시양태에서, 스파이로 헤테로사이클릴은 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴이고; 다른 실시양태에서, 스파이로 헤테로사이클릴은 7원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴이다. 달리 명시되지 않는 한, 스파이로 헤테로사이클릴 기는 탄소- 또는 질소-연결될 수 있고, -CH2 - 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 이때, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 스파이로헤테로환형 고리 그룹의 몇몇 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00015
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용어 "융합된 사이클릴"은, 4 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비방향족 1가 또는 다가 이환형 또는 삼환형 고리를 지칭하며, 이때 상기 고리는 고리 엣지를 상기 고리와 공유하고(단일 결합을 공유함), 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 달리 명시되지 않는 한, 융합된 사이클릴 기는 탄소 원자를 통해 분자 내의 다른 기에 부착될 수 있고, -CH2 - 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 융합된 환형 고리의 몇몇 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00016
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용어 "융합된 헤테로사이클릴", "융합된 헤테로사이클 " 및 "융합된 헤테로환형 고리"는, 4 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분-불포화된 비-방향족 1가 또는 다가 이환형 또는 삼환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리 일원은 질소, 황 및 산소로부터 선택되고, 상기 고리는 고리 엣지를 상기 고리와 공유한다(단일 결합을 공유함). 몇몇 실시양태에서, 융합된 헤테로사이클릴 기는 4 내지 12개의 고리 원자에서 3 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 융합된 헤테로사이클릴 기는 4 내지 12개의 고리 원자에서 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고; 또다른 실시양태에서, 융합된 헤테로사이클릴 기는 4 내지 12개의 고리 원자에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 달리 명시되지 않는 한, 융합된 헤테로사이클릴 기는 탄소- 또는 질소-연결될 수 있고, -CH2 - 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 이때, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있다. 융합된 헤테로환형 고리의 몇몇 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00017
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용어 "아릴"은, 총 6 내지 14개의 고리 일원, 또는 6 내지 12개의 고리 일원, 또는 6 내지 10개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 분자의 나머지 부분에 대한 부착의 단일 지점 또는 다중 지점을 가진다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 아릴은, 6 내지 10개의 고리 원자로 이루어지고 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 탄소환형 고리 시스템이다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함할 수 있다. 아릴 기는 독립적으로 및 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 12개의 고리 일원을 갖는 일환형, 이환형 및 삼환형 탄소환형 고리 시스템을 지칭하며, 이때 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 헤테로아릴 기는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 지점 또는 다중 부착 지점을 가진다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 12원 헤테로아릴이고; 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이고; 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 7원 헤테로아릴이고, 5원 내지 7원 헤테로아릴은 5, 6 또는 7개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴은, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고; 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이고; 또다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로, 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 퓨릴(예컨대, 2-퓨릴, 3-퓨릴), 이미다졸릴(예컨대, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예컨대, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴), 옥사트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-옥사트라이아졸릴), 티아졸릴(예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 2-티아다이아졸릴(예컨대, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴), 티아트라이아졸릴(예컨대, 1,2,3,4-티아트라이아졸릴), 테트라졸릴(예컨대, 2H-1,2,3,4-테트라졸릴, 1H-1,2,3,4-테트라졸릴), 트라이아졸릴(예컨대, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 4H-1,2,4-트라이아졸릴), 티엔일(예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일), 1H-피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸- 5-일), 1,2,3-티오다이아졸릴, 1,3,4-티오다이아졸릴, 1,2,5-티오다이아졸릴, 피롤릴(예컨대, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미딘일(예컨대, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일), 피리다진일(예컨대, 3-피리다진일, 4-피리다진일), 2-피라진일, 트라이아진일(예컨대, 1,3,5-트라이아진일), 테트라진일(예컨대, 1,2,4,5-테트라진일, 1,2,3,5-테트라진일)을 포함하며, 헤테로아릴의 예는 또한 하기 바이사이클을 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴(예컨대,
Figure pct00018
), 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤조비스옥사졸릴, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 퓨린일, 퀴놀린일(예컨대, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 이소퀴놀린일(예컨대, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
.
용어 "불포화된"은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는, 산소, 황, 질소, 인 및 규소(산화된 형태의 질소, 황 또는 인 포함); 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로환형 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이) 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는, 불소 원자(F), 염소 원자(Cl), 브롬 원자(Br) 또는 요오드 원자(I)를 지칭한다.
용어 "시아노" 또는 "CN"은, 시아노 구조를 지칭하며, 상기 기는 다른 기에 부착될 수 있다.
용어 "나이트로" 또는 "NO2"는, 나이트로 구조를 지칭하며, 상기 기는 다른 기에 부착될 수 있다.
용어 "아미노" 또는 "NH2"는 아미노 구조를 나타내며, 상기 기는 다른 기에 부착될 수 있다.
용어 "카복시" 또는 "카복실"은, 단독으로 사용되든지 또는 다른 용어(예컨대, "카복시알킬")와 함께 사용되든지, -CO2H를 지칭한다. 용어 "카보닐" 또는 "아실옥시"는, 단독으로 사용되든지 또는 다른 용어(예컨대, "아미노카보닐")와 함께 사용되든지, -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "j원 내지 k원"은, 환형 기가 j 내지 k개의 고리 원자로 이루어지고 고리 원자가 탄소 원자 및/또는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 등)를 포함함을 의미하며, 이때 j 및 k는, 각각 독립적으로, 0이 아닌 임의의 자연수이고, k>j이고, "j-k" 또는 "j 내지 k" 또는 "j- 내지 k-"는 j, k 및 이들 사이의 임의의 자연수를 포함한다. 예를 들어, "5원 내지 12원","5원 내지 10원" 또는 "3원 내지 7원"은, 환형 기가 5 내지 12개(즉, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개), 5 내지 10개(즉, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개), 5 내지 6개(즉, 5 또는 6개) 또는 3 내지 7개(즉, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자로 이루어지고, 상기 고리 원자가 탄소 원자 및/또는 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 등)를 포함함을 의미한다.
하나의 치환기로부터 고리 시스템 내의 하나의 고리의 중심으로 그려진 결합(하기 화학식 b에 도시되는 바와 같음)은, 고리 상의 임의의 치환가능하거나 합리적인 위치에서의 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 화학식 b는, 예컨대, 비제한적으로, 하기 화학식 b1 내지 b9에 도시되는 바와 같이, 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환기 R'의 일치환 또는 다중치환을 나타낸다:
Figure pct00021
.
본원에 기재된 바와 같이, 고리 시스템에 부착된 연결체(화학식 c에 도시되는 바와 같음)는, 연결체가 고리 시스템 상의 임의의 연결가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 의미한다. 화학식 c는, 예컨대, 비제한적으로,하기 화학식 c1 내지 c6에 도시되는 바와 같이, 고리 상의 임의의 가능한 연결 위치가 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있음을 나타낸다:
Figure pct00022
.
본원에 기재된 바와 같이, 해당 기가 2개의 부위를 통해 분자의 다른 부분에 부착되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 상기 2개의 부위는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 분자의 다른 기에 부착되고, 상기 2개의 부위에 연결된 기는 상호교환될 수 있고, 예를 들어, 화학식 e의 피페리딘일은 E1 말단 및 E2 말단을 통해 분자의 다른 부분에 연결될 수 있으며, 분자의 다른 부분이 변경되지 않은 상태로 남아 있는 경우, E1 말단 및 E2 말단은 상호교환될 수 있다:
Figure pct00023
.
용어 "보호기" 또는 "PG"는, 화합물 상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는, 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC, Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ, Cbz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시-카보닐(FmoC)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는, 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는, 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시 보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설폰일)-에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 나이트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]; 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
용어 "전구약물"은, 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 상기 전환은, 예를 들어 혈액내 전구약물 형태의 가수분해에 의해 또는 혈액내 또는 조직내에서 모 형태로의 효소적 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은, 예를 들어 에스터일 수 있다. 본 발명에서 전구약물로서 이용될 수 있는 몇몇 통상적인 에스터는 페닐 에스터, 지방족(C1-C24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 상기 위치에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물에 대한 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American PharmAceutical Association and Pergamon Press, 1987], 문헌[J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 문헌[S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]을 참조할 수 있으며, 이들 문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
용어 "대사산물"은, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 해당 화합물의 대사산물은 당분야에 공지된 관행적인 기술을 사용하여 식별될 수 있고, 본원에 기술된 것과 같은 시험을 사용하여 이의 활성을 결정할 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 대사산물(본원에 개시된 화합물을 충분한시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생성된 대사산물 포함)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. PharmAceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하고 있으며, 상기 문헌을 본원에 참고로 인용한다. 약학적으로 허용가능한 염의 몇몇 비제한적인 예는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 및 말론산)을 사용하거나 당분야에서 사용되는 다른 방법(이온 교환)을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아다이페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포어레이트, 캄포어설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 계획한다. 이러한 4급화에 의해, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 대응 이온(예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트)을 사용하여 형성된 적절하고 무독성인 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물의 회합 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
용어 "수화물"은, 상기 용매가 물인 경우 사용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 하나의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합된다(예컨대, 일수화물). 또다른 실시양태에서, 하나 초과의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합될 수 있다(예컨대, 이수화물). 또다른 실시양태에서, 1개 미만의 용매 분자는 본원에 개시된 화합물의 하나의 분자와 회합될 수 있다(예컨대, 반-수화물). 또한, 본 발명의 모든 용매화물은 본원에 개시된 화합물의 비-수화물 형태의 생물학적 유효성을 보유한다.
용어 "N-옥사이드"는, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 의미하며, 이때 해당 화합물은 여러 아민 작용기를 포함한다. N-옥사이드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥사이드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다. N-옥사이드는 대응 아민을 산화제(예를 들면, 과산화수소 또는 과산, 예컨대, 퍼옥시카복실산)로 처리함으로써 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 구체적으로, N-옥사이드는, 데디(L. W. Deady)의 절차(문헌[Comm. 1977, 7, 509-514] 참조)에 의해 제조될 수 있으며, 이때 아민 화합물은, 예를 들어 비활성 용며(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응된다.
용어 "담체"는, 임의의 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 분산제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 또는 이들의 조합물을 포함하며, 이들 모두는 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's PharmAceutical Sciences, 18th Ed. MAck Printing Company, 1990, pp. 1289-1329]을 참조하며, 상기 문헌 전체를 본원에 참고로 인용함). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 약학적으로 허용가능한 담체는 치료 또는 약학 조성물에서 효과적으로 사용된다.
본원에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 중지시키거나, 저지하거나, 제어하거나 정지시킬 수 있는 모든 것을 지칭하지만, 반드시 상기 질환 또는 장애의 모든 증상이 사라지는 것을 의미하는 것은 아니며, 이는 또한, 특히 상기 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서의 상기 증상의 예방적 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 임의의 질환 또는 장애의 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 질환 또는 질환의 적어도 하나의 임상 증상의 발달을 늦추거나 저지하거나 줄이는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 적어도 하나의 물리적 매개변수(환자가 식별할 수 없는 것 포함)를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애를 물리적으로 조정하는 것(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조정하는 것(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 용어 "치료 효과량" 또는 "치료학적으로 효과적인 투여량"은, 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 수 있는(예를 들어, 효소 또는 단백질의 활성의 감소 또는 억제, 증상의 개선, 증상의 완화, 질환 진행의 늦춤 또는 지연, 또는 질환 예방) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 효과량"은, (1)(i) RORγt에 의해 매개되는 장애 또는 질환, (ii) RORγt의 활성과 관련된 장애 또는 질환, 또는 (iii) RORγt의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) RORγt의 활성을 감소 또는 억제하거나; 또는 (3) 본 발명의 화합물이 개인에게 투여되는 경우 RORγt의 발현을 감소 또는 억제하기에 효과적인 양을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 용어 "치료 효과량"은, RORγt의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제할 수 있거나; 또는 세포, 기관, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 비히클에 투여되는 경우 RORγt의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제할 수 있는 본 발명의 화합물의 효과량을 지칭한다.
본원에서 화합물을 "투여하다"라는 용어는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 이를 필요로 하는 개체에게 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는, 본 발명의 화합물의 효과량을 투여함으로써, 현재 이러한 장애를 앓고 있는 환자를 치료하거나 이러한 장애를 앓고 있는 환자를 예방적으로 치료한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 지칭한다. 약학 조성물과 관련하여 상기 용어의 의미는, 담체를 구성하는 활성 성분(단일 또는 다중) 및 불활성 성분(단일 또는 다중) 뿐만 아니라, 임의의 2개 이상의 성분의 혼합물, 복합체 또는 응집체, 또는 하나 이상의 성분의 분해 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합쳐 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 설명
본 발명은, RORγt 억제제로 사용될 수 있고 RORγt-매개된 암, 염증 또는 자가면역 질환(예컨대, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병)의 치료에 잠재적으로 사용되는 설폰일-치환된 (헤테로)방향족 고리 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 제제 및 조성물을 개시한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서, 상기 고리 A, 상기 고리 B, L1, L2, L3, R, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 본 발명에 기재된 의미를 갖고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, R은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이다.
다른 실시양태에서, R은 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이다.
또다른 실시양태에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, -메틸렌-사이클로프로필, -메틸렌-사이클로부틸, -메틸렌-사이클로펜틸, -메틸렌-사이클로헥실, -에틸렌-사이클로프로필, -에틸렌-사이클로부틸, -에틸렌-사이클로펜틸, -에틸렌-사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시양태에서, Z1은 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z2는 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z3은 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z4는 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z5는 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z6은 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z7은 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Z8은 CR1 또는 N이고, 이때 R1은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다.
다른 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, -메틸렌메톡시, -메틸렌에톡시, -메틸렌-n-프로폭시, -메틸렌이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 고리 A는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 또는 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 및 7원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고, R2는 본 발명에서 설명된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 상기 고리 A는
Figure pct00025
Figure pct00026
이고,
이때 Y1 및 Y3은, 각각 독립적으로, N 또는 CH이고; Y2는 O, S, NH 또는 CH2이고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타낸다. 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되고; R2는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 상기 고리 A는
Figure pct00027
Figure pct00028
이고,
이때 *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고; 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되고; R2는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-6 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-6 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-6 알킬렌-(C=O)-NRcRd이고, 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-4 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-4 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-4 알킬렌-(C=O)-NRcRd이고, 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2Ra, -CH2CH2Ra, -CH2CH2CH2Ra, -C(CH3)2Ra, -CH(CH3)CH2Ra, -ORb, -CH2ORb, -CH2CH2ORb, -CH2CH2CH2ORb, -C(CH3)2ORb, -CH(CH3)CH2ORb, -(C=O)-Rb, -CH2(C=O)-Rb, -CH2CH2(C=O)-Rb, -CH2CH2CH2(C=O)-Rb, -C(CH3)2(C=O)-Rb, -CH(CH3)CH2(C=O)-Rb, -(C=O)-NRcRd, -CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2CH2(C=O)-NRcRd, -C(CH3)2(C=O)-NRcRd 또는 -CH(CH3)CH2(C=O)-NRcRd이고, 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고; Rg는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고; Rg는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일,
Figure pct00029
Figure pct00030
이고;
Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리 딜, 피리미딘일,
Figure pct00031
Figure pct00032
이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께,
Figure pct00033
를 형성하고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고; 이때 Rg는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다.
다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Rg는 독립적으로, 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라지일 또는 옥세라진일이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 고리 B는 C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되고; Re는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, 상기 고리 B는 C6-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Re로 치환되고; Re는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, 상기 고리 B는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일,
Figure pct00034
Figure pct00035
이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되고; Re는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로, 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시는, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 각각의 Re는 독립적으로, 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2 또는 -OCF2CF3이고; 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -OCH2F, -OCHF2, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F 및 -OCF2CF3는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, L1은 -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -S(O)-NH-, -NH-S(O)-, -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이고; 구체적으로, 왼쪽에서 오른쪽으로, L1의 각각의 연결기의 왼쪽 말단은 상기 고리 C에 연결되며, 예를 들어 -S(O)2-NH-는 왼쪽 황 원자를 통해 상기 고리 C에 부착된다.
몇몇 실시양태에서, L2는 결합 또는 -CR3R4-이고; 이때 R3 및 R4는 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, L3은 -C(=O)-, -S-, -O-, -NR5- 또는 -CR6R7-이고; 이때 R5, R6 및 R7은 본원에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-6 알킬렌-C(=O)-ORf 또는 -C1-6 알킬렌-Rf이고; 이때 Rf는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
다른 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-4 알킬렌-C(=O)-ORf 또는 -C1-4 알킬렌-Rf이고; 이때 Rf는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
또다른 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, -CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2CH2OC(=O)Rf, -CH(CH3)2OC(=O)Rf, -CH2C(=O)ORf, -CH2CH2C(=O)ORf, -CH2CH2CH2C(=O)ORf, -CH(CH3)2C(=O)ORf, -CH2Rf, -CH2CH2Rf, -CH2CH2CH2Rf 또는 -CH(CH3)2Rf이고; 이때 Rf는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, Rf는 C2-6 알킬, 아미노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -O-P(=O)-(ORm)(ORn)이고; 이때 Rh, Rm 및 Rn은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
다른 실시양태에서, Rf는 C2-4 알킬, 아미노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -O-P(=O)-(ORm)(ORn)이고; 이때 각각의 Rh, Rm 및 Rn은 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다.
또다른 실시양태에서, Rf는 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2C(=O)ONa, -CH2CH2C(=O)-ONa, -CH2CH2CH2C(=O)ONa, -CH(CH3)2C(=O)ONa 또는 -O-P(=O)(ONa)2이다.
몇몇 실시양태에서, R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-6 알킬이다.
다른 실시양태에서, R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-4 알킬이다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필 또는 2-하이드록시-1-메틸에틸이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
다른 실시양태에서, R5는 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일이고;
R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00036
상기 식에서, 상기 고리 A, 상기 고리 B, L1, L3, R, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, R2, R3 및 R4는 본 발명에 기재된 의미를 가진다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 비제한적으로, 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 입체 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 하이드로클로라이드, 나트륨 염, 칼륨 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 RORγ에 대한 친화력 활성 및 간 마이크로솜의 안정성이 탁월하며, 동시에, 생체 내에서 우수한 약동학적 특성을 가짐이 연구를 통해 밝혀졌다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 중 몇몇은 생체내에서 대응 알코올 화합물로 대사될 수 있고, 대응 알코올은 생체내에서 우수한 약동학적 특성을 가진다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 암, 염증 증후군, 자가면역 질환 또는 이들의 임의의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 다른 약물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 액체, 고체, 반-고체, 겔 또는 스프레이 형태일 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조, 분리 또는 정제 방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대, 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 회전장애이성질체 및 기하(또는 이형태체) 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 개시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 해당 구조의 모든 입체 이성질체가 본 발명 내에서 고려되고, 본원에 개시된 화합물로서 본 발명에 포함된다. 입체화학이 특정 구성을 나타내는 실선 쐐기 또는 점선으로 표시되면, 해당 구조의 입체 이성질체가 식별되고 정의된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 성분 또는 조성물이, 제형을 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성임을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, 상기 염이 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없지만, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조 및/또는 정제에 사용될 수 있고/있거나, 화학식 I 또는 화학식 II의 거울상 이성질체의 중간체의 분리에 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 개시된 화합물과 무기산 또는 유기산과의 작용에 의해 형성될 수 있다(예컨대, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포어설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄다이설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히퓨레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 서브살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염).
약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 개시된 화합물과 무기 또는 유기 염기의 작용에 의해 형성될 수 있다.
상기 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 원소 주기율표의 I 내지 XII족의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염은, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철,은, 아연 및 구리로부터 유도되고, 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
상기 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(자연 발생적 치환된 아민 포함), 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은, 상기 화합물의 자유 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 상기 화합물의 자유 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물, 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비-수성 매질(예컨대, 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴)을 사용하는 것이 바람직한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington's PharmAceutical Sciences", 20th ed., MAck Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 문헌["Handbook of PharmAceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 확인할 수 있으며, 이들 문헌 모두를 본원에 참고로 인용한다.
또한, 본원에 개시된 화합물(이의 염 포함)은 또한 이의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 이의 결정화에 사용되는 다른 용매(예컨대, 에탄올, DMSO 등)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해, 약학적으로 허용가능한 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있고, 따라서 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한, 동위원소-비풍부 형태 뿐만 아니라 동위원소-풍부 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-풍부 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고, 본원에 제공된 일반 화학식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 정의된 동위원소-풍부 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소(예컨대, 3H, 14C 및 18F)가 혼입된 화합물, 또는 비-방사성 동위원소(예컨대, 2H 및 13C)가 존재하는 화합물을 포함한다. 상기 동위원소-풍부 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 역학 연구(예컨대, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술, 예를 들면, 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PE) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용된다. 특히, 18F-풍부 화합물은 PE 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-풍부 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 하기 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)를 사용한 치환은, 더 우수한 대사 안정성으로부터 유래한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다(예를 들어, 생체 내 반감기 증가, 투여량 요건 감소 또는 치료 지수의 개선). 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 상기 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소-풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 용어 "동위원소-풍부화" 인자는, 특정 동위원소의 동위원소 존재비(isotopic abundance)와 자연 존재비(natural abundance) 간의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은, 각각의 지정된 각 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입) 중수소 혼입, 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소-풍부 인자를 가진다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소-치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6, DMSO-d6을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물 및 제조 및 투여
본 발명은, 본원에 개시된 화합물(예컨대, 하기 실시예에 열거되는 것), 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 및 이들의 조합물을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 함유하는 안전하고 효과적인 배합 약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 이의 증상의 치료, 예방 또는 개선에 사용되는 방법을 제공한다. 이때 상기 배합 약물은, 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 약물을 포함하고, 상기 다른 약물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
1) TNF-α 억제제; 2) 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제; 3) COX-2 억제제; 4) 염증 증후군 및 자가면역 질환의 치료를 위한 기타 치료제, 예컨대 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 설파살라진, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 악타립, 미조리빈, 클로벤자프린, 사이클레소나이드, 하이드록사이클로로퀸, 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 사이클로포스파마이드, BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-면역글로불린 또는 유사체; 5) 류코트라이엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 억제제 또는 5-리폭시게나제-활성화된 단백질(FLAP) 길항제; 6) LTD4 수용체 길항제; 7) PDE4 억제제; 8) 항히스타민 HI 수용체 길항제; α1 및 α2-아드레날린 수용체 작용제; 9) 항콜린제; 10) P-아드레날린 수용체 작용제; 11) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I 유사체; 12) 야누스 키나아제 억제제(JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2로부터 선택된 키나아제 억제제; 13) B 세포-표적화 생물학적 약물, 리툭시맙; 14) 선택적 공동-자극 조정제, 예컨대 아바타셉트; 15) IL-1 억제제(예컨대, 아나킨라), IL-6 억제제(예컨대, 토실리주맙) 및 IL-12/IL-23 억제제(예컨대, 우스테키누맙)로부터 선택된 인터루킨 억제제.
본원에 개시된 약학 조성물의 화합물의 양은, 생체 샘플 및 환자의 레티노산-관련 희귀 핵 수용체 γt를 억제하는 것으로 효과적으로 검출될 수 있는 양을 지칭한다. 본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은, 적절한 투여 형태가 수득될 수 있도록 하는 양이어야 한다. 활성 성분은, 상기 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 최적의 약물 효능을 제공하는 투여량으로 투여될 수 있다. 선택되는 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 의존할 것이다. 투여량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자의 특정 식이, 병용 약물, 및 당업자가 인식할 수 있는 기타 요인에 따라 환자마다 다양할 것이다. 하나의 실시양태에서, 투여량은 환자당 약 0.5 mg/일 내지 500 mg/일이고, 또다른 실시양태에서, 투여량은 환자당 약 0.5 mg/일 내지 200 mg/일의 범위이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 자유 형태로, 또는 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
본 발명의 약제 또는 약학 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 안전하고 유효한 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 추출되고, 이어서, 분말 또는 시럽과 함께 환자에게 제공될 수 있다. 전형적으로, 레티노산-관련 희귀 핵 수용체 γt의 강력한 억제를 수득하기 위해, 환자에게 0.0001 내지 10 mg/kg 체중 수준의 투여량으로 매일 투여된다. 대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 이때 각각의 물리적으로 분리된 단위가, 본원에 개시된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 안전하고 효과적인 양을 함유한다. 본원에 개시된 약학 조성물은, 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 일반적으로 본원에 개시된 화합물을 효과적인 투여량으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이, 본 발명의 화합물에 더하여, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 경우, 제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 화합물 중량비는 달라질 수 있고, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 각각의 효과량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 혼합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예컨대 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 혼합물도 일반적으로 상기 범위 이내이지만, 각각의 경우, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어야 한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 약학 조성물에 형태 또는 점조도(consistency)를 부여하는 데 관여하는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키고 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물을 제공하는 상호작용을 피할 수 있도록, 혼합시 상기 약학 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 약학적으로 허용 가능하도록 충분히 고순도여야 한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 조성물에서 제공될 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 것을 용이하게 하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 특정 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자의 순응도를 향상시키는 능력을 위해 선택될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 마스킹제, 착색제, 케이킹 방지제, 습윤제, 킬레이트화제, 가소제, 증점제, 산화방지제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는, 특정 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있고, 제형 내에 존재하는 부형제의 양 및 제형 내에 존재하는 다른 성분에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
당업자는, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 선택할 수 있도록 하는 당분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 부형제를 설명하고 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택하는 데 유용할 수 있는, 당업자가 이용할 수 있는 많은 자료가 있다. 예를 들면, 문헌[Remington's PharmAceutical Sciences (MAck Publishing Company)], 문헌[The Handbook of PharmAceutical Additives (Gower Publishing Limited)] 및 문헌[The Handbook of PharmAceutical Excipients (the American PharmAceutical Association and the PharmAceutical Press)]을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는 데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술은 문헌[Remington: The Science and PrActice of PharmAcy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[En사이클로pedia of PharmAceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 개시되어 있으며, 이들 문헌 각각의 내용을 본원에 참고로 인용한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 사용은 본 발명의 범위 이내인 것으로 고려된다.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌[Remington's PharmAceutical Sciences (MAck Publishing Company)]에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는, 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 다양한 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물은, 예를 들어 주변 온도에서 및 대기압 하에 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는, (1) 경구 투여, 예컨대 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사셋 및 카세제; (2) 비경구 투여, 예컨대 재구성을 위한 멸균 용액, 현탁액 및 분말; (3) 경피 투여, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여, 예컨대 좌약; (5) 흡입, 예컨대 에어로졸, 용액 및 건조 분말; 및 (6) 국소 투여, 예컨대 크림, 연고,로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 젤.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경구용으로 제조될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 흡입용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 비강 투여용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 경피 투여용으로 제조될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 국소 투여용으로 제조될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 압축 정제, 정제 마쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 속용성 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는, 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해됨으로써 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 성분으로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은, 비제한적으로, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락(shellAc), 암모니아화 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅 정제는, 당-코팅으로 둘러싸인 압축 정제이며, 이는 불쾌한 맛이나 냄새를 덮고 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있다. 필름-코팅 정제는, 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름-코팅은, 비제한적으로, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름-코팅은 당-코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는, 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제, 예를 들면 다층 정제, 및 프레스-코팅 또는 건식-코팅 정제이다.
정제 투여 형태는 활성 성분 단독으로부터 또는 본원에 기재된 하나 이상의 부형제(예컨대, 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 또는 착색제)와의 조합으로, 분말, 결정질 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용한다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(건식-충전 캡슐)로도 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 구역으로 이루어지며, 하나의 구역이 다른 구역 위로 미끄러져 들어가서 활성 성분을 완전히 둘러싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 연질 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이며, 이는 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올을 가함으로써 가소화된 것이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 본원에 기재된 것, 예를 들면, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 본원에 제공된 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반-고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제5,000,000호, 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 캡슐은 또한, 활성 성분의 용해를 변형 또는 유지하기 위해, 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 액체 및 반-고체 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상 시스템이며, 여기서는 하나의 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구체 형태로 분산되어 있으며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알코올 수용액은, 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예를 들어 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬)아세탈, 예컨대 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 수-혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함한다. 엘릭서는 투명하고 단맛이 나는 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당(예컨대, 자당)의 농축된 수용액이며, 보존제를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 액체 투여 형태의 경우, 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은, 투여를 위해 편리하게 측정될 수 있도록, 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체(예컨대, 물)로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반-고체 투여 형태는, 비제한적으로, 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 다이알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함하며, 이때 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 상기 제형은 하나 이상의 산화방지제, 예컨대 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형은 마이크로캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅하거나 매립함으로써 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 본원에 제공되는 약학 조성물은 또한, 리포좀, 마이셀, 미소구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 모든 제형에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 표적 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 상기 중합체는, 팔미토일 라디칼에 의해 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아마이도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아마이도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한, 약제의 제어 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 계획-방출 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질과 함께 공-제형화될 수 있다.
본원에 제공되는 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 제공되는 약학 조성물은, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예를 들면 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이셀, 리포좀, 미소구체, 나노시스템, 및 주사 전 액체 내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and PrActice of PharmAcy] 참조).
비경구 투여용으로 의도된 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장 제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 봉쇄제 또는 킬레이트화제, 동결 보호제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은, 비제한적으로, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화된 링거 주사를 포함한다. 비-수성 비히클은, 비제한적으로, 식물 유래의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두유, 및 코코넛유 및 야자씨유의 중쇄 트라이글리세라이드를 포함한다. 수-혼화성 비히클은, 비제한적으로, 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드, 및 다이메틸 설폭사이드를 포함한다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는, 비제한적으로, 페놀, 크레졸, 수은 화합물(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드(예컨대, 벤제토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 적합한 등장제는, 비제한적으로, 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함한다. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적합한 산화방지제는 본원에 기재된 것, 예컨대 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설페이트를 포함한다. 적합한 국소 마취제는, 비제한적으로, 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 본원에 기재된 것, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 유화제는 본원에 기재된 것, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 봉쇄제 또는 킬레이트화제는, 비제한적으로, EDTA를 포함한다. 적합한 pH 조정제는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함한다. 적합한 착화제는, 비제한적으로, 사이클로덱스트린, 예컨대 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여용으로 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장된다. 다중 투여 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도의 항균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은, 당분야에 공지되고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
하나의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한(ready-to-use) 멸균 용액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 멸균 건조 가용성 제품, 예를 들면, 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는, 동결건조 분말 및 피하 정제로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 바로-사용가능한 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
상기 약학 조성물은, 이식된 저장소로 투여하기 위해, 현탁액, 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 약학 조성물은, 체액에 불용성이지만 약학 조성물의 활성 성분이 이를 통해 확산되도록 허용하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비-가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들어 아크릴산과 메타크릴산의 에스터, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 가교결합되고 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트의 하이드로겔을 포함한다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드; 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체; 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은, 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로, 예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액 조성물로서 제조된다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 건조 분말로서 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은, 분무기를 통한 흡입에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태에 관한 것이다. 흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 전형적으로, 미분된 분말로서의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 미분된 분말로서의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 건조 분말에 사용하기에 특히 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨, 및 단당류, 이당류 및 다당류를 포함한다. 미분된 분말은, 예를 들어 미분화(micronisation) 및 밀링에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기가 감소된(예를 들어, 미분화된) 화합물은 약 1 내지 약 10 μm의 D50 값으로 정의될 수 있다(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정됨).
에어로졸은, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 액화된 추진제에 현탁 또는 용해시킴으로써 형성될 수 있다. 적합한 추진제는 할로겐화 탄소(halocarbon), 탄화수소 및 기타 액화 가스를 포함한다. 대표적인 추진제는 트라이클로로플루오로메탄(추진제 11), 다이클로로플루오로메탄(추진제 12), 다이클로로테트라플루오로에탄(추진제 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-다이플루오로에탄(HFA-152a), 다이플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄 및 펜탄을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에어로졸은 전형적으로, 정량 흡입기(metered dose inhaler, MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은, 제형의 물리적 안정성을 개선하거나 밸브 성능을 개선하거나 용해도를 개선하거나 맛을 개선하기 위해, 전형적으로 MDI와 함께 사용되는 추가적인 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 기타 부형제를 함유할 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은, 장기간 동안 환자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분은 문헌[PharmAceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온삼투에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 현탁액,로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가하여, 수성 또는 유성 기제(base)와 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 기제는, 예를 들어, 물 및/또는 오일, 예를 들면 유동 파라핀 또는 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 또는 피마자유, 또는 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 상기 기제의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제 및 겔화제는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지(woolfat), 밀랍, 카복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비-이온성 유화제를 포함한다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외부 적용을 위한 분말은, 임의의 적합한 분말 기제, 예를 들어 활석, 락토오스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는, 하나 이상의 분산제, 가용화제, 현탁화제 또는 보존제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 기제로 제형화될 수 있다.
국소 제제는, 영향을 받는 부위에 하루에 1회 이상 적용함으로써 투여될 수 있으며, 피부 영역에 걸쳐 밀봉 드레싱이 유리하게 사용될 수 있다. 접착제 저장소 시스템에 의해 지속적 또는 장기간의 전달을 달성할 수 있다.
화합물 및 약학 조성물의 사용
본 발명에 개시된 화합물 또는 약학 조성물은, 인간을 비롯한 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 암, 염증 또는 자가면역 질환을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 또한 RORγt를 억제하기 위한 다른 약제의 제조에도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물 중 화합물의 함량은, RORγt를 검출가능하게 억제하는 데 효과적인 것이며, 본 발명의 화합물은, 인간에서 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병 또는 가와사키병을 예방 또는 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은, 환자에게 투여된 본 발명의 화합물 또는 조성물의 효과량을 사용하여, 비제한적으로, 인간을 비롯한 포유동물에서 암, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병, 또는 가와사키병을 예방, 치료 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 또한, 동물, 예를 들면 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물 중 포유동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
일반적인 합성 단계
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예가 열거된다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예에 제한되지 않으며, 단지 본 발명을 실시하기 위한 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이때 치환기는, 추가로 언급되는 경우를 제외하고는, 상기 화학식 I 또는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된다.
당업자는, 기재되는 화학 반응이, 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본원에 개시된 범위 이내인 것으로 간주됨을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성이, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들어, 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건을 관행적으로 변경함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응은, 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하는데 적용성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하기 기술되는 예에서, 달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 제시된다. 시약은 상업적 공급처, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아크로스 케미칼 캄파니(Arcos Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)로부터 구입하였으며, 달리 제시되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 통상적인 용매는 상업적 공급처, 예를 들면 샨토우 샤이롱 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical FActory), 광동 광후아 리에이전트 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical FActory Co. Ltd.), 광조우 리에이전트 케미칼 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical FActory), 티안진 유유 화인 케미칼 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 티안진 후천 케미칼 리에이전트 팩토리(Tianjin Fuchen Chemical Reagent FActory), 우한 신후아위안 테크놀로지 디벨롭먼트 캄파니 리미티드(Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co., Ltd.), 칭다오 텅롱 리에이전트 케미칼 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.), 및 칭다오 오션 케미칼 팩토리(Qingdao Ocean Chemical FActory)로부터 구입하였다.
용매를 나트륨과 함께 환류시킴으로써 무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에터를 수득하였다. 용매를 CaH2와 함께 환류시킴으로써 무수 CH2Cl2 및 CHCl3를 수득하였다. EtOAc, PE, n-헥산, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 DMF를 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 개시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브(달리 언급되지 않는 한)를 사용하여 수행하였으며, 반응 플라스크에는 전형적으로, 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조시켰다.
칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 이용하여 수행하였다. 실리카 겔(300-400 메쉬)은 칭다오 오션 케미칼 팩토리로부터 구입하였다.
1H-NMR 스펙트럼은, CDCl3, DMSO-d6, CD3OD 또는 아세톤-d6(ppm으로 보고됨)을 용매로 사용하고, TMS(0 ppm) 또는 클로로폼(7.26 ppm)을 기준 표준물로 사용하여, 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 또는 브루커 600 MHz 분광계로 기록하였다. 피크 다중도를 보고하는 경우, 다음 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓어짐), dd(이중항의 이중항) 및 dt(삼중항의 이중항)). 제시되는 경우, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
저해상도 질량분석기(MS) 데이터의 측정 조건은 다음과 같다: 애질런트(Agilent) 6120 4중극자 HPLC-M(칼럼 모델: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 2.1×30 mm, 3.5 μm, 6 min, 유속 0.6 mL/min, 이동상: H2O(0.1% 폼산 포함) 중 5% 내지 95% ACN(0.1% 폼산 포함), UV 검출과 함께 210 nm/254 nm에서의 전자분무 이온화(ESI) 사용).
화합물의 순도는, 애질런트 1260 HPLC(칼럼 모델: 애질런트 조르박스 이클립스 플러스(Eclipse Plus) C18)를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 결정하고, DAD 검출기로 검출하였으며, 최종적으로 면적 표준화 방법을 이용하여 화합물 순도를 계산하였다.
명세서 전체에 걸쳐 하기 약어를 사용한다:
Ac2O: 아세트산 무수물;
AcOH: 아세트산;
AgOTf: 은 트라이플루오로메탄설포네이트;
Boc2O: 다이-3급-부틸 다이카보네이트;
CbzCl: 벤질 클로로포르메이트;
CDC13: 중수소화된 클로로폼;
CDI: N,N'-카보닐다이이미다졸;
DCM: 다이클로로메탄;
DAST: 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드;
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트;
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민;
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
DMSO-d6: 중수소화된 다이메틸 설폭사이드;
dccp·HBF4: 1,3-비스(다이사이클로헥실포스핀)프로판비스(테트라플루오로보레이트);
EtI: 요오드에탄;
EtOAc/EA: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에틸 알코올;
Et3N/TEA: 트라이에틸아민;
EDCI: 1-에틸-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드;
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트;
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
i-PrOH: 이소프로판올;
KOAc: 칼륨 아세테이트;
t-BuOK: 칼륨 3급-부톡사이드;
t-BuONa: 나트륨 3급-부톡사이드;
LiOH: 수산화리튬;
LiBH4: 리튬 보로하이드라이드;
MeCN/AcN: 아세토나이트릴;
MeI: 요오도메탄;
MeOH: 메탄올;
MeONa: 나트륨 메톡사이드;
MsCl: 메틸설폰일 클로라이드;
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II);
Pd(OAc)2: 팔라듐 다이아세테이트;
Pd(P(o-ToL)3)2(OAc)2: 다이아세톡시비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(II);
PE: 석유 에터;
TMSCF3: (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란;
TBSOTf: 3급-부틸다이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트;
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드;
TMSCF2Br: (브로모(다이플루오로)메틸)트라이메틸실란;
Pd/C: 활성탄 상 팔라듐;
TLC: 박막 크로마토그래피;
THF: 테트라하이드로퓨란;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
XantPhos: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐;
g: 그램;
h: 시간;
min: 분;
mmol: 밀리몰;
℃: 섭씨;
mL( mL): 밀리리터;
RT, rt, rt.: 실온;
rpm: 분당 회전수;
데스-마틴(Dess-Martin) 시약: 1,1-다이하이드로-1,1,1-트라이아세톡시-1,2-벤조요오도옥솔-3(1 H)-온;
Rt: 체류 시간;
t-Bu-XPhos: 2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐;
라웨슨(Lawesson's) 시약;
N(n-Bu)4 CN: 테트라부틸암모늄 시아나이드.
본 발명의 개시된 화합물을 제조하기 위한 전형적인 합성 단계가 하기 합성 반응식에 도시된다. 이때, X는 할로겐 원자를 나타내고; PG는 아미노 보호기를 나타내고; T1 및 T2는, 각각 독립적으로, 카복실기 및 아미노기로부터 선택되고, T1 및 T2는 동일한 기일 수 없고; n은 1 또는 3이다. 달리 명시 되지 않는 한, 고리 B, R, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8는 본원애 개시된 의미를 가진다.
중요한 중간체의 합성:
Figure pct00053
중간체 (a)는 다음 절차에 따라 제조할 수 있다:
화합물 (aa)를 화합물 (ab)와 반응시켜 화합물 (ac)를 수득할 수 있고, 화합물 (ac)를 촉매 수소화 반응시켜 화합물 (ad)를 수득할 수 있으며, 이어서 화합물 (ad)를 탈아민화시켜, 중간체 화합물 (a)를 수득할 수 있다.
합성 반응식 1
Figure pct00054
화합물 (4a) 또는 (4a')는 하기 절차에 의해 제조할 수 있다:
화합물(a)를 화합물(1a)로 치환하여, 화합물(2a)을 수득할 수 있고, 이어서 화합물(2a) 및 화합물(3a)을 아실화시켜 화합물(4a) 또는 (4a')를 수득할 수 있다.
합성 반응식 2
Figure pct00055
화합물 (7b) 또는 (7b')는 하기 절차에 의해 제조할 수 있다:
화합물 (1b) 및 화합물 (1a)를 아실화시켜 화합물 (2b) 또는 (2b')를 수득할 수 있고, 화합물 (2b) 또는 (2b')와 화합물 (3b)를 첨가 반응시켜 화합물 (4b) 또는 (4b')를 수득할 수 있고, 화합물 (4b) 또는 (4b')를 탈아민화시켜 화합물 (5b) 또는 (5b')를 수득할 수 있고, 화합물 (5b) 또는 (5b')를 화합물 (6b)와 반응시켜 화합물 (7b) 또는 (7b')를 수득할 수 있다.
합성 반응식 3
Figure pct00056
화합물 (5c) 또는 (5c')는 다음 절차에 따라 제조할 수 있다:
화합물 (1c)를 부가 반응시켜 화합물 (2c)를 수득할 수 있고, 화합물 (2c)와 화합물 (aa)를 치환 반응시켜 화합물(3c)를 수득할 수 있고, 화합물(3c)를 탈아민화시켜 화합물(4c)를 수득할 수 있고, 화합물 (4c)를 화합물 (2b) 또는 (2b')와 치환 반응시켜 화합물 (5c) 또는 (5c')를 수득할 수 있다.
합성 반응식 4
Figure pct00057
화합물 (5d) 또는 (5d')는 하기 절차에 의해 제조할 수 있다:
화합물(1d)를 화합물(1c)과 반응하여 화합물(2d)을 수득할 수 있고, 화합물(2d)를 메틸화시켜 화합물(3d)을 수득할 수 있고, 화합물(3d)를 탈아민화시켜 화합물(4d)를 수득할 수 있고, 화합물(4d)를 화합물 (2b) 또는 (2b')와 치환 반응시켜 화합물 (5d) 또는 (5d')를 수득할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물, 약학적 조성물 및 이의 용도는 실시예를 참조하여 하기에 추가로 설명될 것이다.
중간체의 합성: (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올
Figure pct00058
이를 국제 특허 출원 공개 제WO2017132432호에 개시된 방법으로서 제조하였다.
실시예
실시예 1. 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)페닐)아세트아마이드
Figure pct00059
단계 1: 3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.00 g, 4.40 mmol), 3급-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카복실레이트(1.20 g, 6.50 mmol), Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(14 mg, 0.02 mmol) 및 Ag2CO3(1.20 g, 4.40 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 이어서 DIPEA(3.00 mL, 18.15 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(15mLx 2) 및 포화된 NaCl 용액(15mLx 3)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 10/1/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(1.03 g, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 272.0 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
MeOH(20 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.03 g, 3.15 mmol)의 용액에 Pd/C(132 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 6/1/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(143 mg, 14%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 274.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘 하이드로클로라이드의 합성
3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(143 mg, 0.43 mmol)를 i-PrOH 중 HCl 용액(4 mL, 24.00 mmol, 6 mol/L)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘 하이드로클로라이드를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 230.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(4-나이트로페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘의 합성
질소 보호 하에, 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘 하이드로클로라이드, 1-플루오로-4-나이트로벤젠(0.10 mL, 0.94 mmol) 및 DIPEA(0.74 mL, 4.30 mmol)를 ACN(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 10/1/1)로 분리하여, 황색 고체(105 mg, 69%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 351.2 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)아닐린의 합성
MeOH(5 mL) 중 1-(4-나이트로페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘(105 mg, 0.30 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(20 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 어두운색 고체(75 mg, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 321.2 [M+H]+.
단계 6: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)페닐)아세트아마이드의 합성
질소 보호 하에, 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)아닐린(75 mg, 0.24 mmol), 2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트산(106 mg, 0.46 mmol)), EDCI(89 mg, 0.46 mmol) 및 HOBT(64 mg, 0.47 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.14 mL, 1.01 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaCl 용액(20 mL) 및 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 6/1/1)로 분리하여, 무색 고체(75 mg, 60%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 531.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 2. N-(4-(에틸설폰일)페닐)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00060
단계 1: 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘(400 mg, 1.75 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(750 mg, 3.49 mmol), Pd2(dba)3(141 mg, 0.15 mmol), XantPhos(173 mg, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3(1.11 g, 3.41 mmol)를 1,4-다이옥산(12 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 백색 분말(400 mg, 64%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 364.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 및 THF(10 mL) 중 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(461 mg, 10.99 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 70℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다(첨가하는 동안 다량의 백색 고체 입자가 침전됨). 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 여과하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 2개의 백색 고체를 합쳐 백색 고체(192 mg, 100%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 350.2 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(165 mg, 0.43 mmol), 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.29 mmol) 및 (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(88 mg), 0.44 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(88 mg, 0.87 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/DCM(v/v) = 1/4)로 분리하여, 백색 분말(100 mg, 66%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 531.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 3H), 2.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm): 167.540, 149.99, 145.65, 144.36, 137.06, 128.96, 128.66, 128.45, 128.07, 125.46, 119.89, 110.79, 52.72, 50.62, 47.14, 43.10, 40.18, 39.36, 31.19, 7.39.
실시예 3. 2-(4-(에틸설폰일)페닐)- N -(4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)페닐) 아세트아마이드
Figure pct00061
단계 1: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-요오도페닐)아세트아마이드의 합성
질소 보호 하에, 2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트산(10.20 g, 44.73 mmol), 4-요오도아닐린(7.50 g, 34.25 mmol) 및 HATU(19.80 g, 52.07 mmol)를 DCM(150 mL)에 용해시키고, 이어서 DIPEA(13 mL, 73.20 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(200 mL)을 가하고, 물(50mL×4)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(14.20 g, 97%)를 수득항?풔?.
MS (ESI, 양이온) m/z: 430.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 3-(4-(2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트아마이도)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-요오도페닐)아세트아마이드(500 mg, 1.17 mmol), 벤질 2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트(0.41 g, 2.00 mmol), Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(150 mg, 0.16 mmol), Ag2CO3(320 mg, 1.16 mmol) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.00 mmol)를 DMF(40 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃ 오일 욕에서 8시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(130 mg, 22%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 505.6 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드의 합성
MeOH(50 mL) 중 벤질 3-(4-(2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트아마이도)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 Pd/C(155 mg, 5%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축한 후, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 고체(80 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 373.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드의 합성
빙욕 하에, MeOH(20 mL) 중 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드(100 mg, 0.27 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.10 mL, 0.70 mmol)에 NaBH3CN(100 mg, 1.21 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 유기 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 연황색 고체(110 mg, 77%)를 수득하였다..
MS (ESI, 양이온) m/z: 531.6 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 4H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.09 (ddd, J = 25.8, 14.8, 7.4 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 4. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00062
단계 1: 4-브로모-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드의 합성
질소 보호 하에, 4-브로모벤조산(1.03 g, 5.12 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(1.02 g, 5.12 mmol), EDCI(1.43 g, 7.46 mmol) 및 HOBT(1.00 g, 7.40 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(1.4 mL, 10 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 고체(1.42 g, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 382.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 4-(4-((4-(에틸설폰일)벤질)카바모일)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 4-브로모-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드(368 mg, 0.96 mmol), 벤질 2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.72 mL, 9.58 mmol), Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(50 mg, 0.05 mmol) 및 Ag2CO3(265 mg, 0.96 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 이어서 DIPEA(0.5 mL, 2.82 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(100 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(372 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 505.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(피롤리딘-3-일)벤즈아마이드의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 4-(4-((4-(에틸설폰일)벤질)카바모일)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(372 mg, 0.74 mmol)의 용액에 Pd/C(265 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 진황색 오일(274 mg, 100%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 373.1 [M+H]+.
단계 4: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)벤즈아마이드의 합성
4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(145 mg, 0.83 mmol) 및 N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(피롤리딘-3-일)벤즈아마이드(154 mg, 0.41 mmol)를 EtOH(3 mL) 및 THF(3 mL)에 용해시키고, 이어서 AcOH(0.02 mL, 0.40 mmol) 및 NaBH3CN(259 mg, 4.12 mmol)을 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)을 천천히 가하여 반응을 켄칭시켰다. 감압 하에 농축하여, 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 DCM(30 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 고체(18 mg, 8%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 531.3 [M+H]+.
실시예 5. 2-(4-(에틸설폰일)페닐)- N -(4-(4-메틸-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드
Figure pct00063
단계 1: 3급-부틸 3-(4-(2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트아마이도)페닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-요오도페닐)아세트아마이드(9.30 g, 21.68 mmol), 3급-부틸 3-메틸-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트(3.01 g, 16.40 mmol), Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(1.26 g, 1.34 mmol) 및 Ag2CO3(7.50 g, 27.20 mmol)를 DMF(35 mL)에 용해시키고, 이어서 DIPEA(12.00 mL, 67.60 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 14시간 동안 가열 및 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)을 가하고, EtOAc(200mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 물(150mLx 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 회색 오일(3.00 g, 38%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 485.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤-3-일)페닐)아세트아마이드의 합성
3급-부틸 3-(4-(2-(4-(에틸설폰일)페닐)아세트아마이도)페닐)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(3.00 g, 6.19 mmol)는 EtOAc 중 HCl 용액(25 mL, 6 mol/L)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 수성 NaHCO3(40 mL)를 가했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 유기 용매를 제거하였다. 남아 있는 수성 상을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 회색 오일(217 mg, 9%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 385.3 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(4-메틸피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드의 합성
THF/MeOH(5 mL/5 mL)의 혼합 용매 중 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤-3-일)페닐)아세트아마이드(217 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Pd/C(612 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(149 mg, 68%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 387.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(4-메틸-1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드의 합성
EtOH/THF(3 mL/3 mL) 중 2-(4-(에틸설폰일)페닐)-N-(4-(4-메틸피롤리딘-3-일)페닐)아세트아마이드(149 mg, 0.39 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.10 mL, 0.70 mmol)의 용액에 AcOH(0.01 mL, 0.50 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(318 mg, 5.06 mmol)을 가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 Na2CO3 용액(20 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 유기 용매를 제거하고, 수성 상을 EtOAc(40 mLx 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/19)로 분리하여, 백색 고체(83 mg, 40%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 545.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 6. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00064
EDCI(96 mg, 0.50 mmol), HOBT(70 mg, 0.52 mmol), DIPEA(40 mg, 0.31 mmol), 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산(100) mg, 0.29 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸)설폰일)페닐)에탄올(66 mg, 0.29 mmol)을 DCM(5 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 분말(100 mg, 62%)을 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 561.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 7. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00065
단계 1: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
EDCI(16.11 g, 84.04 mmol), DMAP(1.71 g, 14.00 mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-메틸렌피롤리딘-2-카복실산(10.00 g, 44.00 mmol)을 DCM/MeOH(100 mL/28 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 35℃에서 29시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(10.21 g, 96%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 242.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, Ag2CO3(6.09 g, 22.10 mmol), Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(220 mg, 0.23 mmol), 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(5.00 g, 21.77 mmol), (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-카복실레이트(6.40 g, 26.50 mmol) 및 DIPEA(15 mL, 86.70 mmol)를 DMF(60 mL))에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 21시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(200 mL)로 희석하고, H2O(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15mLx 3)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 유성 액체(7.5 g, 89%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 330.1 [M-56+H]+.
단계 3: (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
MeOH(40 mL) 중 (S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1,2-다이카복실레이트(7.50 g, 19.46 mmol)의 용액에 Pd/C(1.00 g, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색의 투명한 액체(7.50 g, 99%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 332.0 [M-56+H]+.
단계 4: (2S)-3급-부틸 2-하이드록시메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(40 mL) 중 (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(7.00 g, 18.07 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4(18 mL, 36.00 mmol, 2mol/L) 용액을 빙욕 하에 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(30 mL) 용액을 천천히 부어 반응을 켄칭하였으며, 이어서 다량의 기체가 방출되었다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하였다. 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 유성 액체(5.51 g, 85%)를 수득하였다.
MS (ESI, 양이온) m/z: 304.1 [M-56+H]+.
단계 5: (2S)-3급-부틸 2-메톡시메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
NaOH(220 mg, 5.50 mmol) 및 DMF(10 mL) 중 (2S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g , 2.80 mmol)에 요오도메탄(0.85 mL, 14.00 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, H2O(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20mLx 3)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 액체(900 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 318.1 [M+H]+.
단계 6: (2S)-2-메톡시메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘의 합성
DCM/TFA(8 mL/3 mL)의 용액에 (2S)-3급-부틸 2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.41 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 NaOH 용액(4 mol/L)을 천천히 가하여, 시스템의 pH를 약 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mLx 3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 고체(200 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 274.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘(200 mg, 0.73 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(320 mg, 1.49 mmol), Pd2(dba))3(66 mg, 0.07 mmol), XantPhos(86 mg, 0.15 mmol) 및 Cs2CO3(723 mg, 2.22 mmol)를 1,4-다이옥산 (8 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 12시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(120 mg, 40%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 408.2 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(4 mL) 중 메틸 4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트(120 mg, 0.29 mmol)에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(250 mg, 5.96 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 70℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하고, 이어서 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(100 mg, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 394.3 [M+H]+.
단계 9: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(119 mg, 0.31 mmol), TEA(80 mg, 0.79 mmol), 4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.20 mmol) 및 (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(62 mg, 0.31 mmol)을 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(55 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 575.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 8. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00066
EDCI(75 mg, 0.39 mmol), HOBT(56 mg, 0.39 mmol), 4-((2S)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.25 mmol) 및 (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(90 mg, 0.39 mmol)을 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다 14시간 동안 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(101 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 605.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 9. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00067
단계 1: 벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
빙수 욕에서, MeOH(30 mL) 중 벤질 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(3.34 g, 15.20 mmol)의 용액에 NaBH4(1.00 g, 26.00 mmol)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, 이 반응 용액에, 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 감압 하에 농축하여, MeOH를 제거하였다. 수성 상을 DCM(30mLx 3)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 2/1/1)로 분리하여, 황색 액체(3.30 g, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 222.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.03 g, 4.66 mmol), 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.53 g, 6.80 mmol), Cs2CO3(2.98 g, 9.15 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0.24 mmol) 및 t-Bu-XPhos(199 mg, 0.47 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(688 mg, 40%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 366.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(10 mL) 중 벤질 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(688 mg, 1.88 mmol)의 용액에 Pd/C(70 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황갈색 액체(429 mg, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 232.1 [M+H]+.
단계 4: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
질소 보호 하에, 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(123 mg, 0.53 mmol), 4-브로모-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드(302 mg, 0.79 mmol), Pd2(dba)3 (93 mg, 0.10 mmol), XantPhos(68 mg, 12 mmol) 및 t-BuONa(100 mg, 1.04 mmol)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃에서 가열하고, 오일 욕에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(120 mg, 42%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 533.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 10. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-(메틸(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00068
단계 1: 벤질 3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
4-(트라이플루오로메틸)아닐린(2.05 g, 12.73 mmol), 벤질 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(3.32 g, 15.15 mmol) 및 AcOH(1.40 mL, 24.50 mmol)를 EtOH(30 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 NaBH3CN(3.90 g, 62.06 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수성 상을 DCM(40mLx 3)으로 추출하고, 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황색 고체(1.11 g, 24%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 365.3 [M+H]+.
단계 2: 벤질 3-(메틸(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
AcN(8 mL) 중 벤질 3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(504 mg, 1.38 mmol) 및 NaOH(75 mg, 1.88 mmol)의 현탁액에 MeI(0.30 mL, 4.80 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 수성 상을 DCM(20mLx 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 10/1/1)로 분리하여, 황색의 투명한 액체(391 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 379.2 [M+H]+.
단계 3: N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질 3-(메틸(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(198 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 후, 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 오일(128 mg, 100%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 245.2 [M+H]+.
단계 4: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-(메틸(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
질소 보호 하에, N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민(126 mg, 0.52 mmol), N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-요오도벤즈아마이드(342 mg, 0.80 mmol)(합성 방법은 실시예 4의 단계 1 참조), Pd2(dba)3(97 mg, 0.11 mmol), XantPhos(70 mg, 0.12 mmol) 및 t-BuONa(100 mg, 1.04 mmol)를 톨루엔(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 110℃ 오일 욕에서 14시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 2회 분리하여, 황색 고체(141 mg, 50%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 546.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.42 (dt, J = 10.5, 6.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (ddd, J = 18.0, 13.6, 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 11. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00069
단계 1: 벤질 3-((3급-부톡시카보닐)(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(6 mL) 중 벤질 3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(714 mg, 1.96 mmol) 및 DMAP(470 mg, 3.85 mmol)의 용액에 Boc2O(0.90 mL, 3.90 mmol)를 천천히 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류 하에 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 무색 액체(539 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 487.2 [M+23]+.
단계 2: 3급-부틸 피롤리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질 3-((3급-부톡시카보닐)(4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(485 mg, 1.33 mmol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 오일(300 mg, 100%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 331.1 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (1-(4-((4-(에틸설폰일)벤질)카바모일)페닐)피롤리딘-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트의 합성
질소 보호 하에, 3급-부틸 피롤리딘-3-일(4-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트(132 mg, 0.45 mmol), N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-요오도벤즈아마이드(642 mg, 1.55 mmol), Pd2(dba)3(93 mg, 0.10 mmol), XantPhos(68 mg, 0.12 mmol) 및 t-BuONa(100 mg, 1.04 mmol)를 톨루엔(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 오일(277 mg, 97%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 632.2 [M+H]+.
단계 4: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(3-((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
3급-부틸 (1-(4-((4-(에틸설폰일)벤질)카바모일)페닐)피롤리딘-3-일)(4-(트라이플루오로메틸)페닐)카바메이트(70 mg, 0.11 mmol)를 i-PrOH 중 HCl 용액(20 mL, 91.60 mmol, 4.58 mol/L)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 황색 고체(55 mg, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 532.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (br, 1H), 3.75 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 12. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00070
단계 1: 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
DMSO(10 mL) 중 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(478 mg, 2.07 mmol) 및 4-플루오로벤조나이트릴(750 mg, 6.19 mmol)의 용액에 K2CO3(1.50 g, 10.90 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 120℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(80 mL)로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(10mL×3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 백색 고체(512 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 333.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
EtOH(15 mL) 중 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(512 mg, 1.54 mmol)의 용액에 MeONa(2.87 g, 52.52 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 10시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 H2O(100 mL)를 가하여, 모든 고체를 용해시켰다. 수성 상을 DCM(30mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 부산물 아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. 수성 상을 HCl 용액(1 mol/L)으로 pH 3으로 중화시키고, 이어서 수성 상을 EtOAc(30 mLx 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체(329 mg, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(123 mg, 0.35 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(94 mg, 0.41 mmol), EDCI(134 mg, 0.70 mmol) 및 HOBT(94 mg, 0.70 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.14 mL, 1.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaCl 용액(20 mL) 및 포화된 Na2CO3 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(122 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 563.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 13. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00071
단계 1: 3급-부틸 (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.34 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(865 mg, 5.34 mmol), 및 PPh3(2.00 g, 5.83 mmol)를 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(1.40 mL, 7.11 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 생성물을 연황색 액체(1.76 g, 100%)로 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 276.2 [M-56+H]+.
단계 2: (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 2.42 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화된 탄산수소나트륨을 가하여 세척하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 연적색 액체(558 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 232.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (R)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(600 mg, 2.60 mmol), Pd2(dba)3(237 mg, 0.26 mmol), Xantphos(225 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3(1.70 g, 5.22 mmol), 및 메틸 4-요오도벤조에이트(840 mg, 3.91 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 순차적으로 가하고, 100℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(800 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 366.2 [M+H]+.
단계 4: (R)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(7 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 (R)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(88 mg, 2.10 mmol) 용액을 가??다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(25 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(251 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 5: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(81 mg, 0.42 mmol), HOBT(57 mg, 0.42 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(78 mg, 0.34 mmol), (R)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.28 mmol) 및 TEA(43 mg, 0.42 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(133 mg, 83%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 563.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 14. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00072
3급-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 13의 단계 1 내지 단계 5의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(125 mg, 78%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 563.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 15. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00073
단계 1: (S)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄설포네이트의 합성
빙욕 하에, MsCl(1.00 mL, 12.92 mmol)을 THF(20 mL) 중 (S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(1.03 g, 10.20 mmol) 및 TEA(3.00 mL, 21.58 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 시스템을 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2: (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-온의 합성
(S)-2-옥소피롤리딘-3-일메탄설포네이트(1.82 g, 10.20 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(1.65 g, 10.20 mmol) 및 K2CO3(7.00 g, 50.65 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 80℃ 오일 욕에서 22시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(80 mL)로 희석하고, NaHCO3 용액(20mLx 5)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 오일(315 mg, 13%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 246.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (R)-4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (R)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-온(315 mg, 1.28 mmol), 메틸 4-브로모벤조에이트(198 mg, 0.92 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.02 mmol), XantPhos(22 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(403 mg, 1.23 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 6시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황색 고체(335 mg, 68%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.0 [M+H]+.
단계 4: (R)-4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
THF/H2O(10 mL/ 3 mL) 중 메틸 (R)-4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(232 mg, 0.61 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(81 mg, 1.93 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 가열하고, 50℃ 오일 욕에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 반응 용액에 H2O(20 mL)를 가하고, 이어서 HCl 용액(1 mol/L)을 적가하여, 상기 시스템의 pH를 약 3으로 조정하였다. 수성 상을 감압 하에 농축하여, 황색 고체(223 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 398.3[M+Na]+.
단계 5: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-4-(2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(122 mg, 0.33 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(93 mg, 0.41 mmol), EDCI(195 mg, 1.02 mmol) 및 HOBT(139 mg, 1.03 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.20 mL, 1.40 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(80 mL)을 가하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 황색 고체(130 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 577.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 16. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-2-옥소-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00074
(S)-3-하이드록시피롤리딘-2-온을 원료로 사용하여, 실시예 15의 단계 1 내지 단계 5의 방법을 참고함으로써, 표제 화합물을 황색 고체(120 mg, 62%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 577.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 17. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00075
단계 1: 3급-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 3급-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.44 mmol), 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(822 mg, 3.65 mmol)), Pd(OAc)2(30 mg, 0.13 mmol), t-Bu-XPhos(106 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(1.58 g, 4.85 mmol)를 톨루엔(16 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(300 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 294.7 [M-56+H]+.
단계 2: (3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(6 mL) 중 3급-부틸 (3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.86 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 액체(106 mg, 50%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 250.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(100 mg, 0.40 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(166 mg, 0.60 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.04 mmol), XantPhos(34 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(261 mg, 0.80 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열하고, 100℃ 오일 욕에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(100 mg, 63%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 398.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(86 mg, 2.05 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 고체(50 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 340.2 [M+H]+.
단계 5: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(37 mg, 0.16 mmol), 4-((3S,4S)-3-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(50 mg, 0.16 mmol), EDCI(38 mg, 0.20 mmol), HOBT(27 mg, 0.20 mmol) 및 TEA(27 mg, 0.27 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(40 mL)을 가하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 581.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 18. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00076
단계 1: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10.00 g, 40.77 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(6.60 g, 40.71 mmol), PPh3(15.40 g, 44.87 mmol)를 THF(160 mL)에 용해시켰다. DIAD(10.50 mL, 53.30 mmol)를 빙욕 하에 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(50 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 냉각시키면서 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 백색 고체(9.30 g, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 411.9 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(70 mL) 중 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(7.00 g, 17.98 mmol)의 용액에 빙욕 하에 LiBH4(590 mg, 27.09 mmol)를 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(40 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 유성 액체를 수득하였다. (5.90 g, 91%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 383.9 [M+Na]+.
단계 3: ((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성
3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(5.90 g, 16.33 mmol)를 DCM(40 mL)과 메탄올 중 HCl(20 mL, 20%)의 혼합 용액에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(4.30 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 262.2 [M+H]+.
단계 4: 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, ((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(500 mg, 1.91 mmol), Pd2(dba)3(175 mg, 0.19 mmol)), XantPhos(167 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3(1.90 g, 5.83 mmol) 및 에틸 4-요오도벤조에이트(686 mg, 2.48 mmol)를 1,4-다이옥산(12 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 갈색 고체(248 mg, 32%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.3 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
THF(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(95 mg, 2.26 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 무색 액체(100 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 382.1 [M+H]+.
단계 6: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.26 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(72 mg, 0.31 mmol), EDCI(75 mg, 0.39 mmol), HOBT(53 mg, 0.39 mmol) 및 TEA(53 mg, 0.52 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(78 mg, 50%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 593.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 19. 4-((2 S )-2-(에톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드
Figure pct00077
단계 1: (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10.03 g, 40.89 mmol), 1-브로모-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(13.80 g, 61.30 mmol)), Cs2CO3(27 g, 82.87 mmol), Pd(OAc)2(460 mg, 2.05 mmol) 및 t-Bu-XPhos(1.70 g, 4.00 mmol)를 톨루엔(100 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, DCM(120 mL)으로 희석하고, H2O(50 mL) 및 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(4.34 g, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 412.2 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(30 mL) 중 (2S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(4.34 g, 11.10 mmol)의 용액에 LiBH4(500 mg, 22.96 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액(40 mL)을 반응 용액에 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM(50 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 3/1/1)로 분리하여, 백색 고체(3.16 g, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 384.2 [M+Na]+.
단계 3: ((2S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성
3급-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(231 mg, 0.64 mmol)를 i-PrOH 중 HCl 용액(10 mL, 45.80 mmol, 4.58 mol/L)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에, 포화된 Na2CO3 용액(20 mL)을 가했다. 수성 상을 DCM(40mLx 3)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 분홍색 고체(160 mg, 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 262.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
질소 보호 하에, ((2S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(160 mg, 0.61 mmol), 4-요오도벤조나이트릴(230 mg, 1.26 mmol), Pd2(dba)3(115 mg, 0.13 mmol), XantPhos(80 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol)를 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 수용액(40 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 2/1/1)로 분리하여, 황갈색 고체(198 mg, 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 363.3 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
질소 보호 하에, DMF(4 mL) 중 4-((2S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(250 mg, 0.69 mmol)의 용액에 NaH(55 mg, 1.38 mmol, 60%)를 가했다. 30분 후, EtI(0.10 mL, 1.25 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(10mLx 5)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황색 고체(188 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 391.5 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
질소 보호 하에, EtOH(5 mL) 중 4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(188 mg, 0.48 mmol)의 용액에 MeONa(453 mg, 8.07 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 반응 용액에 HCl 용액(20 mL, 1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc(20mLx 3)로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 진황색 고체(195 mg, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.5 [M+H]+.
단계 7: 4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드의 합성
4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(95 mg, 0.23 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(70 mg, 0.35 mmol), EDCI(90 mg, 0.47 mmol) 및 HOBT(63 mg, 0.47 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.10 mL, 0.72 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaCl 용액(20 mL) 및 포화된 Na2CO3 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1) 및 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피(전개 용매: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(34 mg, 25%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 591.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 16.1, 10.4, 4.7 Hz, 3H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 20. 4-((2 S )-2-(에톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00078
4-((2S)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(95 mg, 0.23 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(65 mg, 0.28 mmol), EDCI(90 mg, 0.47 mmol) 및 HOBT(63 mg, 0.47 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.10 mL, 0.72 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 Na2CO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/2) 및 분취용 실리카 겔 플레이트 크로마토그래피(전개 용매: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 고체(75 mg, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 621.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.14 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 21. 4-((2 S ,4 R )-2-(에톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤자아마이드
Figure pct00079
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, THF(10 mL) 중 요오도에탄(1.50 mL, 18.75 mmol) 및 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.66 mmol)의 요액에 NaH(531 mg, 13.28 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(150 mg, 23%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 334.1 [M-56+H]+.
단계 2: (2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(6 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화된 탄산수소나트륨을 가하여 세척하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(111 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 290.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(100 mg, 0.35 mmol), Pd2(dba)3(31 mg, 0.03 mmol), XantPhos(30 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(225 mg, 0.69 mmol) 및 에틸 4-요오도벤조에이트(89 mg, 0.41 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)에 순차적으로 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(70 mg, 48%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 424.0 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 LiOH·H2O (50 mg, 1.19 mmol) 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(60 mg, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.1 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
EDCI(56 mg, 0.29 mmol), HOBT(39 mg, 0.29 mmol), TEA(30 mg, 0.30 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(40 mg, 0.17 mmol) 및 4-((2S,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.15 mmol)을 DCM(4 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 621.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 22. 4-((2 S ,4 S )-2-(에톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤자아마이드
Figure pct00080
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 8.15 mmol)를 원료로 사용하여, 실시예 18의 단계 1 내지 단계 2의 방법 및 실시예 21의 단계 1 내지 단계 5의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(60 mg, 72%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 621.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 23. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00081
단계 1: 4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
DCM(5 mL) 중 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(210 mg, 0.58 mmol)(제조 방법은, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하는, 실시예 19의 단계 1 내지 단계 4의 방법을 참조함)의 용액에 DAST(0.30 mL, 2.30 mmol)를 실온에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)을 반응 용액에 가하고, 이어서 수성 상을 DCM(30 mLx 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/DCM/EtOAc(v/v/v) = 5/1/1)로 분리하여, 황갈색 고체(171 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 365.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
EtOH(6 mL) 중 4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(135 mg, 0.37 mmol)의 용액에 MeONa(822 mg, 15.22 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 가열하고, 100℃의 오일 욕에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 이 반응 용액에 H2O(20 mL)를 가한 후 DCM(10mLx 2)으로 추출하였다. HCl 용액(1.0 mol/L)을 수성 상에 가하여, pH를 약 3으로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20 mLx 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다(99 mg, 70%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 384.2 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(43 mg, 0.11 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(30 mg, 0.15 mmol), EDCI(45 mg, 0.23 mmol) 및 HOBT(32 mg, 0.24 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.05 mL, 0.40 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaCl 용액(20 mL) 및 포화된 Na2CO3 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 고체(51 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 565.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 24. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00082
4-((2S,4R)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(56 mg, 0.15 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(43 mg, 0.19 mmol), EDCI(57 mg, 0.30 mmol) 및 HOBT(42 mg, 0.31 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.06) mL, 0.40 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(80 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 Na2CO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 분홍색 고체(55 mg, 63%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 595.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.33 - 5.29 (m, 1H), 5.08 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 31.2, 13.6, 1.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.7, 8.3 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 25. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00083
단계 1: 4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
질소 보호 하에, THF(4 mL) 중 MeI(0.15 mL, 2.40 mmol) 및 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaH(50 mg, 1.25 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 반응 용액에 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(120 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 377.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
EtOH(10 mL) 중 4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 MeONa(5.70 g, 105.52 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액에, H2O(15 mL)를 가하여 반응을 켄칭하였다. HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 약 5로 조정하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(60 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 고체(360 mg, 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 396.3 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(90 mg, 0.45 mmol), 4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.25 mmol), HATU(216 mg, 0.57 mmol) 및 TEA(0.10 mL, 0.72 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(115 mg, 53%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 577.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 - 7.72 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 26. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00084
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(132 mg, 0.58 mmol), 4-((2S,4R)-2-(메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(190 mg, 0.48 mmol), EDCI(138 mg, 0.72 mmol) 및 HOBT(97 mL, 0.72 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(110 mg, 38%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 607.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 27. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00085
단계 1: 에틸 4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 1-브로모프로판(0.50 mL, 4.66 mmol) 및 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.49 mmol)에 NaH(195 mg, 4.88 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하고, 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(160 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 452.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(442 mg, 10.53 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(70 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 424.3 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(50 mg, 0.22 mmol), 4-((2S,4R)-2-(프로폭시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(70 mg, 0.17 mmol), HATU(95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(64 mg, 0.50 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(40 mg, 38%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 635.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.27 - 5.20 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 3H), 3.57 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 28. 4-((2 S ,4 R )-2-(부톡시메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00086
단계 1: 에틸 4-((2S,4R)-2-(부톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 1-브로모부탄(0.50 mL, 4.66 mmol) 및 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.49 mmol)의 용액에 NaH(98 mg, 2.45 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(160 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 466.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-(부톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(부톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(160 mg, 0.34 mmol)의 용액에 H2O (3 mL) 중 LiOH·H2O(442 mg, 10.53 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(70 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 438.3 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4R)-2-(부톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(50 mg, 0.22 mmol), 4-((2S,4R)-2-(부톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(70 mg, 0.16 mmol), HATU(95 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA(64 mg, 0.50 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(35 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 649.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 - 5.21 (m, 2H), 4.24 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 29. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00087
단계 1: 에틸 4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, THF(8 mL) 중 1-브로모-2-플루오로에탄(2.00 mL, 26.77 mmol) 및 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(450 mg, 1.10 mmol)의 용액에 NaH(272 mg, 6.80 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(240 mg, 48%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 456.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(240 mg, 0.53 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(442 mg, 10.53 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 고체(150 mg, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 428.1 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(96 mg, 0.42 mmol), 4-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(150 mg, 0.35 mmol), EDCI(100 mg, 0.52 mmol) 및 HOBT(71 mL, 0.53 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(90 mg, 40%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 639.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 - 5.23 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 30. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00088
단계 1: ((2S,4R)-1-(4-시아노페닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 합성
질소 보호 하에, DCM(6 mL) 중 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(200 mg, 0.55 mmol) 및 TEA(0.20 mL, 1.43 mmol)의 용액에 MsCl(0.10 mL, 1.29 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(160 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 441.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
AcN(4 mL) 중 ((2S,4R)-1-(4-시아노페닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Cs2CO3(177 mg, 0.54 mmol) 및 3,3,3-트라이플루오로프로필-1-올(160 mg, 1.60 mmol)을 가했다. 이 반응 용액을 가열하고, 80℃ 오일 욕에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색을 수득하였다. 고체(46 mg, 76%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 445.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
EtOH(5 mL) 중 4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 MeONa(1.20 g, 22.21 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 가열하고, 100℃의 오일 욕에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 반응 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(80 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.2 [M+H]+.
단계 4: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(55 mg, 0.24 mmol), 4-((2S,4R)-2-((2,2,2-트라이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.17 mmol), EDCI(49 mg, 0.26 mmol) 및 HOBT(35 mL, 0.26 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(76 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 675.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 - 5.21 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.52 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 31. 4-((2 S ,4 R )-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00089
단계 1: 4-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴의 합성
질소 보호 하에, THF(8 mL) 중 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(300 mg, 0.83 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(0.40 mL, 4.12 mmol)에 NaH(100 mg, 2.50 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 반응 용액에 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(178 mg, 52%)를 제공한다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 416.9 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
EtOH(8 mL) 중 4-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조나이트릴(400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 MeONa(2.20 g, 40.73 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 16시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 H2O(15 mL)를 가하여 반응을 켄칭하고, HCl 용액(12mol/L)을 가하여, pH를 약 5로 조정하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(60 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 고체(160 mg, 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 436.3 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(84 mg, 0.37 mmol), 4-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(160 mg, 0.37 mmol), EDCI(105 mg, 0.55 mmol) 및 HOBT(74 mg, 0.55 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(100 mg, 42%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 647.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 - 5.20 (m, 2H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.58 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 1H), 0.53 - 0.48 (m, 2H), 0.19-1.15 (m, 2H).
실시예 32. 4-((2 S ,4 R )-2-((2-시아노에톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00090
단계 1: 4-((2S,4R)-2-((2-시아노에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 3-브로모프로피오나이트릴(0.30 mL, 3.62 mmol) 및 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaH(60 mg, 1.50 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 435.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4R)-2-((2-시아노에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(15 mg, 0.07 mmol), 4-((2S,4R)-2-((2-시아노에톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(25 mg, 0.06 mmol), EDCI(16 mg, 0.08 mmol), HOBT(11 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(11 mg, 0.11 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(10 mg, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 646.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d,, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.31 - 5.26 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 33. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00091
단계 1: 4-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 메실레이트(420 mg, 2.53 mmol) 및 에틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.49 mmol)에 NaH(80 mg, 2.00 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 황색 액체(50 mg, 23%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 452.1 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(30 mg, 0.13 mmol), 4-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3)-일)옥시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(50 mg, 0.11 mmol), EDCI(31 mg, 0.16 mmol), HOBT(22 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(22 mg, 0.22 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 663.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 34. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00092
테트라하이드로-2H-피란-4-일 메실레이트(600 mg, 3.33 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 33의 합성방법을 참고함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(12 mg, 28%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 667.2 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H).
실시예 35. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00093
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-((S)-3-메틸모폴린-4-카보닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복실산(800 mg, 2.13 mmol), (3S)-3-메틸모폴린(323 mg, 3.20 mmol), HATU(1.22 g, 3.21 mmol) 및 TEA(0.90 mL, 6.46 mmol)를 DCM(16 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 무색 액체(851 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 459.3 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(12 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-2-((S)-3-메틸모폴린-4-카보닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 1.75 mmol)의 용액에 BH3·SMe2(0.50 mL, 5.00 mmol, 1.0 mol/L)를 빙욕 하에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. MeOH(20 mL)를 반응 용액에 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(480 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 445.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-3-메틸-4-(((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메틸)모폴린의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.90 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(310 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 345.3 [M+H]+.
단계 4: 에틸 4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-메틸-4-(((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메틸)모폴린(300 mg, 0.87 mmol), Pd2(dba)3(79 mg, 0.09 mmol), XantPhos(75 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3(567 mg, 1.74 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(312 mg, 1.13 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 갈색 액체(346 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 493.4 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O (127 mg, 3.03 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 갈색 액체(90 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 465.1 [M+H]+.
단계 6: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(47 mg, 0.20 mmol), 4-((2S,4R)-2-(((S)-3-메틸모폴린일)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.17 mmol), EDCI(50 mg, 0.26 mmol), HOBT(34 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(34 mg, 0.34 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(76 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 676.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.8, 9.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 13.2, 3.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 36. 4-((2 R ,4 R )-2-(시아노메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00094
단계 1: 에틸 4-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
에틸 4-((2S,4R)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(300 mg, 0.62 mmol) 및 N(n-Bu)4CN(330 mg, 1.23 mmol)을 ACN(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 80℃의 오일 욕에서 5시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(200 mg, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 419.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.36 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(402 mg, 9.58 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(95 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 391.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(68 mg, 0.30 mmol), 4-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(90 mg, 0.23 mmol), HATU(131 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA(101 mg, 0.78 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 43%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 602.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 37. (2S,4R)-1-(4-(((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바모일)페닐)-N-메톡시-N-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00095
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복실산(1.00 g, 2.66 mmol), N-메톡시메틸아민 하이드로클로라이드(312 mg, 3.20 mmol)), HATU(1.52 g, 4.00 mmol) 및 DIPEA(1.30 mL, 7.87 mmol)를 DCM(16 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하여, 백색 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 무색 액체(912 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 441.3 [M+Na]+.
단계 2: (2S,4R)-N-메톡시-N-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복스아마이드의 합성
DCM(16 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 2.15 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(6 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(4.30 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 319.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4R)-N-메톡시-N-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복스아마이드(400 mg, 1.26 mmol), Pd2(dba)3(175 mg, 0.13 mmol), XantPhos(109 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3(818 mg, 2.51 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(416 mg, 1.51 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(150 mg, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 467.3 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 4-((2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(89 mg, 2.12 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 32%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 439.1 [M+H]+.
단계 5: (2S,4R)-1-(4-(((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바모일)페닐)-N-메톡시-N-메틸-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-카복스아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(10 mg, 0.34 mmol), 4-((2S,4R)-2-(메톡시(메틸)카바모일)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(15 mg, 0.03 mmol), EDCI(10 mg, 0.05 mmol), HOBT(7 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(8 mg, 0.08 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(6 mg, 27%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 550.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 38. 4-((2 R ,4 R )-2-((다이플로오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00096
단계 1: (2R,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2R,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 8.15 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(1.60 g, 9.87 mmol), 및 PPh3(3.10 g, 9.03 mmol)을 THF(30 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(2.00 mL, 10.16 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(25 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체(트라이페녹시포스핀)가 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(2.50 g, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 412.1 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2R,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(30 mL) 용액에 (2R,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.00 g, 7.70 mmol)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 0℃로 옮기고, LiBH4(336 mg, 15.43 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(30 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 액체(2.50 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 384.0 [M+Na]+.
단계 3: 3급-부틸 (2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(1 mL) 중 3급-부틸 (2R,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.38 mmol)의 용액에 H2O(1 mL), KOAc(678 mg, 6.91 mmol) 및 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.22 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(420 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 434.3 [M+Na]+.
단계 4: (2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM (8 mL) 중 3급-부틸 (2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.97 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(280 mg, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 312.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(280 mg, 0.90 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol), XantPhos(78 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3(300 mg, 0.92 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(353 mg, 1.35 mmol)를 순서대로 1,4-다이옥산(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(300 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.0 [M+H]+.
단계 6: 4-((2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 4-((2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(240 mg, 0.54 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(226 mg, 5.39 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(172 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.0 [M+H]+.
단계 7: 4-((2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
EDCI(43 mg, 0.22 mmol), HOBT(30 mg, 0.22 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(44 mg, 0.19 mmol), 4-((2R,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(65 mg, 0.15 mmol) 및 TEA(45 mg, 0.44 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(84 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 643.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 39. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00097
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 38의 단계 1 내지 단계 7의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(55 mg, 62%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 643.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 40. 4-((2 S ,4 R )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00098
(2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 38의 단계 1 내지 단계 7의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(66 mg, 74%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 643.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 41. 4-((2 R ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00099
(2R,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 8.15 mmol)를 원료로 사용하여, 실시예 38의 단계 1 내지 단계 7의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 연황색 고체(48 mg, 81%))로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 643.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 4.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 42. 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00100
단계 1: 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF/H2O(8 mL/3 mL) 중 ((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(500 mg, 1.91 mmol) 및 NaHCO3 (643 mg, 7.65 mmol)의 용액에 CbzCl(0.35 mL, 2.49 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(700 mg, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 396.2 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4R)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트 및 DMAP(21 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Ac2O(0.25 mL, 2.66 mmol) 및 TEA(0.50 mL, 3.60 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 액체(700 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 438.2 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4R)-2-((티오아세톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
톨루엔(12 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(아세톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)카복실레이트(700 mg, 1.60 mmol)의 용액에 라웨슨 시약(8.41 g, 20.79 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 110℃의 오일 욕에서 17시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(76 mg, 10%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 476.3 [M+Na]+.
단계 4: 벤질 (2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, DCM(2 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-((티오아세톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 (2 mL) DAST(60 mg, 0.37 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(20 mL)을 가하고, NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(56 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 482.0 [M+Na]+.
단계 5: (2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(6 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(56 mg, 0.12 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(20 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(39 mg, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 326.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(35 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmol), XantPhos(10 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3(70 mg, 0.21 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(42 mg, 0.16 mmol)를 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(16 mg, 32%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 460.3 [M+H]+.
단계 7: 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(30 mg, 0.72 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(9 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.3 [M+H]+.
단계 8: 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(6 mg, 0.03 mmol), 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로에톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(8 mg, 0.02 mmol), EDCI(6 mg, 0.03 mmol), HOBT(5 mg, 0.04 mmol) 및 TEA(5 mg, 0.05 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(7 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 1.75 (t, J = 13.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 43. 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00101
단계 1: 메틸 4-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 3-브로모-3,3-다이플루오로프로프-1-엔(0.40 mL, 3.91 mmol) 및 메틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaH(101 mg, 2.53 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 연황색 액체(90 mg, 38%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 472.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(90 mg, 0.19 mmol)를 수소 보호 하에 Pd/C(20 mg, 10%)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(90 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 474.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(90 mg, 0.19 mmol)에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(80 mg, 1.91 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(6 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(75 mg, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 460.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(17 mg, 0.07 mmol), 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(30 mg, 0.07 mmol), EDCI(18 mg, 0.09 mmol), HOBT(13 mg, 0.10 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.10 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 69%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 671.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 44. 4-((2 S ,4 R )-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00102
단계 1: 메틸 4-((2S,4R)-2-(((3,3-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 3-브로모-3,3-다이플루오로프로프-1-엔(0.30 mL, 2.95 mmol) 및 메틸 4-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.38 mmol)에 NaH(75 mg, 1.88 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 연황색 액체(25 mg, 14%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 472.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-((2S,4R)-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-(((3,3-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(10 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(25 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 474.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4R)-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(25 mg, 0.05 mmol)에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(50 mg, 1.19 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(15 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 460.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4R)-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(11 mg, 0.05 mmol), 4-((2S,4R)-2-((3,3-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(15 mg, 0.03 mmol), EDCI(12 mg, 0.06 mmol), HOBT(8 mg, 0.06 mmol) 및 TEA(6 mg, 0.06 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(15 mg, 69%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 671.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.06 - 5.75 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 45. 4-((2S,4S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00103
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 18의 단계 1 내지 단계 4의 방법 및 실시예 43의 단계 1 내지 단계 4의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(60 mg, 69%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 671.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 46. 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00104
단계 1: 3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, DCM(8 mL) 중 TEA(0.40 mL, 2.87 mmol) 및 3급-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(345 mg, 0.95 mmol)의 용액에 MsCl(0.15 mL, 1.90 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NaCl 용액(20 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(419 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.3 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (2S,4R)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.91 mmol) 및 N(n-Bu)4CN(366 mg, 1.36 mmol)을 ACN(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 85℃의 오일 욕에서 4시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(230 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 315.2 [M-56+H]+.
단계 3: 메틸 2-((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세테이트의 합성
MeOH(4 mL) 중 3급-부틸 (2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 3.51 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl 용액(6 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 80℃의 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화된 NaHCO3 용액(30 mL)으로 세척하고, EtOAc(40 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(780 mg, 73%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 304.3 [M+H]+.
단계 4: 2-((2R,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)에탄올의 합성
메틸 2-((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세테이트(700 mg, 2.31 mmol)의 용액에 LiBH4(200 mg, 9.18 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(15 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 액체(100 mg, 16%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 276.3 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2R,4R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 2-((2R,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)에탄올(100 mg, 0.36 mmol), Pd2(dba)3(33 mg, 0.04 mmol), XantPhos(31 mg, 0.05 mmol), Cs2CO3(177 mg, 0.54 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(123 mg, 0.47 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 갈색 액체(31 mg, 21%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM/H2O(1 mL/1 mL) 중 메틸 4-((2R,4S)-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(30 mg, 0.07 mmol) 및 KOAc(90 mg, 0.92 mmol)의 용액에 TMSCF2Br(0.20 mL, 1.29 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(20 mL)을 가하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(19 mg, 56%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 460.3 [M+H]+.
단계 7: 4-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 중 메틸 4-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(19 mg, 0.04 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(34 mg, 0.81 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(14 mg, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.2 [M+H]+.
단계 8: 4-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(8 mg, 0.03 mmol), 4-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(13 mg, 0.03 mmol), EDCI(11 mg, 0.06 mmol), HOBT(7 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(6 mg, 0.06 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(13 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5, 2H), 7.55 (d, J = 8.5, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 47. 4-((2R,4S)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00105
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 18의 단계 1 내지 단계 2의 방법 및 실시예 46의 단계 1 내지 단계 8의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(22 mg, 75%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 74.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 48. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00106
단계 1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 8.15 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀 (1.45 g, 8.94 mmol) 및 PPh3(3.08 g, 8.97 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 빙욕으로 옮기고, DIAD(2.00 mL, 10.16 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, 시스템을 -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고형물이 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 백색 고체(2.51 g, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 412.2 [M+Na]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
(2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.50 g, 6.42 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물을 빙욕으로 옮기고, LiBH4(286 mg, 13.13 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(20 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 유성 액체(1.85 g, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 306.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.38 mmol), AgOTf(1.07 g, 1.15 mmol), 선택적 불소 시약(735 mg, 2.07 mmol) 및 KF(322 mg, 5.54 mmol)를 EtOAc(6 mL)에 용해시키고, 이어서 2-플루오로피리딘(0.40 mL, 4.65 mmol) 및 TMSCF3(0.60 mL, 4.06 mmol)를 순서대로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(90 mg, 15%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 374.0 [M-56+H]+.
단계 4: (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(1 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화된 탄산수소나트륨을 가하여 세척하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(60 mg, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 330.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(50 mg, 0.15 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(59 mg, 0.23 mmol)), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), XantPhos(17 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(98 mg, 0.31 mmol)를 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 18시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(33 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.0 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(54 mg, 1.29 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(16 mg, 0.07 mmol), 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(25 mg, 0.06 mmol), EDCI(21 mg, 0.11 mmol), HOBT(15 mg, 0.11 mmol) 및 TEA(28 mg, 0.28 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(30 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 661.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 49. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00107
단계 1: 메틸 6-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(1.50 g, 5.74 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트(2.10 g, 12.24 mmol) 및 K2CO3(2.11 g, 15.19 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 50℃의 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc(100 mL)를 가하고, H2O(30mLx 2) 및 포화된 NaCl 용액(30mLx 3)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(1.18 g, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 397.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, THF(8 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(400 mg, 1.00 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(1.50 mL, 20.09 mmol)의 용액에 NaH(250 mg, 6.25 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하고, 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(352 mg, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 443.2 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(275 mg, 6.55 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(120 mg, 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 429.3 [M+H]+.
단계 4: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(55 mg, 0.24 mmol), 6-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(80 mg, 0.19 mmol), HATU(160 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA(60 mg, 0.46 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(96 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 640.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 2H), 4.61 - 4.56 (m, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 50. 6-((2 S ,4 R )-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00108
(브로모메틸)사이클로프로판(1.00 mL, 10.30 mmol)을 원료로 사용하여, 실시예 49의 단계 2 내지 단계 4의 방법을 참고함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(76 mg, 47%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 648.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 2H), 4.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.18 (d, J = 4.6 Hz, 2H).
실시예 51. 6-((2 R ,4 R )-2-(시아노메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00109
단계 1: 메틸 6-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, 2-((2R,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세토나이트릴(60 mg, 0.22 mmol), 메틸 6-브로모니코티네이트(60 mg, 0.28 mmol)), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol), XantPhos(20 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(100 mg, 0.31 mmol)을 1,4-다이옥산(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열하고, 100℃ 오일 욕에서 11시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(40 mg, 44%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 406.3[M+H]+.
단계 2: 6-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 6-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 H2O (1 mL) 중 LiOH·H2O(80 mg, 1.91 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 황색 고체(30 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 392.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4)-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(8 mg, 0.03 mmol), 6-((2R,4R)-2-(시아노메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(10 mg, 0.03 mmol), HATU(20 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA(9 mg, 0.07 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(5 mg, 32%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 603.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 16.8, 5.6 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 52. 6-((2 S ,4 R )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00110
단계 1: 메틸 6-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, 메틸 6-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(300 mg, 0.76 mmol) 및 CuI(144) mg, 0.76 mmol)를 ACN(6 mL)에 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 교반하면서, 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설폰일)아세트산(0.40 mL, 3.87 mmol)을 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 23시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 여액에 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)을 가하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(85 mg, 25%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 447.2 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(4 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(145 mg, 3.47 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(65 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 433.0 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(45 mg, 0.20 mmol), 6-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(65 mg, 0.15 mmol), HATU(114 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(58 mg, 0.45 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(45 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 53. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00111
단계 1: 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
DCM/H2O(1 mL/1 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(130 mg, 0.33 mmol)의 용액(이는, (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트를 원료로 사용하여, 실시예 18의 단계 1 내지 단계 4의 방법에 의해 제조됨) 및 KOAc(400 mg, 4.08 mmol의 용액에 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.22 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(60 mg, 41%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 447.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(100 mg, 2.38 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(36 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 433.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(22 mg, 0.10 mmol), 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(35 mg, 0.08 mmol), EDCI(23 mg, 0.12 mmol), HOBT(16 mg, 0.12 mmol) 및 TEA(12 mg, 0.12 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.22 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 54. 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00112
단계 1: 메틸 6-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(280 mg, 0.71 mmol) 및 3-브로모-3,3-다이플루오로프로프-1-엔(0.60 mL, 5.90 mmol)의 용액에 NaH(136 mg, 3.40 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(100 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 473.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(35 mg, 10%)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(100 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 475.2 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(100 mg, 0.21 mmol)에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(88 mg, 2.10 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(6 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(57 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 461.3 [M+H]+.
단계 4: 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(30 mg, 0.13 mmol), 6-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(50 mg, 0.11 mmol), EDCI(31 mg, 0.16 mmol), HOBT(22 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(21 mg, 0.21 mmol)를 DCM(4 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(48 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 672.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 55. 6-((2S,4S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00113
메틸 6-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(130 mg, 0.33 mmol)를 원료로 사용하여, 실시예 54의 단계 1 내지 단계 4의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(55 mg, 63%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 672.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 56. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00114
단계 1: 6-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
질소 보호 하에, THF(8 mL) 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-일 메실레이트(754 mg, 4.54 mmol) 및 메틸 6-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 NaH(151 mg, 3.78 mmol, 60 중량%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 황색 고체(70 mg, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 453.3 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(42 mg, 0.18 mmol), 6-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3)-일)옥시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(70 mg, 0.15 mmol), EDCI(44 mg, 0.23 mmol), HOBT(31 mg, 0.23 mmol) 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol)를 DCM(5 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(56 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 664.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 57. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2S,4R)-2-((((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00115
(R)-테트라하이드로퓨란-3-일 메탄설포네이트(754 mg, 4.54 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 56의 합성 방법을 참고함으로써, 표제 화합물을 백색 고체 (35 mg, 34%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 664.4 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.27 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 58. N-(4-(에틸설폰일)벤질)-2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00116
단계 1: 메틸 2-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
((2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(550 mg, 2.11 mmol), K2CO3(1.16 g, 8.39 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(785 mg, 4.21 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, H2O(15mLx 2) 및 포화된 NaCl 용액(15mLx 3)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(800 mg, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 411.9 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(400 mg, 0.97 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(2.00 mL, 26.77 mmol)의 용액에 NaH(250 mg, 6.25 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 분리하고, 유기 상을 분리하였다. 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(400 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.3 [M+H]+.
단계 3: 2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
THF(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(240 mg, 0.53 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(360 mg, 8.58 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(120 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 4289.9 [M+H]+.
단계 4: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(30 mg, 0.15 mmol), 2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(40 mg, 0.09 mmol), HATU(60 mg, 0.16 mmol) 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(36 mg, 63%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 611.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.80 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.45 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 59. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00117
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(55 mg, 0.24 mmol), 2-((2S,4R)-2-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(80 mg, 0.19 mmol), EDCI(54 mg, 0.28 mmol) 및 HOBT(38 mL, 0.28 mmol)를 DCM(4 mL에 용해시켰다). 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(85 mg, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 641.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.26 - 5.22 (m, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 4.44 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 2.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 60. 2-((2 S ,4 R )-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00118
단계 1: 2-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
질소 보호 하에, THF(8 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(300 mg, 0.73 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판(1 mL, 10.30 mmol)의 용액에 NaH(145 mg, 3.63 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 고체(180 mg, 56%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 438.2 [M+H]+.
단계 2: 2-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(122 mg, 0.53 mmol), 2-((2S,4R)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(180 mg, 0.41 mmol), HATU(180 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(159 mg, 1.23 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(166 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 649.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.76 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 0.15 (q, J = 4.6 Hz, 2H).
실시예 61. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4R)-2-((((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00119
단계 1: 2-((2S,4R)-2-((((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 메실레이트(808 mg, 4.86 mmol) 및 에틸 2-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(250 mg, 0.61 mmol)에 NaH(120 mg, 3.00 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 황색 고체(50 mg, 17%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 454.3 [M+H]+.
단계 2: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4R)-2-((((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(40 mg, 0.17 mmol), 2-((2S,4R)-2-((((R)-테트라하이드로퓨란-3)-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(50 mg, 0.11 mmol), HATU(84 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA(45) mg, 0.35 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 665.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 6.9, 4.1 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 62. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4R)-2-((((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00120
(S)-테트라하이드로퓨란-3-일 메탄설포네이트(808 mg, 4.86 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 실시예 61의 합성방법을 참고함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(42 mg, 29%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 665.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.61 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 63. 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00121
단계 1: 에틸 2-((2R,4R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
2-((2R,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)에탄올(50 mg, 0.18 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3(75 mg, 0.54 mmol)를 아세톤(4 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(50 mg, 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 426.3 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
DCM/H2O(1 mL/1 mL) 중 에틸 2-((2R,4R)-2-(2-하이드록시에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.12 mmol) 및 KOAc(250 mg, 2.54 mmol)의 용액에 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.22 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(30 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 476.1 [M+H]+.
단계 3: 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(100 mg, 2.38 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(19 mg, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 448.1 [M+H]+.
단계 4: 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(11 mg, 0.05 mmol), 2-((2R,4R)-2-(2-(다이플루오로메톡시)에틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(19 mg, 0.04 mmol), EDCI(16 mg, 0.08 mmol), HOBT(11 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(8mg), 0.08 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 659.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 64. 2-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00122
단계 1: 에틸 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
DCM/H2O(1 mL/1 mL) 중 에틸 2-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(200 mg, 0.49 mmol)(이는, 실시예 58의 단계 1에서 (2S,4R)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올의 합성 방법을 참고하여 제조됨) 및 KOAc(600 mg, 6.11 mmol)의 용액에 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.22 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(100 mg, 45%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.1 [M+H]+.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(100 mg, 2.38 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(84 mg, 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 434.0 [M+H]+.
단계 3: 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(50 mg, 0.22 mmol), 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(80 mg, 0.18 mmol), EDCI(53 mg, 0.28 mmol), HOBT(38 mg, 0.28 mmol) 및 TEA(28 mg, 0.28 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(96 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 645.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.82 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 5H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 65. N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00123
단계 1: 에틸 2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
아세톤(4 mL) 중 (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(40 mg, 0.12 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(35 mg, 0.19 mmol)의 용액에 K2CO3(100 mg, 0.72 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(33 mg, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 480.1 [M+H]+.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
MeOH(4 mL) 중 에틸 2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(33 mg, 0.07 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(60 mg, 1.43 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(23 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 452.2 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(14 mg, 0.06 mmol), 2-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4 -트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(22 mg, 0.05 mmol), EDCI(18 mg, 0.09 mmol), HOBT(13 mg, 0.10 mmol) 및 TEA(14 mg, 0.14 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(17 mg, 53%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 663.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 66. 2-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00124
단계 1: 에틸 2-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, THF(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(150 mg, 0.36 mmol) 및 3-브로모-3,3-다이플루오로프로프-1-엔(0.30 mL, 2.95 mmol)의 용액에 NaH(77 mg, 1.93 mmol, 60%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 희석하고, EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(60 mg, 34%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 488.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-(((1,1-다이플루오로알릴)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(20 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 무색 액체(50 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 490.2 [M+H]+.
단계 3: 2-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
MeOH(6 mL) 중 에틸 2-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(50 mg, 1.19 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 H2O(10 mL)로 희석하고, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(33 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(17 mg, 0.07 mmol), 2-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(30 mg, 0.07 mmol), EDCI(18 mg, 0.09 mmol), HOBT(13 mg, 0.10 mmol) 및 TEA(13 mg, 0.13 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(35 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.79 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 67. 2-((2 S ,4 S )-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00125
에틸 2-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(200 mg, 0.49 mmol)를 사용하여, 실시예 66의 합성 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(88 mg, 75%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.81 (s, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 5.30 - 5.26 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 68. 4-((2 S ,4 R )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00126
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(48 mg, 0.21 mmol), 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.14 mmol), EDCI(39 mg, 0.20 mmol), HOBT(28 mg, 0.21 mmol) 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(52 mg, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 69. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00127
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(48 mg, 0.21 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.14 mmol), EDCI(40 mg, 0.21 mmol), HOBT(30 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(76 mg, 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 70. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00128
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(31 mg, 0.13 mmol), 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(40 mg, 0.09 mmol), EDCI(26 mg, 0.14 mmol), HOBT(18 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(28 mg, 0.28 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(48 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 645.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 5.16 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 71. 2-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00129
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(56 mg, 0.24 mmol), 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(70 mg, 0.16 mmol), EDCI(46 mg, 0.24 mmol), HOBT(32 mg, 0.24 mmol) 및 TEA(35 mg, 0.35 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(88 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 646.4 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.80(s, 2H), 8.73(s, 1H), 8.02 - 7.94(m, 2H), 7.53(d, J = 8.6Hz, 2H), 6.93(d, J = 8.6Hz, 2H), 6.19(t, J = 74.7Hz, 1H), 5.23(t, J = 4.7Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.60 - 4.53(m, 1H)), 4.32(dd, J = 9.1, 4.0Hz, 1H), 4.03 - 3.84(m, 5H), 3.34(q, J = 7.4Hz, 2H), 2.53(d, J = 14.5Hz, 1H), 2. - 2.35(m, 1H), 1.26(t, J = 7.4Hz, 3H).
실시예 72. 4-((2 S ,4 R )-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00130
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(26 mg, 0.11 mmol), 4-((2S,4R)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(35 mg, 0.08 mmol), EDCI(21 mg, 0.11 mmol), HOBT(15 mg, 0.11 mmol) 및 TEA(11 mg, 0.11 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 672.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.53 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 73. 4-((2 S ,4 S )-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00131
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(15 mg, 0.07 mmol), 4-((2S,4S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(20 mg, 0.04 mmol), EDCI(16 mg, 0.08 mmol), HOBT(11 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(15 mg, 0.15 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(16 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 672.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 74. 6-((2 S ,4 S )-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)니코틴아마이드
Figure pct00132
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(15 mg, 0.07 mmol), 6-((2S,4S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(20 mg, 0.04 mmol), EDCI(16 mg, 0.08 mmol), HOBT(11 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(10 mg, 0.10 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(20 mg, 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 75. 2-((2 S ,4 S )-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00133
(R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(22 mg, 0.10 mmol), 2-((2S,4S)-2-((1,1-다이플루오로프로폭시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산(30 mg, 0.07 mmol), EDCI(24 mg, 0.13 mmol), HOBT(17 mg, 0.13 mmol)) 및 TEA(30 mg, 0.30 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(25 mg, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 674.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.88 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 5H), 3.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.93 (dd, J = 18.2, 10.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 76. N -(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00134
단계 1: 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트의 합성
THF(70 mL) 중 1,4-다이아제판(2.52 g, 25.20 mmol)의 용액에 TEA(5.20 mL, 37.00 mmol) 및 Boc2O(4.60 mL, 20.02 mmol)를 빙욕 하에 순차적으로 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(1.00 g, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 201.2 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, DCM(10 mL) 중 3급-부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트(1.99 g, 9.94 mmol) 및 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(621 mg, 3.57 mmol)의 용액에 AcOH(220 mg, 3.66 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(448 mg, 7.13 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 26시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 시스템에, 포화된 NaHCO3 용액(10 mL)을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 반응 용액을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 합친 수성 상을 DCM(40mLx 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색 유성 액체(1.00 g, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 359.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판의 합성
3급-부틸 4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.56 mmol)를 메탄올 중 HCl 용액(7 mL, 20%)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 기포가 생성되지 않을 때까지, 이 시스템에, 포화된 Na2CO3 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하여, 에탄올을 제거하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 층별로 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 유성 액체(50 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 259.2 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤조나이트릴의 합성
DMSO(4 mL) 중 1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판(104 mg, 0.40 mmol) 및 4-플루오로벤조나이트릴(100 mg, 0.83 mmol)의 용액에 K2CO3(270 mg, 1.95 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(120 mL)로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(30mLx 5)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 유성 액체(50 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 360.2 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤조산의 합성
EtOH(4 mL) 중 4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤조나이트릴(80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 MeONa(434 mg, 8.03 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 19시간 동안 가열 및 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 소량의 물을 가하여, 고체를 용해시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 적가하여, 이 용액의 pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 에탄올을 제거하였다. 수성 상을 DCM(30mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체를 수득하였다(84 mg, 100%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 379.2 [M+H]+.
단계 6: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-(4-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)-1,4-다이아제판-1-일)벤조산(80 mg, 0.21 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(130 mg, 0.65 mmol), EDCI(90 mg, 0.47 mmol) 및 HOBT(58 mg, 0.43 mmol)를 DCM(7 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(48 mg, 0.47 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 유성 액체(58 mg, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 560.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.74 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.45 (m, 4H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 1.25 (t, 3H).
실시예 77. N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00135
단계 1: 3급-부틸 (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 5.34 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페놀(865 mg, 5.34 mmol), PPh3(2.00 g, 5.83 mmol)를 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(1.40 mL, 7.11 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 냉각시키면서 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 6/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.76 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 276.2 [M-56+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
DCM(8 mL) 중 3급-부틸 (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(800 mg, 2.42 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(2 mL, 20%)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 세척하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 연적색 액체(558 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 232.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(600 mg, 2.60 mmol), Pd2(dba)3(237 mg, 0.26 mmol), XantPhos(225 mg, 0.39 mmol), Cs2CO3(1.26 g, 3.87 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트(884 mg, 3.37 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 순차적으로 가하고, 100℃로 승온하여, 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(850 mg, 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 366.3 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 및 THF(6 mL) 중 메틸 (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(850 mg, 2.33 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 중 LiOH·H2O(2.00 g, 47.70 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 나머지 용액에 HCl 용액(3 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mLx 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(25 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v)) = 2/1)로 분리하여, 흰색 고체(550 mg, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(81 mg, 0.42 mmol), HOBT(60 mg, 0.44 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올(103 mg, 0.42 mmol), (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.28 mmol) 및 TEA(60 mg, 0.59 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(125 mg, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 577.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 78. N -(( R )-1-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)-4-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00136
EDCI(94 mg, 0.49 mmol), HOBT(66 mg, 0.49 mmol), (R)-2-아미노-2-(5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)에탄올(113 mg, 0.49 mmol), (S)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(115 mg, 0.33 mmol) 및 TEA(100 mg, 0.99 mmol)를 DCM(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 564.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.71 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.07- 4.01 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 79. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-플루오로-4-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00137
단계 1: 메틸 (S)-3-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(300 mg, 1.30 mmol), Pd2(dba)3(118 mg, 0.13 mmol), XantPhos(112 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3(640 mg, 1.96 mmol), 및 메틸 3-플루오로-4-요오도-벤조에이트(472 mg, 1.69 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(400 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 384.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 (S)-3-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 H2O (4 mL) 중 LiOH·H2O(875 mg, 20.85 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(25 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색을 수득하였다. 고체(340 mg, 88%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 370.2 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-플루오로-4-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
EDCI(79 mg, 0.41 mmol), HOBT(55 mg, 0.41 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(74 mg, 0.32 mmol), (S)-3-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.27 mmol) 및 TEA(60 mg, 0.59 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 83%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 581.0 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl 3) δ (ppm): 7.83(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.58 - 7.52(m, 5H), 7.50(d, J = 3.4Hz, 1H), 7.09(d, J = 6.9Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.6Hz, 2H), 6.61(t, J = 8.6Hz, 1H), 5.24(dd, J = 10.8, 4.5Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.03 - 3.94(m, 3H), 3.68(t, J = 8.7Hz, 2H), 3.60(t, J = 8.7Hz, 1H), 3.08(q, J = 7.4Hz, 2H), 2.80(s, 1H), 2.36 - 2.22(m, 2H), 1.26(t, J = 7.4Hz, 3H).
실시예 80. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-플루오로-4-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00138
단계 1: 메틸 (S)-2-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(300 mg, 1.30 mmol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.13 mmol), XantPhos(112 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3(634 mg, 1.95 mmol), 및 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트(438 mg, 1.56 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(328 mg, 66%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 384.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-2-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 메틸 (S)-2-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(320 mg, 0.83 mmol)의 용액에 H2O(4 mL) 중 LiOH·H2O(700 mg, 16.68 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체(280 mg, 91%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 370.0 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-플루오로-4-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(62 mg, 0.32 mmol), HOBT(43 mg, 0.32 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(60 mg, 0.26 mmol), (S)-2-플루오로-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(80 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(43 mg, 0.42 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(100 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 581.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 4H), 7.50 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.31 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 81. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-5-플루오로-6-(( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00139
단계 1: 메틸 (S)-5-플루오로-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(150 mg, 0.65 mmol), Pd2(dba)3(59 mg, 0.06 mmol), XantPhos(56 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3(320 mg, 0.98 mmol), 메틸 6-브로모-5-플루오로니코티네이트(180 mg, 0.77 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(210 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 385.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-5-플루오로-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 (S)-5-플루오로-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(210 mg, 0.55 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(458 mg, 10.92 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 고체(190 mg, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 371.2 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-5-플루오로-6-((S)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드의 합성
EDCI(77 mg, 0.40 mmol), HOBT(54 mg, 0.40 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(73 mg, 0.32 mmol), (S)-5-플루오로-6-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(100 mg, 0.27 mmol) 및 TEA(54 mg, 0.53 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(138 mg, 88%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 582.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 82. 4-((2 S ,4 S )-4-((2,2-다이플루오로벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00140
단계 1: (2S,4S)-2-메틸 1-3급-부틸 4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트
(2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.00 g, 7.75 mmol), 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-올(1.50 g, 7.75 mmol), PPh3(2.35 g, 8.96 mmol)를 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(2.00 mL, 10.16 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(50 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체(트라이페녹시포스핀)가 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(3.00 g, 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 346.2 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-하이드록시메틸)피롤리딘-1-다이카복실레이트의 합성
THF(30 mL) 용액에 (2S,4S)-2-메틸 4-3급-부틸 4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.30 g, 5.47 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 0℃로 옮기고, LiBH4(325 mg, 14.92 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(20 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 황색 액체(2.60 g, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 318.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-다이카복실레이트의 합성
DCM(12 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-)하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.50 g, 6.70 mmol)의 용액에 H2O(12 mL), KOAc(8.0 g, 80.30 mmol), 및 TMSCF2Br(8.50 mL, 55.00 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(2.25 g, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.1 [M+Na]+.
단계 4: (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘의 합성
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.20 g, 5.20 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(3.0 mL, 4mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 액체(1.52 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 324.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-(다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘(1.50 g, 4.64 mmol), Pd2(dba)3(425 mg, 0.46 mmol), XantPhos(403 mg, 0.70 mmol), Cs2CO3(2.27 g, 6.97 mmol), 및 메틸 4-요오도벤조에이트(1.58 g, 6.03 mmol)를 1,4-다이옥산(20 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 23시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(1.62 g, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 458.1[M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(8 mL) 및 THF(8 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.60 g, 3.50 mmol)의 용액에 H2O(8 mL) 중 LiOH·H2O(3.00 g, 71.50 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(3 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 고체(1.42 g, 91%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 444.1 [M+H]+.
단계 7: 4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
EDCI(86 mg, 0.45 mmol), HOBT(60 mg, 0.44 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(75 mg, 0.33 mmol), 4-((2S,4S)-4-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조산(130 mg, 0.29 mmol) 및 TEA(63 mg, 0.62 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 고체(135 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 655.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.03 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4053 - 3.90 (m, 3H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 83. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00141
단계 1: (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, THF(35 mL) 중 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(3.10 g, 11.63 mmol)의 용액에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-올(1.91 g, 11.72 mmol) 및 PPh3(3.4 g, 12.81 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD(3.10 mL, 15.10 mmol)를 30분 동안 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 메틸 3급-부틸 에터(80 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 -15℃로 냉각시켰고, 백색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 차가운 상태로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색의 투명한 액체(4.20 g, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 335.1 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-1-3급-부틸 2-메틸 4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(4.20 g, 10.80 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시키고, 이어서 이 혼합물을 -10℃로 옮기고, LiBH4(400 mg, 18.0 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(50 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 무색의 투명한 액체(3.21 g, 82%)를 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.20 g, 8.83 mmol)의 용액에 H2O(3 mL)를 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후, KOAc(10.80 g, 109.0 mmol) 및 TMSCF2Br(10.50 mL, 67.52 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, NaHCO3 용액(20 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 DCM(20mLx 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색의 투명한 액체(2.10 g, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 413.1 [M+H]+.
단계 4: (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘의 합성
MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.10 g, 5.10 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(25 mL, 20%)을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에, 포화된 NaHCO3 용액(50 mL)을 가하고, DCM(20 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(1.50 g, 94%)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(20 mL) 중 메틸 4-요오도벤조에이트(1.28 g, 4.88 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘(900 mg, 2.90 mmol)의 용액에 Cs2CO3(1.50 g, 4.60 mmol), Xantphos(100 mg, 0.17 mmol) 및 Pd2(dba)3(150 mg, 0.16 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 95℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 이 혼합 용액을 NaHCO3 용액(30 mL) 및 DCM(30 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(200 mg, 16%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 447.1 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 및 H2O(3 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(150 mg, 3.50 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(5 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(190 mg, 98%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 433.1 [M+H]+.
단계 7: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(6-트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(90 mg, 0.21 mmol), (2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(70 mg, 0.31 mmol), HATU(100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(94 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 84. 5-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피콜린아마이드
Figure pct00142
단계 1: 메틸 5-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피콜리네이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(500 mg, 1.61 mmol), Pd2(dba)3(151 mg, 0.16 mmol), XantPhos(140 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3(793 mg, 2.43 mmol) 및 메틸 5-브로모피콜리네이트(451 mg, 2.08 mmol)를 1,4-다이옥산(12 mL)에 순차적으로 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(400 mg, 56%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 447.2 [M+H]+.
단계 2: 2-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피콜린산의 합성
MeOH(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 메틸 5-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피콜리네이트(400 mg, 0.90 mmol)의 용액에 H2O(4 mL) 중 LiOH·H2O(752 mg, 17.92 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, HCl 용액(2 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 액체(350 mg, 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 433.1 [M+H]+.
단계 3: 5-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)피리딘아마이드의 합성
EDCI(66 mg, 0.34 mmol), HOBT(46 mg, 0.34 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(63 mg, 0.27 mmol), 5-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피콜린산(100 mg, 0.23 mmol) 및 TEA(46 mg, 0.45 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(65 mg, 44%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 644.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.1, 4.9 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 3H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
실시예 85. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-플루오로벤즈아마이드
Figure pct00143
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(3 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.75 g, 4.84 mmol)의 용액에 H2O(3 mL)를 적가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후, KOAc(4.60 g, 46.40 mmol) 및 TMSCF2Br(5.9 mL, 38 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 용액에, H2O(45 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 DCM(25 mLx 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(35 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 무색의 투명한 오일(1.65 g, 83%)을 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 434.1 [M+Na]+.
단계 2: (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.65 g, 4.01 mmol)의 용액에 메탄올 중 HCl 용액(25 mL, 20%)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물에 NaHCO3 용액(50 mL)을 가하고, DCM(20mLx 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 고체(1.20 g, 96%)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 Cs2CO3(500 mg, 1.50 mmol), XantPhos(50 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3(90 mg, 0.09 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 26시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 이 혼합 용액을 NaHCO3 용액(30 mL) 및 DCM(30 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(190 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-플루오로벤조산의 합성
MeOH(15 mL) 중 m㏖)에 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트(190 mg, 0.41)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(180 mg, 4.20 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(20 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(160 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-플루오로벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(100 mg, 0.44 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-플루오로벤조산(160 mg, 0.36 mmol), HATU(170 mg, 0.43 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 26%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 661.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 6H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 6H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H),1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 86. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-플루오로벤즈아마이드
Figure pct00144
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-요오도-벤조에이트(410 mg, 1.46 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(250 mg, 0.80 mmol)의 용액에 Cs2CO3(500 mg, 1.53 mmol), XantPhos(50 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3(90 mg, 0.09 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, NaHCO3 용액(30 mL)을 가하고, DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(210 mg, 56%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.0 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤조에이트(210 mg, 0.45 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(200 mg, 4.67 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(20 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(120 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-플루오로벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(160 mg, 0.36 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(80 mg, 0.35 mmol), HATU(140 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 25시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 661.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.49 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 30.3, 10.1 Hz, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 87. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-5-플루오로니코틴아마이드
Figure pct00145
단계 1: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 메틸 6-브로모-5-플루오로니코틴산(70 mg, 0.32 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸))페녹시)피롤리딘(95 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol), XantPhos(30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(100 mg, 73%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 451.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-5-플루오로니코틴아마이드의 합성
6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산(100 mg, 0.22 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(70 mg, 0.31 mmol), HATU(120 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2 SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 백색 고체(53 mg, 36%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 662.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 6.20 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 88. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00146
단계 1: 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 메틸 6-브로모-2-메톡시니코티네이트(190 mg, 0.77 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메틸))페녹시)피롤리딘(150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Cs2CO3(250 mg, 0.77 mmol), XantPhos(30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, NaHCO3 용액(30 mL)을 가하고, DCM(30mLx 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 액체(130 mg, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 477.0 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시니코틴산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시니코티네이트(130 mg, 0.27 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(190 mg, 4.41 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(5 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(20 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(110 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 463.3 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메톡시니코틴아마이드의 합성
6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시니코틴산(110 mg, 0.24 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(70 mg, 0.31 mmol), HATU(130 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 고체(100 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 674.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 89. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00147
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 메틸 4-요오도-3-메톡시벤조에이트(100 mg, 0.34 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(95 mg, 0.31 mmol)의 용액에 Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol), XantPhos(30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 105℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, NaHCO3 용액(30 mL)을 가하고, DCM(20mLx 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(120 mg, 83%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 476.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조에이트(120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(160 mg, 3.74 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 13시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(4 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(15 mLx 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(110 mg, 95%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-3-메톡시벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-3-메톡시벤조산(110 mg, 0.24 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(71 mg, 0.31 mmol), HATU(120 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 연황색 고체(103 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 90. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00148
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트(120 mg, 0.49 mmol) 및 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Cs2CO3(250 mg, 0.77 mmol), XantPhos(30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 105℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 이 반응 용액에, NaHCO3 용액(30 mL)을 천천히 가하고, DCM(20mLx 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(140 mg, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 476.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시벤조산의 합성
MeOH(10 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시벤조에이트(140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(160 mg, 3.74 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(4 mL, 1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(20 mLx 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(130 mg, 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-메톡시벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-2-메톡시벤조산(130 mg, 0.28 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(71 mg, 0.31 mmol), HATU(130 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2 SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 연황색 고체(103 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.32 (dt, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 6H), 3.74 (dt, J = 11.3, 7.9 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 91. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드
Figure pct00149
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DCM/H2O(1 mL/1 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(150 mg, 0.38 mmol) 및 KOAc(446 mg, 4.54 mmol)의 용액에 TMSCF2Br(0.50 mL, 3.22 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(90 mg, 53%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(6 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(90 mg, 0.20 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(88 mg, 2.10 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(60 mg, 69%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.0 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드의 합성
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올(29 mg, 0.12 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(40 mg, 0.09 mmol), EDCI(26 mg, 0.14 mmol), HOBT(18 mg, 0.13 mmol) 및 TEA(28 mg, 0.28 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(49 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 657.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.53 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 92. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2 S ,4 R )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00150
단계 1: 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF/H2O(8 mL/3 mL) 중 ((2S,4S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(500 mg, 1.91 mmol) 및 NaHCO3(643 mg, 7.65 mmol)의 용액에 CbzCl(0.35 mL, 2.49 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 상부 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(700 mg, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/Z= 396.2 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
질소 보호 하에 AgOTf(1.54 g, 5.99 mmol), 선택적 불소 시약(1.07, 3.02 mmol), KF(464 mg, 7.99 mmol) 및 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(790 mg, 2.00 mmol)를 EtOAc(6 mL), 이어서 2-플루오로피리딘(0.50 mL, 5.80 mmol) 및 TMSCF3(0.90 mL, 6.10 mmol)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(330 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.2 [M+H]+.
단계 3: (2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(8.0 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(30 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(196 mg, 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 330.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(100 mg, 0.30 mmol), Pd2(dba)3(27 mg, 0.03 mmol), XantPhos(26 mg, 0.04 mmol), Cs2CO3(200 mg, 0.61 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(120 mg, 0.46 mmol)를 1,4-다이옥산(4 mL)에 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(100 mg, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.0 [M+H]+.
단계 5: 4-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2.0 mL) 중 메틸 4-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 H2O(1.0 mL) 중 LiOH·H2O(271 mg, 6.46 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(37 mg, 38%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 450.2 [M+H]+.
단계 6: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
EDCI(24 mg, 0.13 mmol), HOBT(17 mg, 0.13 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(25 mg, 0.11 mmol), 4-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(37 mg, 0.08 mmol) 및 TEA(25 mg, 0.25 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(5 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 661.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 93. N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00151
(S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올(40 mg, 0.16 mmol), 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(55 mg, 0.12 mmol), EDCI(35 mg, 0.18 mmol), HOBT(24 mg, 0.18 mmol) 및 TEA(38 mg, 0.38 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(70 mg, 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 675.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 5.19 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 94. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴아마이드
Figure pct00152
단계 1: 메틸 6-(2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에 AgOTf(1.75 g, 6.81 mmol), 선택적 불소 시약(1.20, 3.39 mmol), KF(528 mg, 9.09 mmol) 및 메틸 6-(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(900 mg, 2.27 mmol)를 EtOAc(10 mL), 이어서 2-플루오로피리딘(0.7 mL, 8.10 mmol) 및 TMSCF3(1.0 mL, 6.80 mmol)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 27시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(430 mg, 41%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 465.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(8 mL) 중 메틸 6-(2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(400 mg, 0.86 mmol)의 용액에 (8 mL)에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(722 mg, 17.21 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(280 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 451.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(66 mg, 0.29 mmol), 6-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(100 mg, 0.22 mmol), EDCI(63 mg, 0.33 mmol), HOBT(45 mg, 0.33 mmol) 및 TEA(70 mg, 0.69 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(121 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 662.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 95. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2 S ,4 R )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00153
단계 1: 에틸 ((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
(2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(80 mg, 0.24 mmol), K2CO3(201 mg, 1.45 mmol) 및 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(68 mg, 0.36 mmol)를 아세톤(4 mL)에 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(96 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 480.0 [M+H]+.
단계 2: 2-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산의 합성
MeOH(4 mL) 중 에틸 ((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실레이트(96 mg, 0.20 mmol)의 용액에 H2O(1.0 mL) 중 LiOH·H2O(168 mg, 4.00 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(52 mg, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 452.0 [M+H]+.
단계 3: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 합성
EDCI(33 mg, 0.17 mmol), HOBT(23 mg, 0.17 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(34 mg, 0.15 mmol), 2-((2S,4R)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)피리미딘-5-카복실산 (22 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(34 mg, 0.34 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(62 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 663.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.82 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 96 2-시아노- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00154
단계 1: 메틸 2-시아노-4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
DMSO(9 mL) 중 ((2S,4S)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)메탄올(500 mg, 1.90 mmol) 및 메틸 2-시아노-4-플루오로벤조에이트(351 mg, 1.90 mmol)의 용액에 K2CO3(1.10 g, 6.14 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 55℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 무색 액체(240 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 421.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-시아노-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
무수 및 혐기성 조건 하에, 메틸 2-시아노-4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(240 mg, 0.57 mmol), AgOTf(300 mg, 1.2 mmol), 선택적 불소 시약(320 mg, 0.86 mmol) 및 KF(100 mg, 1.72 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시키고, 이어서 2-플루오로피리딘(0.15 mL, 1.70 mmol)을 가하고, 마지막으로 TMSCF3(0.2 mL, 1 mmol)를 적가하였다. 적가는 10분 내에 완료되었으며, 이 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액에 NaHCO3 용액(20 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mLx 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 무색 액체(50 mg, 18%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 489.1 [M+H]+.
단계 3: 2-시아노-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중 메틸 2-시아노-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 LiOH(150 mg, 3.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(2.0 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 고체(40 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 475.1 [M+H]+.
단계 4: 2-시아노-N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(30 mg, 0.13 mmol), 2-시아노-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(40 mg, 0.084 mmol), HATU(50 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(10 mg, 17%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 686.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 10.2 Hz, 3H), 7.58 (dd, J = 13.1, 8.5 Hz, 4H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 14.8, 11.3, 4.6 Hz, 4H), 3.82 (dd, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 97. 3-시아노- N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00155
(2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(70 mg, 0.31 mmol), 3-시아노-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(130 mg, 0.27 mmol)(이는, 메틸 3-시아노-4-플루오로벤조에이트를 원료로 사용하여, 실시예 96의 단계 1 내지 단계 3을 참고하여 제조됨), HATU(130 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 15/1)로 분리하여, 백색 고체(30 mg, 16%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 686.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.0, 4.6 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 98. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드
Figure pct00156
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘(200 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3(58 mg, 0.06 mmol), XantPhos(55 mg, 0.10 mmol), Cs2CO3(418 mg, 1.28 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(252 mg, 0.96 mmol)를 1,4-다이옥산(6 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 황색 액체(220 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 446.2 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 4-((2S,2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(414 mg, 9.87 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(170 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)벤즈아마이드의 합성
HATU(230 mg, 0.60 mmol), (S)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(160 mg, 0.60 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(200 mg, 0.46 mmol) 및 TEA(140 mg, 1.38 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화된 HCl 용액(15 mL, 0.5mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(230 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 642.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 4H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.17 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 99. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸) 벤질)피롤리딘-2-일)벤즈아마이드
Figure pct00157
단계 1: 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐아미노)부티릴)벤조에이트의 합성
THF(20 mL) 중 4-요오도벤조에이트(3.00 g, 11.00 mmol)의 용액에 i-PrMgBr(11 mL, 11.00 mmol)을 -50℃에서 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 실온으로 되돌리고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이를 -50℃로 냉각시킨 후, 3급-부틸 2-옥소피롤리돈-1-카보네이트(2.50 g, 13.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온으로 되돌리기 전에 30분 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 반응시키고, 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 ml×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 유성 액체(2.00 g, 54%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 322 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(3,4-다이하이드로-2H-피롤-5-일)벤조에이트의 합성
DCM(10 mL) 중 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)아미노)부티릴)벤조에이트(2.00 g, 6.20 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세테이트(1.6 mL, 24.00 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.10 g, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 204 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(피롤리딘-2-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-(3,4-다이하이드로-2H-피롤-5-일)벤조에이트(2.23 g, 11.00 mmol)를 THF(12 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해시키고, NaBH4(0.11 g, 2.90 mmol)를 실온에서 천천히 가했다. 이 혼합물을 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 무색 액체(1.12 g, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 206 [M+H]+.
단계 4: 3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(10 mL) 중 메틸 4-(피롤리딘-2-일)벤조에이트(2.25 g, 11.00 mmol)의 용액에 TEA(3.6 mL, 28.00 mmol) 및 Boc2O(2.87 g, 13.10 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(1.05 g, 31%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 306 [M+H]+.
단계 5: 4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)벤조산의 합성
3급-부틸 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1.05 g, 3.44 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 반응시키고, 묽은 염산을 가하여, 이 반응 시스템을 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(0.88 g, 88%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 292 [M+H]+.
단계 6: 3급-부틸 2-(4-(((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)벤조산(210 mg, 0.72 mmol), (R)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(206 mg, 0.86 mmol) 및 HATU(332 mg, 0.86 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시키고, 이어서 Et3N(0.22 mL, 1.70 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(220 mg, 60%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 503 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(피롤리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
DCM(10 mL) 중 3급-부틸 2-(4-(((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)카바모일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 CF3COOH(0.10 mL, 1.30 mmol)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 반응시키고, 이어서 포화된 탄산나트륨 용액을 가하여, pH를 중성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 DCM(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(120 mg, 99%)를 수득하였다.
단계 8: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-2-일)벤즈아마이드의 합성
MeOH(10 mL) 중 N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(피롤리딘-2-일)벤즈아마이드(120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(61 mg, 0.35 mmol) 및 NAcNBH3(7 mg, 0.11 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(84 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 570 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 16.3, 11.3, 4.0 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 100. ( R )- N -(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00158
단계 1: 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-카복실레이트의 합성
무수 THF(45 mL) 중 4-(트라이플루오로메틸)페놀(2.00 g, 12.3 mmol)의 용액에 3급-부틸 3-하이드록시아크리딘-1-카복실레이트(2.11 g, 12.2 mmol) 및 PPh3(3.80 g, 14.3 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 DIAD(4.10 mL, 20.0 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 메틸 3급-부틸 에터(80 mL)를 가했다. 이 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 교반하였으며, 백색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 DCM(80 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체 (780 mg, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 549.1[M+H]+.
단계 2: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘의 합성
DCM(15 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-카복실레이트(780 mg, 2.46 mmol)의 용액에 TFA(6.6 mL, 89 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(40 mL) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 무색 액체(400 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 218.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 톨루엔(50 mL) 중 메틸 4-요오도-벤조에이트(800 mg, 3.05 mmol) 및 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘(400 mg, 1.84 mmol)의 용액에 Cs2CO3(900 mg, 2.76 mmol), XantPhos(60 mg, 0.10 mmol) 및 Pd2(dba)3(95 mg, 0.10 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 95℃로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 이 혼합 용액을 NaHCO3 용액(30 mL) 및 DCM(30 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 황색 고체(250 mg, 39%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 352.1 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤조산의 합성
THF(15 mL, 184 mmol) 중 메틸 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤조에이트(250 mg, 0.71 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 LiOH(230 mg, 5.37 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 교반하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(1.0 mol/L)을 천천히 적가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL×3)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 조 생성물을 백색 고체(200 mg, 83%)로 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 338.1 [M+H]+.
단계 5: (R)-N-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
(2R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(80 mg, 0.35 mmol), 4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)아크리딘-1-일)벤조산(60 mg, 0.18 mmol), HATU(100 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.2 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 교반하고, 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(53 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 549.1[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 24.0, 8.1 Hz, 4H), 7.64 (dd, J = 18.1, 8.0 Hz, 4H), 5.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 101. N -(( R )-1-(4-(( N -사이클로프로필아미노)설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00159
단계 1: (R)-4-페닐-2-옥사졸론의 합성
DCM (15 mL) 중 (2R)-2-아미노-2-페닐에탄올(1.58 g, 11.5 mmol)의 용액에 TEA(3.30 mL, 22.6 mmol) 및 트라이포스겐(3.20 g, 12.1 mmol)을 순서대로 적가하였다. 이 반응 용액을 교반하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체를 수득하였다(1.20 g, 64%).
MS(ESI, 양이온) m/z: 164.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-4-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)-1-페닐설폰일 클로라이드의 합성
DCM (5 mL) 중 (R)-4-페닐-2-옥사졸론(1.20 g, 7.35 mmol)의 용액에 클로로설폰산(6.0 mL, 91 mmol)을 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 빙수(70 mL)에 적가하여, 반응을 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc(20mLx 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 무색 액체(1.20 g, 62%))를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 262.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-사이클로프로필-4-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)벤젠설폰아마이드의 합성
DCM(15 mL) 중 사이클로프로필아민(1.1 mL, 16 mmol)의 용액에 (R)-4-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)-1-페닐설폰일 클로라이드(1.20 g, 4.59 mmol)를 천천히 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하여, 연황색 고체(800 mg, 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 283.1 [M+H]+.
단계 4: (R)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 합성
MeOH(16 mL) 중 (R)-N-사이클로프로필-4-(2-옥소옥사졸리딘-4-일)벤젠설폰아마이드(200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 및 KOH(220 mg, 1.76 mmol)를 순서대로 가하고, 이 반응 용액을 80℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 고체(100 mg, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 257.1 [M+H]+.
단계 5: N-((R)-1-(4-((N-사이클로프로필아미노)설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(211 mg, 0.49 mmol), (R)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드(100 mg, 0.39 mmol), HATU(200 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.91 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, HCl 용액(10 mL, 1.0 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(10 mL) 및 포화된 NaCl 용액(5 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(123 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 670.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 7.62 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 75.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.24 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 4H).
실시예 102. N -(( R )-1-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00160
단계 1: (R)-4-(4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온의 합성
질소 보호 하에, (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(1.40 g, 8.58 mmol) 및 TfOH(0.10 mL, 1.1 mmol)를 ACN(50 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 1,3-다이요오도-5,5-다이메틸히단토인(3.20 g, 8.25 mmol)을 가했다. 이 반응 용액을 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 교반을 중지하였다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 Na2SO3 용액(50 mL)을 가했다. 이 혼합 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 고체(900 mg, 36%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 290.1 [M+H]+.
단계 2: (R)-4-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)옥사졸리딘-2-온의 합성
질소 보호 하에, 나트륨 사이클로프로필메틸설피네이트(760 mg, 5.35 mmol), (R)-4-(4-요오도페닐)옥사졸리딘-2-온(700 mg, 2.42 mmol), CuI(90 mg, 0.45 mmol) 및 (2S,4R)-N-(2,6-다이메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아마이드(110 mg, 0.47 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해시키고, 이어서 K3PO4(650 mg, 3.55 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 H2O(30 mL) 및 DCM(40 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 HCl 용액(25 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(25 mL) 및 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체(390 mg, 57%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 282.1 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-아미노-2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)에탄올의 합성
(R)-4-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)옥사졸리딘-2-온(391 mg, 1.39 mmol)의 용액에 H2O(2 mL)를 가하고, 이어서 KOH(950 mg, 7.62 mmol)를 천천히 가했다. 이 반응 용액을 80℃로 가열하고, 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 고체(280 mg, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 256.1 [M+H]+.
단계 4: N-((R)-1-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-(다이플루오로메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(111 mg, 0.26 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-((사이클로프로필메틸)설폰일)페닐)에탄올(60 mg, 0.24 mmol), HATU(120 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.05 mL, 0.30 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1.0 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(25 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(93 mg, 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 669.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 17.3, 7.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H).
실시예 103. N -(4-(( N -사이클로프로필아미노)설폰일)벤질)-4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00161
단계 1: 4-(아미노메틸)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드의 합성
DCM(2 mL) 중 벤질아민(1.00 mL, 9.16 mmol)의 용액에 TFA(1 mL, 10.84 mmol) 및 클로로설폰산(10 mL, 152 mmol)을 순차적으로 적가하였다. 이 반응 용액을 교반하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 교반을 중지하고, 이 반응 용액을 빙수(80 mL)에 적가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 추가 처리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 (80 mL) 중 사이클로프로필아민(1.7 mL, 7.29 mmol)의 용액에 30분 동안 적가하고, 이 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(708 mg, 43%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 227.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-((N-사이클로프로필아미노)설폰일)벤질)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(161 mg, 0.37 mmol), 4-(아미노메틸)-N-사이클로프로필벤젠설폰아마이드(60 mg, 0.26 mmol), HATU(130 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(83 mg, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 640.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.22 (t, J = 74.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 11.0, 7.7 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 0.88 (s, 1H), 0.61 (d, J = 4.6 Hz, 4H).
실시예 104. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(( S )-3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00162
단계 1: 4-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)모폴린의 합성
4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드(2.00 g, 10.42 mmol), 4-(벤질옥시)페놀(2.13 g, 10.43 mmol) 및 K2CO3(3.00 g, 21.71 mmol)를 DMF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 연갈색 액체(5.88 g, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 314.2 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-모폴리노에톡시)페놀의 합성
MeOH(20 mL) 중 4-(2-(4-(벤질옥시)페녹시)에틸)모폴린(1.80 g, 5.74 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(180 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 연갈색 고체(1.28 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 224.2 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (S)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
3급-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(1.10 g, 5.87 mmol), 4-(2-모폴리노에톡시)페놀(1.28 g, 5.73 mmol), 및 PPh3(1.65 g, 6.29 mmol)를 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(1.50 mL, 7.62 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체(트라이페녹시포스핀)가 침전되으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/2)로 분리하여, 황색 액체(1.90 g, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 393.1 [M+H]+.
단계 4: (S)-4-(2-(4-((피롤리딘-3-일)옥시)페녹시)에틸)모폴린의 합성
DCM(6 mL) 중 3급-부틸 (S)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.80 g, 4.59 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(6.0 mL, 4mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 DCM(20 mL) 및 약간의 트라이에틸아민을 가하여, 잔사를 용해시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.10 g, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 293.2 [M+H]+.
단계 5: 에틸 (S)-4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (S)-4-(2-(4-((피롤리딘-3-일)옥시)페녹시)에틸)모폴린(1.00 g, 3.42 mmol), Pd2(dba)3(300 mg, 0.33 mmol), Ruphos(240 mg, 0.51 mmol), Cs2CO3(900 mg, 2.76 mmol) 및 에틸 4-요오도벤조에이트(1.13 g, 4.10 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 30/1)로 분리하여, 연갈색 고체(660 mg, 44%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 441.3 [M+H]+.
단계 6: (S)-4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 (S)-4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(660 mg, 1.50 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(330 mg, 8.30 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 나머지 용액에 HCl용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 다량의 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜, 연황색 고체(450 mg, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 413.2 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(254 mg, 0.67 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(112 mg, 0.49 mmol), (S)-4-(3-(4-(2)-모폴리노에톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드(200 mg, 0.45 mmol) 및 TEA(0.2 mL, 1.40 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 용해시키고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 연황색 고체(100 mg, 36%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 624.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 9.3 Hz, 4H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.65 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.39 - 2.32 (s, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 105. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(( R )-3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드/ N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(( S )-3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00163
단계 1: 4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)모폴린의 합성
3-모폴리노프로판-1-올(2.00 g, 13.50 mmol), 4-브로모페놀(2.38 g, 13.50 mmol), 및 PPh3(3.89 g, 14.83 mmol)를 THF(20 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DIAD(3.50 mL, 17.78 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에터(30 mL)로 희석하고, -20℃에서 교반하였다. 다량의 백색 불용성 고체(트라이페녹시포스핀)가 침전되었으며, 이를 차가운 상태로 여과하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 3급-부틸 에터로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(1.70 g, 42%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 302.0 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)모폴린(1.70 g, 5.66 mmol), 3급-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카복실레이트(2.14 g, 11.33 mmol), Ag2CO3(1.56 g, 5.66 mmol), DIPEA(3.0 mL, 17.34 mmol) 및 트랜스-비스-MU(M)-비스[2-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]아세테이트 이팔라듐(II)(265 mg, 0.28 mmol)을 질소 보호 하에 DMF(20 mL))에 가가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 갈색 액체(1.66 g, 73%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 403.2 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.60 g, 3.98 mmol)의 용액에 Pd/C(160 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 액체(1.61 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 405.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-(4-((피롤리딘-3-일)메틸)페녹시)프로필)모폴린의 합성
DCM (10 mL) 중 3급-부틸 3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(1.60 g, 3.96 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(5.0 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM과 적정량의 TEA에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연갈색 액체(900 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 305.3 [M+H]+.
단계 5: 에틸 4-(3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 4-(3-(4-((피롤리딘-3-일)메틸)페녹시)프로필)모폴린(900 mg, 2.96 mmol), Pd2(dba)3(270 mg, 0.29 mmol), Ruphos(206 mg, 0.44 mmol), Cs2CO3(963 mg, 2.96 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(0.60 mL, 3.57 mmol)를 1,4-다이옥산(12 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 30/1)로 분리하여, 연갈색 고체(680 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 453.3 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 4-(3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트(680 mg, 1.50 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(330 mg, 8.30 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 나머지 용액에 HCl용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 다량의 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 진공 중에서 건조시켜, 연황색 고체(500 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.1 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(250 mg, 0.66 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(110 mg, 0.48 mmol), 4-(3-(4-(3-모폴리노프로폭시)벤질))피롤리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드(200 mg, 0.43 mmol) 및 TEA(0.25 mL, 1.80 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 용해시키고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 54%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 636.5 [M+H]+.
단계 8: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(3-모폴리노)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드 및 N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(3-모폴리노)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(3-모폴리노)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(150 mg, 0.24 mmol)를 키랄 제조에 의해 분리하여, 부분입체 이성질체 105-1(N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(4-(3-모폴리노)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(40 mg, 27%)) 및 105-2(N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(4-(3-모폴리노)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(55 mg, 37%))를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 636.2 [M+H]+;
105-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
105-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.93 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 23.2, 8.2 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 18.6, 10.1 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.3 Hz, 4H).
실시예 106. N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(( R )-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드/ N -(( R )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(( S )-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00164
단계 1: 4-(2-(4-브로모페녹시)에틸)모폴린의 합성
4-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드(2.00 g, 10.43 mmol), 4-브로모페놀(1.90 g, 10.76 mmol) 및 K2CO3(3.00 g, 21.70 mmol)를 ACN(30 mL)에 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 연황색 액체(2.60 g, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트의 합성
4-(2-(4-브로모페녹시)에틸)모폴린(2.50 g, 8.74 mmol), 3급-부틸 3-메틸렌피롤리딘-1-카복실레이트(3.30 g, 17.47 mmol), Ag2CO3(2.40 g, 8.70 mmol), DIPEA(4.5 mL, 26.01 mmol) 및 트랜스-비스-MU(M)-비스[2-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]아세테이트 이팔라듐(II)(440 mg, 0.47 mmol)을 질소 보호 하에 DMF(20 mL)에 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 갈색 액체(2.08 g, 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 389.1 [M+H]+.
단계 3: 3급-부틸 2-(4-(3-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 3급-부틸 4-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)-2,3-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(2.00 g, 5.15 mmol)의 용액에 Pd/C(200 mg, 10%)를 가하고, 이 혼합물을 수소 보호 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 황색 액체(2.01 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 391.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-(4-((피롤리딘-3-일)메틸)페녹시)에틸)모폴린의 합성
중 3급-부틸 3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 5.12 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(6.0 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM과 적정량의 TEA에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연갈색 액체(1.40 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 291.2 [M+H]+.
단계 5: 에틸 4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 4-(2-(4-((피롤리딘-3-일)메틸)페녹시)에틸)모폴린(1.50 g, 5.17 mmol), Pd2(dba)3(378 mg, 0.41 mmol), Ruphos(290 mg, 0.62 mmol), Cs2CO3(1.18 g, 3.62 mmol) 및 에틸 4-요오도벤조에이트(1.43 g, 5.18 mmol)를 1,4-다이옥산(16 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃ 오일 욕에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 30/1)로 분리하여, 연갈색 고체(1.25 g, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 439.3 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 및 THF(3 mL) 중 에틸 4-(3-(4-(3-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.20 g, 2.74 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중 LiOH·H2O(500 mg, 12.57 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 다량의 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 여과하여, 진공 하에 건조시켜, 연황색 고체(900 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 448.1 [M+H]+.
단계 7: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(380 mg, 1.00 mmol), (R)-2-아미노-2-(4-(에틸설폰일)페닐)에탄올(170 mg, 0.74 mmol), 4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤조산(300 mg, 0.67 mmol) 및 TEA(0.3 mL, 2.20 mmol)를 DCM(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 용해시키고, NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 백색 고체(200 mg, 48%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 622.3 [M+H]+.
단계 8: N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드/N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(200 mg, 0.32 mmol)를 키랄 제조에 의해 분리하여, 부분입체 이성질체 106-1(N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((R)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(35 mg, 18%)) 및 106-2(N-((R)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-2-하이드록시에틸)-4-((S)-3-(4-(2-모폴리노에톡시)벤질)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드(35 mg, 18%))를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 622.3 [M+H]+.
106-1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 5H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 5H).
106-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 3H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 4.2 Hz, 5H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 5H).
실시예 107. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드
Figure pct00165
단계 1: (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
DMAP(31.46 g, 244.60 mmol) 및 DCM(200 mL) 중 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(20.00 g, 81.54 mmol)의 용액에 빙욕 하에 CbzCl(18.0 mL, 126.09 mmol)을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 여과하고, 여액을 포화된 NaHCO3 용액(100 mL), 포화된 NaCl 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(30 g, 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 324.2 [M-56+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(80 mL) 용액에 (2S,4R)-1-3급-부틸 2-메틸 4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(28.30 g, 74.59 mmol)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 0℃로 옮기고, THF 중 BH3 용액(370 mL, 1 mol/L)을 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 45℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 격렬한 교반 하에, 이 반응 용액에, 포화된 NH4Cl(200 mL) 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 정치하여 층별로 분리하고, 유기 상을 감압 하에 농축하고, 수성 상을 EtOAc(100mL×2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 용해시키고, 포화된 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 무색 액체(19.17 g, 73%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 296.2 [M-56+H]+.
단계 3: 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(40 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25.00 g, 71.15 mmol)의 용액에 H2O(40.0 mL), KOAc(28.00 g, 285.31 mmol) 및 TMSCF2Br(23.0 mL, 147.90 mmol)을 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(100 mL) 및 H2O(100 mL)로 희석하고, 추출하고, 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)으로 분리하여, 무색 액체(20 g, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 346.1 [M-56+H]+.
단계 4: 벤질 ((3R,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카보네이트의 합성
DCM(20 mL) 중 3급-부틸 (2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(20.00 g, 49.83 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(30 mL, 4 mol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 포화된 Na2CO3 용액(30 mL) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(15.00 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 302.3 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, 벤질 ((3R,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)카보네이트(12.00 g, 39.83 mmol), Pd2(dba)3(1.83 g, 2.00 mmol), Ruphos(1.40 g, 3.00 mmol), Cs2CO3(15.00 g, 46.04 mmol) 및 메틸 4-요오도벤조에이트(10.44 g, 39.84 mmol)를 1,4-다이옥산(140 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(14.84 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 436.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
MeOH(60 mL) 메틸 4-((2S,4R)-4-(((벤질옥시)카보닐)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)벤조에이트(15.00 g, 34.45 mmol)의 용액에 Pd/C(1.00 g, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 재충전하고, 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(10.0 g, 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 302.2 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.00 g, 3.32 mmol), MsCl(0.40 mL, 5.16 mmol), DMAP(40) mg, 0.33 mmol) 및 TEA(1.40 mL, 10.07 mmol)를 DCM(12 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 연황색 액체(1.20 g, 95%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 8: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.20 g, 3.16 mmol), 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-올(623 mg, 3.48 mmol) 및 K2CO3(900 mg, 6.32 mmol)를 DMF(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하고, H2O(15mLx 2) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.20 g, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 463.3 [M+H]+.
단계 9: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(4 mL) 및 THF(4 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(1.20 g, 2.60 mmol)의 용액에 H2O(4 mL) 중 LiOH·H2O(653 mg, 15.56 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(1.00 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 449.2 [M+H]+.
단계 10: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(4-(에틸설폰일)벤질)벤즈아마이드의 합성
HATU(170 mg, 0.45 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(80 mg, 0.40 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(150 mg, 0.33 mmol) 및 TEA(101 mg, 1.00 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체 (100 mg, 47%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 630.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 108. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드
Figure pct00166
단계 1: 3급-부틸 (S)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)카바메이트의 합성
THF (12 mL) 중 메틸 (S)-3-(((3급-부톡시)카보닐)아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로피오네이트(2.00 g, 5.39 mmol)의 용액에 질소 보호 하에 LiBH4(176 mg, 8.08 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 포화된 NH4Cl 용액(20 mL)에 천천히 부어 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(1.80 g, 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 288.2 [M-56+H]+.
단계 2: (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드의 합성
DCM(4 mL) 중 3급-부틸 (S)-(1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)카바메이트(300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl 용액(1.0 mL, 4 mmol/L)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(244 mg, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 244.2 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드의 합성
HATU(275 mg, 0.72 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(171 mg, 0.610 mmol), 4-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(250 mg, 0.56 mmol) 및 TEA(170 mg, 1.68 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 DCM(50 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(130 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 674.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 109. N -(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2 S ,4 S )-2-(3,3,3- d 3 -메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00167
단계 1: 에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(2.02 g, 4.68 mmol)을 에탄올 중 HCl 용액(10 mL, 4.0 M)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, NaHCO3 용액(50 mL)을 가했다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(980 mg, 51%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 410.2 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-((2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
에틸 4-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 1.22 mmol) 및 TEA(0.40 mL, 2.7 mmol)를 DCM(10 mL, 156 mmol)에 용해시키고, 이어서 MsCl(0.2 mL, 3 mmol)을 적가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여, 연황색 액체(500 mg, 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 488.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
에틸 4-((2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(800 mg, 1.64 mmol)를 CD3OD(0.2 mL, 5 mmol)에 용해시켰다. 이어서, NaH(35 mg, 0.88 mmol)를 가하고, 이 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 교반을 중지하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(20 mL)으로 희석하고, 이어서 HCl 용액(15 mL, 0.1 mol/L)을 가했다. 수성 상을 DCM(30mLx 2)으로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분리하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 정제하여, 백색 고체(500 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 427.2 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 에틸 4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 LiOH(150 mg, 3.5 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 이 반응 용액에, HCl 용액(2.0 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(25 mL×2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 갈색 고체(400 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 399.1 [M+H]+.
단계 5: N-(4-(에틸설폰일)벤질)-4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-메톡시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.25 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(76 mg, 0.38 mmol), HATU(128 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.56 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 생성된 혼합물을 HCl 용액(20 mL, 0.1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(44 mg, 30%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 580.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.58 (dd, J = 13.5, 6.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 4H), 2.46 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 110. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(4-(에틸설폰일)벤질)니코틴아마이드
Figure pct00168
단계 1: (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 합성
DCM(120 mL) 중 (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(10.00 g, 34.73 mmol)의 용액에 MsCl(4.0 mL, 51.64 mmol), TEA(9.65 mL, 69.43 mmol) 및 DMAP(424 mg, 3.47 mmol)를 순차적으로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 H2O(80 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(80 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 갈색 액체(12.4 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 358.6 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(100 mL) 중 (2S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(12.0 g, 33.58 mmol)의 용액에 LiBH4(1.21 g, 55.56 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 격렬한 교반 하에, 이 반응 용액을 냉각되고 포화된 NH4Cl 용액(100 mL)에 천천히 부어 반응을 켄칭하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 수성 상을 EtOAc(80 mL×2)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(11.1 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 330.0 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(30 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(11.00 g, 33.39 mmol)의 용액에 H2O(30 mL) 중 KOAc(16.40 g, 167.11 mmol)의 용액을 가하고, 이어서 TMSCF2Br(16.0 mL, 102.89 mmol)을 빙수욕 하에 가하고, 이 혼합물을 실온으로 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에, DCM(100 mL) 및 H2O(100 mL)를 가했다. 유기 상을 분리하고, 포화된 NaCl 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(9.0 g, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 4: 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(4.20 g, 11.07 mmol), 5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-올(1.80 g, 10.05 mmol) 및 K2CO3(2.80 g, 20.26 mmol)를 DMF(20 mL)에 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(50 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(3.57 g, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 463.1 [M+H]+.
단계 5: 2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘의 합성
MeOH(30 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.57 g, 7.72 mmol)의 용액에 Pd/C(400 mg, 10%)를 수소 보호 하에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(2.38 g, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 329.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
질소 보호 하에, 2-((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(트라이플루오로메톡시)피리딘(200 mg, 0.61 mmol), K2CO3(170 mg, 1.23 mmol) 및 메틸 6-플루오로니코티네이트(122 mg, 0.78 mmol)를 DMF(4 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(200 mg, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 464.0 [M+H]+.
단계 7: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH(103 mg, 4.30 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(10 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(149 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 450.1 [M+H]+.
단계 8: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)-N-(4-(에틸설폰일)벤질)니코틴아마이드의 합성
HATU(163 mg, 0.43 mmol), (4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드(85 mg, 0.36 mmol), 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)니코틴산(149 mg, 0.33 mmol) 및 TEA(100 mg, 0.99 mmol)를 DCM(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 631.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 6.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 111. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -(4-(에틸설폰일)벤질)-5-플루오로니코틴아마이드
Figure pct00169
메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트를 원료로 사용하여, 실시예 110의 단계 1 내지 단계 8의 방법을 참조함으로써, 표제 화합물을 백색 고체(105 mg, 76%)로서 제조하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 649.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 13.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 112. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)- N -((5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드
HATU(190 mg, 0.50 mmol), (5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(103 mg, 0.44 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(150 mg, 0.33 mmol) 및 TEA(101 mg, 1.00 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(160 mg, 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 631.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.85 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 113. 6-((2 S ,4 S )-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)- N -((5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로니코틴아마이드
Figure pct00170
단계 1: 벤질 (2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 5.27 mmol), 5-클로로피리딘-2-올(820 mg, 6.33 mmol) 및 K2CO3(1.46 g, 10.56 mmol)를 DMF(20 mL)에 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, H2O(30 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.06 g, 49%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 413.3 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-2-(((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘의 합성
DCM(20 mL) 중 벤질 (2S,4R)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.42 mmol)의 용액에 트라이메틸실란(0.75 mL, 5.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 TEA(0.88 mL, 6.33 mmol)를 가했다. 이 반응 용액을 15분 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연갈색 액체(620 mg, 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 279.3 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트의 합성
5-클로로-2-((3S,5S)-5-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-3-일)옥시)피리딘(600 mg, 2.15 mmol), K2CO3(500 mg, 3.62 mmol)) 및 메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(490 mg, 2.58 mmol)를 DMF(8 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(700 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 432.5 [M+H]+.
단계 4: 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트(700 mg, 1.62 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH(310 mg, 12.94 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(15 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 액체(600 mg, 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 418.5 [M+H]+.
단계 5: 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-N-((5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)메틸)-5-플루오로니코틴아마이드
HATU(410 mg, 1.08 mmol), (5-(에틸설폰일)피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드(204 mg, 0.86 mmol), 6-((2S,4S)-4-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산(300 mg, 0.72 mmol) 및 TEA(218 mg, 2.15 mmol)를 DCM(8 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 고체(330 mg, 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 600.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.9, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 114. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(다이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드
Figure pct00171
단계 1: 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(다이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
메틸 4-((2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트(5.30 g, 17.59 mmol), 4-(다이플루오로메톡시)페놀(3.10 g, 19.36 mmol)), 및 PPh3(5.08 g, 19.37 mmol)를 THF(40 mL)에 가했다. 이 혼합물을 0℃로 옮기고, DEAD(3.8 mL, 24.13 mmol)를 천천히 가했다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 실온으로 옮기고, 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MTBE(20 mL)로 희석하고, -15℃에서 교반하였다. 백색의 불용성 고체가 침전되었으며, 이를 냉각하면서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(4.30 g, 55%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 444.1 [M+H]+.
단계 2: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(다이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(15 mL) 및 THF(15 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(다이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(4.30 g, 9.70 mmol)의 용액에 H2O(10 mL) 중 LiOH·H2O(4.00 g, 95.33 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 H2O(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 가했다. 진한 HCl 용액(12 mol/L)을 빙욕 하에 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 추출하고, 층별로 분리하였다. 유기 상을 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/2)로 분리하여, 백색 고체(3.3 g, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 430.1 [M+H]+.
단계 3: 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(다이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드의 합성
HATU(350 mg, 0.92 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(220 mg, 0.79 mmol), 4-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(280 mg, 0.65 mmol) 및 Et3N(200 mg, 1.98 mmol)을 연속적으로 DCM(8 mL)에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(350 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 655.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.21 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 115. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)니코틴아마이드
Figure pct00172
단계 1: 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4R)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.50 g, 3.95 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페놀(1.06 g, 5.95 mmol) 및 t-BuOK(665 mg, 5.93 mmol)를 ACN(16 mL)에 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 21시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(1.30 g, 71%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 462.1 [M+H]+.
단계 2: (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 2.82 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(100 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 연황색 액체(800 mg, 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 328.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성
(2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘(800 mg, 2.45 mmol), K2CO3(675 mg, 4.88 mmol) 및 메틸 6-플루오로니코티네이트(500 mg, 3.22 mmol)를 DMSO(6 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(900 mg, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 463.1 [M+H]+.
단계 4: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)니코티네이트(900 mg, 1.95 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(400 mg, 9.53 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(800 mg, 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 449.1 [M+H]+.
단계 5: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)니코틴아마이드의 합성
HATU(890 mg, 2.34 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(561 mg, 2.01 mmol), 6-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시페녹시)피롤리딘-1-일)니코틴산(750 mg, 1.67 mmol) 및 TEA(507 mg, 5.01 mmol)를 DCM(10 mL))에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(20 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(20 mL) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 백색 고체(895 mg, 79%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 674.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 75.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 4.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 116. 6-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-5-플루오로니코틴아마이드
Figure pct00173
단계 1: 메틸 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트의 합성
(2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘(530 mg, 1.62 mmol), K2CO3(450 mg, 3.26 mmol) 및 메틸 6-클로로-5-플루오로니코티네이트(370 mg, 1.95 mmol)를 DMSO(6 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O(20mLx 2) 및 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 연황색 액체(537 mg, 69%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 481.2 [M+H]+.
단계 2: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 6-((2S,2S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코티네이트(200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(87 mg, 2.07 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(136 mg, 70%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 467.1 [M+H]+.
단계 3: 6-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-5-플루오로니코틴아마이드의 합성
HATU(166 mg, 0.44 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(100 mg, 0.36 mmol), 6-((2S,4S))-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시페녹시)피롤리딘-1-일)-5-플루오로니코틴산(136 mg, 0.29 mmol) 및 TEA(118 mg, 1.17 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(150 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 692.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 117. N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((2 S ,4 S )-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00174
단계 1: 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(3.80 g, 11.54 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페놀(4.11 g, 23.08 mmol) 및 DMSO(20 mL)에 K2CO3(3.20 g, 23.15 mmol)를 넣고 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, DCM(60 mL)으로 희석하고, H2O(40 mL), NaOH 수용액(50 mL, 1 mol/L) 및 포화된 NaCl 용액(40 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(3.43 g, 72%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 412.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM(8 mL) 중 벤질 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.43 mmol)의 용액에 MsCl(0.30 mL, 3.88 mmol), TEA(0.70 mL, 5.04 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.25 mmol)를 순서대로 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM으로 희석하고, HCl용액(0.1 mol/L) 및 포화된 NaCl용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 황색 액체(1.19 g, 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 490.1 [M+H]+.
단계 3: 벤질 (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
THF(5 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(((메틸설폰일)옥시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.19 g, 2.43 mmol)의 용액에 Bu4NF(5.0 mL, 1 mol/L)를 가했다. 이 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, HCl 용액(0.5 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(350 mg, 35%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 414.2 [M+H]+.
단계 4: (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(8 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.85 mmol)의 용액에 Pd/C(50 mg, 10%)를 수소 보호 하에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 20/1)로 분리하여, 연황색 액체(100 mg, 42%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 280.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘(100 mg, 0.36 mmol), Cs2CO3(175 mg, 0.54 mmol), 메틸 4-요오도벤조 에이트(112 mg, 0.43 mmol), Pd2(dba)3(32 mg, 0.03 mmol) 및 Ruphos(25 mg, 0.05 mmol)를 1,4-다이옥산(4 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(110 mg, 74%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 414.1 [M+H]+.
단계 6: 4-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(2 mL) 및 THF(2 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 LiOH·H2O(60 mg, 1.43 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 남아 있는 용액에 진한 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, pH를 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)로 게척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 연황색 고체(100 mg, 94%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 400.2 [M+H]+.
단계 7: N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((2S,4S)-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(142 mg, 0.37 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(84 mg, 0.30 mmol), 4-((2S,4S))-2-(플루오로메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.25 mmol) 및 TEA(80 mg, 0.79 mmol)를 DCM(4 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(100 mg, 64%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 625.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 5.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 0.5 H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.4 Hz, 0.5H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 118. N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((2 S ,4 S )-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00175
단계 1: 벤질 (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
DCM (30 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(2.30 g, 5.59 mmol)의 용액에 AgOTf(4.48 g, 17.44 mmol), 선택적 불소 시약(3.09 g, 8.72 mmol) 및 KF(1.35 g, 23.24 mmol)를 가했다. 질소 보호 하에, 2-플루오로피리딘(1.50 mL, 17.43 mmol) 및 TMSCF3 2.60 mL, 17.59 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축한 후 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 무색 액체(1.40 g, 52%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 480.2 [M+H]+.
단계 2: (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘의 합성
MeOH(12 mL) 중 벤질 (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.30 g, 2.71 mmol)의 용액에 수소 보호 하에 Pd/C(100 mg, 10%)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 연황색 액체(542 mg, 58%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 346.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트의 합성
질소 보호 하에, (2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘(540 mg, 1.56 mmol), Cs2CO3(764 mg, 2.34 mmol)), 메틸 4-요오도벤조에이트(491 mg, 1.87 mmol), Pd2(dba)3(143 mg, 0.16 mmol) 및 Ruphos(110 mg, 0.24 mmol)를 1,4-다이옥산(12 mL)에 순서대로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 액체(600 mg, 88%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 480.1 [M+H]+.
단계 4: 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산의 합성
MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 중 메틸 4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조에이트(600 mg, 1.25 mmol)의 용액에 H2O(2 mL) 중 LiOH·H2O(262 mg, 6.24 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 남아 있는 용액에 HCl 용액(1 mol/L)을 가하여, 이 용액의 pH를 약 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl(20 mL) 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 연황색 고체(440 mg, 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 466.2 [M+H]+.
단계 5: N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)-4-((2S,4S)-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(245 mg, 0.64 mmol), (S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드(144 mg, 0.51 mmol), 4-((2S,4S))-2-((트라이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(200 mg, 0.43 mmol) 및 TEA(240 mg, 2.37 mmol)를 DCM(6 mL)에 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 농축된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(240 mg, 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 691.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.51 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (ppm): 167.06, 155.13, 148.87, 148.60, 143.38, 137.33, 129.03, 128.57, 127.39, 122.75, 121.85, 116.16, 111.52, 76.46, 66.61, 59.33, 56.72, 54.41, 51.86, 50.62, 37.49, 33.92, 7.33.
실시예 119. 4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)- N -(( S )-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드
Figure pct00176
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조산(300 mg, 0.67 mmol)(이는, 실시예 115의 단계 1 내지 단계 4의 합성 방법을 참조하여 적절한 원료로 제조됨), (3S)-3-아미노-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로판-1-올(206 mg, 0.74 mmol) 및 HATU(0.26 g, 0.66 mmol)를 DCM(25 mL)에 용해시키고, 이어서 TEA(0.28 mL, 2.20 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(5 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(350 mg, 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 673.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.48 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 4H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 14.1, 9.1, 5.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 17.4, 5.8 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 120 ( S )-1-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00177
단계 1: (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부티레이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(500 mg, 0.77 mmol), DMAP(18 mg, 0.15 mmol) 및 EDCI(218 mg, 1.14 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 L-Boc-발린(330 mg, 1.52 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화나트륨을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 ml×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.52 g, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 856.3 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 하이드로클로라이드의 합성
DCM(10 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부티레이트(420 mg, 0.49 mmol)의 용액에 HCl(0.25 mL, 1.0 mmol, 4.0 mol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.32 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 756.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (m, 3H), 8.07 - 7.47 (m, 9H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.22 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.39 (d, J = 45.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 9.1 Hz, 5H), 0.99 (s, 6H).
실시예 121. 4-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티레이트 나트륨
Figure pct00178
단계 1: 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티르산의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(300 mg, 0.46 mmol) 및 DMAP(140 mg, 1.15 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 석신산 무수물(91 mg, 0.91 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(0.32 g, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 757.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티레이트 나트륨의 합성
MeOH(10 mL) 중 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티르산(243 mg, 0.32 mmol)의 용액에 수산화나트륨(12 mg, 0.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.25 g, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 757.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.49 (m, 3H), 5.22 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 122. 나트륨 ( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 포스페이트
Figure pct00179
단계 1: 다이벤질 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필)포스페이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(200 mg, 0.30 mmol) 및 테트라졸륨(64 mg, 0.91 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 다이벤질 다이이소프로필 포스포아마이드(0.20 mL, 0.60 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. H2O2(0.18 g, 1.60 mmol)를 가하고, 반응을 2시간 동안 계속하였다. 포화된 나트륨 설파이트 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.12 g, 43%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 917.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 이수소 포스페이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 다이벤질 ((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필)포스페이트(2.24 g, 2.44 mmol)의 용액에 PdOH/C(200 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 재충전하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시키고, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(1.2 g, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 737.2 [M+H]+.
단계 3: 나트륨 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 포스페이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 이수소 포스페이트(402 mg, 0.55 mmol)의 용액에 수산화나트륨(43 mg, 1.08 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 직접 농축하여, 어두운색 고체(350 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 737.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 123. ( S )-1-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00180
단계 1: (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부티레이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(500 mg, 0.77 mmol), DMAP(18 mg, 0.15 mmol) 및 EDCI(218 mg, 1.14 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 L-Boc-발린(330 mg, 1.52 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 포화된 염화나트륨을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.52 g, 80%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 872.3 [M+H]+.
단계 2: (S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민 하이드로클로라이드의 합성
DCM(10 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부티레이트(420 mg, 0.49 mmol)의 용액에 HCl(0.25 mL, 1.0 mmol, 4.0 mol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.32 g, 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 772.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.69 (m, 3H), 8.07 - 7.47 (m, 9H), 6.97 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.22 (t, J = 74.5 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.39 (d, J = 45.4 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 9.1 Hz, 5H), 0.99 (s, 6H).
실시예 124. 나트륨 4-(( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티레이트
Figure pct00181
단계 1: 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티르산의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(300 mg, 0.46 mmol) 및 DMAP(140 mg, 1.15 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 석신산 무수물(91 mg, 0.91 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 묽은 염산 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 2/1)로 분리하여, 백색 고체(0.32 g, 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 773.3 [M+H]+.
단계 2: 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티레이트 나트륨의 합성
MeOH(10 mL) 중 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로폭시)-4-옥소부티르산(243 mg, 0.32 mmol)의 용액에 수산화나트륨(12 mg, 0.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축하여, 백색 고체(0.25 g, 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 773.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 8.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 - 6.49 (m, 3H), 5.22 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 125. 나트륨 ( S )-3-(4-((2 S ,4 S )-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤즈아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 포스페이트
Figure pct00182
단계 1: 다이벤질 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필)포스페이트의 합성
4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)-N-((S)-1-(4-(에틸설폰일)페닐)-3-하이드록시프로필)벤즈아마이드(200 mg, 0.30 mmol) 및 테트라졸륨(64 mg, 0.91 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 이어서 다이벤질 다이이소프로필 포스포아마이드(0.20 mL, 0.60 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. H2O2(0.18 g, 1.60 mmol, 30 질량%)를 가하고, 반응을 2시간 동안 지속하였다. 포화된 나트륨 설파이트 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 1/1)로 분리하여, 백색 고체(0.12 g, 43%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 933.2 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 이수소 포스페이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 다이벤질 ((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필)포스페이트(2.24 g, 2.44 mmol)의 용액에 PdOH/C(200 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 재충전하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후, 여과하고, 농축하여, 백색 고체(1.2 g, 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 753.2 [M+H]+.
단계 3: 나트륨 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 포스페이트의 합성
MeOH(10 mL) 중 (S)-3-(4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-1-일)벤조일아미노)-3-(4-(에틸설폰일)페닐)프로필 이수소 포스페이트(402 mg, 0.55 mmol)의 용액에 수산화나트륨(43 mg, 1.08 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 직접 농축하여, 어두운색 고체(350 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 753.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 126. N -(다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메틸)-4-((2 S ,4 S )- 2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00183
단계 1: 4-(에틸설폰일)벤조나이트릴의 합성
나트륨 에틸설피네이트(1.52 g, 13.09 mmol), 4-요오도벤조나이트릴(1.00 g, 4.37 mmol), CuI(83 mg, 0.44 mmol), K3PO4(1.02 g, 4.81 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-m-메틸피롤리딘-2-카복스아마이드(108 mg, 0.44 mmol)를 질소 보호 하에 무수 DMSO(10 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 불용성 고체를 여과하여, 제거하였다. 여액을 H2O(30 mL×2) 및 포화된 NaCl 용액(30 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: PE/EtOAc(v/v) = 3/1)로 분리하여, 백색 고체(700 mg, 82%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 196.1 [M+H]+.
단계 2: 다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민의 합성
THF(8 mL) 중 4-(에틸설폰일)벤조나이트릴(280 mg, 1.43 mmol)의 용액에 LiAlD4(120 mg, 2.86 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액에, NaOH 용액(10 mL, 1 M)을 가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, EtOAc(40 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여, 황색 액체(58 mg, 20%)를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 202.2 [M+H]+.
단계 3: N-(다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메틸)-4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘)-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤즈아마이드의 합성
HATU(128 mg, 0.33 mmol), 다이중수소(4-(에틸설폰일)페닐)메탄아민(58 mg, 0.29 mmol), 4-((2S,4S)-2-((다이플루오로메톡시)메틸)-4-((5-(트라이플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)피롤리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.22 mmol) 및 TEA(45 mg, 0.44 mmol)를 DCM(4 mL)에 순차적으로 가하고, 이 혼합물을 실온에서 23시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 DCM(40 mL)으로 희석하고, HCl 용액(15 mL, 1 mol/L), 포화된 NaHCO3 용액(15 mL) 및 포화된 NaCl 용액(15 mL)으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/EtOAc(v/v) = 4/1)로 분리하여, 백색 고체(50 mg, 35%))를 수득하였다.
MS(ESI, 양이온) m/z: 632.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.24 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
생물학적 활성 시험
생물학적 실시예 1. 형광 공명 에너지 전달(FRET) 시험
1) 시험 방법
(1) RORγ 시험 완충액 및 10 mM의 DTT의 제조
1배 기본 시험 완충액(HEPES(pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.01% BSA) 100 mL를 제조하고, DTT 154.25 mg을 가했다. 이 혼합물을 잘 혼합하였다.
(2) 화합물 구배 농도의 제조
a. 표준 화합물을 제조하였다: 표준 화합물을 100% DMSO로써 2.5 mM으로 희석한 다음, 11회 연속 희석으로 3배 희석하여 최종 농도 42.34 nM이 되도록하였다.
b. 표준 화합물을 참조하여 시험 화합물을 제조하였다.
(3) 1배 단백질 용액 혼합물의 제조
a. 목적하는 양의 2배 B-RORγ LBD/SA-APC 단백질 혼합물의 제조: B-RORγ LBD의 농도는 40 nM이고, SA-APC의 농도는 20 nM이었다. 이들을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이어서, 400 nM의 비오틴을 가했다. 이 혼합물을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다.
b. 목적하는 양의 2배 비오틴-SRC1/SA-eu 단백질 혼합물의 제조: 비오틴-SRC1의 농도는 40 nM이었고, SA-eu의 농도는 20 nM이었다. 이들을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 이어서, 200 nM 비오틴을 가했다. 이 혼합물을 부드럽게 뒤집어 혼합하고, 실온에서 10분 동안 배양하였다.
c. 상기 단계 a 및 상기 단계 b에서 제조된 단백질 혼합물을 1:1의 비율로 혼합하고, 실온에서 5분 동안 배양하였다.
d. 상기 단계 c로부터의 혼합물 25μL를 시험 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트에 가했다.
e. 이 혼합물을 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다.
f. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
(4) 데이터 수집 및 계산
실온에서 1시간 동안 배양한 후, 엔비젼(EnVision) 플레이트 판독기로 665 nm와 615 nm에서의 형광 값을 측정하여 억제율을 계산하였다. 수득된 최종 IC50 값은 하기 표 1에 제시된다.
억제율(%) = [(X-Min)/(Max-Min)]×100%
상기 식에서, X는 테스트 화합물의 "665/615"의 형광 값 비이고; Min은 DMSO 블랭크 대조군의 "665/615"의 평균값이고; Max는 10μM SRC의 "665/615"의 평균값이다.
2) 실험 결과
Figure pct00184
결론: 실험 결과, 본 발명의 화합물은 RORγ에 대한 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.
생물학적 실시예 2. 약동학적 평가 I
1) 시험 방법:
ICR 마우스를 15시간 동안 밤새 금식시킨 후 칭량하고, 이어서 체중에 따라 무작위로 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 10% DMSO + 10% 콜리포르 HS15 + 80% 식염수의 비히클에서 제형화하였다. 정맥내 투여된 시험군(i.v.로 표시됨)의 경우, 시험 동물에게 1 mg/kg의 투여량을 투여하였고; 경구 투여에 의해 투여된 시험군(p.o.로 표시됨)의 경우, 시험 동물에게 5 mg/kg의 투여량을 투여하였다. 이어서, 0, 0.083(정맥 주사군만), 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 및 24시간 시점에서 정맥혈(약 0.2 mL)을 수집하여, EDTAK2 항응고 튜브에 넣고, 이어서 2분 동안 11,000 rpm으로 원심분리하였다. 혈장을 수집하고, LC/MS/MS 분석까지 -20℃ 또는 -70℃에서 보관하였다. 각각의 시점에서 혈장 내 약물 농도를 측정하고, 약물 농도-시간 곡선에 따라 약동학적 파라미터를 계산하였다.
2) 실험 결과:
본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 상기 실험에 의해 시험하였다. 실험 결과는, 본 발명의 화합물이 ICR 마우스에서 우수한 약동학적 특성을 가짐을 보여준다. 구체적인 실험 결과를 하기 표 2 및 표 3에 제시한다.
Figure pct00185
Figure pct00186
생물학적 실시예 3. 약동학적 평가 II
1) 시험 방법:
비글견을 15시간 동안 밤새 금식시킨 후 칭량하고, 이어서 체중에 따라 무작위로 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 10% DMSO + 10% 콜리포르(kolliphor) HS15 + 80% 식염수의 비히클(비히클 1) 또는 위-코팅된 캡슐(비히클 2)에서 제형화하였다. 정맥내 투여된 시험군(iv로 표시됨)의 경우, 시험 동물에게 시험 화합물 1 mg/kg을 투여하였고; 위관영양 또는 경구 투여(po로 표시됨)에 의해 투여된 시험군의 경우, 시험 동물에게 5 mg/kg의 시험 화합물을 투여하였다. 이어서, 0, 0.083(정맥 주사군만), 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 및 24시간 시점에서 정맥혈(약 0.2 mL)을 채취하여, EDTAK2 항응고 튜브에 넣고, 이어서 11,000 rpm으로 2분 동안 원심분리하였다. 혈장을 수집하고, LC/MS/MS 분석까지 -20℃ 또는 -70℃에서 보관하였다(시험 화합물이 생체내에서 대사산물로 전환되었기 때문에, 대응 대사산물을 LC/MS/MS로 분석할 수 있음). 각각의 시점에서의 혈장내 대사산물 농도를 측정하고, 대사산물 농도-시간 곡선에 따라 약동학적 매개변수를 계산하였다.
2) 실험 결과:
본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 상기 실험에 의해 시험하였다. 실험 결과, 본 발명의 화합물은 경구 투여 후 비글견에서 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 본 발명의 실시예 120 내지 124 및 125의 화합물은 위관영양 또는 경구 투여 후 생체 내에서 대응 알코올로 대사되었으며, 대사된 알코올 화합물은 모두 비글견에서 우수한 약동학을 나타내었다. 구체적인 실험 결과를 하기 표 4에 제시한다.
Figure pct00187
생물학적 실시예 4. 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 안정성
1) 시험 방법:
인간 또는 래트 간 마이크로솜을 폴리프로필렌 튜브의 이중 웰에서 배양하였다. 전형적인 배양 혼합물은 총 부피 30 μL 중에 인간 또는 래트 간 마이크로솜(최종 농도: 0.5 mg 단백질/mL), 표적 화합물(최종 농도: 1.5 μM) 및 K-포스페이트 완충 용액(1.0 nM EDTA, 100 mM, pH=7.4 함유)을 포함하였다. 상기 화합물을 DMSO에 용해시키고, K-포스페이트 완충 용액으로 희석하여, 30 μM의 최종 작업 용액 농도를 수득하였다. 사전-배양 10분 후, 25 μL의 시험 화합물 또는 양성 대조군 용액을 상기 마이크로솜 용액으로 옮겼다. 이 혼합물을 잘 혼합하고, 30 μL의 혼합물을 즉시 피펫팅하고, 빙냉 아세토나이트릴을 가하고, 이어서 15 μL의 NADPH를 T0로서 첨가했다. 효소 반응을 위해, 15 μL의 NADPH(최종 농도: 2 mM)를 30 μL의 상기 혼합물에 가하고, 전체 실험을 37℃의 배양 튜브에서 수행하였다. 다양한 시점(0, 20 및 60분)에, 150 μL의 아세토나이트릴(내부 표준물 포함)을 가하여 반응을 중지시켰다. 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 단백질을 제거하고, 상층액을 수집하여, LC-MS/MS로 분석하였다.
각각의 반응에서, 시험관내 대사 반감기 및 생체내 고유 간 클리어런스 속도(clearance rate)를 추론하기 위해 0 시점에 대한 퍼센트로서 플롯팅하였다(%로 표시됨). 구체적인 실험 결과를 하기 표 5에 제시한다.
2) 실험 결과:
Figure pct00188
결론: 상기 결과로부터 본 발명의 화합물은 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 긴 반감기 및 낮은 클리어런스 속도를 갖는, 즉 본 발명의 화합물은 인간 및 래트 간 마이크로솜에서 보다 우수한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
마지막으로, 본 발명을 구현하는 다른 방법이 있다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 예로서 기술될 것이나, 본원에 기재된 내용으로 제한되지 않으며, 또는 청구범위에 추가된 본 발명의 범위 또는 균등물 내에서 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 공개문헌 또는 특허가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    R은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C3-8 사이클로알킬아미노, -C1-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 및 Z8은, 각각 독립적으로, CR1 또는 N이고;
    각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고;
    고리 A는 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 및 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클릴 및 7원 헤테로사이클릴은 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고;
    각각의 R2는 독립적으로, 옥소, Ra, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-6 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-6 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-6 알킬렌-(C=O)-NRcRd이고;
    각각의 Ra는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고; 이때 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고;
    각각의 Rg는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C3-8 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이고;
    고리 B는 C6-10 아릴, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    L1은 -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -S(O)-NH-, -NH-S(O)-, -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)-이고;
    L2는 결합 또는 -CR3R4-이고;
    L3은 -C(=O)-, -S-, -O-, -NR5- 또는 -CR6R7-이고;
    R3은 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-6 알킬렌-C(=O)-O-Rf 또는 -C1-6 알킬렌-Rf이고;
    Rf는 C2-6 알킬, 아미노-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -OP(=O)-(ORm)(ORn)이고, 이때 Rh, Rm 및 Rn은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-6 알킬이고;
    R5는 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고;
    R6 및 R7은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬아미노, -C1-4 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-C1-4 알콕시, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로, 옥소, Ra, C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-Ra, -ORb, -C1-4 알킬렌-ORb, -(C=O)-Ra, -C1-4 알킬렌-(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd 또는 -C1-4 알킬렌-(C=O)-NRcRd이고;
    각각의 Ra가 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd가, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴 또는 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴이거나; 또는 Rc 및 Rd가, 이들이 부착된 N 원자와 함께, 4원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로, 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되고;
    각각의 Rg가 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 B가 C6-10 아릴, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 헤테로사이클릴, 5원 내지 12원 스파이로 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 융합된 사이클릴 또는 5원 내지 12원 스파이로사이클릴이고, 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Re로 치환되고;
    각각의 Re는 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시이고, 이때 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소, 하이드록시-치환된 C1-4 알킬, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-Rf, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-Rf 또는 -C1-4 알킬렌-Rf이고;
    Rf가 C2-4 알킬, 아미노-치환된 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -C1-4 알킬렌-C(=O)-ORh 또는 -OP(=O)-(ORm)(ORn)이고, 이때 Rh, Rm 및 Rn은, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 나트륨, 칼륨, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R4는 수소, 중수소 또는 하이드록시-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노, -메틸렌-사이클로프로필, -메틸렌-사이클로부틸, -메틸렌-사이클로펜틸, -메틸렌-사이클로헥실, -에틸렌-사이클로프로필, -에틸렌-사이클로부틸, -에틸렌-사이클로펜틸, -에틸렌-사이클로헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로, 수소, 중수소, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, -메틸렌메톡시, -메틸렌에톡시, -메틸렌-n-프로폭시, -메틸렌이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 A가
    Figure pct00190

    Figure pct00191
    이고,
    이때 Y1 및 Y3은, 각각 독립적으로, N 또는 CH이고; Y2는 O, S, NH 또는 CH2이고; *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고; 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00192

    Figure pct00193
    Figure pct00194
    이고,
    이때 *는 상기 고리 A가 상기 고리 C에 연결되는 방향을 나타내고; 상기 고리 A는 임의적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R2로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 독립적으로, 옥소, Ra, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2Ra, -CH2CH2Ra, -CH2CH2CH2Ra, -C(CH3)2Ra, -CH(CH3)CH2Ra, -ORb, -CH2ORb, -CH2CH2ORb, -CH2CH2CH2ORb, -C(CH3)2ORb, -CH(CH3)CH2ORb, -(C=O)-Ra, -CH2(C=O)-Ra, -CH2CH2(C=O)-Ra, -CH2CH2CH2(C=O)-Ra, -C(CH3)2(C=O)-Ra, -CH(CH3)CH2(C=O)-Ra, -(C=O)-NRcRd, -CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2(C=O)-NRcRd, -CH2CH2CH2(C=O)-NRcRd, -C(CH3)2(C=O)-NRcRd 또는 -CH(CH3)CH2(C=O)-NRcRd인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra가 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일,
    Figure pct00195
    Figure pct00196
    이고,
    Rb, Rc 및 Rd가, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피리미딘일,
    Figure pct00197
    Figure pct00198
    이거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께,
    Figure pct00199
    를 형성하고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 독립적으로, 임의적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 Rg로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rg가 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 옥세판일인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리 B가 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 이속사졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일,
    Figure pct00200
    또는
    Figure pct00201
    이고; 이때 상기 고리 B는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Re로 치환되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Re가 독립적으로, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -CF2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F, -OCF2CHF2 또는 -OCF2CF3이고, 이때 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥세판일, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH2CH3, -CH2CH2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CHF2, -OCH2F, -OCHF2, -OCHFCH2F, -OCF2CH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CH2CH3, -OCH2CH2CHF2, -OCF2CH2F 및 -OCF2CHF2는 각각, 독립적으로 및 임의적으로, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, -CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2OC(=O)Rf, -CH2CH2CH2OC(=O)Rf, -CH(CH3)2OC(=O)Rf, -CH2C(=O)ORf, -CH2CH2C(=O)ORf, -CH2CH2CH2C(=O)ORf, -CH(CH3)2C(=O)ORf, -CH2Rf, -CH2CH2Rf, -CH2CH2CH2Rf 또는 -CH(CH3)2Rf이고;
    Rf가 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2C(=O)ONa, -CH2CH2C(=O)-ONa, -CH2CH2CH2C(=O)ONa, -CH(CH3)2C(=O)ONa 또는 -O-P(=O)(ONa)2이고;
    R4가 수소, 중수소, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필 또는 2-하이드록시-1-메틸에틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일이고;
    R6 및 R7이, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH2F, -CF2CH3, -CH2CHF2, -CH2CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 아제티딘일인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 다른 활성 성분을 추가로 포함하고,
    상기 다른 활성 성분이 암 치료를 위한 약물, 염증 증후군의 예방 또는 치료를 위한 약물, 자가면역질환의 예방 또는 치료를 위한 약물, 또는 이들의 임의의 조합물인, 약학 조성물.
  20. 포유동물에서 RORγt에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제18항 또는 제19항의 약학 조성물의 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 RORγt에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군이 암, 염증 또는 자가면역 질환인, 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 RORγt에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군이 암, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 류마티스성 관절염, 자가면역 안질환, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 크론병(Crohn's disease) 또는 가와사키병(Kawasaki disease)인, 용도.
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