CN113072476B - RORγt抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及RORγt抑制剂及其制备方法和用途。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及所述化合物或药物组合物在治疗或预防哺乳动物，特别是人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的用途。

Description

RORγt抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphan receptor gamma t,RORγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与癌症、炎症或免疫相关的疾病。
背景技术
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。
维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-related orphan receptor gamma t,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-related orphan receptor gamma,RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sun et al.,Science 288:2369-2372,2000；Eberl et al.,Nat Immunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子，对于Th17细胞分化都起着重要作用，是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzie BS,Zhou L,Tadokoro CE,Lepelley A,Lafaille JJ,et al.Cell 2006；126(6):1121-33)。
Th17能够分泌白介素17(interleukin 17,IL-17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(Jettenet al.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel et al.,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。同时也与炎症相关性肿瘤的发生有一定关系，Th17细胞在疾病过程中被激活，并负责募集其他炎症细胞类型，例如嗜中性粒细胞，以介导靶组织的病理(Korn et al.,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)。
RORγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(Jetten et al.,Adv.Dev.Biol,2006,16:313-355；Meier et al.Immunity,2007,26:643-654；Aloisi et al.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jager et al.,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Barnes et al.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。因此，抑制RORγt将有效抑制Th17的细胞分化，调控IL-17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与RORγt调控相关的癌症、免疫和炎性疾病。
发明概要
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明提供了一类具有维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-related orphanreceptor gamma t,RORγt)抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的药物，比如癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等。本发明化合物能够很好地抑制RORγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中：
R为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基氨基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为CR1或N；
各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-7个原子组成的杂环基；
A环为3-5个原子组成的杂环基或7个原子组成的杂环基，所述3-5个原子组成的杂环基和7个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R2取代；其中*表示A环与C环连接的方向；
各R2独立地为氧代、Ra、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-Ra、-ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-(C＝O)-Ra、-C1-6亚烷基-(C＝O)-Ra、-(C＝O)-NRcRd或-C1-6亚烷基-(C＝O)-NRcRd；
各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-7个原子组成的杂环基；其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；
各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基或3-7个原子组成的杂环基；
B环为C6-10芳基、C3-8环烷基、5-12个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、4-12个原子组成的稠杂环基、5-12个原子组成的螺杂环基、4-12个原子组成的稠环基或5-12个原子组成的螺环基，其中，所述的B环任选地被1、2、3或4个Re取代；
各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基或3-7个原子组成的杂环基的取代基所取代；
L1为-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
L2为键或-CR3R4-；
L3为羰基、S、-O-、-NR5-或-CR6R7-；
R3为氢、氘、羟基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-Rf、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-Rf或-C1-6亚烷基-Rf；
Rf为C2-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-ORh或-O-P(＝O)-(ORm)(ORn)；其中Rh、Rm和Rn各自独立地为氢、氘、钠、钾、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4为氢、氘或羟基取代的C1-6烷基；
R5为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；
各R6和R7独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基。
在一些实施方案中，R为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基氨基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-7个原子组成的杂环基。
在一些实施方案中，各R2独立地为氧代、Ra、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-Ra、-ORb、-C1-4亚烷基-ORb、-(C＝O)-Ra、-C1-4亚烷基-(C＝O)-Ra、-(C＝O)-NRcRd或-C1-4亚烷基-(C＝O)-NRcRd。
在一些实施方案中，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-7个原子组成的杂环基；其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代。
在一些实施方案中，各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基或3-7个原子组成的杂环基。
在一些实施方案中，B环为C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、4-12个原子组成的稠杂环基、5-12个原子组成的螺杂环基、4-12个原子组成的稠环基或5-12个原子组成的螺环基，其中，所述的B环任选地被1、2、3、4、5或6个Re取代。
在一些实施方案中，各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基或3-7个原子组成的杂环基取代。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-Rf、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-Rf或-C1-4亚烷基-Rf；
Rf为C2-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-ORh或-O-P(＝O)-(ORm)(ORn)；其中Rh、Rm和Rn各自独立地为氢、氘、钠、钾、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为氢、氘或羟基取代的C1-4烷基。
在另一些实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、-亚甲基-环丙基、-亚甲基-环丁基、-亚甲基-环戊基、-亚甲基-环己基、-亚乙基-环丙基、-亚乙基-环丁基、-亚乙基-环戊基、-亚乙基-环己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一些实施方案中，各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、2-羟基乙基、-亚甲基甲氧基、-亚甲基乙氧基、-亚甲基正丙氧基、-亚甲基异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，A环为
其中，各Y1和Y3独立地为N或CH；Y2为O、S、NH或CH2；*表示A环与C环连接的方向；所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。
在另一些实施方案中，A环为
其中，*表示A环与C环连接的方向；所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。
在另一些实施方案中，各R2独立地为氧代、Ra、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH2CH2CH2Ra、-C(CH3)2Ra、-CH(CH3)CH2Ra、-ORb、-CH2ORb、-CH2CH2ORb、-CH2CH2CH2ORb、-C(CH3)2ORb、-CH(CH3)CH2ORb、-(C＝O)-Ra、-CH2(C＝O)-Ra、-CH2CH2(C＝O)-Ra、-CH2CH2CH2(C＝O)-Ra、-C(CH3)2(C＝O)-Ra、-CH(CH3)CH2(C＝O)-Ra、-(C＝O)-NRcRd、-CH2(C＝O)-NRcRd、-CH2CH2(C＝O)-NRcRd、-CH2CH2CH2(C＝O)-NRcRd、-C(CH3)2(C＝O)-NRcRd或-CH(CH3)CH2(C＝O)-NRcRd。
在另一些实施方案中，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、 或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成/>
其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代。
在另一些实施方案中，各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚烷基。
在另一些实施方案中，B环为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、 其中，所述B环任选地被1、2、3或4个Re取代。
在另一些实施方案中，各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2或-OCF2CF3；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-OCH2F、-OCHF2、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F和-OCF2CHF2独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁基或氧杂环丁基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R3为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基、2-羟基-1-甲基乙基、-CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH(CH3)2OC(＝O)Rf、-CH2C(＝O)ORf、-CH2CH2C(＝O)ORf、-CH2CH2CH2C(＝O)ORf、-CH(CH3)2C(＝O)ORf、-CH2Rf、-CH2CH2Rf、-CH2CH2CH2Rf或-CH(CH3)2Rf；
Rf为乙基、正丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2C(＝O)ONa、-CH2CH2C(＝O)-ONa、-CH2CH2CH2C(＝O)ONa、-CH(CH3)2C(＝O)ONa或-O-P(＝O)(ONa)2、；
R4为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
在另一些实施方案中，R5为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或氮杂环丁基；
各R6和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或氮杂环丁基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合；
所述的药物组合物进一步包含其他活性成分，其中所述其他活性成分为治疗癌症的药物、预防或治疗炎性综合征的药物、预防或治疗自身免疫性疾病的药物或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物对RORγt具有较好的抑制活性，同时具有良好的药代动力学特征。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC：色谱柱:Chiralpak AD-H(4.6mm*250mm,5μm)；流动相：正己烷:乙醇＝40:60，等度洗脱；流速：1mL/min)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；PrinciplesofAsymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral SeparationTechniques:APractical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未被取代”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被……取代”，可以与术语“未被取代或被……取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。本发明所述的取代基包括，但不限于D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、SH、NH2、羧基、醛基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氨基、亚烷基烷氧基、亚烷基环烷基、环烷基氨基、碳环基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、螺杂环基、稠合杂环基、螺环基、稠环基，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，正丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，异丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，正丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，异丁氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，叔丁氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，正戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷基氨基”或“烷氨基”在此可以交换使用，都包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-4的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“羟基取代的烷基”或羟基取代的卤代烷基”表示烷基或卤代烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基或卤代烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-1,1,1,3,3,3-六氟代异丙基等。如“羟基取代的C1-6烷基”表示碳原子数为1-6个的烷基被羟基所取代。
术语“氨基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH(CH3)2等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的烃基基团。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烷基氨基”包括“N-环烷基氨基”和“N,N-环烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个环烷基基团所取代；所述环烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，环烷基氨基是一个或两个C3-8环烷基连接到氮原子上形成的的环烷基氨基基团。另外一些实施例是，环烷基氨基是一个或两个C3-6的环烷基连接到氮原子上形成的环烷基氨基基团。合适的环烷基氨基基团可以是单环烷基氨基或二环烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-环丙基氨基、N-环丁基氨基、N-环己基氨基、N,N-二环丙基氨基等等。
术语“环烷基烷基”或“-亚烷基-环烷基”在此可以交换使用，表示环烷基基团通过环烷基与烷基(或亚烷基)相连，其中环烷基、烷基或亚烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基等。
术语“碳环”或“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的烃基基团。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-10个碳原子；在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；多环杂环基包括螺杂环基和稠合杂环基。其中，在一些实施方案中，杂环基由3-10个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由3-8个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由3-6个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由5-6个环原子组成。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、哒嗪酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“螺环基”是指包含5-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价双环或三环，其中环与环共用一个碳原子，其中所述环原子都为碳原子。除非另外说明，螺环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。螺环的实例包括，但不限于：
术语“螺杂环基”和“螺杂环”在此处可交换使用，都是指包含5-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，并且环与环共用一个碳原子。其中，在一些实施方案中，螺杂环基由5-12个原子组成；在又一些实施方案中，螺杂环基由7-12个原子组成。除非另外说明，螺杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。螺杂环的实例包括，但不限于：
术语“稠环基”是指包含4-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价双环或三环，并且环与环共有环边(共用一个单键)，其中所述环原子都为碳原子。除非另外说明，稠环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。稠环的实例包括，但不限于：
术语“稠杂环基”、“稠杂环”和“稠合杂环基”在此处可交换使用，都是指包含4-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，并且环与环共有环边(共用一个单键)。其中，在一些实施方案中，稠杂环基的4-12个环原子中含有3-9个碳原子；在又一些实施方案中，稠杂环基的4-12个环原子中含有3-8个碳原子；在又一些实施方案中，稠杂环基的4-12个环原子中含有3-6个碳原子。除非另外说明，稠杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。稠杂环的实例包括，但不限于：
术语“芳基”表示含有6-14个环原子、或6-12个环原子、或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子；所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。其中，在一些实施方案中，杂芳基由5-12个原子组成；在又一些实施方案中，杂芳基由5-10个原子组成；在又一些实施方案中，杂芳基由5-7个原子组成，所述5-7个原子组成的杂芳基包括5、6或7个原子组成的杂芳基。在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基；在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基；在另一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并吡唑基(如)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二恶唑基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、/>等等。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。
术语“氰基”或“CN”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。
术语“硝基”或“NO2”表示一个硝基结构，这种基团可以与其他基团相连接。
术语“氨基”或“NH2”表示一个氨基结构，这种基团可以与其他基团相连接。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“j-k个原子组成”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“5-12个原子组成”、“5-10个原子组成”或“3-7个原子组成”表示所述环状基团由5-12(即5、6、7、8、9、10、11或12)、5-10(即5、6、7、8、9或10)、5-6(即5或6)或3-7(即3、4、5、6或7)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
取代基通过一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式b所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表取代基R'可在环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，包括，但不限于式b1～式b9所示。
像本发明所描述的，连接键连接到环体系上(如式c所示)代表该环可以在环体系上任何可连接的位置上通过所述连接键与分子其余部分相连。式c代表该环可以通过环上任何可能连接的位置与分子其余部分相连，包括，但不限于如式c1～式c6所示。
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像本发明所描述的，当基团通过两个位点与分子其他部分相连时，除非另外说明，所述两个位点独立任选地与分子其他基团相连接，所述两个位点连接的基团可以互换；例如，式e中哌啶基团可以通过E1端和E2端与分子其他部分相连，当分子其他部分不变时，E1端和E2端可以互换。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由RORγt介导，或者(ii)与RORγt活性相关，或者(iii)由RORγt的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制RORγt的活性；或者(3)降低或抑制RORγt的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制RORγt活性；或者至少部分地降低或抑制RORγt表达的有效的本发明化合物的量。
如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。
如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。
本发明的化合物的描述
本发明公开了一类磺酰基取代的(杂)芳环类衍生物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可作为RORγt抑制剂，对由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病，比如癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的治疗有潜在的用途。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，A环、B环、L1、L2、L3、R、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8具有本发明所述的含义；*表示A环与C环连接的方向。
在一些实施方案中，R为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基氨基、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，R为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基氨基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在又一些实施方案中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、-亚甲基-环丙基、-亚甲基-环丁基、-亚甲基-环戊基、-亚甲基-环己基、-亚乙基-环丙基、-亚乙基-环丁基、-亚乙基-环戊基、-亚乙基-环己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，Z1为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z2为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z3为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z4为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z5为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z6为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z7为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z8为CR1或N，其中，R1具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-7个原子组成的杂环基。
在另一些实施方案中，各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、2-羟基乙基、-亚甲基甲氧基、-亚甲基乙氧基、-亚甲基正丙氧基、-亚甲基异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，A环为3-5个原子组成的杂环基或7个原子组成的杂环基，所述3-5个原子组成的杂环基和7个原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R2取代；其中*表示A环与C环连接的方向；其中，R2具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，A环为
其中，各Y1和Y3独立地为N或CH；Y2为O、S、NH或CH2；*表示A环与C环连接的方向；所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代；其中，R2具有如本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，A环为/>
其中，*表示A环与C环连接的方向；其中，所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代；其中，R2具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各R2独立地为氧代、Ra、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-Ra、-ORb、-C1-6亚烷基-ORb、-(C＝O)-Ra、-C1-6亚烷基-(C＝O)-Ra、-(C＝O)-NRcRd或-C1-6亚烷基-(C＝O)-NRcRd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各R2独立地为氧代、Ra、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-Ra、-ORb、-C1-4亚烷基-ORb、-(C＝O)-Ra、-C1-4亚烷基-(C＝O)-Ra、-(C＝O)-NRcRd或-C1-4亚烷基-(C＝O)-NRcRd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，各R2独立地为氧代、Ra、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH2CH2CH2Ra、-C(CH3)2Ra、-CH(CH3)CH2Ra、-ORb、-CH2ORb、-CH2CH2ORb、-CH2CH2CH2ORb、-C(CH3)2ORb、-CH(CH3)CH2ORb、-(C＝O)-Rb、-CH2(C＝O)-Rb、-CH2CH2(C＝O)-Rb、-CH2CH2CH2(C＝O)-Rb、-C(CH3)2(C＝O)-Rb、-CH(CH3)CH2(C＝O)-Rb、-(C＝O)-NRcRd、-CH2(C＝O)-NRcRd、-CH2CH2(C＝O)-NRcRd、-CH2CH2CH2(C＝O)-NRcRd、-C(CH3)2(C＝O)-NRcRd或-CH(CH3)CH2(C＝O)-NRcRd，其中，Ra、Rb、Rc和Rd具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-7个原子组成的杂环基；所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；其中，Rg具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、5-12个原子组成的螺环基、4-12个原子组成的稠环基、5-12个原子组成的螺杂环基或4-12个原子组成的稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-7个原子组成的杂环基；所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；其中，Rg具有如本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、
各Rb、Rc和Rd独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、 或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成/>
其中，所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；其中，Rg具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基或3-7个原子组成的杂环基。
在另一些实施方案中，各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基或3-7个原子组成的杂环基。
在又一些实施方案中，各Rg独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚烷基。
在一些实施方案中，B环为C6-10芳基、C3-8环烷基、5-12个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、4-12个原子组成的稠杂环基、5-12个原子组成的螺杂环基、4-12个原子组成的稠环基或5-12个原子组成的螺环基，其中，所述的B环任选地被1、2、3或4个Re取代；其中，Re具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，B环为C6-10芳基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂芳基、3-7个原子组成的杂环基、4-12个原子组成的稠杂环基、5-12个原子组成的螺杂环基、4-12个原子组成的稠环基或5-12个原子组成的螺环基，其中，所述的B环任选地被1、2、3、4、5或6个Re取代；其中，Re具有如本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，B环为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、
其中，所述B环任选地被1、2、3或4个Re取代；其中，Re具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基或3-7个原子组成的杂环基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-7个原子组成的杂环基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基或3-7个原子组成的杂环基取代。
在又一些实施方案中，各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2或-OCF2CF3；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-OCH2F、-OCHF2、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F和-OCF2CHF2独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基、氨基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氮杂环丁基或氧杂环丁基的取代基所取代。
在一些实施方案中，L1为-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；具体地，从左到右，L1中所述各连接基团的左端与环C相连，例如，-S(O)2-NH-通过左端的硫原子与环C相连。
在一些实施方案中，L2为键或-CR3R4-；其中，R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，L3为-C(＝O)-、-S-、-O-、-NR5-或-CR6R7-；其中，R5、R6和R7具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、羟基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-Rf、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-Rf或-C1-6亚烷基-Rf；其中，Rf具有如本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R3为氢、氘、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-Rf、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-Rf或-C1-4亚烷基-Rf；其中，Rf具有如本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，R3为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基、2-羟基-1-甲基乙基、-CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH(CH3)2OC(＝O)Rf、-CH2C(＝O)ORf、-CH2CH2C(＝O)ORf、-CH2CH2CH2C(＝O)ORf、-CH(CH3)2C(＝O)ORf、-CH2Rf、-CH2CH2Rf、-CH2CH2CH2Rf或-CH(CH3)2Rf；其中，Rf具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rf为C2-6烷基、氨基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-ORh或-O-P(＝O)-(ORm)(ORn)；其中Rh、Rm和Rn各自独立地为氢、氘、钠、钾、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在另一些实施方案中，Rf为C2-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-ORh或-O-P(＝O)-(ORm)(ORn)；其中Rh、Rm和Rn各自独立地为氢、氘、钠、钾、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在又一些实施方案中，Rf为乙基、正丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2C(＝O)ONa、-CH2CH2C(＝O)-ONa、-CH2CH2CH2C(＝O)ONa、-CH(CH3)2C(＝O)ONa或-O-P(＝O)(ONa)2。
在一些实施方案中，R4为氢、氘或羟基取代的C1-6烷基。
在另一些实施方案中，R4为氢、氘或羟基取代的C1-4烷基。
在又一些实施方案中，R4为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
在一些实施方案中，R5为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基；
各R6和R7独立地为氢、氘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基。
在另一些实施方案中，R5为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或氮杂环丁基；
各R6和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基或氮杂环丁基。
在一些实施方案中，本发明涉及到如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，A环、B环、L1、L3、R、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、R2、R3和R4具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，但绝不限于这些化合物：
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除非另作说明，式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、钠盐、钾盐等。
经研究发现，本发明所述化合物对RORγ具有优异的亲和活性和肝微粒体稳定性，同时在体内具有良好的药代动力学性质。具体地，本发明部分化合物可以在体内先代谢为相应的醇化合物，同时所述相应的醇在体内具有优异的药代动力学性质。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)或式(II)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
在一些实施方案中，药物组合物进一步包含其他预防或治疗癌症、炎性综合征或自身免疫性疾病的药物或它们的任意组合。
在一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(II)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明涉及制备式(I)或式(II)所示化合物的中间体。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)或式(II)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)或式(II)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。
式(I)或式(II)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)或式(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)或式(II)所示化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PE)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PE或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物，所述其他药物包括但不限于：
1)TNF-α抑制剂；2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；3)COX-2抑制剂；4)其他用于治疗炎性综合征和自身免疫性疾病的治疗剂，包括糖皮质激素类、甲氨蝶呤、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、环索奈德、羟化氯喹、硫代苹果酸金(aurothiomalate)、金诺芬、环磷酰胺、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-免疫球蛋白或类似物；5)白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；6)LTD4受体拮抗剂；7)PDE4抑制剂；8)抗组胺HI受体拮抗剂；α1和α2-肾上腺素受体激动剂；9)抗胆碱药；10)P-肾上腺素受体激动剂；11)胰岛素样生长因子I型类似物；12)激酶抑制剂选自Janus激酶抑制剂(JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38 MAPK和IKK2；13)B细胞靶向生物药如利妥昔单抗；14)选择性共刺激调节剂如阿巴西普；15)白细胞介素抑制剂，选自IL-1抑制剂如阿那白滞素，IL-6抑制剂如托珠单抗和IL-12/IL-23抑制剂如优特克单抗。
本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内维甲酸相关孤核受体γt。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者，给药以获得对维甲酸相关孤核受体γt有效的抑制作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含有效剂量的本发明公开的化合物。
当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000:1至约1:1000，例如约200:1到约1:200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟、缓释、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。
气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。
局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的药品，也可以用于制备用于抑制RORγt的其他药品。
具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制RORγt，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的药物。
本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振光谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的ACN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent 1260HPLC(柱子型号：Agilent zorbax Eclipse Plus C18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Ac2O醋酸酐乙酸酐 EtI碘乙烷
AcOH醋酸乙酸 EtOAc/EA乙酸乙酯；
AgOTf三氟甲磺酸银； EtOH乙醇；
Boc2O二碳酸二叔丁酯； Et3N/TEA三乙胺；
CbzCl氯甲酸苄酯 EDCI 1-乙基-(3-二甲基
氨基丙基)碳酰二亚胺盐
CDC13氘代氯仿 酸盐；
CDI N,N’-羰基二咪唑； HATU 2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-N,N,N',N'-四甲基脲
DCM二氯甲烷； 六氟磷酸酯；
DAST二乙胺基三氟化硫； HOBT 1-羟基苯并三唑；
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯； i-PrOH异丙醇；
DMFN,N-二甲基甲酰胺； KOAc醋酸钾；
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺； t-BuOK叔丁醇钾
DMAP 4-二甲氨基吡啶 t-BuONa叔丁醇钠
DMSO二甲基亚砜； LiOH氢氧化锂；
DMSO-d6氘代二甲基亚砜； LiBH4硼氢化锂
dccp·HBF41,3-双(二环己基膦)丙烷双(四氟硼酸盐) MeCN/ACN乙腈；
MeI碘甲烷； TFA三氟乙酸；
MeOH甲醇； XantPhos4,5-双二苯基
膦-9,9-二甲基氧杂蒽
MeONa甲醇钠； g克
MsCl甲基磺酰氯； h小时
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯 min分钟
Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；mmol毫摩尔
Pd(OAc)2醋酸钯； ℃摄氏度
Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2二乙酰氧基双(三邻甲苯基膦)- mL(ml)毫升
钯(II)； RT、rt、r.t.室温
PE石油醚； rpm转每分钟
TMSCF3(三氟甲基)三甲基硅烷； Dess-Martin试剂(1,1,1-
三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-
TBSOTf叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯； 苯碘酰-3(1H)-酮
Pd(PPh3)2Cl2双三苯基膦二氯化钯； Rt保留时间
TMSCF2Br(溴二氟甲基)三甲基硅烷； t-Bu-XPhos2-二-叔丁膦
基-2',4',6'-三异丙基联苯；
Pd/C钯/碳 Lawesson's Reagent劳森试剂；
TLC薄层色谱法； N(n-Bu)4CN四丁基氰化铵；
THF四氢呋喃；
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。其中，X表示卤素原子；PG表示氨基保护基；各T1和T2独立地选自羧基或氨基，且T1与T2不能为相同基团；n为1或3。除非另外说明，B环、R、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8具有本发明所述的含义。
重要中间体合成：
中间体(a)可以通过下列过程制备得到：
化合物(aa)与化合物(ab)反应生成化合物(ac)，化合物(ac)经催化加氢反应得到化合物(ad)，随后化合物(ad)脱氨基保护基得到中间体化合物(a)。
合成方案1
化合物(4a)或(4a′)可以通过下列过程制备得到：
化合物(a)与化合物(1a)经取代反应生成化合物(2a)，化合物(2a)与化合物(3a)经酰化反应得到化合物(4a)或(4a′)。
合成方案2
化合物(7b)或(7b′)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1b)与化合物(1a)经酰化反应生成化合物(2b)或(2b′)，化合物(2b)或(2b′)与化合物(3b)经加成反应生成化合物(4b)或(4b′)，化合物(4b)或(4b′)脱氨基保护基生成化合物(5b)或(5b′)，化合物(5b)或(5b′)与化合物(6b)反应得到化合物(7b)或(7b′)。
合成方案3
化合物(5c)或(5c′)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1c)经加成反应生成化合物(2c)，化合物(2c)再与化合物(aa)经取代反应生成化合物(3c)，化合物(3c)脱氨基保护基得到化合物(4c)，化合物(4c)与化合物(2b)或(2b′)经取代反应得到化合物(5c)或(5c′)。
合成方案4
化合物(5d)或(5d′)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1d)与化合物(1c)反应生成化合物(2d)，化合物(2d)经甲基化反应生成化合物(3d)，化合物(3d)经脱氨基保护基得到化合物(4d)，化合物(4d)与化合物(2b)或(2b′)经取代反应得到化合物(5d)或(5d′)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
中间体的合成：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇
采用专利申请WO2017132432中公开的方法制备。
实施例
实施例1 2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺
步骤一：4-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.00g,4.40mmol)，3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.20g,6.50mmol)，Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(14mg,0.02mmol)和Ag2CO3(1.20g,4.40mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入DIPEA(3.00mL,18.15mmol)，加热至100℃搅拌反应24h。冷却至室温，反应液用EtOAc(100mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL×2)和饱和NaCl溶液(15mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1/1)，得到黄色油状液体(1.03g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.0[M-56+H]+.
步骤二：3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将Pd/C(132mg,10％)加入4-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.03g,3.15mmol)的MeOH(20mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌2h。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝6/1/1)，得到黄色油状液体(143mg,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M-56+H]+.
步骤三：3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷盐酸盐的合成
将3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(143mg,0.43mmol)溶于HCl的i-PrOH(4mL,24.00mmol,6mol/L)溶液中，室温搅拌6h。减压浓缩，得到3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷盐酸盐。
MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2[M+H]+.
步骤四：1-(4-硝基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷的合成
氮气保护下，将3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷盐酸盐，1-氟-4-硝基苯(0.10mL,0.94mmol)和DIPEA(0.74mL,4.30mmol)溶于ACN(4mL)中，反应在80℃加热搅拌24h。反应液冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1/1)，得到黄色固体(105mg,69％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2[M+H]+.
步骤五：4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯胺的合成
将Pd/C(20mg,10％)加入1-(4-硝基苯基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷(105mg,0.30mmol)的MeOH(5mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到深色固体(75mg,78％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:321.2[M+H]+.
步骤六：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯基)乙酰胺的合成
氮气保护下，将4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯胺(75mg,0.24mmol)，2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(106mg,0.46mmol)，EDCI(89mg,0.46mmol)和HOBT(64mg,0.47mmol)溶于DCM(4mL)中，并加入TEA(0.14mL,1.01mmol)，室温搅拌18h。反应液用DCM(80mL)稀释，并依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(20mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝6/1/1)，得到无色固体(75mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,4H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,2H),3.37–3.32(m,1H),3.28(s,1H),3.10(q,J＝7.5Hz,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,1H),2.81(d,J＝7.5Hz,2H),2.64–2.56(m,1H),2.15–2.05(m,1H),2.01(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),1.77(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例2N-(4-(乙基磺酰基)苯基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷(400mg,1.75mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(750mg,3.49mmol)、Pd2(dba)3(141mg,0.15mmol)、XantPhos(173mg,0.30mmol)和Cs2CO3(1.11g,3.41mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)中，反应于100℃油浴加热搅拌18h。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到白色粉末(400mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.2[M+H]+.
步骤二：4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(461mg,10.99mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.55mmol)的THF(10mL)和MeOH(6mL)溶液中，70℃下反应11h。反应液冷却至室温，向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)，调节溶液至pH至5左右(滴加过程中有大量白色固体颗粒产物析出)，减压浓缩，过滤得到产物为白色固体，滤液用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到产物为白色固体，合并得到白色固体(192mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.2[M+H]+.
步骤三：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(165mg,0.43mmol)、4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.29mmol)和(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(88mg,0.44mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(88mg,0.87mmol)，室温搅拌4h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：EtOAc/DCM(v/v)＝1/4)，得到白色粉末(100mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(t,J＝6.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.48–3.39(m,2H),3.36–3.30(m,1H),3.10–3.02(m,3H),2.83(d,J＝7.5Hz,2H),2.66–2.59(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.79–1.74(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):167.540,149.99,145.65,144.36,137.06,128.96,128.66,128.45,128.07,125.46,119.89,110.79,52.72,50.62,47.14,43.10,40.18,39.36,31.19,7.39.
实施例3 2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺
步骤一：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-碘苯基)乙酰胺的合成
氮气保护下，将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(10.20g,44.73mmol)，4-碘苯胺(7.50g,34.25mmol)和HATU(19.80g,52.07mmol)溶于DCM(150mL)中，并加入DIPEA(13mL,73.20mmol)，室温搅拌18h。向反应液中加入DCM(200mL)，然后水(50mL×4)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(14.20g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]+.
步骤二：3-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰氨基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-碘苯基)乙酰胺(500mg,1.17mmol)，2,5-二氢吡咯-1-羧酸苄酯(0.41g,2.00mmol)，Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(150mg,0.16mmol)，Ag2CO3(320mg,1.16mmol)和DIPEA(0.20mL,1.00mmol)溶于DMF(40mL)中，反应于110℃油浴中加热搅拌8h。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(130mg,22％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.6[M+H]+.
步骤三：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺的合成
将Pd/C(155mg,5％)加入3-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰氨基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯(120mg,0.24mmol)的MeOH(50mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌6h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体(80mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:373.1[M+H]+.
步骤四：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺的合成
冰浴冷却下，将NaBH3CN(100mg,1.21mmol)加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(0.10mL,0.70mmol)的MeOH(20mL)溶液中，室温搅拌12h。反应液减压浓缩除去有机溶剂，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体(110mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.6[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.39(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,4H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),4.19(s,2H),3.82(s,2H),3.64–3.53(m,2H),3.53–3.33(m,2H),3.22(s,2H),3.09(ddd,J＝25.8,14.8,7.4Hz,4H),2.95(t,J＝9.8Hz,1H),2.64(s,2H),2.36(s,1H),2.06(d,J＝8.6Hz,1H),1.29(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例4N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
步骤一：4-溴-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺的合成
氮气保护下，将4-溴苯甲酸(1.03g,5.12mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(1.02g,5.12mmol)，EDCI(1.43g,7.46mmol)和HOBT(1.00g,7.40mmol)溶于DCM(10mL)中，然后将TEA(1.4mL,10mmol)加入反应体系中，室温搅拌4h。反应液用DCM(80mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(1.42g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+.
步骤二：4-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将4-溴-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺(368mg,0.96mmol)，2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯(1.72mL,9.58mmol)，Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(50mg,0.05mmol)和Ag2CO3(265mg,0.96mmol)溶于DMF(5mL)中，并加入DIPEA(0.5mL,2.82mmol)，反应于100℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色油状液体(372mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.1[M+H]+.
步骤三：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺的合成
将Pd/C(265mg,10％)加入4-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯(372mg,0.74mmol)的MeOH(10mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌5h。反应液过滤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得深黄色油状物(274mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.1[M+H]+.
步骤四：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺的合成
将4-(三氟甲基)苯甲醛(145mg,0.83mmol)和N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(154mg,0.41mmol)溶于EtOH(3mL)和THF(3mL)中，然后依次加入AcOH(0.02mL,0.40mmol)和NaBH3CN(259mg,4.12mmol)，室温搅拌12h。向反应液中缓慢加入饱和NaHCO3溶液(20mL)萃取反应，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物依次由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(18mg,8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:531.3[M+H]+.
实施例52-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺
步骤一：3-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰氨基)苯基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-碘苯基)乙酰胺(9.30g,21.68mmol)，3-甲基-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.01g,16.40mmol)，Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(1.26g,1.34mmol)和Ag2CO3(7.50g,27.20mmol)溶于DMF(35mL)中，并加入DIPEA(12.00mL,67.60mmol)，反应于100℃油浴中加热反应14h。反应液冷却至室温，向反应液中加入水(200mL)，然后用EtOAc(200mL×2)萃取，有机相用水(150mL×2)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到灰色油状物(3.00g,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.1[M+H]+.
步骤三：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺的合成
将3-(4-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰氨基)苯基)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.00g,6.19mmol)溶于HCl的EtOAc溶液(25mL,6mol/L)，室温搅拌5h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(40mL)，减压浓缩除去有机溶剂，剩余水相用EtOAc(50mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到灰色油状物(217mg,9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385.3[M+H]+.
步骤四：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺的合成
将Pd/C(612mg,10％)加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯-3-基)苯基)乙酰胺(217mg,0.56mmol)的THF/MeOH(5mL/5mL)混合溶剂中，在氢气氛围下，室温搅拌6h。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(149mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:387.3[M+H]+.
步骤五：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺的合成
将AcOH(0.01mL,0.50mmol)加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(4-甲基吡咯烷-3-基)苯基)乙酰胺(149mg,0.39mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(0.10mL,0.70mmol)的EtOH/THF(3mL/3mL)溶液中，室温搅拌1h，然后加入NaBH3CN(318mg,5.06mmol)，室温搅拌16h。向反应液中加入饱和Na2CO3溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，水相用EtOAc(40mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/19)，得到白色固体(83mg,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:545.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.21(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(dd,J＝17.3,7.9Hz,4H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),3.78(s,2H),3.77–3.73(m,1H),3.69(d,J＝11.8Hz,1H),3.28–3.24(m,2H),2.97–2.84(m,2H),2.74(dd,J＝14.8,7.3Hz,1H),2.65(s,1H),2.29(s,1H),2.19–2.11(m,1H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例6N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将EDCI(96mg,0.50mmol)、HOBT(70mg,0.52mmol)、DIPEA(40mg,0.31mmol)、4-(3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.29mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(66mg,0.29mmol)依次加入DCM(5mL)中，室温搅拌4h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色粉末(100mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,1H),3.87(d,J＝12.2Hz,2H),3.46–3.36(m,2H),3.33–3.27(m,1H),3.04(q,J＝7.4Hz,3H),2.82(d,J＝7.6Hz,2H),2.65–2.57(m,1H),2.15–2.11(m,1H),2.05–1.92(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例7N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-1-叔丁基2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将EDCI(16.11g,84.04mmol)、DMAP(1.71g,14.00mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-亚甲基吡咯烷-2-羧酸(10.00g,44.00mmol)溶于DCM/MeOH(100mL/28mL)中，35℃下反应29h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(10.21g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.2[M+H]+.
步骤二：(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的合成
氮气保护下，将Ag2CO3(6.09g,22.10mmol)、Pd(P(o-Tol)3)2(OAc)2(220mg,0.23mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.00g,21.77mmol)、(S)-1-叔丁基2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-羧酸酯(6.40g,26.50mmol)和DIPEA(15mL,86.70mmol)溶于DMF(60mL)中，反应于100℃油浴加热搅拌21h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用EtOAc(200mL)稀释，然后依次用H2O(30mL)和饱和NaCl溶液(15mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状液体(7.5g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.1[M-56+H]+.
步骤三：(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将Pd/C(1.00g,10％)加入(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(7.50g,19.46mmol)的MeOH(40mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌14h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色透明液体(7.50g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.0[M-56+H]+.
步骤四：(2S)-叔丁基2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
冰浴下，将LiBH4的THF(18mL,36.00mmol,2mol/L)溶液加入(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.00g,18.07mmol)的THF(40mL)溶液中，加毕，室温搅拌16h。向反应液中缓慢倒入饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，有大量气体放出，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(40mL×3)萃取，合并有机相并用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色油状液体(5.51g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M-56+H]+.
步骤五：(2S)-叔丁基2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将碘甲烷(0.85mL,14.00mmol)加入(2S)-叔丁基2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.00g,2.80mmol)和NaOH(220mg,5.50mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温搅拌22h。反应液用EtOAc(80mL)稀释，然后依次用H2O(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(900mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.1[M+H]+.
步骤六：(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷的合成
将(2S)-叔丁基2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-羧酸酯(900mg,2.41mmol)加入DCM/TFA(8mL/3mL)溶液中，室温搅拌24h。反应液减压浓缩，向剩余物中缓慢加入NaOH溶液(4mol/L)调至体系pH至9左右，用DCM(20mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(200mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷(200mg,0.73mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(320mg,1.49mmol)、Pd2(dba)3(66mg,0.07mmol)、XantPhos(86mg,0.15mmol)和Cs2CO3(723mg,2.22mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌12h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(120mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+.
步骤八：4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(250mg,5.96mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(120mg,0.29mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，反应液于70℃油浴中加热搅拌18h。反应液冷却至室温，向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)至溶液pH至5左右，减压浓缩，剩余物用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(100mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+.
步骤九：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(119mg,0.31mmol)、TEA(80mg,0.79mmol)、4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.20mmol)和(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(62mg,0.31mmol)溶于DCM(6mL)中，室温搅拌8h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(55mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:575.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(dd,J＝8.6,6.2Hz,2H),7.59(dd,J＝7.5,4.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(dd,J＝7.5,4.5Hz,2H),6.82(d,J＝3.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.6,6.2Hz,2H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),4.08–3.96(m,1H),3.64(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),3.53–3.46(m,1H),3.40(dd,J＝9.4,6.7Hz,1H),3.35(d,J＝4.8Hz,2H),3.29–3.16(m,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),2.56–2.48(m,1H),2.43–2.33(m,1H),1.82(dd,J＝11.2,8.0Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例8N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
/>
将EDCI(75mg,0.39mmol)、HOBT(56mg,0.39mmol)、4-((2S)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)和(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(90mg,0.39mmol)溶于DCM(6mL)中，室温搅拌14h。反应液用DCM(40mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(101mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:605.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(dd,J＝8.6,6.3Hz,2H),7.57(dd,J＝7.8,4.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(dd,J＝7.8,4.6Hz,2H),7.03(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,5.7Hz,2H),5.22(d,J＝4.6Hz,1H),4.04–3.94(m,2H),3.91(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.61(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),3.53–3.46(m,1H),3.39(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.33(d,J＝4.4Hz,3H),3.27–3.14(m,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.88–2.80(m,2H),2.54–2.36(m,1H),2.39–2.31(m,1H),2.22–2.10(m,1H),1.82–1.75(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例9N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
冰水浴下，将NaBH4(1.00g,26.00mmol)加入3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.34g,15.20mmol)的MeOH(30mL)溶液中，然后升至室温搅拌12h。反应结束后，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭反应，减压浓缩除去MeOH，水相用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝2/1/1)，得到黄色液体(3.30g,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:222.1[M+H]+.
步骤二：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.03g,4.66mmol)，1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.53g,6.80mmol)，Cs2CO3(2.98g,9.15mmol)，Pd(OAc)2(54mg,0.24mmol)和t-Bu-XPhos(199mg,0.47mmol)溶于甲苯(20mL)中，反应于90℃油浴中搅拌24h。反应液冷却至室温，用DCM(80mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄色油状液体(688mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1[M+H]+.
步骤三：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(688mg,1.88mmol)溶于MeOH(10mL)，并加入Pd/C(70mg,10％)，在氢气氛围下，室温搅拌12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到棕褐色液体(429mg,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.1[M+H]+.
步骤四：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
氮气保护下，将3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(123mg,0.53mmol)，4-溴-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺(302mg,0.79mmol)，Pd2(dba)3(93mg,0.10mmol)，XantPhos(68mg,0.12mmol)和t-BuONa(100mg,1.04mmol)溶于甲苯(5mL)中，反应于110℃油浴中加热搅拌23h。反应液冷却至室温，减压浓缩，用DCM(60mL)稀释剩余物，依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(120mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(d,J＝8.7Hz,2H),6.46(t,J＝5.8Hz,1H),5.14(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.76(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,8.2Hz,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.44–2.30(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例10N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将4-(三氟甲基)苯胺(2.05g,12.73mmol)，3-氧代吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.32g,15.15mmol)和AcOH(1.40mL,24.50mmol)溶于EtOH(30mL)中，室温搅拌2h后，加入NaBH3CN(3.90g,62.06mmol)，室温搅拌12h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(30mL)淬灭反应，减压浓缩，然后用DCM(40mL×3)萃取水相，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄色固体(1.11g,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.3[M+H]+.
步骤二：3-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将MeI(0.30mL,4.80mmol)逐滴加入3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(504mg,1.38mmol)和NaOH(75mg,1.88mmol)的ACN(8mL)悬浊液中，室温搅拌12h。反应液用DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和NaCl溶液(20mL)洗涤，水相用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1/1)，得到黄色透明液体(391mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+H]+.
步骤三：N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺的合成
将3-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(198mg,0.52mmol)溶于MeOH(8mL)，并加入Pd/C(50mg,10％)，在氢气氛围下，室温搅拌12h。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物(128mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:245.2[M+H]+.
步骤四：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
氮气保护下，将N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺(126mg,0.52mmol)，N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-碘苯甲酰胺(342mg,0.80mmol)(合成方法参考实施例4步骤一)，Pd2(dba)3(97mg,0.11mmol)，XantPhos(70mg,0.12mmol)和t-BuONa(100mg,1.04mmol)溶于甲苯(6mL)中，反应于110℃油浴中加热搅拌14h。将反应冷却至室温，减压浓缩，然后用DCM(80mL)稀释剩余物，并依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离两次(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(141mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:546.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(t,J＝5.7Hz,1H),4.74(t,J＝7.0Hz,2H),4.70–4.62(m,1H),3.67–3.53(m,2H),3.42(dt,J＝10.5,6.9Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.91(s,3H),2.27(ddd,J＝18.0,13.6,6.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例11N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：3-((叔丁氧羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将Boc2O(0.90mL,3.90mmol)缓慢加入3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(714mg,1.96mmol)和DMAP(470mg,3.85mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌5h。随后加热回流反应20h。反应液用DCM(60mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到无色液体(539mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.2[M+23]+.
步骤二：吡咯烷-3-基(4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-((叔丁氧羰基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(485mg,1.33mmol)溶于MeOH(8mL)，并加入Pd/C(50mg,10％)，在氢气氛围下，室温搅拌12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状物(300mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.1[M+H]+.
步骤三：(1-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将吡咯烷-3-基(4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(132mg,0.45mmol)，N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-碘苯甲酰胺(642mg,1.55mmol)，Pd2(dba)3(93mg,0.10mmol)，XantPhos(68mg,0.12mmol)和t-BuONa(100mg,1.04mmol)溶于甲苯(4mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷至室温，减压浓缩，用DCM(60mL)稀释剩余物，依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(277mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.2[M+H]+.
步骤四：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(1-(4-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.11mmol)溶于HCl的i-PrOH(20mL,91.60mmol,4.58mol/L)溶液中，室温搅拌4h。反应液减压浓缩，用DCM(60mL)稀释剩余物，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)分离，得到黄色固体(55mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,2H),6.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.73(d,J＝6.1Hz,2H),4.28(m,1H),4.18(br,1H),3.75(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.54(m,1H),3.51–3.42(m,1H),3.30(dd,J＝10.3,3.3Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.45–2.36(m,1H),2.16–2.05(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例12N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
氮气保护下，将K2CO3(1.50g,10.90mmol)加入3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(478mg,2.07mmol)和4-氟苯腈(750mg,6.19mmol)的DMSO(10mL)溶液中，反应于120℃油浴加热搅拌24h。反应液冷却至室温，用EtOAc(80mL)稀释，用饱和NaCl溶液(10mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到白色固体(512mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+H]+.
步骤二：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(2.87g,52.52mmol)加入4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(512mg,1.54mmol)的EtOH(15mL)溶液中，反应于100℃油浴加热回流搅拌10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，向剩余物中加H2O(100mL)使固体全部溶解，用DCM(30mL×3)萃取水相，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到副产物酰胺为黄色固体。水相用HCl溶液(1mol/L)中和至pH至3左右，用EtOAc(30mL×3)萃取水相，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(329mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(123mg,0.35mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(94mg,0.41mmol)，EDCI(134mg,0.70mmol)和HOBT(94mg,0.70mmol)溶于DCM(4mL)，加入TEA(0.14mL,1.00mmol)，室温搅拌20h。反应液用DCM(80mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(20mL)和饱和Na2CO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(122mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,4H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝6.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H),5.28(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),5.14(s,1H),4.09–3.94(m,2H),3.76(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.63–3.50(m,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.49–2.28(m,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例13N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,5.34mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(865mg,5.34mmol)、PPh3(2.00g,5.83mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(1.40mL,7.11mmol)，加毕，移置室温下搅拌21h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到产物为淡黄色液体(1.76g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.2[M-56+H]+.
步骤二：(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg,2.42mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温下搅拌9h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠洗涤，反应液减压浓缩，得到浅红色液体(558mg，100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+.
步骤三：(R)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(600mg,2.60mmol)、Pd2(dba)3(237mg,0.26mmol)、Xantphos(225mg,0.39mmol)、Cs2CO3(1.70g,5.22mmol)和4-碘苯甲酸甲酯(840mg,3.91mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，反应于100℃下反应19h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液加入DCM(80mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(800mg，84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.2[M+H]+.
步骤四：(R)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(88mg,2.10mmol)的H2O(2mL)溶液加入(R)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.82mmol)的MeOH(7mL)和THF(3mL)溶液中，室温搅拌7h。反应液减压浓缩，剩余液用HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(251mg，87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤五：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(81mg,0.42mmol)、HOBT(57mg,0.42mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(78mg,0.34mmol)、(R)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.28mmol)、TEA(43mg,0.42mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温搅拌16h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(133mg，83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),6.99–6.92(m,3H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(dd,J＝10.8,4.3Hz,1H),5.13(s,1H),4.05–3.93(m,2H),3.76(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.60–3.50(m,3H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.62(t,J＝5.7Hz,1H),2.41–2.28(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例14N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
以(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为原料参照实施例13步骤一～步骤五的方法制备得到标题化合物为白色固体(125mg，78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,4H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),5.22(d,J＝5.3Hz,1H),5.12(s,1H),3.96(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.88(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),3.74(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.58–3.48(m,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.41–2.27(m,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-2-氧代吡咯烷-3-基甲基磺酸酯的合成
冰浴下，将MsCl(1.00mL,12.92mmol)缓慢滴加到(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(1.03g,10.20mmol)和TEA(3.00mL,21.58mmol)的THF(20mL)溶液中，加毕，室温搅拌12h。反应体系直接用于下一步反应。步骤二：(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-酮的合成
将(S)-2-氧代吡咯烷-3-基甲磺酸酯(1.82g,10.20mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(1.65g,10.20mmol)和K2CO3(7.00g,50.65mmol)溶于DMF(20mL)中，反应于80℃油浴中加热搅拌22h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL×5)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1)，得到黄色油状物(315mg,13％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.2[M+H]+.
步骤三：(R)-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(R)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-酮(315mg,1.28mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(198mg,0.92mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol)，XantPhos(22mg,0.04mmol)和Cs2CO3(403mg,1.23mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌6h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄色固体(335mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.0[M+H]+.
步骤四：(R)-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(81mg,1.93mmol)加入(R)-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(232mg,0.61mmol)的THF/H2O(10mL/3mL)溶液中，反应于50℃油浴中加热搅拌2h。反应液冷却至室温，向反应液中加入H2O(20mL)，然后向体系中滴加HCl溶液(1mol/L)，调节体系pH至3左右，水相减压浓缩，得到黄色固体(223mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.3[M+Na]+.
步骤五：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-4-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(122mg,0.33mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(93mg,0.41mmol)，EDCI(195mg,1.02mmol)和HOBT(139mg,1.03mmol)溶于DCM(10mL)，并加入TEA(0.20mL,1.40mmol)，室温搅拌20h。向反应液中加入DCM(80mL)，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体(130mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:577.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,4H),7.68(t,J＝8.2Hz,4H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),5.46(t,J＝8.3Hz,1H),5.16(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),5.06(t,J＝5.7Hz,1H),3.99–3.85(m,2H),3.79–3.67(m,2H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.81–2.72(m,1H),2.21–2.12(m,1H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例16N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
以(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮为原料，参考实施例15步骤一～步骤五的方法制备得到标题化合物为黄色固体(120mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:577.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,4H),7.69(t,J＝8.8Hz,4H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),5.47(t,J＝8.3Hz,1H),5.19–5.13(m,1H),5.06(t,J＝5.7Hz,1H),3.99–3.89(m,2H),3.79–3.68(m,2H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),2.83–2.73(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例17N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.44mmol)，1-溴-4-(三氟甲基)苯(822mg,3.65mmol)，Pd(OAc)2(30mg,0.13mmol)，t-Bu-XPhos(106mg,0.25mmol)和Cs2CO3(1.58g,4.85mmol)溶于甲苯(16mL)中，反应于90℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(100mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(300mg,35％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:294.7[M-56+H]+.
步骤二：(3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.86mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌12h。反应液减压浓缩，剩余物用DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体(106mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H]+.
步骤三：4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(100mg,0.40mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(166mg,0.60mmol)、Pd2(dba)3(36mg,0.04mmol)、XantPhos(34mg,0.06mmol)和Cs2CO3(261mg,0.80mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌23h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(100mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.1[M+H]+.
步骤四：4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(86mg,2.05mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(100mg,0.25mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温下反应24h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调至溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(10mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色固体(50mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.2[M+H]+.
步骤五：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(37mg,0.16mmol)、4-((3S,4S)-3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg,0.16mmol)、EDCI(38mg,0.20mmol)、HOBT(27mg,0.20mmol)和TEA(27mg,0.27mmol)溶于DCM(5mL)中，室温搅拌16h。向反应液中加入DCM(40mL)，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(50mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(d,J＝3.4Hz,1H),5.30–5.25(m,1H),5.12(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),4.03(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),3.96(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝13.0,3.2Hz,1H),3.87–3.76(m,1H),3.78–3.67(m,1H),3.64(d,J＝11.3Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例18N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.00g,40.77mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(6.6 0g,40.71mmol)、PPh3(15.40g,44.87mmol)溶于THF(160mL)中，冰浴下，缓慢加入DIAD(10.50mL,53.30mmol)，加毕，室温搅拌21h。反应液减压浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚(50mL)稀释，控温至-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷却的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到白色固体(9.30g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.9[M+Na]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，将LiBH4(590mg,27.09mmol)加入(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.00g,17.98mmol)的THF(70mL)溶液中，加毕，室温搅拌14h。向反应液加入饱和NH4Cl(40mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状液体(5.90g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.9[M+Na]+.
步骤三：((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成
将(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.90g,16.33mmol)溶于的DCM(40mL)和HCl的甲醇溶液(20mL,20％)中，室温搅拌16h。反应液减压浓缩，得到褐色液体(4.30g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(500mg,1.91mmol)、Pd2(dba)3(175mg,0.19mmol)、XantPhos(167mg,0.29mmol)、Cs2CO3(1.90g,5.83mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(686mg,2.48mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌10h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到褐色固体(248mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.3[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(95mg,2.26mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(150mg,0.37mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌6h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取水相，合并有机相并用饱和NaCl(10mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到无色液体(100mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+.
步骤六：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.26mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(72mg,0.31mmol)，EDCI(75mg,0.39mmol)、HOBT(53mg,0.39mmol)和TEA(53mg,0.52mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下反应10h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(78mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:593.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),5.18(s,2H),4.13(d,J＝3.4Hz,1H),3.91–3.80(m,4H),3.57(d,J＝11.1Hz,1H),3.49–3.42(m,1H),3.03(q,J＝7.3Hz,2H),2.58–2.49(m,1H),2.36–2.28(m,1H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例194-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺
步骤一：(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
氮气保护下，将(2S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.03g,40.89mmol)，1-溴-4-(三氟甲基)苯(13.80g,61.30mmol)，Cs2CO3(27g,82.87mmol)，Pd(OAc)2(460mg,2.05mmol)和t-Bu-XPhos(1.70g,4.00mmol)溶于甲苯(100mL)中，反应于90℃油浴加热搅拌24h。反应液冷却至室温，用DCM(120mL)稀释，依次用H2O(50mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄色油状液体(4.34g,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2[M+Na]+.
步骤二：(2S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将LiBH4(500mg,22.96mmol)加入(2S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.34g,11.10mmol)的THF(30mL)溶液中，室温搅拌10h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(40mL)淬灭反应，然后用DCM(50mL×3)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝3/1/1)，得到白色固体(3.16g,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+Na]+.
步骤三：((2S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成的合成
将(2S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(231mg,0.64mmol)溶于HCl的i-PrOH溶液(10mL,45.80mmol,4.58mol/L)中，室温搅拌10h。反应液减压浓缩，向剩余物中加入饱和Na2CO3溶液(20mL)，用DCM(40mL×3)萃取水相，合并有机相并用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粉色固体(160mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
氮气保护下，将((2S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(160mg,0.61mmol)，4-碘苯腈(230mg,1.26mmol)，Pd2(dba)3(115mg,0.13mmol)，XantPhos(80mg,0.14mmol)和Cs2CO3(500mg,1.53mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，反应于100℃油浴加热搅拌24h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(80mL)溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL)和饱NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝2/1/1)，得到黄褐色固体(198mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.3[M+H]+.
步骤五：4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
氮气保护下，将NaH(55mg,1.38mmol,60％)加入4-((2S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(250mg,0.69mmol)的DMF(4mL)溶液中，30min后，加入EtI(0.10mL,1.25mmol)，室温搅拌12h。反应液用EtOAc(60mL)稀释，用饱和NaCl溶液(10mL×5)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄色固体(188mg,70％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:391.5[M+H]+.
步骤六：4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(453mg,8.07mmol)加入4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(188mg,0.48mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加热至100℃反应24h。反应液冷却至室温，向反应液中加入HCl溶液(20mL,1mol/L)淬灭反应，然后用EtOAc(20mL×3)萃取水相，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到深黄色固体(195mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.5[M+H]+.
步骤七：4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(95mg,0.23mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(70mg,0.35mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)和HOBT(63mg,0.47mmol)溶于DCM(3mL)，加入TEA(0.10mL,0.72mmol)，室温搅拌20h。反应液用DCM(80mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(20mL)和饱和Na2CO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)和硅胶色谱板层析分离(展开剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(34mg,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:591.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.9Hz,2H),6.46(t,J＝6.1Hz,1H),5.17(t,J＝4.5Hz,1H),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),3.74(ddd,J＝16.1,10.4,4.7Hz,3H),3.59–3.43(m,3H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.54(d,J＝14.2Hz,1H),2.41(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例204-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
将4-((2S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(95mg,0.23mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(65mg,0.28mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)和HOBT(63mg,0.47mmol)溶于DCM(3mL)，加入TEA(0.10mL,0.72mmol)，室温下搅拌20h。反应液用DCM(80mL)稀释，然后依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和Na2CO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/2)和硅胶制备色谱板层析分离(展开剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(75mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:621.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝6.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(t,J＝6.9Hz,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,3H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,1H),5.14(t,J＝4.5Hz,1H),4.12(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.02(d,J＝15.6Hz,2H),3.80–3.63(m,3H),3.58–3.40(m,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.2Hz,1H),2.37(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.28(t,J＝7.9Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例214-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将NaH(531mg,13.28mmol,60％)加入碘乙烷(1.50mL,18.75mmol)和(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.66mmol)的THF(10mL)溶液中，室温搅拌23h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调至溶液pH至5左右，加入EtOAc(30mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(150mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.1[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.39mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌11h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠洗涤，反应液减压浓缩，得到褐色液体(111mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(100mg,0.35mmol)、Pd2(dba)3(31mg,0.03mmol)、XantPhos(30mg,0.05mmol)、Cs2CO3(225mg,0.69mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(89mg,0.41mmol)依次加入1,4-二氧六环(6mL)中，反应于100℃油浴中加热反应12h。反应液冷却至室温，减压浓缩，残液加入DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(70mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(50mg,1.19mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(80mg,0.19mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温下搅拌13h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(60mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1[M+H]+。
步骤五：4-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(56mg,0.29mmol)、HOBT(39mg,0.29mmol)、TEA(30mg,0.30mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(40mg,0.17mmol)和4-((2S,4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌18h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(50mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:621.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,4H),6.98(d,J＝8.3Hz,3H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),5.29–5.22(m,2H),4.29–4.24(m,1H),4.05(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.98(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.93(dd,J＝10.4,6.3Hz,1H),3.61–3.55(m,2H),3.53–3.44(m,3H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.55(m,1H),2.45–2.37(m,1H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例224-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,8.15mmol)为原料，参考实施例18步骤一～步骤二和实施例21步骤一～步骤五制备得到标题化合物为白色固体(60mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:621.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(d,J＝6.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),5.24(d,J＝5.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.16–4.08(m,1H),4.00(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.76–3.64(m,3H),3.55–3.40(m,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.50(d,J＝14.3Hz,1H),2.41–2.31(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例23N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
室温下，将DAST(0.30mL,2.30mmol)缓慢加入4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(210mg,0.58mmol)(以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，制备方法参考实施例19步骤一～步骤四)的DCM(5mL)溶液中，室温搅拌3h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，然后用DCM(30mL×3)萃取水相，合并有机相并用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝5/1/1)，得到黄褐色固体(171mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(822mg,15.22mmol)加入4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(135mg,0.37mmol)的EtOH(6mL)溶液中，反应于100℃油浴中加热搅拌12h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入H2O(20mL)，然后用DCM(10mL×2)萃取，向水相中加入HCl溶液(1.0mol/L)调节pH至3左右，然后用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(99mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.2[M+H]+.
步骤三：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(43mg,0.11mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(30mg,0.15mmol)，EDCI(45mg,0.23mmol)和HOBT(32mg,0.24mmol)溶于DCM(4mL)，加入TEA(0.05mL,0.40mmol)，室温搅拌15h。反应液用DCM(80mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(20mL)和饱和Na2CO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(51mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:565.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),5.10(d,J＝46.8Hz,1H),4.85(m,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.95(dd,J＝12.7,3.5Hz,1H),3.91–3.83(m,1H),3.42–3.32(m,1H),3.24–3.19(m,1H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.55(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例24N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将4-((2S,4R)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(56mg,0.15mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(43mg,0.19mmol)，EDCI(57mg,0.30mmol)和HOBT(42mg,0.31mmol)溶于DCM(4mL)，并加入TEA(0.06mL,0.40mmol)，室温搅拌21h。反应液用DCM(80mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和Na2CO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到粉色固体(55mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:595.1[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,1H),5.33–5.29(m,1H),5.08(d,J＝46.6Hz,1H),4.85–4.80(m,1H),4.10–4.05(m,1H),4.03–3.99(m,1H),3.93(dd,J＝12.7,3.5Hz,1H),3.88–3.83(m,1H),3.35(ddd,J＝31.2,13.6,1.8Hz,1H),3.20(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.50(m,1H),2.02(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例25N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
氮气保护下，将NaH(50mg,1.25mmol,60％)加入MeI(0.15mL,2.40mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(150mg,0.41mmol)的THF(4mL)溶液中，室温搅拌17h。向反应液中加入饱和NaCl溶液(20mL)淬灭反应，用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(120mg,77％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:377.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(5.70g,105.52mmol)加入4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(400mg,1.06mmol)的EtOH(10mL)溶液中，反应于100℃油浴中加热搅拌24h。向反应液中加入H2O(15mL)淬灭反应，加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，减压浓缩，向剩余物中加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(60mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体(360mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.3[M+H]+.
步骤三：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(90mg,0.45mmol)，4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)，HATU(216mg,0.57mmol)和TEA(0.10mL,0.72mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌17h。反应液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(115mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:577.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78–7.72(m,4H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(t,J＝5.7Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.23–5.16(m,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.26–4.20(m,1H),3.90(dd,J＝10.4,6.1Hz,1H),3.54(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.47(dd,J＝10.3,4.4Hz,2H),3.32(s,3H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.50(m,1H),2.41–2.33(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例26N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(132mg,0.58mmol)，4-((2S,4R)-2-(甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(190mg,0.48mmol)，EDCI(138mg,0.72mmol)和HOBT(97mgl,0.72mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌17h。向反应液加入DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(110mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(t,J＝8.4Hz,4H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.26–4.22(m,1H),3.96(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.89(dd,J＝10.2,6.0Hz,2H),3.54(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.48(dd,J＝9.9,3.1Hz,2H),3.32(s,3H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.50(m,1H),2.41–2.33(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例27N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将NaH(195mg,4.88mmol,60％)加入1-溴丙烷(0.50mL,4.66mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌17h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，然后加入EtOAc(50mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(160mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(442mg,10.53mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(160mg,0.35mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌23h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，然后用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(70mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.3[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(50mg,0.22mmol)，4-((2S,4R)-2-(丙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(70mg,0.17mmol)，HATU(95mg,0.25mmol)和DIPEA(64mg,0.50mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌16h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(40mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:635.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,4H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,2H),5.27–5.20(m,2H),4.25(s,1H),4.01–3.88(m,3H),3.57(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),3.55–3.45(m,2H),3.40–3.29(m,2H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),2.59–2.52(m,1H),2.42–2.32(m,1H),1.60–1.51(m,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例284-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将NaH(98mg,2.45mmol,60％)加入1-溴丁烷(0.50mL,4.66mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌17h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调至溶液pH至5左右，加入EtOAc(50mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(160mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(442mg,10.53mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(160mg,0.34mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌23h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(70mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(50mg,0.22mmol)，4-((2S,4R)-2-(丁氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(70mg,0.16mmol)，HATU(95mg,0.25mmol)和DIPEA(64mg,0.50mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌16h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(35mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,4H),7.03(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),5.29–5.21(m,2H),4.24(d,J＝3.4Hz,1H),4.00(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),3.96–3.86(m,2H),3.57(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.52(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.48(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),3.44–3.33(m,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.58–2.52(m,1H),2.41–2.33(m,1H),1.55–1.48(m,2H),1.37–1.31(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,6H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例29N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将NaH(272mg,6.80mmol,60％)加入1-溴-2-氟乙烷(2.00mL,26.77mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(450mg,1.10mmol)的THF(8mL)溶液中，室温搅拌17h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入EtOAc(50mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(240mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(442mg,10.53mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(240mg,0.53mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌14h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(150mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(96mg,0.42mmol)，4-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(150mg,0.35mmol)，EDCI(100mg,0.52mmol)和HOBT(71mgl,0.53mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌17h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(90mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:639.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.59–7.54(m,4H),7.15(d,J＝6.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,2H),5.30–5.23(m,2H),4.58(s,1H),4.46(s,1H),4.29(d,J＝3.6Hz,1H),4.04–3.98(m,1H),3.95(dd,J＝9.8,6.0Hz,2H),3.75–3.68(m,2H),3.68–3.61(m,2H),3.50(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.63–2.57(m,1H),2.45–2.37(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例30N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：((2S,4R)-1-(4-氰基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯的合成
氮气保护下，将MsCl(0.10mL,1.29mmol)加入和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(200mg,0.55mmol)和TEA(0.20mL,1.43mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液中加入饱和NaCl溶液(20mL)淬灭反应，然后加入DCM(30mL)稀释，萃取分液，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(160mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
将Cs2CO3(177mg,0.54mmol)和3,3,3-三氟丙基-1-醇(160mg,1.60mmol)加入((2S,4R)-1-(4-氰基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(60mg,0.14mmol)的ACN(4mL)溶液中，反应液于80℃油浴中加热搅拌17h。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(46mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(1.20g,22.21mmol)加入4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(400mg,1.06mmol)的EtOH(5mL)溶液中，反应液于100℃油浴中加热搅拌18h。反应液冷却至室温，向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(80mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+.
步骤四：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(55mg,0.24mmol)、4-((2S,4R)-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.17mmol)，EDCI(49mg,0.26mmol)和HOBT(35mgl,0.26mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌13h。反应液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(76mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,4H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),5.32–5.21(m,2H),4.34–4.27(m,1H),4.01(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),3.97–3.90(m,2H),3.88–3.72(m,4H),3.52(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.56(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例314-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
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步骤一：4-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈的合成
氮气保护下，将NaH(100mg,2.50mmol,60％)加入和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(300mg,0.83mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.40mL,4.12mmol)的THF(8mL)溶液中，室温搅拌20h。随后向反应液加入饱和NaCl溶液(20mL)淬灭反应，然后用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(178mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.9[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(2.20g,40.73mmol)加入4-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯腈(400mg,1.06mmol)的EtOH(8mL)溶液中，反应液于100℃油浴中加热搅拌16h。反应液冷却至室温，加入H2O(15mL)淬灭反应，加入HCl溶液(12mol/L)调节溶液pH至5左右，减压浓缩，剩余物用饱和NaCl溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(60mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体(160mg,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:436.3[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(84mg,0.37mmol)，4-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(160mg,0.37mmol)，EDCI(105mg,0.55mmol)和HOBT(74mg,0.55mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌22h。反应液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(100mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:647.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),5.27–5.20(m,2H),4.28–4.23(m,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.58(d,J＝3.8Hz,2H),3.48(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),3.25(d,J＝6.8Hz,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.54(m,1H),2.42–2.34(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),1.03–0.96(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.19-1.15(m,2H).
实施例324-((2S,4R)-2-((2-氰基乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-((2-氰基乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
氮气保护下，将NaH(60mg,1.50mmol,60％)加入3-溴丙腈(0.30mL,3.62mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.21mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入EtOAc(30mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((2-氰基乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(15mg,0.07mmol)，4-((2S,4R)-2-((2-氰基乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(25mg,0.06mmol)，EDCI(16mg,0.08mmol)，HOBT(11mg,0.08mmol)和TEA(11mg,0.11mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌10h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(10mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:646.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,,J＝7.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,3H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),5.31–5.26(m,2H),4.31(s,1H),4.02(s,1H),3.97(dd,J＝10.2,6.1Hz,2H),3.75(dd,J＝9.7,3.8Hz,1H),3.66–3.63(m,2H),3.62–3.56(m,2H),3.51(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.63–2.58(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.46–2.40(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例33N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
氮气保护下，将NaH(80mg,2.00mmol,60％)加入(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(420mg,2.53mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌23h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体(50mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+.
步骤二：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(30mg,0.13mmol)，4-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg,0.11mmol)，EDCI(31mg,0.16mmol)，HOBT(22mg,0.16mmol)和TEA(22mg,0.22mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌9h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:663.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),5.29(d,J＝6.1Hz,1H),5.26–5.19(m,1H),4.29(d,J＝3.3Hz,1H),4.07–4.03(m,2H),3.98(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.4,6.2Hz,1H),3.84–3.73(m,4H),3.67(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),3.55–3.49(m,2H),3.10(t,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.53(m,1H),2.45–2.37(m,1H),1.99–1.83(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例34N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
以四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(600mg,3.33mmol)为原料，参考实施例33的合成方法制备得到标题化合物，为白色固体(12mg,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:667.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(s,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,1H),5.25–5.21(m,1H),4.28(d,J＝3.5Hz,1H),4.05–4.01(m,1H),3.99–3.95(m,2H),3.92–3.86(m,2H),3.84–3.80(m,1H),3.67–3.62(m,2H),3.58(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),3.50(dd,J＝10.4,3.7Hz,1H),3.45–3.38(m,3H),3.39–3.36(m,1H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.57–2.53(m,1H),2.44–2.39(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.87(d,J＝13.0Hz,1H),1.27(s,3H).
实施例35N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-2-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酸(800mg,2.13mmol)，(3S)-3-甲基吗啉(323mg,3.20mmol)，HATU(1.22g,3.21mmol)、TEA(0.90mL,6.46mmol)溶于DCM(16mL)中，室温搅拌16h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到无色液体(851mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.3[M+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
冰浴下，将BH3·SMe2(0.50mL,5.00mmol,1.0mol/L)滴加到(2S,4R)-2-((S)-3-甲基吗啉-4-羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg,1.75mmol)的THF(12mL)中，加毕，室温搅拌17h。向反应液加入MeOH(20mL)淬灭反应，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(480mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.1[M+H]+.
步骤三：(S)-3-甲基-4-(((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基)吗啉的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.90mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温搅拌16h。反应液减压浓缩，得到淡黄色液体(310mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-甲基-4-(((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基)吗啉(300mg,0.87mmol)，Pd2(dba)3(79mg,0.09mmol)，XantPhos(75mg,0.13mmol)，Cs2CO3(567mg,1.74mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(312mg,1.13mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，反应液于100℃油浴中加热搅拌13h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(80mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到褐色液体(346mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.4[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(127mg,3.03mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(150mg,0.30mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到褐色液体(90mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+.
步骤六：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(47mg,0.20mmol)，4-((2S,4R)-2-(((S)-3-甲基吗啉基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.17mmol，EDCI(50mg,0.26mmol)，HOBT(34mg,0.25mmol)和TEA(34mg,0.34mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌11h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(76mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:676.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),5.24(d,J＝6.2Hz,1H),5.17–5.10(m,1H),4.25–4.17(m,1H),3.99(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),3.95–3.86(m,2H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.74(d,J＝6.5Hz,1H),3.73–3.68(m,1H),3.68–3.63(m,1H),3.61(d,J＝9.5Hz,1H),3.53(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),3.26(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.89(d,J＝11.6Hz,1H),2.61(dd,J＝12.8,9.1Hz,1H),2.57–2.50(m,1H),2.46(dd,J＝13.2,3.1Hz,1H),2.42–2.37(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例364-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(300mg,0.62mmol)和N(n-Bu)4CN(330mg,1.23mmol)加入ACN(6mL)中，反应于80℃油浴中加热搅拌5h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(200mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.2[M+H]+.
步骤二：4-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(402mg,9.58mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(150mg,0.36mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌21h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(95mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:391.2[M+H]+.
步骤三：4-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(68mg,0.30mmol)，4-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(90mg,0.23mmol)，HATU(131mg,0.34mmol)和DIPEA(101mg,0.78mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌13h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(60mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:602.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝6.8Hz,2H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.59–7.51(m,4H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,2H),5.24(s,2H),4.42(s,1H),4.07–3.91(m,3H),3.63(d,J＝10.5Hz,1H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.85(dd,J＝17.0,6.0Hz,1H),2.70(d,J＝16.6Hz,2H),2.56–2.47(m,1H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例37(2S,4R)-1-(4-(((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(1.00g,2.66mmol)，N-甲氧基甲胺盐酸盐(312mg,3.20mmol)，HATU(1.52g,4.00mmol)和DIPEA(1.30mL,7.87mmol)溶于DCM(16mL)中，室温搅拌16h。反应液过滤除去白色不溶物，滤液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到无色液体(912mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+Na]+.
步骤二：(2S,4R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将HCl的甲醇溶液(6mL,20％)加入(2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(900mg,2.15mmol)的DCM(16mL)溶液中，室温搅拌16h。反应液减压浓缩，得到无色液体(4.30g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(2S,4R)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(400mg,1.26mmol)，Pd2(dba)3(175mg,0.13mmol)，XantPhos(109mg,0.19mmol)，Cs2CO3(818mg,2.51mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(416mg,1.51mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌18h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(80mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(150mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.3[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(89mg,2.12mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(150mg,0.37mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌6h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(30mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1[M+H]+.
步骤五：(2S,4R)-1-(4-(((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(10mg,0.34mmol)、4-((2S,4R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(15mg,0.03mmol)，EDCI(10mg,0.05mmol)，HOBT(7mg,0.05mmol)和TEA(8mg,0.08mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌12h。反应液用DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(6mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:550.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,2H),5.04(s,1H),4.05(dd,J＝10.4,5.4Hz,1H),3.97–3.92(m,2H),3.84(s,3H),3.70(d,J＝9.8Hz,1H),3.58–3.52(m,1H),3.23(s,3H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.66(m,1H),2.52–2.44(m,1H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例38 4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,8.15mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(1.60g,9.87mmol)、PPh3(3.10g,9.03mmol)加入THF(30mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(2.00mL,10.16mmol)，加毕，移置室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(25mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体(三苯氧磷)，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(2.50g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+Na]+.
步骤二：(2R,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.00g,7.70mmol)加入THF(30mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入LiBH4(336mg,15.43mmol)，加毕，室温下反应16h。反应液加入饱和NH4Cl(30mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(2.50g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384.0[M+Na]+.
步骤三：(2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将H2O(1mL)、KOAc(678mg,6.91mmol)、TMSCF2Br(0.50mL,3.22mmol)依次加入(2R,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.38mmol)的DCM(1mL)溶液中，室温下反应17h。反应液加入DCM(30mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(420mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.3[M+Na]+.
步骤四：(2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.97mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温下搅拌23h。反应液减压浓缩，剩余液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色液体(280mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1[M+H]+.
步骤五：4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(280mg,0.90mmol)、Pd2(dba)3(82mg,0.09mmol)、XantPhos(78mg,0.13mmol)、Cs2CO3(300mg,0.92mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(353mg,1.35mmol)依次加入1,4-二氧六环(6mL)中，反应于100℃油浴中加热反应22h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液加入DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(300mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.0[M+H]+.
步骤六：4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(226mg,5.39mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(240mg,0.54mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温下反应17h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到浅黄色固体(172mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.0[M+H]+.
步骤七：4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(43mg,0.22mmol)、HOBT(30mg,0.22mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(44mg,0.19mmol)、4-((2R,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(65mg,0.15mmol)、TEA(45mg,0.44mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌17h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(84mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.24(dd,J＝10.7,4.4Hz,1H),5.17(t,J＝4.5Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),4.03–3.91(m,3H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例394-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，参考实施例38步骤一～步骤七的方法制备得到标题化合物，为白色固体(55mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,4H),7.50(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(t,J＝74.4Hz,1H),5.18(s,1H),5.13(s,1H),4.20–4.05(m,2H),3.96–3.86(m,2H),3.85–3.77(m,1H),3.74–3.62(m,2H),3.05(q,J＝7.2Hz,2H),2.46(d,J＝14.3Hz,1H),2.39–2.30(m,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例404-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，参考实施例38步骤一～步骤七的方法制备得到标题化合物，为白色固体(66mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.20(t,J＝74.2Hz,1H),5.23(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),5.20–5.14(m,1H),4.37–4.30(m,1H),4.02–3.96(m,3H),3.92(dd,J＝10.7,5.8Hz,2H),3.54(dd,J＝10.6,3.5Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.43(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例414-((2R,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,8.15mmol)为原料，参考实施例38步骤一～步骤七的方法制备得到标题化合物，为淡黄色固体(48mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝5.0Hz,2H),7.57(d,J＝4.6Hz,2H),7.04(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.23(t,J＝74.1Hz,1H),5.27(d,J＝6.1Hz,1H),5.23–5.17(m,1H),4.37(d,J＝4.1Hz,1H),4.06–3.92(m,5H),3.57(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.46(m,2H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例424-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将CbzCl(0.35mL,2.49mmol)加入((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(500mg,1.91mmol)和NaHCO3(643mg,7.65mmol)的THF/H2O(8mL/3mL)溶液中，室温搅拌16h。反应液用饱和NaHCO3(15mL)和EtOAc(20mL)稀释，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(700mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.2[M+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯合成
将Ac2O(0.25mL,2.66mmol)和TEA(0.50mL,3.60mmol)依次加入到(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和DMAP(21mg,0.17mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温搅拌15h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(700mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+H]+.
步骤三：(2S,4R)-2-((硫代乙酰氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将劳森试剂(8.41g,20.79mmol)加入(2S,4R)-2-(乙酰氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(700mg,1.60mmol)的甲苯(12mL)溶液中，反应于110℃油浴中加热搅拌17h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(76mg,10％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3[M+Na]+.
步骤四：(2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
氮气保护下，将DAST(60mg,0.37mmol)缓慢加入(2S,4R)-2-((硫代乙酰氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(85mg,0.19mmol)的DCM(2mL)溶液中，室温搅拌7h。向反应液中加入DCM(20mL)，依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(56mg,65％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:482.0[M+Na]+.
步骤五：(2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将Pd/C(20mg,10％)加入(2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(56mg,0.12mmol)的MeOH(6mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体(39mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.2[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(35mg,0.11mmol)，Pd2(dba)3(10mg,0.01mmol)，XantPhos(10mg,0.01mmol)，Cs2CO3(70mg,0.21mmol)和4-碘苯甲酸甲酯(42mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌16h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(16mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸合成
将LiOH·H2O(30mg,0.72mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(15mg,0.03mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液加入H2O(10mL)稀释，并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(9mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.3[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(6mg,0.03mmol)，4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(8mg,0.02mmol)，EDCI(6mg,0.03mmol)，HOBT(5mg,0.04mmol)和TEA(5mg,0.05mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌21h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(7mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,3H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,1H),5.16(s,1H),4.31(s,1H),4.07–3.96(m,3H),3.93–3.84(m,2H),3.57–3.51(m,1H),3.09(q,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.44(m,2H),1.75(t,J＝13.1Hz,3H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例434-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将NaH(101mg,2.53mmol,60％)加入3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(0.40mL,3.91mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.51mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌14h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体(90mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将Pd/C(20mg,10％)加入4-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(90mg,0.19mmol)的MeOH(6mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌5h。反应液过滤，减压浓缩，得到无色液体(90mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸合成
将LiOH·H2O(80mg,1.91mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(90mg,0.19mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌15h。反应液用H2O(6mL)稀释并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(75mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(17mg,0.07mmol)，4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(30mg,0.07mmol)，EDCI(18mg,0.09mmol)，HOBT(13mg,0.10mmol)和TEA(10mg,0.10mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(30mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,4H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.28(d,J＝6.3Hz,1H),5.19–5.14(m,1H),4.33(s,1H),4.07–3.95(m,3H),3.91(dd,J＝10.5,6.0Hz,2H),3.55(dd,J＝10.5,3.8Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.38(m,3H),2.04–1.93(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例444-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-(((3,3-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将NaH(75mg,1.88mmol,60％)加入3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(0.30mL,2.95mmol)和4-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(150mg,0.38mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌14h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体(25mg,14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将Pd/C(10mg,10％)加入4-((2S,4R)-2-(((3,3-二氟烯丙基)氧)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(25mg,0.05mmol)的MeOH(6mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌2h。反应液过滤，减压浓缩，得到无色液体(25mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(50mg,1.19mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(25mg,0.05mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液加入H2O(10mL)，并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(15mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(11mg,0.05mmol)，4-((2S,4R)-2-((3,3-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(15mg,0.03mmol)，EDCI(12mg,0.06mmol)，HOBT(8mg,0.06mmol)和TEA(6mg,0.06mmol)溶于入DCM(2mL)中，室温搅拌13h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(15mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,4H),7.01(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,2H),6.06–5.75(m,1H),5.28(s,1H),5.21(s,1H),4.29(s,1H),4.07–3.95(m,2H),3.90(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.62–3.52(m,4H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.56–2.50(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.30–2.20(m,1H),2.14–2.03(m,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例454-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，参考实施例18步骤一～步骤四和实施例43步骤一～步骤四方法制备得到标题化合物，为白色固体(60mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝9.3Hz,2H),7.56(d,J＝9.3Hz,2H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,1H),5.16(s,1H),4.22–4.14(m,2H),4.02(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),3.97–3.91(m,2H),3.75–3.67(m,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝14.3Hz,1H),2.41–2.32(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例464-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将MsCl(0.15mL,1.90mmol)加入TEA(0.40mL,2.87mmol)和(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(345mg,0.95mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温搅拌15h。向反应液加入饱和NaCl溶液(20mL)淬灭反应，加入DCM(50mL)稀释，萃取分液，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(419mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.3[M+Na]+.
步骤二：(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.91mmol)和N(n-Bu)4CN(366mg,1.36mmol)加入ACN(8mL)中，反应于85℃油浴中加热搅拌4h。反应液冷却至室温，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(230mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.2[M-56+H]+.
步骤三：2-((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯的合成
将HCl的甲醇溶液(6mL,20％)加入(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.30g,3.51mmol)的MeOH(4mL)溶液中，反应于80℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，用EtOAc(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(780mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.3[M+H]+.
步骤四：2-((2R,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙醇的合成
将LiBH4(200mg,9.18mmol)加入2-((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(700mg,2.31mmol)加入THF(12mL)中，室温搅拌15h。向反应液加入饱和NH4Cl(15mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到褐色液体(100mg,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.3[M+H]+.
步骤五：4-((2R,4R)-2-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将2-((2R,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙醇(100mg,0.36mmol)、Pd2(dba)3(33mg,0.04mmol)、XantPhos(31mg,0.05mmol)、Cs2CO3(177mg,0.54mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(123mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌16h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到褐色液体(31mg,21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+.
步骤六：4-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将TMSCF2Br(0.20mL,1.29mmol)加入4-((2R,4S)-2-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(30mg,0.07mmol)和KOAc(90mg,0.92mmol)的DCM/H2O(1mL/1mL)溶液中，室温搅拌14h。向反应液加入DCM(20mL)，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(19mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H]+.
步骤七：4-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(34mg,0.81mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(19mg,0.04mmol)的MeOH(2mL)溶液中，室温搅拌24h。向反应液加入H2O(10mL)，并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(14mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.2[M+H]+.
步骤八：4-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(8mg,0.03mmol)、4-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(13mg,0.03mmol)、EDCI(11mg,0.06mmol)、HOBT(7mg,0.05mmol)和TEA(6mg,0.06mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌23h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(13mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.5,2H),7.55(d,J＝8.5,2H),6.96(s,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.27(d,J＝6.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.23(d,J＝5.9Hz,1H),4.03–3.88(m,5H),3.57(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.48(m,2H),2.34–2.27(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例474-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，参考实施例18步骤一～步骤二和实施例46步骤一～步骤八的方法制备得到标题化合物，为白色固体(22mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(d,J＝74.5Hz,1H),5.28(s,1H),5.18(s,1H),4.19(t,J＝7.6Hz,1H),4.06–3.89(m,4H),3.74(d,J＝2.0Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.47–2.39(m,1H),2.35(d,J＝14.0Hz,1H),2.31–2.22(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例48N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,8.15mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(1.45g,8.94mmol)和PPh3(3.08g,8.97mmol)溶于THF(40mL)中，移置冰浴下，缓慢加入DIAD(2.00mL,10.16mmol)，加毕，移置室温搅拌21h。反应液减压浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，将体系置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(2.51g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2[M+Na]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.50g,6.42mmol)溶于THF(30mL)中，反应装置移至冰浴下，缓慢加入LiBH4(286mg,13.13mmol)，加毕，室温搅拌12h。向反应液加入饱和NH4Cl(20mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状液体(1.85g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.38mmol)、AgOTf(1.07g,1.15mmol)、选择性氟试剂(735mg,2.07mmol)、KF(322mg,5.54mmol)溶于EtOAc(6mL)中，依次加入2-氟吡啶(0.40mL,4.65mmol)和TMSCF3(0.60mL,4.06mmol)，室温搅拌24h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(90mg,15％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:374.0[M-56+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(1mL,20％)加入(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.19mmol)的DCM(4mL)溶液中，室温搅拌5h。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，反应液减压浓缩，得到褐色液体(60mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.2[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(50mg,0.15mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(59mg,0.23mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、XantPhos(17mg,0.03mmol)和Cs2CO3(98mg,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌18h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(33mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.0[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(54mg,1.29mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(30mg,0.06mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌22h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1[M+H]+.
步骤七：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(16mg,0.07mmol)、4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(25mg,0.06mmol)、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)和TEA(28mg,0.28mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌15h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(30mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:661.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),5.20(d,J＝5.2Hz,1H),5.16(t,J＝4.5Hz,1H),4.46(s,1H),4.25–4.17(m,2H),4.08(d,J＝9.0Hz,1H),3.96–3.90(m,1H),3.87–3.81(m,1H),3.73(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,4.5Hz,1H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.48(d,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.34(m,1H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例49N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.50g,5.74mmol)、6-氟烟酸甲酯(2.10g,12.24mmol)和K2CO3(2.11g,15.19mmol)溶于DMSO(10mL)中，反应于50℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷却至室温，向反应液加入EtOAc(100mL)，依次用H2O(30mL×2)和饱和NaCl溶液(30mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(1.18g,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将NaH(250mg,6.25mmol,60％)加入6-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(400mg,1.00mmol)和1-溴-2-氟乙烷(1.50mL,20.09mmol)的THF(8mL)溶液中，室温搅拌20h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入EtOAc(50mL)，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(352mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(275mg,6.55mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(150mg,0.33mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌22h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(120mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.3[M+H]+.
步骤四：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(55mg,0.24mmol)、6-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(80mg,0.19mmol)、HATU(160mg,0.42mmol)和DIPEA(60mg,0.46mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌7h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(96mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:640.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝8.9Hz,1H),5.32–5.24(m,2H),4.61–4.56(m,2H),4.49–4.42(m,1H),4.05–3.92(m,3H),3.87(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),3.72–3.62(m,4H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.55(m,1H),2.44–2.36(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例506-((2S,4R)-2-((环丙甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
/>
以(溴甲基)环丙烷(1.00mL,10.30mmol)为原料，参考实施例49步骤二～步骤四的方法制备得到标题化合物，为白色固体(76mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:648.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,4H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.44(d,J＝8.9Hz,1H),5.29–5.24(m,2H),4.54(d,J＝3.6Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.97–3.91(m,2H),3.76–3.70(m,2H),3.63(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),3.27(d,J＝6.7Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.54(m,1H),2.43–2.35(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),1.03–0.97(m,1H),0.50(d,J＝8.0Hz,2H),0.18(d,J＝4.6Hz,2H).
实施例516-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
步骤一：6-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将2-((2R,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙腈(60mg,0.22mmol)、6-溴烟酸甲酯(60mg,0.28mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、XantPhos(20mg,0.03mmol)和Cs2CO3(100mg,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，反应于100℃油浴中加热搅拌11h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(40mg,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.3[M+H]+.
步骤二：6-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(80mg,1.91mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(40mg,0.10mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌6h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(30mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392.1[M+H]+.
步骤三：6-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(8mg,0.03mmol)、6-((2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(10mg,0.03mmol)、HATU(20mg,0.05mmol)和DIPEA(9mg,0.07mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌13h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(5mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:603.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.69(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.61–7.52(m,4H),7.12(s,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(d,J＝21.5Hz,2H),4.64(s,1H),4.06–3.94(m,3H),3.70(d,J＝13.9Hz,1H),3.45(dd,J＝16.8,5.6Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.81(d,J＝14.7Hz,1H),2.67–2.60(m,1H),2.49–2.42(m,1H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例526-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将6-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(300mg,0.76mmol)和CuI(144mg,0.76mmol)加入ACN(6mL)中，于50℃搅拌下缓慢滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.40mL,3.87mmol)，完毕后继续搅拌23h。反应液冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，加入EtOAc(50mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(85mg,25％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:447.2[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(145mg,3.47mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(80mg,0.17mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌15h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(65mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.0[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(45mg,0.20mmol)、6-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(65mg,0.15mmol)、HATU(114mg,0.30mmol)和DIPEA(58mg,0.45mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(45mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.51(m,4H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(d,J＝8.9Hz,1H),6.19(t,J＝74.6Hz,1H),5.28–5.24(m,1H),5.20–5.15(m,1H),4.68–4.62(m,1H),4.29(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),4.04(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.00(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),3.95–3.89(m,2H),3.69(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.49(m,1H),2.47–2.41(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例536-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将TMSCF2Br(0.50mL,3.22mmol)加入6-((2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(130mg,0.33mmol)(以(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料，参考实施例18步骤一～步骤四的方法制备得到)和KOAc(400mg,4.08mmol)的DCM/H2O(1mL/1mL)溶液中，室温搅拌24h。反应液用DCM(30mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(60mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(100mg,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(60mg,0.13mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌15h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(36mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(22mg,0.10mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(35mg,0.08mmol)、EDCI(23mg,0.12mmol)、HOBT(16mg,0.12mmol)和TEA(12mg,0.12mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(30mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,4H),7.26–7.21(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.51(s,1H),6.22(t,J＝74.4Hz,1H),5.30(s,1H),5.16(s,1H),4.54(s,1H),4.31(d,J＝6.8Hz,1H),4.07–3.93(m,3H),3.85(s,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝13.8Hz,1H),2.42(s,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例546-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将NaH(136mg,3.40mmol,60％)加入6-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(280mg,0.71mmol)和3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(0.60mL,5.90mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌16h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(100mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将Pd/C(35mg,10％)加入6-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(100mg,0.21mmol)的MeOH(6mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌2h。反应液过滤，减压浓缩，得到无色液体(100mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.2[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(88mg,2.10mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(100mg,0.21mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌17h。向反应液加入H2O(6mL)稀释并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(57mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.3[M+H]+.
步骤四：6-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(30mg,0.13mmol)、6-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(50mg,0.11mmol)、EDCI(31mg,0.16mmol)、HOBT(22mg,0.16mmol)和TEA(21mg,0.21mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温搅拌12h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(48mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,4H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.29–5.22(m,1H),5.19–5.12(m,1H),4.62(d,J＝3.8Hz,1H),4.19(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),4.04(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),4.03–3.98(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.91–3.87(m,1H),3.73(d,J＝8.6Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.55–2.48(m,1H),2.46–2.39(m,1H),2.00–1.91(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例556-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺
以6-((2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(130mg,0.33mmol)为原料，参考实施例54步骤一～步骤四的方法制备得到标题化合物，为白色固体(55mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.59–7.53(m,4H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.50(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(s,1H),5.14(s,1H),4.46(s,1H),4.28(dd,J＝9.5,4.5Hz,1H),4.02(s,1H),3.97(t,J＝9.2Hz,2H),3.87(s,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.50(d,J＝14.2Hz,1H),2.43–2.35(m,1H),1.97–1.90(m,2H),1.28(d,J＝7.4Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例56N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
氮气保护下，将NaH(151mg,3.78mmol,60wt％)加入(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(754mg,4.54mmol)和6-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(300mg,0.76mmol)的THF(8mL)溶液中，室温搅拌23h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(70mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+H]+.
步骤二：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(42mg,0.18mmol)、6-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(70mg,0.15mmol)、EDCI(44mg,0.23mmol)、HOBT(31mg,0.23mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)依次加入DCM(5mL)中，室温搅拌6h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(56mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(dd,J＝10.8,4.6Hz,1H),5.24–5.17(m,1H),4.55(d,J＝3.3Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.96–3.87(m,2H),3.82–3.78(m,3H),3.76–3.66(m,3H),3.56(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.55–2.49(m,1H),2.41–2.33(m,1H),1.95–1.86(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例57N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4R)-2-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
以(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(754mg,4.54mmol)为原料，参考实施例56的合成方法制备得到标题化合物，为白色固体(35mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(dd,J＝11.0,4.7Hz,1H),5.24–5.17(m,1H),4.56(d,J＝3.9Hz,1H),4.06–4.00(m,2H),3.97–3.88(m,2H),3.88–3.72(m,3H),3.70–3.59(m,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.55–2.49(m,1H),2.41–2.33(m,1H),1.99–1.94(m,2H),1.27(q,J＝7.4Hz,3H).
实施例58N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(550mg,2.11mmol)、K2CO3(1.16g,8.39mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(785mg,4.21mmol)溶于DMSO(10mL)中，室温搅拌24h。向反应液加入EtOAc(60mL)稀释，依次用H2O(15mL×2)饱和NaCl溶液(15mL×3)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(800mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.9[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将NaH(250mg,6.25mmol,60％)加入2-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg,0.97mmol)和1-溴-2-氟乙烷(2.00mL,26.77mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌12h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调至溶液pH至5左右，加入EtOAc(50mL)，分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(400mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.3[M+H]+.
步骤三：2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(360mg,8.58mmol)的H2O(3mL)溶液加入2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(240mg,0.53mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌22h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(120mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:4289.9[M+H]+.
步骤四：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(30mg,0.15mmol)、2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(40mg,0.09mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌20h。反应液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(36mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:611.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(t,J＝5.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.22–5.15(m,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.63–4.55(m,2H),4.45(t,J＝3.6Hz,1H),4.05(dd,J＝12.4,2.8Hz,1H),4.00–3.91(m,2H),3.74–3.69(m,2H),3.63(q,J＝4.3Hz,1H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.63–2.55(m,1H),2.44–2.37(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例59N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(55mg,0.24mmol)、2-((2S,4R)-2-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(80mg,0.19mmol)、EDCI(54mg,0.28mmol)和HOBT(38mgl,0.28mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(85mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:641.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(s,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,4H),7.26(s,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.26–5.22(m,1H),5.20–5.15(m,1H),4.59–4.53(m,2H),4.44(t,J＝3.5Hz,1H),4.04(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),4.00–3.88(m,4H),3.74–3.67(m,2H),3.63(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.63–2.54(m,1H),2.43–2.36(m,1H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例602-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
氮气保护下，将NaH(145mg,3.63mmol,60％)加入和2-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(300mg,0.73mmol)和(溴甲基)环丙烷(1mL,10.30mmol)的THF(8mL)溶液中，室温搅拌16h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(15mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(180mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(122mg,0.53mmol)、2-((2S,4R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(180mg,0.41mmol)、HATU(180mg,0.47mmol)和DIPEA(159mg,1.23mmol)溶于DCM(6mL)中，室温搅拌16h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(166mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(s,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝7.3Hz,4H),7.33(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.26–5.14(m,2H),4.59–4.53(m,1H),4.02(dd,J＝12.4,3.1Hz,1H),3.95(dd,J＝10.9,4.5Hz,2H),3.89(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.80(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.65(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),3.25(dd,J＝6.7,1.7Hz,2H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.60–2.53(m,1H),2.41–2.35(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),1.02–0.94(m,1H),0.50–0.43(q,J＝4.6Hz,2H),0.15(q,J＝4.6Hz,2H).
实施例61N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4R)-2-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
氮气保护下，将NaH(120mg,3.00mmol,60％)加入(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(808mg,4.86mmol)和2-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg,0.61mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌23h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(50mg,17％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.3[M+H]+.
步骤二：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(40mg,0.17mmol)、2-((2S,4R)-2-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(50mg,0.11mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)和DIPEA(45mg,0.35mmol)溶于DCM(5mL)中，室温搅拌16h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:665.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,2H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(s,1H),4.57(d,J＝2.9Hz,1H),4.08–3.98(m,3H),3.97–3.89(m,2H),3.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.84–3.76(m,2H),3.72–3.67(m,1H),3.67–3.61(m,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.50(m,1H),2.43–2.37(m,1H),1.97(dd,J＝6.9,4.1Hz,2H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例62N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
以(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸酯(808mg,4.86mmol)为原料，参考实施例61的合成方法制备得到标题化合物，为白色固体(42mg,29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:665.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(s,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(t,J＝8.2Hz,4H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.31–5.24(m,1H),5.14(d,J＝3.7Hz,1H),4.57(d,J＝2.7Hz,1H),4.09–4.01(m,3H),4.00–3.86(m,3H),3.84–3.72(m,4H),3.61(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.58–2.51(m,1H),2.40(ddd,J＝13.4,8.6,4.4Hz,1H),1.95–1.87(m,1H),1.84–1.76(m,1H),1.28(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例632-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2R,4R)-2-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-((2R,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙醇(50mg,0.18mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(50mg,0.27mmol)和K2CO3(75mg,0.54mmol)加入丙酮(4mL)中，室温搅拌12h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(50mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.3[M+H]+.
步骤二：2-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将TMSCF2Br(0.50mL,3.22mmol)加入2-((2R,4R)-2-(2-羟基乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50mg,0.12mmol)和KOAc(250mg,2.54mmol)的DCM/H2O(1mL/1mL)溶液中，室温搅拌24h。反应液用DCM(20mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(30mg,54％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:476.1[M+H]+.
步骤三：2-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(100mg,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液加入2-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(30mg,0.06mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌6h。向反应液加入H2O(10mL)，加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(19mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+H]+.
步骤四：2-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(11mg,0.05mmol)、2-((2R,4R)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(19mg,0.04mmol)、EDCI(16mg,0.08mmol)、HOBT(11mg,0.08mmol)和TEA(8mg,0.08mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌7h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(20mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,2H),7.81(d,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),6.18(t,J＝74.7Hz,1H),5.20(s,1H),5.02(s,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),3.95–3.90(m,3H),3.86–3.78(m,2H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.52–2.42(m,2H),2.30–2.22(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例642-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将TMSCF2Br(0.50mL,3.22mmol)加入2-((2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)(参考实施例58步骤一((2S,4R)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成方法制备而得)和KOAc(600mg,6.11mmol)的DCM/H2O(1mL/1mL)溶液中，室温搅拌24h。反应液用DCM(30mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(100mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(100mg,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液加入2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg,0.22mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌12h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(84mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.0[M+H]+.
步骤三：2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(50mg,0.22mmol)、2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(80mg,0.18mmol)、EDCI(53mg,0.28mmol)、HOBT(38mg,0.28mmol)和TEA(28mg,0.28mmol)溶于DCM(6mL)中，室温搅拌15h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(96mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:645.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(s,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝8.4Hz,4H),7.23(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.22(t,J＝74.6Hz,1H),5.26(s,1H),5.12(s,1H),4.60(s,1H),4.36(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),4.10–3.88(m,5H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.56(d,J＝14.3Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例65N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将K2CO3(100mg,0.72mmol)加入(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(40mg,0.12mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(35mg,0.19mmol)的丙酮(4mL)中，室温搅拌8h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(33mg,57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(60mg,1.43mmol)的H2O(1mL)溶液加入2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(33mg,0.07mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温搅拌11h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(23mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.2[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(14mg,0.06mmol)、2-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(22mg,0.05mmol)、EDCI(18mg,0.09mmol)、HOBT(13mg,0.10mmol)和TEA(14mg,0.14mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌17h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(17mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:663.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.7Hz,4H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.20(t,J＝4.6Hz,1H),5.12(s,1H),4.65–4.58(m,1H),4.46(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),4.09(t,J＝9.2Hz,1H),3.99(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.9Hz,2H),3.82(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.56(s,1H),2.45–2.36(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例662-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：2-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将NaH(77mg,1.93mmol,60％)加入2-((2S,4R)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(150mg,0.36mmol)和3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(0.30mL,2.95mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌12h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)淬灭反应，并调节溶液pH至5左右，加入饱和NaCl溶液(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(60mg,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将Pd/C(20mg,10％)加入2-((2S,4R)-2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50mg,0.10mmol)的MeOH(6mL)溶液中，在氢气氛围下，室温搅拌2h。反应液过滤，减压浓缩，得到无色液体(50mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.2[M+H]+.
步骤三：2-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(50mg,1.19mmol)的H2O(2mL)溶液加入2-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50mg,0.11mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温搅拌22h。向反应液加入H2O(10mL)稀释并用HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(33mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤四：2-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(17mg,0.07mmol)、2-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(30mg,0.07mmol)、EDCI(18mg,0.09mmol)、HOBT(13mg,0.10mmol)、和TEA(13mg,0.13mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌12h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(35mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:673.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.79(s,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.56–7.49(m,4H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),5.24–5.18(m,1H),5.08(s,1H),4.59(s,1H),4.31(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),4.09(d,J＝12.6Hz,1H),4.02(d,J＝8.5Hz,1H),3.94–3.79(m,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.47–2.42(m,2H),1.98–1.86(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例672-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
以2-((2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(200mg,0.49mmol)为原料，参考实施例66的合成方法制备得到标题化合物，为白色固体(88mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,3H),5.30–5.26(m,1H),5.12(s,1H),4.59(s,1H),4.35(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),4.10–4.03(m,2H),4.02–3.96(m,2H),3.93(d,J＝13.1Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.56(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.35(m,1H),2.00–1.90(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例684-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(48mg,0.21mmol)、4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)、EDCI(39mg,0.20mmol)、HOBT(28mg,0.21mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(52mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.21(t,J＝74.1Hz,1H),5.27(d,J＝6.3Hz,1H),5.21–5.14(m,1H),4.38–4.30(m,1H),4.06(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),4.01–3.89(m,4H),3.54(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),3.36(q,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.43(m,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例694-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(48mg,0.21mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)、EDCI(40mg,0.21mmol)、HOBT(30mg,0.22mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌23h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(76mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.70(s,1H),7.92(s,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.24(s,1H),5.17(s,1H),4.24–4.14(m,2H),4.06–3.89(m,3H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,4.4Hz,1H),3.34(q,J＝7.4Hz,2H),2.50(d,J＝14.3Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.26(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例706-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)烟酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(31mg,0.13mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(40mg,0.09mmol)、EDCI(26mg,0.14mmol)、HOBT(18mg,0.13mmol)和TEA(28mg,0.28mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(48mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:645.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,1H),8.66(s,1H),7.96(s,2H),7.92(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(t,J＝74.6Hz,1H),5.31–5.26(m,1H),5.16(t,J＝4.2Hz,1H),4.55–4.48(m,1H),4.31(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),3.99–3.93(m,2H),3.89–3.78(m,2H),3.35(q,J＝7.5Hz,2H),2.53(d,J＝14.3Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例712-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
/>
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(56mg,0.24mmol)、2-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(70mg,0.16mmol)、EDCI(46mg,0.24mmol)、HOBT(32mg,0.24mmol)和TEA(35mg,0.35mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(88mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:646.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,2H),8.73(s,1H),8.02–7.94(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),6.19(t,J＝74.7Hz,1H),5.23(t,J＝4.7Hz,1H),5.10(s,1H),4.60–4.53(m,1H),4.32(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.03–3.84(m,5H),3.34(q,J＝7.4Hz,2H),2.53(d,J＝14.5Hz,1H),2.42–2.35(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例724-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(26mg,0.11mmol)、4-((2S,4R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(35mg,0.08mmol)、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)和TEA(11mg,0.11mmol)溶于DCM(4mL)中，室温搅拌17h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(d,J＝3.1Hz,1H),5.19–5.12(m,1H),4.32(s,1H),4.06–3.98(m,2H),3.95–3.88(m,3H),3.53(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.35(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.40(m,2H),2.03–1.92(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例734-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(15mg,0.07mmol)、4-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(20mg,0.04mmol)、EDCI(16mg,0.08mmol)、HOBT(11mg,0.08mmol)和TEA(15mg,0.15mmol)溶于DCM(2mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(16mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(s,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,2H),5.27(s,1H),5.16(s,1H),4.21–4.14(m,2H),4.06(s,1H),3.99–3.92(m,2H),3.76–3.68(m,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.49(d,J＝14.2Hz,1H),2.40–2.35(m,1H),1.95(d,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例746-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)烟酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(15mg,0.07mmol)、6-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(20mg,0.04mmol)、EDCI(16mg,0.08mmol)、HOBT(11mg,0.08mmol)和TEA(10mg,0.10mmol)溶于DCM(3mL)中，室温搅拌22h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(20mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(d,J＝1.3Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(d,J＝4.4Hz,1H),5.14(t,J＝4.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.28(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),4.08(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),3.99–3.95(m,2H),3.90(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.1Hz,1H),3.38(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(d,J＝14.3Hz,1H),2.40–2.36(m,1H),1.96–1.89(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例752-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酰胺
将(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(22mg,0.10mmol)、2-((2S,4S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(30mg,0.07mmol)、EDCI(24mg,0.13mmol)、HOBT(17mg,0.13mmol)和TEA(30mg,0.30mmol)溶于DCM(3mL)中，室温搅拌18h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(25mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:674.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.88(s,2H),8.73(s,1H),7.99(s,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,3H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),5.30(s,1H),5.12(s,1H),4.61(s,1H),4.33(d,J＝7.5Hz,1H),4.11–3.88(m,5H),3.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝13.6Hz,1H),2.41(s,1H),1.93(dd,J＝18.2,10.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例76N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将1,4-二氮杂环庚烷(2.52g,25.20mmol)溶于THF(70mL)中，于冰浴下依次加入TEA(5.20mL,37.00mmol)和Boc2O(4.60mL,20.02mmol)，加毕，于室温搅拌19h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色油状液体(1.00g,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:201.2[M+H]+.
步骤二：4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将AcOH(220mg,3.66mmol)加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.99g,9.94mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(621mg,3.57mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温搅拌24h后，加入NaBH3CN(448mg,7.13mmol)，继续于室温搅拌26h。向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，并用DCM(100mL)稀释反应液，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，合并水相并用DCM(40mL×2)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色油状液体(1.00g,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.2[M+H]+.
步骤三：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
将4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.56mmol)溶于HCl的甲醇溶液(7mL,20％)中，室温搅拌11h。向体系中滴加饱和Na2CO3溶液，至无气泡产生，减压浓缩，除去除去乙醇，剩余物用EtOAc(100mL)稀释，分液，有机相用饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状液体(50mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.2[M+H]+.
步骤四：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯腈的合成
将K2CO3(270mg,1.95mmol)加入1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷(104mg,0.40mmol)和4-氟苯腈(100mg,0.83mmol)的DMSO(4mL)溶液中，反应于100℃油浴中加热搅拌24h。反应液冷却至室温，用EtOAc(120mL)稀释，用饱和NaCl溶液(30mL×5)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色油状液体(50mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360.2[M+H]+.
步骤五：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸的合成
将MeONa(434mg,8.03mmol)加入4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯腈(80mg,0.22mmol)的EtOH(4mL)溶液中，反应于100℃加热搅拌19h。反应液冷却至室温，加入少量水溶解固体，滴加HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至3左右，减压浓缩除去乙醇，水相用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(84mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+H]+.
步骤六：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.21mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(130mg,0.65mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)和HOBT(58mg,0.43mmol)溶于DCM(7mL)，并加入TEA(48mg,0.47mmol)，室温搅拌25h。反应液用DCM(100mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水硫Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色油状液体(58mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:560.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(t,J＝9.4Hz,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(m,4H),6.86(t,J＝5.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.62–3.52(m,4H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.80–2.73(m,2H),2.65–2.58(m,2H),1.97(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H),1.25(t,3H).
实施例77N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,5.34mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(865mg,5.34mmol)、PPh3(2.00g,5.83mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(1.40mL,7.11mmol)，加毕，将反应移置室温下反应21h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(30ml)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体(1.76g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.2[M-56+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg,2.42mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温下反应9h。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，反应液减压浓缩，得到浅红色液体(558mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+.
步骤三：(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(600mg,2.60mmol)、Pd2(dba)3(237mg,0.26mmol)、XantPhos(225mg,0.39mmol)、Cs2CO3(1.26g,3.87mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(884mg,3.37mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，升温至100℃下反应15h。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(850mg，89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+.
步骤四：(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(2.00g,47.70mmol)的H2O(6mL)溶液加入(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(850mg,2.33mmol)的MeOH(6mL)和THF(6mL)溶液中，室温下反应19h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(3mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(550mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤五：N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(81mg,0.42mmol)，HOBT(60mg,0.44mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇(103mg,0.42mmol)，(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.28mmol)和TEA(60mg,0.59mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应12h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(125mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:577.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,2H),5.30(s,1H),5.21(dd,J＝14.2,8.1Hz,1H),4.65(t,J＝4.8Hz,1H),3.74(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.46(d,J＝10.5Hz,4H),3.25(q,J＝7.3Hz,2H),2.40–2.33(m,1H),2.27–2.19(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例78N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)-4–((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将EDCI(94mg,0.49mmol)、HOBT(66mg,0.49mmol)、(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(113mg,0.49mmol)、(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(115mg,0.33mmol)、TEA(100mg,0.99mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温搅拌9h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(130mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:564.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),5.25(d,J＝6.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.07–4.01(m,1H),3.97–3.89(m,1H),3.75(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.60–3.50(m,3H),3.35(q,J＝7.4Hz,2H),3.19(s,1H),2.43–2.29(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例79N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-氟-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-3-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(300mg,1.30mmol)、Pd2(dba)3(118mg,0.13mmol)、XantPhos(112mg,0.19mmol)、Cs2CO3(640mg,1.96mmol)、3-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(472mg,1.69mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，升温至100℃下反应21h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(400mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.1[M+H]+.
步骤二：(S)-3-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(875mg,20.85mmol)的H2O(4mL)溶液加入(S)-3-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(400mg,1.04mmol)的MeOH(5mL)和THF(3mL)溶液中，室温下反应15h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(340mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:370.2[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-氟-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(79mg,0.41mmol)，HOBT(55mg,0.41mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(74mg,0.32mmol)，(S)-3-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.27mmol)和TEA(60mg,0.59mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应22h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(130mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.52(m,5H),7.50(d,J＝3.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(t,J＝8.6Hz,1H),5.24(dd,J＝10.8,4.5Hz,1H),5.06(s,1H),4.03–3.94(m,3H),3.68(t,J＝8.7Hz,2H),3.60(t,J＝8.7Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.80(s,1H),2.36–2.22(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例80N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-氟-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-2-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(300mg,1.30mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.13mmol)、XantPhos(112mg,0.19mmol)、Cs2CO3(634mg,1.95mmol)、2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(438mg,1.56mmol)依次加入1,4-二氧六环(8mL)中，升温至100℃下反应12h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(328mg,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:384.1[M+H]+.
步骤二：(S)-2-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(700mg,16.68mmol)的H2O(4mL)溶液加入(S)-2-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(320mg,0.83mmol)的MeOH(4mL)和THF(4mL)溶液中，室温下反应19h。反应液减压浓缩，剩余物加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(280mg,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:370.0[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-氟-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(62mg,0.32mmol)，HOBT(43mg,0.32mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(60mg,0.26mmol)，(S)-2-氟-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.22mmol)和TEA(43mg,0.42mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应17h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(100mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:581.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0,2H),7.60(dd,J＝8.0,6.8Hz,4H),7.50(dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.42(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.24(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),5.36(d,J＝4.5Hz,1H),5.16(s,1H),4.09–3.94(m,2H),3.76(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),3.63–3.51(m,3H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.55–2.31(m,3H),1.29(d,J＝7.5Hz,3H).
实施例81N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-5-氟-6-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
步骤一：(S)-5-氟-6-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(150mg,0.65mmol)，Pd2(dba)3(59mg,0.06mmol)，XantPhos(56mg,0.10mmol)，Cs2CO3(320mg,0.98mmol)和6-溴-5-氟烟酸甲酯(180mg,0.77mmol)依次加入1,4-二氧六环(6mL)中，升温至100℃下反应16h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余物用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(210mg,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1[M+H]+.
步骤二：(S)-5-氟-6-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(458mg,10.92mmol)的H2O(3mL)溶液加入(S)-5-氟-6-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(210mg,0.55mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下反应16h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(190mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:371.2[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-5-氟-6-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成
将EDCI(77mg,0.40mmol)，HOBT(54mg,0.40mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(73mg,0.32mmol)，(S)-5-氟-6-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(100mg,0.27mmol)和TEA(54mg,0.53mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应22h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(138mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:582.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(d,J＝7.8Hz,1H),8.48(s,1H),7.90(d,J＝14.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(t,J＝8.9Hz,4H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),5.26(s,1H),5.12(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),5.06(t,J＝5.8Hz,1H),3.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.90–3.80m,2H),3.74–3.66(m,3H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.34–2.16(m,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例82 4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-甲基4-叔丁基4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,7.75mmol)、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇(1.50g,7.75mmol)、PPh3(2.35g,8.96mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(2.00mL,10.16mmol)，加毕，移置室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(50mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体(三苯氧磷)，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(3.00g,96％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:346.2[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-2-甲基4-叔丁基4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(3.30g,5.47mmol)加入THF(30mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入LiBH4(325mg,14.92mmol)，加毕，室温下搅拌15h。反应液加入饱和NH4Cl(20mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(2.60g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将H2O(12mL)、KOAc(8.0g,80.30mmol)、TMSCF2Br(8.50ml,55.00mmol)依次加入(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-)羟甲基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(2.50g,6.70mmol)的DCM(12mL)溶液中，室温下搅拌19h。反应液加入DCM(50ml)稀释，用饱和NaCl(20ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(2.25g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.1[M+Na]+.
步骤四：(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-(二氟甲氧基)甲基)吡咯烷的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(3.0mL,4mol/L)加入(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g,5.20mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温下搅拌13h。反应液减压浓缩，剩余液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色液体(1.52g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷(1.50g,4.64mmol)、Pd2(dba)3(425mg,0.46mmol)、XantPhos(403mg,0.70mmol)、Cs2CO3(2.27g,6.97mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(1.58g,6.03mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中，反应于100℃油浴中加热反应23h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液加入DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(1.62g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(3.00g,71.50mmol)的H2O(8mL)溶液加入4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.60g,3.50mmol)的MeOH(8mL)和THF(8mL)溶液中，室温下搅拌15h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(3mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到浅黄色固体(1.42g,91％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(86mg,0.45mmol)、HOBT(60mg,0.44mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(75mg,0.33mmol)、4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(130mg,0.29mmol)、TEA(63mg,0.62mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌24h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色固体(135mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87–7.80(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝6.9Hz,2H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(d,J＝7.7Hz,2H),6.57(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.25(s,1H),5.03(t,J＝4.6Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),4053–3.90(m,3H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.64(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),2.49(d,J＝14.4Hz,1H),2.37–2.30(m,1H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例83 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
氮气保护下，将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.10g,11.63mmol)用THF(35mL)溶解，加入6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(1.91g,11.72mmol)和PPh3(3.4g,12.81mmol)，降温至0℃，缓慢滴加DIAD(3.10mL,15.10mmol)，30min滴完，加毕，移置室温搅拌13h。反应液减压浓缩，加入甲基叔丁基醚(80mL)稀释，降温至-15℃搅拌，有白色固体析出，趁冷过滤，滤液减压浓缩，剩余液加入DCM(80mL)稀释，加入饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色透明液体(4.20g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(4.20g,10.80mmol)用THF(100mL)溶解，移置-10℃下，分批加入LiBH4(400mg,18.0mmol)，加毕，移置室温搅拌8h。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭反应，混合液用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到无色透明液体(3.21g,82％)。
步骤三：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.20g,8.83mmol)用DCM(3mL)溶解，加入H2O(3mL)，搅拌5分钟后加入KOAc(10.80g,109.0mmol)和TMSCF2Br(10.50mL,67.52mmol)，室温搅拌16h。向反应液中加入NaHCO3溶液(20mL)，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色透明液体(2.10g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.1[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷的合成
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.10g,5.10mmol)用MeOH(10mL)溶解，然后继续缓慢滴加HCl的甲醇溶液(25mL,20％)，室温下搅拌5h。反应液减压浓缩，剩余液加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色液体(1.50g,94％)。
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将4-碘苯甲酸甲酯(1.28g,4.88mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷(900mg,2.90mmol)用甲苯(20mL)溶解，继续加入Cs2CO3(1.50g,4.60mmol)，Xantphos(100mg,0.17mmol)，Pd2(dba)3(150mg,0.16mmol)，加热至95℃搅拌10h。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，加入NaHCO3溶液(30mL)和DCM(30mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(200mg,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.45mmol)溶于MeOH(5mL)和H2O(3mL)中，然后加入LiOH·H2O(150mg,3.50mmol)，室温搅拌8h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(5mL,1mol/L)调节pH至5左右，用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(190mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(90mg,0.21mmol)，(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.31mmol)，HATU(100mg,0.26mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)，室温搅拌15h。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL，1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(94mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(t,J＝74.1Hz,1H),5.29–5.18(m,2H),4.28–4.13(m,2H),4.06–3.88(m,3H),3.80–3.71(m,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.57–2.38(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例84 5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶酰胺
步骤一：5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(500mg,1.61mmol)、Pd2(dba)3(151mg,0.16mmol)、XantPhos(140mg,0.24mmol)、Cs2CO3(793mg,2.43mmol)、5-溴吡啶甲酸甲酯(451mg,2.08mmol)依次加入1,4-二氧六环(12mL)中，反应于100℃油浴中加热反应18h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液加入DCM(60ml)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(400mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.2[M+H]+.
步骤二：5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸的合成
将LiOH·H2O(752mg,17.92mmol)的H2O(4mL)溶液加入5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(400mg,0.90mmol)的MeOH(4mL)和THF(4mL)溶液中，室温下搅拌12h。反应液加入HCl溶液(2mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(25ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色液体(350mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]+.
步骤三：5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶酰胺的合成
将EDCI(66mg,0.34mmol)、HOBT(46mg,0.34mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(63mg,0.27mmol)、5-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(100mg,0.23mmol)、TEA(46mg,0.45mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌20h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(65mg,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(dd,J＝8.2,5.0Hz,4H),7.00(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.22(t,J＝74.0Hz,1H),5.28(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),5.19(t,J＝4.6Hz,1H),4.28–4.22(m,1H),4.17(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),4.06–3.95(m,3H),3.79(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.5Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,4H).
实施例85 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-氟苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.75g,4.84mmol)用DCM(3mL)溶解，滴加H2O(3mL)，搅拌5min后加入KOAc(4.60g,46.40mmol)，以及TMSCF2Br(5.9mL,38mmol)，继续搅拌反应19h。向反应液中加入H2O(45mL)并用DCM(25mL×2)萃取。合并有机相后用饱和NaCl溶液(35mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色透明油状物(1.65g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.1[M+Na]+.
步骤二：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.65g,4.01mmol)用MeOH(10mL)溶解，继续滴加HCl甲醇溶液(25mL,20％)。反应液在室温下搅拌6h。反应液减压浓缩后加入NaHCO3溶液(50mL)，用DCM(20mL×2)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(1.20g,96％)。
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(200mg,0.64mmol)用甲苯(10mL)溶解，加入Cs2CO3(500mg,1.50mmol)，XantPhos(50mg,0.08mmol)和Pd2(dba)3(90mg,0.09mmol)。反应液加热至100℃搅拌26h。将反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，加入NaHCO3溶液(30mL)和DCM(30mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(190mg,64％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯(190mg,0.41mmol)溶于MeOH(15mL)中，然后加入LiOH·H2O(180mg,4.20mmol)的H2O(3mL)溶液，室温搅拌15h。向反应液中滴加HCl溶液(15mL,1mol/L)调节溶液pH至5左右，减压浓缩后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(160mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-氟苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(100mg,0.44mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯甲酸(160mg,0.36mmol)，HATU(170mg,0.43mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)中。反应液室温搅拌25h。将反应液倒入DCM(10mL)中，依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(60mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:661.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.66–7.47(m,6H),7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(t,J＝8.8Hz,1H),6.17(t,J＝74.4Hz,1H),5.25(d,J＝5.9Hz,1H),5.10(s,1H),4.47(s,1H),4.10–3.82(m,6H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例86 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-氟苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(410mg,1.46mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(250mg,0.80mmol)用甲苯(10mL)溶解，继续加入Cs2CO3(500mg,1.53mmol)，XantPhos(50mg,0.08mmol)，Pd2(dba)3(90mg,0.09mmol)。反应液加热至100℃搅拌18h。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，加入NaHCO3溶液(30mL)，用DCM(30mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(210mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.0[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(210mg,0.45mmol)用MeOH(5mL)溶解，然后加入LiOH·H2O(200mg,4.67mmol)的H2O(2mL)溶液，室温搅拌10h。向反应液中滴加HCl溶液(15mL,1mol/L)调节pH至5左右，减压浓缩后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(120mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-氟苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-(二氟甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-氟苯甲酸(160mg,0.36mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(80mg,0.35mmol)，HATU(140mg,0.36mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)中，室温搅拌25h。将反应液倒入DCM(10mL)中，依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(130mg,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:661.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(t,J＝9.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝6.9Hz,4H),7.49(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.50(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.34(d,J＝15.7Hz,1H),6.23(t,J＝74.4Hz,1H),5.34(d,J＝4.4Hz,1H),5.17(t,J＝4.3Hz,1H),4.22–4.12(m,2H),4.00(dd,J＝30.3,10.1Hz,3H),3.79–3.66(m,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例87 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-5-氟烟酰胺
步骤一：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸的合成
氮气保护下，将6-溴-5-氟烟酸(70mg,0.32mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(95mg,0.31mmol)用甲苯(10mL)溶解，继续加入Cs2CO3(150mg,0.46mmol)，XantPhos(30mg,0.05mmol)和Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)。反应液加热至100℃反应15h。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(100mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-5-氟烟酰胺的合成
将6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(100mg,0.22mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.31mmol)，HATU(120mg,0.31mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)中，室温搅拌14h。反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体(53mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:662.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝13.7Hz,1H),7.61–7.53(m,4H),6.98(t,J＝7.2Hz,3H),6.20(t,J＝74.6Hz,1H),5.29(d,J＝6.4Hz,1H),5.11(s,1H),4.78(s,1H),4.27(dd,J＝9.4,4.2Hz,1H),4.13(s,2H),4.05(d,J＝3.4Hz,1H),3.99(dd,J＝12.2,6.5Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.3Hz,1H),2.37(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例88 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-甲氧基烟酰胺
步骤一：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将6-溴-2-甲氧基烟酸甲酯(190mg,0.77mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(150mg,0.48mmol)用甲苯(10mL)溶解，继续加入Cs2CO3(250mg,0.77mmol)，XantPhos(30mg,0.05mmol)，Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)。反应液加热至100℃搅拌20h。反应冷却至室温后过滤，滤液浓缩，然后加入NaHCO3溶液(30mL)，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(130mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.0[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基烟酸的合成
将6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基烟酸甲酯(130mg,0.27mmol)用MeOH(5mL)溶解，加入LiOH·H2O(190mg,4.41mmol)的H2O(1mL)溶液，室温搅拌18h。向反应液中滴加HCl溶液(5mL,1mol/L)调节pH至5左右，减压浓缩后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(110mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.3[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-甲氧基烟酰胺的合成
将6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基烟酸(110mg,0.24mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.31mmol)，HATU(130mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)中，室温搅拌20h。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(100mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:674.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.59(d,J＝6.7Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(t,J＝12.3Hz,2H),7.65–7.51(m,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.22(t,J＝74.2Hz,1H),6.08(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(d,J＝11.1Hz,1H),5.17(s,1H),4.58(s,1H),4.50(d,J＝8.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.99(d,J＝12.4Hz,2H),3.91(t,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.7Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.55(d,J＝14.4Hz,1H),2.41–2.32(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例89 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg,0.34mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(95mg,0.31mmol)用甲苯(10mL)溶解，继续加入Cs2CO3(150mg,0.46mmol)，XantPhos(30mg,0.05mmol)，Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)，加热至105℃搅拌16h。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，加入NaHCO3溶液(30mL)，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(120mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.2[M+H]+；
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(120mg,0.25mmol)用MeOH(5mL)溶解，加入LiOH·H2O(160mg,3.74mmol)的H2O(1mL)溶液，室温搅拌13h。向反应液中滴加HCl溶液(4mL,1mol/L)调节pH至5左右，减压浓缩后用DCM(15mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(110mg,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯甲酸(110mg,0.24mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(71mg,0.31mmol)，HATU(120mg,0.31mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)，室温搅拌17h。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体(103mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.60–7.54(m,4H),7.44(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,3H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.12(t,J＝74.6Hz,1H),5.30(d,J＝6.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.71–4.62(m,1H),4.12–3.96(m,3H),3.87(s,3H),3.83–3.76(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.56(dt,J＝14.3,7.3Hz,1H),2.30(d,J＝13.7Hz,1H),2.20(s,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例90 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(120mg,0.49mmol)和(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(150mg,0.48mmol)用甲苯(10mL)溶解，继续加入Cs2CO3(250mg,0.77mmol)，XantPhos(30mg,0.05mmol)，Pd2(dba)3(50mg,0.05mmol)，加热至105℃搅拌16h。反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，向反应液缓慢加入NaHCO3溶液(30mL)，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(140mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(140mg,0.29mmol)用MeOH(10mL)溶解，加入LiOH·H2O(160mg,3.74mmol)的H2O(2mL)溶液，室温搅拌10h。向反应液中滴加HCl溶液(4mL,1mol/L)调节溶液pH至5左右，减压浓缩后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(130mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基苯甲酸(130mg,0.28mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(71mg,0.31mmol)，HATU(130mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(20mL)，室温搅拌12h。将反应液用DCM(20mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体(103mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.65(d,J＝6.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝8.1,5.5Hz,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.32(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.24(t,J＝74.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(dt,J＝9.1,4.4Hz,1H),5.17(t,J＝4.3Hz,1H),4.27–4.17(m,2H),4.05–3.89(m,6H),3.74(dt,J＝11.3,7.9Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例91 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将TMSCF2Br(0.50mL,3.22mmol)加入4-((2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(150mg,0.38mmol)和KOAc(446mg,4.54mmol)的DCM/H2O(1mL/1mL)溶液中，室温反应11h。反应液用DCM(30mL)稀释，然后用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到产物为黄色液体(90mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(88mg,2.10mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(90mg,0.20mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温反应20h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(60mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.0[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇(29mg,0.12mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(40mg,0.09mmol)，EDCI(26mg,0.14mmol)，HOBT(18mg,0.13mmol)和TEA(28mg,0.28mmol)溶于DCM(3mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(49mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),6.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.50–5.43(m,1H),5.19(s,1H),4.25–4.16(m,2H),3.98(t,J＝9.1Hz,1H),3.82–3.65(m,4H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.96(s,1H),2.53(d,J＝14.3Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.01–1.91(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例92N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将CbzCl(0.35mL,2.49mmol)加入((2S,4S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(500mg,1.91mmol)和NaHCO3(643mg,7.65mmol)的THF/H2O(8mL/3mL)溶液中，室温反应16h。反应液用饱和NaHCO3(15mL)和EtOAc(20mL)稀释，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为无色液体(700mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝396.2[M+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将AgOTf(1.54g,5.99mmol)、选择性氟试剂(1.07,3.02mmol)、KF(464mg,7.99mmol)和(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(790mg,2.00mmol)依次加入到EtOAc(6ml)中，然后加入2-氟吡啶(0.50ml,5.80mmol)和TMSCF3(0.90ml,6.10mmol)，室温下反应48h。将反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到产物为无色液体(330mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2[M+H]+.
步骤三：(2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将Pd/C(30mg,10％)加入(2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(300mg,0.65mmol)的MeOH(8.0mL)溶液中，在氢气氛围下，室温下反应14h。反应液减压浓缩，得到褐色液体(196mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.0[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(100mg,0.30mmol)、Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)、XantPhos(26mg,0.04mmol)、Cs2CO3(200mg,0.61mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(120mg,0.46mmol)依次加入1,4-二氧六环(4mL)中，升温100℃下反应20h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残液加入DCM(50ml)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(100mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.0[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(271mg,6.46mmol)的H2O(1.0mL)溶液加入4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)的MeOH(2.0mL)溶液中，室温下反应18h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(37mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2[M+H]+.
步骤六：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将EDCI(24mg,0.13mmol)、HOBT(17mg,0.13mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(25mg,0.11mmol)、4-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(37mg,0.08mmol)、TEA(25mg,0.25mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下反应18h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(5mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:661.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝6.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),5.28–5.22(m,1H),5.20–5.14(m,1H),4.39(s,1H),4.14–4.07(m,2H),4.04–3.98(m,1H),3.94(dd,J＝10.7,5.6Hz,2H),3.56(dd,J＝10.7,3.3Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.71–2.60(m,1H),2.53(t,J＝5.9Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例93N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇(40mg,0.16mmol)，4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(55mg,0.12mmol)、EDCI(35mg,0.18mmol)、HOBT(24mg,0.18mmol)和TEA(38mg,0.38mmol)溶于DCM(4mL)中，室温下反应12h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(70mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),5.48–5.43(m,1H),5.19(t,J＝4.5Hz,1H),4.29–4.19(m,2H),4.14–4.18(m,1H),3.82–3.74(m,2H),3.73–3.63(m,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例94N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-6-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
步骤一：6-(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将AgOTf(1.75g,6.81mmol)、选择性氟试剂(1.20,3.39mmol)、KF(528mg,9.09mmol)和6-(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(900mg,2.27mmol)依次加入到EtOAc(10ml)中，然后加入2-氟吡啶(0.7ml,8.10mmol)和TMSCF3(1.0ml,6.80mmol)，室温下反应27h。将反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(430mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH·H2O(722mg,17.21mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(400mg,0.86mmol)的MeOH(8mL)溶液中，室温下反应17h。向反应液中加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(280mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(66mg,0.29mmol)，6-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(100mg,0.22mmol)，EDCI(63mg,0.33mmol)，HOBT(45mg,0.33mmol)和TEA(70mg,0.69mmol)溶于DCM(6mL)中，室温下反应9h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(121mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:662.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),5.04(t,J＝4.4Hz,2H),4.46–4.37(m,1H),4.26(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.92(t,J＝9.2Hz,1H),3.76–3.69(m,2H),3.69–3.61(m,2H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),2.34(d,J＝14.3Hz,1H),2.29–2.21(m,1H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例95N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤一：((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将(2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(80mg,0.24mmol)、K2CO3(201mg,1.45mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(68mg,0.36mmol)依次加入丙酮(4mL)中，室温下反应18h。反应液过滤，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(96mg,82％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.0[M+H]+.
步骤二：2-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
将LiOH·H2O(168mg,4.00mmol)的H2O(1.0mL)溶液加入((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(96mg,0.20mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温下反应23h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(52mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.0[M+H]+.
步骤三：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-2-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将EDCI(33mg,0.17mmol)、HOBT(23mg,0.17mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(34mg,0.15mmol)、2-((2S,4R)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酸(22mg,0.05mmol)和TEA(34mg,0.34mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下反应19h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(62mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:663.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.82(s,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.21(t,J＝5.2Hz,1H),5.12(d,J＝2.1Hz,1H),4.63(s,1H),4.55(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),4.22–4.14(m,2H),3.92–3.86(m,2H),3.82(dd,J＝11.6,6.5Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(dd,J＝7.2,4.4Hz,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例96 2-氰基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：2-氰基-4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将((2S,4S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(500mg,1.90mmol)以及2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(351mg,1.90mmol)溶于DMSO(9mL)中，然后加入K2CO3(1.10g,6.14mmol)，反应液在55℃下搅拌反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，然后加入DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到无色液体(240mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.1[M+H]+.
步骤二：2-氰基-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在无水无氧条件下，将2-氰基-4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(240mg,0.57mmol)，AgOTf(300mg,1.2mmol)，选择性氟试剂(320mg,0.86mmol)，KF(100mg,1.72mmol)，溶于DCM(15mL)，然后加入2-氟吡啶(0.15mL,1.70mmol)，最后滴加TMSCF3(0.2mL,1mmol)，10min滴加完毕，室温搅拌反应9h。将反应液过滤，滤液中加入NaHCO3溶液(20mL)，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(50mg,18％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.1[M+H]+.
步骤三：2-氰基-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将2-氰基-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.10mmol)溶于MeOH(5mL)和H2O(1mL)中，然后加入LiOH(150mg,3.5mmol)，反应液在室温下搅拌反应。反应液加入HCl溶液(2.0mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(25ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体(40mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475.1[M+H]+.
步骤四:2-氰基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(30mg,0.13mmol)，2-氰基-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(40mg,0.084mmol)，HATU(50mg,0.13mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(5mL)中。反应液室温搅拌16h。反应液中加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(10mg,17％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(t,J＝10.2Hz,3H),7.58(dd,J＝13.1,8.5Hz,4H),7.31(t,J＝6.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),5.27(d,J＝5.2Hz,1H),5.12(s,1H),4.67(s,1H),4.12(d,J＝11.5Hz,1H),3.97(ddd,J＝14.8,11.3,4.6Hz,4H),3.82(dd,J＝11.3,7.3Hz,1H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝4.3Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例973-氰基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(70mg,0.31mmol)，3-氰基-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(130mg,0.27mmol)(以3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯为原料参考实施例96步骤一～步骤三方法制备得到)，HATU(130mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(15mL)。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体(30mg,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝8.1,4.9Hz,3H),7.33(d,J＝6.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.33(s,1H),5.19–5.07(m,1H),4.50(dd,J＝12.5,7.1Hz,1H),4.39(d,J＝12.6Hz,1H),4.16–4.02(m,2H),4.01–3.91(m,2H),3.76(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.84–2.74(m,1H),2.19–2.08(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例984-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(200mg,0.64mmol)、Pd2(dba)3(58mg,0.06mmol)、XantPhos(55mg,0.10mmol)、Cs2CO3(418mg,1.28mmol)和4-碘苯甲酸甲酯(252mg,0.96mmol)依次加入1,4-二氧六环(6mL)中，反应于100℃油浴中加热反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液加入DCM(50ml)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(220mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(414mg,9.87mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.49mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(170mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(230mg,0.60mmol)、(S)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(160mg,0.60mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(200mg,0.46mmol)和TEA(140mg,1.38mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌22h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和HCl溶液(15ml,0.5mol/L)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(230mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:642.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87–7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.61–7.51(m,4H),7.04(d,J＝6.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝7.4Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.17(t,J＝4.4Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),4.05–3.93(m,3H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),3.11–3.04(m,2H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例99N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2羟乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
步骤一:4-(4-(叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸酯(3.00g,11.00mmol)溶于THF(20mL)中，冷却至-50℃后，向其中加入i-PrMgBr(11mL,11.00mmol,1mol/L)，继续搅拌半小时。恢复至室温，室温下继续搅拌半小时，在冷却至-50℃，加入2-氧代吡咯烷酮-1-碳酸叔丁酯(2.50g,13.00mmol)，继续搅拌半小时后，恢复至室温。反应5小时，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状液体(2.00g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322[M+H]+.
步骤二:4-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-(叔丁氧羰基)氨基)丁酰基)苯甲酸甲酯(2.00g,6.20mmol)溶于DCM(10mL)中，加入三氟乙酸(1.6mL,24.00mmol)，室温下搅拌。反应2h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(1.10g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:204[M+H]+.
步骤三:4-(吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯甲酸甲酯(2.23g,11.00mmol)溶于THF(12mL)和MeOH(5mL)中，室温下，缓慢加入NaBH4(0.11g,2.90mmol)。反应12h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色液体(1.12g,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:206[M+H]+.
步骤四:2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.25g,11.00mmol)溶于DCM(10mL)中后加入TEA(3.6mL,28.00mmol)，在加入Boc2O(2.87g,13.10mmol)，室温下搅拌。反应5h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)得到白色固体(1.05g,31％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:306[M+H]+.
步骤五:4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸的合成
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,3.44mmol)溶于MeOH(10mL)和H2O(5mL)中，室温下搅拌。反应12h，加稀盐酸调节反应体系至酸性，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得白色固体(0.88g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292[M+H]+.
步骤六:2-(4-(((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸(210mg,0.72mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(206mg,0.86mmol)和HATU(332mg,0.86mmol)溶于DCM(12mL)中后，在加入Et3N(0.22mL,1.70mmol)，室温搅拌。反应12h，加水淬灭反应，EtOAc(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体(220mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503[M+H]+.
步骤七:N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-(((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)溶于DCM(10mL)中，后缓慢加入CF3COOH(0.10mL,1.30mmol)，室温下搅拌。反应2h，加饱和碳酸钠溶液调节溶液至中性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，得无色液体(120mg,99％)。
步骤八:N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2羟基乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺的合成
将N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺(120mg,0.29mmol)溶于MeOH(10mL)中后，加入4-(三氟甲基)苯甲醛(61mg,0.35mmol)，在加入NaCNBH3(7mg,0.11mmol)，室温下搅拌。反应12h，加水淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)得到白色固体(84mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:570[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.1Hz,4H),7.55(t,J＝7.7Hz,6H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),3.96(ddd,J＝16.3,11.3,4.0Hz,2H),3.81(d,J＝13.4Hz,1H),3.49(t,J＝8.1Hz,1H),3.19(d,J＝13.5Hz,1H),3.07(dd,J＝15.0,7.5Hz,3H),2.31–2.16(m,2H),2.01–1.65(m,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例100(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酰胺
步骤一：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(三氟甲基)苯酚(2.00g,12.3mmol)用无水THF(45mL)溶解，加入3-羟基吖啶-1-羧酸叔丁酯(2.11g,12.2mmol)和PPh3(3.80g,14.3mmol)，降温至0℃再滴加DIAD(4.10mL,20.0mmol)，30min滴完，反应液在室温下搅拌反应18h。将反应液减压浓缩然后加入甲基叔丁基醚(80mL)，降温至-15℃后搅拌，有白色固体析出，过滤后将滤液浓缩，粗产物中加入DCM(80mL)稀释，加入NaHCO3溶液(100mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到无色液体(780mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.1[M+H]+.
步骤二：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶的合成
将3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-羧酸叔丁酯(780mg,2.46mmol)，用DCM(15mL)溶解，继续加入TFA(6.6mL,89mmol)，反应液在室温下搅拌反应8h。将反应液用DCM(20mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到无色液体(400mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218.1[M+H]+.
步骤三：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在氮气保护下将4-碘苯甲酸甲酯(800mg,3.05mmol)和3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶(400mg,1.84mmol)用甲苯(50mL)溶解，继续加入Cs2CO3(900mg,2.76mmol)，XantPhos(60mg,0.10mmol)，Pd2(dba)3(95mg,0.10mmol)。反应液加热至95℃搅拌反应14h。将反应液冷却至室温后过滤，滤液浓缩，然后加入NaHCO3溶液(30mL)，并加入DCM(30mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(250mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤四：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酸的合成
将4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.71mmol)溶于THF(15mL,184mmol)中，然后加入H2O(3mL)和LiOH(230mg,5.37mmol)。反应液室温搅拌反应16h。向反应液中缓慢滴加HCl溶液(1.0mol/L)，调节溶液pH至5左右，用EtOAc(10mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，过滤，浓缩后的粗产物为白色固体(200mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.1[M+H]+.
步骤五：(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酰胺的合成
将(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(80mg,0.35mmol)，4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吖啶-1-基)苯甲酸(60mg,0.18mmol)，HATU(100mg,0.26mmol)和DIPEA(0.2mL,1.2mmol)溶于DCM(20mL)中，反应液室温搅拌反应17h。反应结束后将反应液用DCM(40mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(53mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(dd,J＝24.0,8.1Hz,4H),7.64(dd,J＝18.1,8.0Hz,4H),5.55(d,J＝5.9Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.84(s,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例101N-((R)-1-(4-((N-环丙氨基)磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-4-苯基-2-噁唑酮的合成
将(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.58g,11.5mmol)用DCM(15mL)溶解后，滴加入TEA(3.30mL,22.6mmol)，然后加入三光气(3.20g,12.1mmol)。反应液室温下搅拌反应1h。反应结束后将反应液用DCM(50mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到白色固体(1.20g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:164.1[M+H]+.
步骤二：(R)-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)-1-苯基磺酰氯的合成
将(R)-4-苯基-2-噁唑酮(1.20g,7.35mmol)用DCM(5mL)溶解后加入氯磺酸(6.0mL,91mmol)，反应液室温下搅拌反应5h。将反应液滴入冰水(70mL)中淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取水相，有机相用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到无色液体(1.20g,62％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:262.1[M+H]+.
步骤三：(R)-N-环丙基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯磺酰胺的合成
将(R)-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)-1-苯基磺酰氯(1.20g,4.59mmol)缓慢加到环丙胺(1.1mL,16mmol)的DCM(15mL)溶液中，反应液在室温下搅拌反应8h。反应结束后将反应液减压浓缩后得淡黄色固体(800mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:283.1[M+H]+.
步骤四：(R)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)-N-环丙基苯磺酰胺的合成
将(R)-N-环丙基-4-(2-氧代噁唑烷-4-基)苯磺酰胺(200mg,0.71mmol)溶于MeOH(16mL)中，然后加入H2O(3mL)并加入KOH(220mg,1.76mmol)，反应液加热至80℃搅拌8h。将反应液减压浓缩后的粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(100mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.1[M+H]+.
步骤五：N-((R)-1-(4-((N-环丙氨基)磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(211mg,0.49mmol)，(R)-4-(1-氨基-2-羟基乙基)-N-环丙基苯磺酰胺(100mg,0.39mmol)，HATU(200mg,0.51mmol)和DIPEA(0.15mL,0.91mmol)溶于DCM(25mL)中，反应液室温搅拌17h。将反应液用DCM(10mL)稀释，并依次用HCl溶液(10mL，1.0mol/L)、饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(5mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(123mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:670.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.84(t,J＝7.8Hz,4H),7.62(dd,J＝8.4,3.0Hz,4H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.40(t,J＝75.1Hz,1H),5.30(s,1H),5.24(t,J＝6.2Hz,1H),4.24(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),4.15(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H),3.96(t,J＝9.6Hz,1H),3.90(d,J＝6.3Hz,2H),3.74(s,2H),2.46(s,2H),2.16–2.07(m,1H),0.56–0.43(m,4H).
实施例102N-((R)-1-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-4-(4-碘苯基)噁唑烷-2-酮的合成
在氮气保护下，将(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(1.40g,8.58mmol)以及TfOH(0.10mL,1.1mmol)溶于ACN(50mL)中，室温下搅拌并加入1,3-二碘-5,5-二甲基海因(3.20g,8.25mmol)，反应液加热至80℃搅拌反应10h。反应结束后停止搅拌，降至室温后加入Na2SO3溶液(50mL)，并加入DCM(50mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体(900mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+H]+.
步骤二：(R)-4-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)噁唑烷-2-酮的合成
在氮气保护下，将环丙基甲基亚磺酸钠(760mg,5.35mmol)，(R)-4-(4-碘苯基)噁唑烷-2-酮(700mg,2.42mmol)，CuI(90mg,0.45mmol)和(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(110mg,0.47mmol)溶于DMSO(5mL)中,然后加入K3PO4(650mg,3.55mmol)。反应液在加热至50℃搅拌反应16h。将反应液用H2O(30mL)和DCM(40mL)稀释，有机相依次用HCl溶液(25mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(25mL)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到黄色固体(390mg,57％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.1[M+H]+.
步骤三：(R)-2-氨基-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙醇的合成
将(R)-4-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)噁唑烷-2-酮(391mg,1.39mmol)溶于MeOH(15mL)中，然后加入H2O(2mL)并缓慢加入KOH(950mg,7.62mmol)。反应液加热至80℃搅拌反应13h。将反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体(280mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+H]+.
步骤四：N-((R)-1-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(111mg,0.26mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙醇(60mg,0.24mmol)，HATU(120mg,0.31mmol)和DIPEA(0.05mL,0.30mmol)溶于DCM(25mL)中，反应液室温搅拌15h。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用HCl溶液(20mL，1.0mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(93mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:669.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(dd,J＝16.3,8.0Hz,4H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.26(s,1H),5.17(s,1H),4.17(d,J＝8.7Hz,2H),4.07–3.85(m,3H),3.73(dd,J＝17.3,7.1Hz,2H),2.97(d,J＝7.0Hz,2H),2.51(d,J＝14.2Hz,1H),2.39(d,J＝5.6Hz,1H),0.95(s,1H),0.56(d,J＝7.3Hz,2H),0.17(d,J＝3.5Hz,2H).
实施例103N-(4-((N-环丙氨基)磺酰基)苄基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(氨基甲基)-N-环丙基苯磺酰胺的合成
将苯甲胺(1.00mL,9.16mmol)用DCM(2mL)溶解后，滴加入TFA(1mL,10.84mmol)，然后加入氯磺酸(10mL,152mmol)。反应液室温下搅拌反应3h。停止搅拌，将反应液滴入冰水(80mL)中淬灭反应，混合液未作进一步处理，直接用于下一步中。将上述混合液滴加到环丙胺(1.7mL,7.29mmol)的饱和NaHCO3溶液(80mL)中，30min滴完，反应液室温搅拌8h。反应液用EtOAc(50mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩后的粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(708mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H]+.
步骤二：N-(4-((N-环丙氨基)磺酰基)苄基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(161mg,0.37mmol)，4-(氨基甲基)-N-环丙基苯磺酰胺(60mg,0.26mmol)，HATU(130mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(15mL)中，反应液室温搅拌16h。将反应液倒入DCM(10mL)中稀释，依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(83mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:640.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(s,1H),6.22(t,J＝74.2Hz,2H),5.17(s,1H),4.84(s,1H),4.72(d,J＝5.8Hz,2H),4.19(t,J＝7.8Hz,2H),3.96(t,J＝9.3Hz,1H),3.72(dt,J＝11.0,7.7Hz,2H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.39(d,J＝6.3Hz,1H),2.23(s,1H),0.88(s,1H),0.61(d,J＝4.6Hz,4H).
实施例104N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(2-(4-(苄氧基)苯氧基)乙基)吗啉的合成
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.00g,10.42mmol)、4-(苄氧基)苯酚(2.13g,10.43mmol)、K2CO3(3.00g,21.71mmol)加入DMF(20mL)中，105℃下反应24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到浅褐色液体(5.88g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:314.2[M+H]+.
步骤二：4-(2-吗啉代乙氧基)苯酚的合成
将Pd/C(180mg,10％)加入4-(2-(4-(苄氧基)苯氧基)乙基)吗啉(1.80g,5.74mmol)的MeOH(20mL)中，在氢气氛围下，室温下反应16h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到浅褐色固体(1.28g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:224.2[M+H]+.
步骤三：(S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g,5.87mmol)、4-(2-吗啉代乙氧基)苯酚(1.28g,5.73mmol)、PPh3(1.65g,6.29mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(1.50mL,7.62mmol)，加毕，移置室温下搅拌22h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体(三苯氧磷)，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色液体(1.90g,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.1[M+H]+.
步骤四：(S)-4-(2-(4-((吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)乙基)吗啉的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(6.0mL,4mol/L)加入(S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.80g,4.59mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温下搅拌22h。反应液减压浓缩，剩余液加入DCM(20mL)和少许三乙胺溶解，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(1.10g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:293.2[M+H]+.
步骤五：(S)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(S)-4-(2-(4-((吡咯烷-3-基)氧基)苯氧基)乙基)吗啉(1.00g,3.42mmol)、Pd2(dba)3(300mg,0.33mmol)、Ruphos(240mg,0.51mmol)、Cs2CO3(900mg,2.76mmol)和4-碘苯甲酸乙酯(1.13g,4.10mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，反应于100℃油浴中加热反应24h。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到褐色固体(660mg,44％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:441.3[M+H]+.
步骤六：(S)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸盐酸盐的合成
将LiOH·H2O(330mg,8.30mmol)的H2O(3mL)溶液加入(S)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(660mg,1.50mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌15h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，析出大量不溶固体，过滤并真空干燥得到淡黄色固体(450mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.2[M+H]+.
步骤七：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(254mg,0.67mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(112mg,0.49mmol)、(S)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸盐酸盐(200mg,0.45mmol)、TEA(0.2mL,1.40mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(100mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:624.4[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.83(q,J＝9.3Hz,4H),6.53(d,J＝8.6Hz,2H),5.25(s,1H),4.98(s,1H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.75–3.70(m,4H),3.65(dd,J＝10.9,4.5Hz,1H),3.60–3.45(m,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(s,4H),2.39–2.32(s,1H),2.29–2.19(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例105N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺/N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)吗啉的合成
将3-吗啉代丙-1-醇(2.00g,13.50mmol)、4-溴苯酚(2.38g,13.50mmol)、PPh3(3.89g,14.83mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(3.50mL,17.78mmol)，加毕，移置室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体(三苯氧磷)，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(1.70g,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.0[M+H]+.
步骤二：4-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯合成
将4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)吗啉(1.70g,5.66mmol)、3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.14g,11.33mmol)、Ag2CO3(1.56g,5.66mmol)、DIPEA(3.0mL,17.34mmol)、反式二-ΜU(M)-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯(II)(265mg,0.28mmol)加入DMF(20mL)中，氮气保护，100℃下反应24h。反应液过滤，减压浓缩，剩余液用EtOAc(100mL)稀释，依次用H2O溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到褐色液体(1.66g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:403.2[M+H]+.
步骤三：3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将Pd/C(160mg,10％)加入4-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.60g,3.98mmol)的MeOH(10mL)中，在氢气氛围下，室温下反应24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体(1.61g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.3[M+H]+.
步骤四：4-(3-(4-((吡咯烷-3-基)甲基)苯氧基)丙基)吗啉的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(5.0mL,4mol/L)加入3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.60g,3.96mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温下搅拌2h。反应液减压浓缩，加入DCM和适量的TEA至剩余物溶解，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到浅褐色固体(900mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.3[M+H]+.
步骤五：4-(3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将4-(3-(4-((吡咯烷-3-基)甲基)苯氧基)丙基)吗啉(900mg,2.96mmol)、Pd2(dba)3(270mg,0.29mmol)、Ruphos(206mg,0.44mmol)、Cs2CO3(963mg,2.96mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(0.60mL,3.57mmol)依次加入1,4-二氧六环(12mL)中，反应于100℃油浴中加热反应24h。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到褐色固体(680mg,51％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+H]+.
步骤六：4-(3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸盐酸盐的合成
将LiOH·H2O(330mg,8.30mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-(3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(680mg,1.50mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌15h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，析出大量不溶固体，过滤并真空干燥得到淡黄色固体(500mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤七：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(250mg,0.66mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(110mg,0.48mmol)、4-(3-(4-(3-吗啉代丙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸盐酸盐(200mg,0.43mmol)、TEA(0.25ml,1.80mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(150mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:636.5[M+H]+.
步骤八：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(3-吗啉代)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺和N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(3-吗啉代)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(3-吗啉代)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(150mg,0.24mmol)经手性制备拆分，得到非对映异构体105-1：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(3-吗啉代)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(40mg,27％)和105-2：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(3-吗啉代)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(55mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:636.2[M+H]+；
105-1:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝6.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),5.28(s,1H),4.06–3.93(m,4H),3.75–3.68(m,4H),3.47–3.36(m,2H),3.32(dd,J＝16.8,8.3Hz,1H),3.12–3.00(m,3H),2.70(d,J＝5.8Hz,2H),2.62–2.55(m,1H),2.55–2.50(m,2H),2.47(s,3H),2.16–2.07(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.81–1.73(m,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,4H).
105-2:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝6.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,2H),6.47(d,J＝8.5Hz,2H),5.25(s,1H),4.00(t,J＝6.2Hz,3H),3.93(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),3.71(s,4H),3.47–3.36(m,2H),3.31(dd,J＝16.5,8.1Hz,1H),3.05(dt,J＝23.2,8.2Hz,3H),2.69(d,J＝7.1Hz,2H),2.61–2.50(m,3H),2.47(s,3H),2.11(d,J＝6.0Hz,1H),2.00–1.93(m,2H),1.77(dd,J＝18.6,10.1Hz,2H),1.25(d,J＝7.3Hz,4H).
实施例106N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺/N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉的合成
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.00g,10.43mmol)、4-溴苯酚(1.90g,10.76mmol)、K2CO3(3.00g,21.70mmol)加入ACN(30mL)中，80℃下反应24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体(2.60g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+H]+.
步骤二：4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯合成
将4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉(2.50g,8.74mmol)、3-亚甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.30g,17.47mmol)、Ag2CO3(2.40g,8.70mmol)、DIPEA(4.5mL,26.01mmol)、反式二-MU(M)-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯(II)(440mg,0.47mmol)加入DMF(20mL)中，氮气保护，100℃下反应16h。反应液过滤，减压浓缩，剩余液用EtOAc(100mL)稀释，依次用H2O溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到褐色液体(2.08g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+H]+.
步骤三：3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将Pd/C(200mg,10％)加入4-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.00g,5.15mmol)的MeOH(10mL)中，在氢气氛围下，室温下反应24h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体(2.01g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:391.3[M+H]+.
步骤四：4-(2-(4-((吡咯烷-3-基)甲基)苯氧基)乙基)吗啉的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(6.0mL,4mol/L)加入3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.00g,5.12mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，加入DCM和适量的TEA至剩余物溶解，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到浅褐色固体(1.40g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.2[M+H]+.
步骤五：4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将4-(2-(4-((吡咯烷-3-基)甲基)苯氧基)乙基)吗啉(1.50g,5.17mmol)、Pd2(dba)3(378mg,0.41mmol)、Ruphos(290mg,0.62mmol)、Cs2CO3(1.18g,3.62mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(1.43g,5.18mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，反应于100℃油浴中加热反应24h。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到褐色固体(1.25g,55％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:439.3[M+H]+.
步骤六：4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(500mg,12.57mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(1.20g,2.74mmol)的MeOH(4mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，析出大量不溶固体，过滤并真空干燥得到淡黄色固体(900mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+H]+.
步骤七：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(380mg,1.00mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(170mg,0.74mmol)、4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(300mg,0.67mmol)、TEA(0.3mL,2.20mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下搅拌20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(200mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:622.3[M+H]+.
步骤八：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺/N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(200mg,0.32mmol)经手性制备拆分，得到非对映异构体106-1：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((R)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(35mg,18％)和106-2：N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)-4-((S)-3-(4-(2-吗啉代乙氧基)苄基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(35mg,18％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:622.3[M+H]+；
106-1:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(d,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,1H),4.08(s,2H),4.03–3.93(m,2H),3.76–3.68(m,4H),3.47–3.37(m,2H),3.32(dd,J＝16.5,8.1Hz,1H),3.11–2.97(m,3H),2.80(t,J＝5.5Hz,2H),2.70(d,J＝7.0Hz,2H),2.58(s,5H),1.27(t,J＝7.2Hz,5H).
106-2:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝6.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝8.7Hz,2H),5.26(s,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),4.03–3.93(m,2H),3.77–3.68(m,4H),3.45–3.35(m,2H),3.32(dd,J＝16.6,8.2Hz,1H),3.11–3.00(m,3H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),2.70(d,J＝7.3Hz,2H),2.58(d,J＝4.2Hz,5H),1.27(t,J＝7.2Hz,5H).
实施例1074-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
冰浴下，将CbzCl(18.0mL,126.09mmol)缓慢滴加到(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(20.00g,81.54mmol)和DMAP(31.46g,244.60mmol)的DCM(200mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(30g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.2[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(28.30g,74.59mmol)加入THF(80mL)溶液中，移置0℃下，加入BH3的THF溶液(370mL,1mol/L)，加毕45℃下反应11h。剧烈搅拌下，将反应液加入饱和NH4Cl(200mL)溶液淬灭反应，静置分层，有机相减压浓缩，水相用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相并溶解上述浓缩的有机相，用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到无色液体(19.17g,73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:296.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将H2O(40.0mL)、KOAc(28.00g,285.31mmol)、TMSCF2Br(23.0mL,147.90mmol)依次加入(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(25.00g,71.15mmol)的DCM(40mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液用DCM(100mL)和H2O(100mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(20g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M-56+H]+.
步骤四：((3R,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)碳酸苄酯的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(30mL,4mol/L)加入(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20.00g,49.83mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入EtOAc(80mL)稀释，依次用饱和Na2CO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(15.00g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.3[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将((3R,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)碳酸苄酯(12.00g,39.83mmol)、Pd2(dba)3(1.83g,2.00mmol)、Ruphos(1.40g,3.00mmol)、Cs2CO3(15.00g,46.04mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(10.44g,39.84mmol)依次加入1,4-二氧六环(140mL)中，100℃反应20h。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(14.84g,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:436.2[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将Pd/C(1.00g,10％)加入4-((2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(15.00g,34.45mmol)的MeOH(60mL)中，置换氢气，室温下反应24h。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(10.0g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.00g,3.32mmol)、MsCl(0.40mL,5.16mmol)、DMAP(40mg,0.33mmol)和TEA(1.40mL,10.07mmol)加入DCM(12mL)中，室温下搅拌11h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(1.20g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g,3.16mmol)、5-(三氟甲氧基)吡啶-2-醇(623mg,3.48mmol)、K2CO3(900mg,6.32mmol)加入DMF(8mL)中，70℃下反应16h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(40mL)稀释，用H2O(15mL×2)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(1.20g,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.3[M+H]+.
步骤九：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH.H2O(653mg,15.56mmol)的H2O(4mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.20g,2.60mmol)的MeOH(4mL)和THF(4mL)溶液中，50℃下搅拌24h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(50mL)萃取，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(1.00g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+H]+.
步骤十：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺的合成
将HATU(170mg,0.45mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(80mg,0.40mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(150mg,0.33mmol)、TEA(101mg,1.00mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(50mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(100mg，47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:630.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,3H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.60(t,J＝5.7Hz,1H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.74(s,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H),4.23–4.15(m,2H),3.98(t,J＝9.3Hz,1H),3.72(d,J＝2.7Hz,2H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.49–2.36(m,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例108 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将LiBH4(176mg,8.08mmol)加入(S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(2.00g,5.39mmol)的THF(12mL)中，氮气保护，室温反应14h。反应液缓慢倒入饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩，浓缩液加入EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(1.80g,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M-56+H]+.
步骤二：(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(1.0mL,4mmol/L)加入到(S)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.87mmol)的DCM(4mL)溶液中，室温反应6h。减压浓缩，得到白色固体(244mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(275mg,0.72mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(171mg,0.610mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(250mg,0.56mmol)、TEA(170mg,1.68mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(50mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(130mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:674.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.48–5.43(m,1H),4.22–4.11(m,2H),3.97(t,J＝9.4Hz,1H),3.77(s,1H),3.71–3.64(m,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.89(s,1H),2.47(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.35(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例109N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(2.02g,4.68mmol)用HCl乙醇溶液(10mL,4.0M)溶解。反应液在室温下反应8h。反应结束后将反应液减压浓缩，加入NaHCO3溶液(50mL)，并加入DCM(30mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(980mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(500mg,1.22mmol)以及TEA(0.40mL,2.7mmol)溶于DCM(10mL,156mmol)中，然后滴加MsCl(0.2mL,3mmol)。反应液在室温条件下搅拌10h。反应结束后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(500mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(800mg,1.64mmol)溶于CD3OD(0.2mL,5mmol)中。然后加入NaH(35mg,0.88mmol)，反应液室温反应。反应结束后停止搅拌，反应液减压浓缩后残余物用DCM(20mL)稀释，加入HCl溶液(15mL,0.1mol/L)，水相用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(500mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(500mg,1.18mmol)溶于MeOH(10mL)和H2O(2mL)中，然后加入LiOH(150mg,3.5mmol)，反应液在室温下搅拌反应。反应液加入HCl溶液(2.0mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(25ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体(400mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1[M+H]+.
步骤五：N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧基甲基)-4-(4-(三氟基甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(76mg,0.38mmol)，HATU(128mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(15mL)中，反应液室温搅拌16h。将反应液倒入DCM(10mL)中稀释，依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(44mg,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:580.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(t,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),5.58(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),5.13(t,J＝4.8Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.74–3.63(m,2H),3.46(d,J＝9.1Hz,1H),3.11–3.05(m,4H),2.46(d,J＝14.2Hz,1H),2.38–2.33(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例1106-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)烟酰胺
步骤一：(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将MsCl(4.0mL,51.64mmol)、TEA(9.65mL,69.43mmol)、DMAP(424mg,3.47mmol)依次加入到(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.00g,34.73mmol)的DCM(120mL)中，室温下搅拌21h。反应液依次用H2O(80mL×2)、饱和NaCl溶液(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(12.4g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.6[M+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将LiBH4(1.21g,55.56mmol)加入(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(12.0g,33.58mmol)的THF(100mL)溶液中，室温下反应6h。剧烈搅拌下，反应液缓慢倒入冷却的饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应，减压浓缩，剩余水相用EtOAc(80mL×2)萃取，用饱和NaCl溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(11.1g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.0[M+H]+.
步骤三：(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将KOAc(16.40g,167.11mmol)的H2O溶液(30mL)加入到(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(11.00g,33.39mmol)的DCM(30mL)溶液中，冰水浴下加入TMSCF2Br(16.0mL,102.89mmol)，升至室温搅拌14h。反应液加入DCM(100mL)和H2O(100mL)，分出有机相，用饱和NaCl溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(9.0g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(4.20g,11.07mmol)、5-(三氟甲氧基)吡啶-2-醇(1.80g,10.05mmol)、K2CO3(2.80g,20.26mmol)加入DMF(20mL)中，60℃下反应16h。反应液加入EtOAc(100mL)稀释，用H2O(50mL×2)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(3.57g,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1[M+H]+.
步骤五：2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶的合成
将Pd/C(400mg,10％)加入(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.57g,7.72mmol)的MeOH(30mL)溶液中，置换氢气，室温下搅拌15h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体(2.38g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.2[M+H]+.
步骤六：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
氮气保护下，将2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶(200mg,0.61mmol)、K2CO3(170mg,1.23mmol)、6-氟烟酸甲酯(122mg,0.78mmol)依次加入DMF(4mL)中，80℃下反应22h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(200mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.0[M+H]+.
步骤七：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH(103mg,4.30mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(200mg,0.43mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL)萃取，用饱和NaCl(10mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(149mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1[M+H]+.
步骤八：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)烟酰胺的合成
将HATU(163mg,0.43mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(85mg,0.36mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(149mg,0.33mmol)、TEA(100mg,0.99mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(150mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:631.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.50–7.45(m,3H),6.83(t,J＝5.7Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.0Hz,1H),6.24(t,J＝74.9Hz,1H),5.72(s,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(s,1H),4.32(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),3.99(t,J＝9.3Hz,1H),3.86(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.76(d,J＝12.2Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝14.2Hz,1H),2.44–2.34(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例111 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-5-氟烟酰胺
以6-氯-5-氟烟酸甲酯为物料，参考实施例110步骤一～步骤八的方法制备得到标题化合物，为白色固体(105mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:649.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(dd,J＝13.9,1.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.73(d,J＝5.8Hz,1H),6.21(t,J＝74.7Hz,1H),5.68(s,1H),4.75(s,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H),4.25(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),4.17–4.10(m,1H),4.06(d,J＝13.1Hz,1H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.45(d,J＝14.1Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例112 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺
将HATU(190mg,0.50mmol)、(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(103mg,0.44mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(150mg,0.33mmol)、TEA 101mg,1.00mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌23h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(160mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:631.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.21(t,J＝4.9Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.85(d,J＝5.2Hz,2H),4.23–4.16(m,2H),3.98(t,J＝9.4Hz,1H),3.72(d,J＝2.7Hz,2H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),2.48(d,J＝14.4Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例113 6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟烟酰胺
步骤一：(2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.00g,5.27mmol)、5-氯吡啶-2-醇(820mg,6.33mmol)、K2CO3(1.46g,10.56mmol)加入DMF(20mL)中，60℃下反应7h。反应液加入EtOAc(60mL)稀释，用H2O(30mL×2)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(1.06g,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:413.3[M+H]+.
步骤二：5-氯-2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶的合成
将三甲基硅烷(0.75mL,5.30mmol)加入(2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.00g,2.42mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温下搅拌2h，将TEA(0.88mL,6.33mmol)加入反应液，搅拌15min。反应液减压浓缩，加入EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到浅褐色液体(620mg，92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯的合成
将5-氯-2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶(600mg,2.15mmol)、K2CO3(500mg,3.62mmol)、6-氯-5-氟烟酸甲酯(490mg,2.58mmol)依次加入DMF(8mL)中，100℃下反应24h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(700mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.5[M+H]+.
步骤四：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸的合成
将LiOH(310mg,12.94mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(700mg,1.62mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，50℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体(600mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.5[M+H]+.
步骤五：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-5-氟烟酰胺的合成
将HATU(410mg,1.08mmol)、(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(204mg,0.86mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(300mg,0.72mmol)、TEA(218mg,2.15mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(330mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.03(d,J＝1.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.16(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝13.9,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝13.1,5.4Hz,2H),7.34(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(t,J＝74.7Hz,1H),5.66(s,1H),4.84(d,J＝5.0Hz,2H),4.75(s,1H),4.25(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),4.15–4.04(m,2H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.16(q,J＝7.4Hz,2H),2.44(d,J＝14.0Hz,1H),2.41–2.31(m,1H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例114 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(5.30g,17.59mmol)、4-(二氟甲氧基)苯酚(3.10g,19.36mmol)、PPh3(5.08g,19.37mmol)加入THF(40mL)中，移置0℃下，缓慢加入DEAD(3.8mL,24.13mmol)，加毕，移置室温下搅拌21h。反应液减压浓缩，剩余物加入MTBE(20mL)稀释，置于-15℃下搅拌，析出白色不溶固体，趁冷过滤，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(4.30g,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(4.00g,95.33mmol)的H2O(10mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(4.30g,9.70mmol)的MeOH(15mL)和THF(15mL)溶液中，50℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入H2O(30mL)和EtOAc(50mL)，冰浴下加入浓HCl溶液(12mol/L)调节溶液pH至4左右，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(3.3g，79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(350mg,0.92mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(220mg,0.79mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(280mg,0.65mmol)、Et3N(200mg,1.98mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下反应12h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(350mg，82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(t,J＝74.4Hz,1H),7.04(d,J＝9.1Hz,2H),6.72(t,J＝74.4Hz,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H),5.21(q,J＝8.6Hz,2H),4.63(t,J＝4.8Hz,1H),4.19(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),4.07(dd,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.89(t,J＝9.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.51–3.39(m,2H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.46–2.36(m,1H),2.23(d,J＝14.3Hz,1H),2.08–2.01(m,1H),1.94–1.87(m,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例1156-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)烟酰胺
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步骤一：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.50g,3.95mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(1.06g,5.95mmol)、t-BuOK(665mg,5.93mmol)加入ACN(16mL)中，70℃下反应21h。反应液过滤，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(1.30g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷的合成
将Pd/C(100mg,10％)加入(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.30g,2.82mmol)的MeOH(8mL)溶液中，置换H2，室温下反应15h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色液体(800mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.1[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷(800mg,2.45mmol)、K2CO3(675mg,4.88mmol)、6-氟烟酸甲酯(500mg,3.22mmol)依次加入DMSO(6mL)中，80℃下反应15h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(900mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.1[M+H]+.
步骤四：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH.H2O(400mg,9.53mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(900mg,1.95mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(800mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.1[M+H]+.
步骤五：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)烟酰胺的合成
将HATU(890mg,2.34mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(561mg,2.01mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(750mg,1.67mmol)、TEA(507mg,5.01mmol)依次加入DCM(10mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(895mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:674.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.69(s,1H),8.67(s,1H),7.99(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(t,J＝75.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.29–5.16(m,2H),4.63(t,J＝4.8Hz,1H),4.47(d,J＝3.8Hz,1H),4.27(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.87(t,J＝9.2Hz,1H),3.81(dd,J＝12.0,4.4Hz,1H),3.68(d,J＝12.1Hz,1H),3.48–3.38(m,2H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.48–2.37(m,1H),2.26(d,J＝14.1Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.94–1.84(m,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例116 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-5-氟烟酰胺
步骤一：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯的合成
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷(530mg,1.62mmol)、K2CO3(450mg,3.26mmol)、6-氯-5-氟烟酸甲酯(370mg,1.95mmol)依次加入DMSO(6mL)中，80℃下反应14h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(537mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.2[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸的合成
将LiOH.H2O(87mg,2.07mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(200mg,0.42mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(136mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-5-氟烟酰胺的合成
将HATU(166mg,0.44mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(100mg,0.36mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(136mg,0.29mmol)、TEA(118mg,1.17mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(150mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:692.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(s,1H),8.30(d,J＝6.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝14.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.15(t,J＝74.7Hz,1H),5.29(d,J＝4.3Hz,1H),4.98(s,1H),4.68(s,1H),4.17(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.02(s,2H),3.94(t,J＝9.3Hz,1H),3.69–3.53(m,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.42(d,J＝14.2Hz,1H),2.30–2.24(m,1H),2.16–2.06(m,1H),2.00–1.88(m,1H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例117N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(3.80g,11.54mmol)、4-(三氟甲氧基)苯酚(4.11g,23.08mmol)、K2CO3(3.20g,23.15mmol)加入DMSO(20mL)中，80℃下反应18h。反应液过滤，用DCM(60mL)稀释，依次用H2O(40mL)、NaOH水溶液(50mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(3.43g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将MsCl(0.30mL,3.88mmol)、TEA(0.70mL,5.04mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)依次加入到(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.00g,2.43mmol)的DCM(8mL)中，室温下反应5h。反应液减压浓缩，加入DCM稀释，依次用HCl溶液(0.1mol/L)、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色液体(1.19g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1[M+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将Bu4NF(5.0mL,1mol/L)加入到(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.19g,2.43mmol)的THF(5mL)溶液中，75℃下反应12h。反应液减压浓缩，加入EtOAc稀释，依次用HCl溶液(0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(350mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.2[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷的合成
将Pd/C(50mg,10％)加入(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(350mg,0.85mmol)的MeOH(8mL)溶液中，置换H2，室温下反应16h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体(100mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.2[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷(100mg,0.36mmol)、Cs2CO3(175mg,0.54mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(112mg,0.43mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.03mmol)、Ruphos(25mg,0.05mmol)依次加入1,4-dioxane(4mL)中，氮气保护，100℃下反应16h。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(110mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH.H2O(60mg,1.43mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(110mg,0.27mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下反应17h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(100mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.2[M+H]+.
步骤七：N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟丙基)-4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(142mg,0.37mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(84mg,0.30mmol)、4-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.25mmol)、TEA(80mg,0.79mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下反应20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(100mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:625.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),5.48–5.43(m,1H),5.08(t,J＝4.3Hz,1H),4.73(dd,J＝8.9,5.4Hz,0.5H),4.63–4.53(m,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,0.5H),4.32–4.22(m,1H),3.81–3.71(m,2H),3.70–3.61(m,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.85(s,1H),2.44(d,J＝14.1Hz,1H),2.42–2.33(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例118N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将AgOTf(4.48g,17.44mmol)、选择性氟试剂(3.09g,8.72mmol)、KF(1.35g,23.24mmol)加入到(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(2.30g,5.59mmol)的DCM(30mL)溶液中，氮气保护下，逐滴加入2-氟吡啶(1.50mL,17.43mmol)和TMSCF3(2.60mL,17.59mmol)，室温下反应17h。反应液过滤，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(1.40g,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷的合成
将Pd/C(100mg,10％)加入(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.30g,2.71mmol)的MeOH(12mL)溶液中，置换H2，室温下反应18h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(542mg,58％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将(2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷(540mg,1.56mmol)、Cs2CO3(764mg,2.34mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(491mg,1.87mmol)、Pd2(dba)3(143mg,0.16mmol)、Ruphos(110mg,0.24mmol)依次加入1,4-二氧六环(12mL)中，氮气保护，100℃下反应16h。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(600mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH.H2O(262mg,6.24mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(600mg,1.25mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下反应17h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(440mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+H]+.
步骤五：N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)-4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(245mg,0.64mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(144mg,0.51mmol)、4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(200mg,0.43mmol)、TEA(240mg,2.37mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析色谱分离纯化(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(240mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:691.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),5.45(s,1H),5.10(s,1H),4.23(d,J＝7.8Hz,2H),4.13(t,J＝10.5Hz,1H),3.82–3.73(m,2H),3.70–3.62(m,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),2.92(s,1H),2.51(d,J＝14.3Hz,1H),2.43–2.33(m,1H),2.30–2.18(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):167.06,155.13,148.87,148.60,143.38,137.33,129.03,128.57,127.39,122.75,121.85,116.16,111.52,76.46,66.61,59.33,56.72,54.41,51.86,50.62,37.49,33.92,7.33.
实施例1194-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(300mg,0.67mmol)(以适当的原料，参考实施例115步骤一～步骤四的合成方法制备得到)，(3S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇(206mg,0.74mmol)，HATU(0.26g,0.66mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.28mL,2.20mmol)，室温搅拌24h。加水淬灭反应加入DCM(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(350mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:673.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝74.4Hz,1H),5.48(td,J＝7.9,3.9Hz,1H),5.11(t,J＝4.7Hz,1H),4.30–4.13(m,2H),3.99(t,J＝9.4Hz,1H),3.90–3.62(m,4H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.3Hz,1H),2.37(ddd,J＝14.1,9.1,5.0Hz,1H),2.35–2.17(m,1H),1.97(dd,J＝17.4,5.8Hz,1H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例120(S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-胺盐酸盐
步骤一：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(500mg,0.77mmol)，DMAP(18mg,0.15mmol)，EDCI(218mg,1.14mmol)溶于DCM(10mL)，加入L-Boc-缬氨酸(330mg,1.52mmol)，室温下反应23h。加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.52g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:856.3[M+H]+.
步骤二：(S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-胺盐酸盐
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(420mg,0.49mmol)溶于DCM(10mL)，加入HCl(0.25mL,1.0mmol,4.0mol/L)，室温下搅拌2h。浓缩得白色固体(0.32g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:756.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.69(m,3H),8.07–7.47(m,9H),6.97(s,2H),6.61(m,2H),6.22(t,J＝74.5Hz,1H),5.40(m,1H),5.13(m,1H),4.33(m,1H),4.12(s,3H),3.89(d,J＝23.8Hz,2H),3.69(m,2H),3.07(m,2H),2.39(d,J＝45.4Hz,1H),1.22(d,J＝9.1Hz,5H),0.99(s,6H).
实施例1214-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸钠
步骤一：4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(300mg,0.46mmol)，DMAP(140mg,1.15mmol)溶于DCM(10mL)，加入丁二酸酐(91mg,0.91mmol)，室温下反应15h。加入稀盐酸溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(0.32g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:757.3[M+H]+.
步骤二：4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸钠
将4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸(243mg,0.32mmol)溶于MeOH(10mL)，加入氢氧化钠(12mg,0.30mmol)，室温下搅拌2h。浓缩得白色固体(0.25g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:757.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(dd,J＝16.2,8.4Hz,4H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.90–6.49(m,3H),5.22(d,J＝13.5Hz,2H),4.19(d,J＝4.7Hz,1H),4.06(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.88(t,J＝9.2Hz,2H),3.25(dd,J＝14.6,7.3Hz,3H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(d,J＝13.7Hz,2H),2.16(t,J＝7.1Hz,2H),2.06(dd,J＝13.9,8.4Hz,2H),1.90(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例122(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基磷酸钠盐
步骤一：二苄基((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基)磷酸酯
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(200mg,0.30mmol)，四氮唑(64mg,0.91mmol)溶于DCM(10mL)，加入二苄基二异丙基磷酰胺(0.20mL,0.60mmol)，室温下反应3h。加入H2O2(0.18g,1.60mmol)，继续反应2h。加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.12g,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.2[M+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基二氢磷酸酯
将二苄基((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基)磷酸酯(2.24g,2.44mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入PdOH/C(200mg)，抽换H2三次，氢气球下，室温下反应24h，过滤浓缩得白色固体(1.2g,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:737.2[M+H]+.
步骤三：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基磷酸钠盐
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基二氢磷酸酯(402mg,0.55mmol)溶于MeOH(10mL)，加入NaOH(43mg,1.08mmol)，室温下搅拌2h。直接浓缩得到深色固体(350mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:737.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.87(dd,J＝7.9,6.0Hz,4H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.41(t,J＝75.2Hz,1H),5.46–5.28(m,1H),5.20(s,1H),4.21(s,1H),4.15(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),4.03–3.87(m,3H),3.71(s,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,2H),2.34–2.16(m,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例123(S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-胺盐酸盐
步骤一：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(500mg,0.77mmol)，DMAP(18mg,0.15mmol)，EDCI(218mg,1.14mmol)溶于DCM(10mL)，加入L-Boc-缬氨酸(330mg,1.52mmol)，室温下反应23h。加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.52g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:872.3[M+H]+.
步骤二：(S)-1-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-胺盐酸盐
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯(420mg,0.49mmol)溶于DCM(10mL)，加入HCl(0.25mL,1.0mmol,4.0mol/L)，室温下搅拌2h。浓缩得白色固体(0.32g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.69(m,3H),8.07–7.47(m,9H),6.97(s,2H),6.61(m,2H),6.22(t,J＝74.5Hz,1H),5.40(m,1H),5.13(m,1H),4.33(m,1H),4.12(s,3H),3.89(d,J＝23.8Hz,2H),3.69(m,2H),3.07(m,2H),2.39(d,J＝45.4Hz,1H),1.22(d,J＝9.1Hz,5H),0.99(s,6H).
实施例124 4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸钠
步骤一：4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(300mg,0.46mmol)，DMAP(140mg,1.15mmol)溶于DCM(10mL)，加入丁二酸酐(91mg,0.91mmol)，室温下反应15h。加入稀盐酸溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(0.32g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.3[M+H]+.
步骤二：4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸钠
将4-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氧基)-4-氧代丁酸(243mg,0.32mmol)溶于MeOH(10mL)，加入氢氧化钠(12mg,0.30mmol)，室温下搅拌2h，浓缩得白色固体(0.25g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(dd,J＝16.2,8.4Hz,4H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.90–6.49(m,3H),5.22(d,J＝13.5Hz,2H),4.19(d,J＝4.7Hz,1H),4.06(dd,J＝9.7,4.4Hz,1H),3.88(t,J＝9.2Hz,2H),3.25(dd,J＝14.6,7.3Hz,3H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(d,J＝13.7Hz,2H),2.16(t,J＝7.1Hz,2H),2.06(dd,J＝13.9,8.4Hz,2H),1.90(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例125(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺基)-3-(4-(乙磺酰基)苯基)丙基磷酸钠盐
步骤一：二苄基((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基)磷酸酯
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(200mg,0.30mmol)，四氮唑(64mg,0.91mmol)溶于DCM(10mL)，加入二苄基二异丙基磷酰胺(0.20mL,0.60mmol)，室温下反应3h。加入H2O2(0.18g,1.60mmol,30mass％)，继续反应2h。加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取,合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.12g,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:933.2[M+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基二氢磷酸酯
将((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基)磷酸二苄酯(2.24g,2.44mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入PdOH/C(200mg)，抽换H2三次，氢气球下，室温下反应24h，过滤浓缩得白色固体(1.2g,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.2[M+H]+.
步骤三：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基磷酸钠盐
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙基二氢磷酸酯(402mg,0.55mmol)溶于MeOH(10mL)，加入NaOH(43mg,1.08mmol)，室温下搅拌2h。直接浓缩得到深色固体(350mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.87(dd,J＝7.9,6.0Hz,4H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),6.41(t,J＝75.2Hz,1H),5.46–5.28(m,1H),5.20(s,1H),4.21(s,1H),4.15(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),4.03–3.87(m,3H),3.71(s,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,2H),2.34–2.16(m,2H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例126N-(二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(乙基磺酰基)苯腈的合成
将乙基亚磺酰钠(1.52g,13.09mmol)、4-碘苯腈(1.00g,4.37mmol)、CuI(83mg,0.44mmol)、K3PO4(1.02g,4.81mmol)、(2S,4R)-4-羟基-N-间甲基吡咯烷-2-羧酰胺(108mg,0.44mmol)依次加入到无水DMSO(10mL)中，氮气保护，100℃下反应22h。反应液加入EtOAc(60mL)稀释，过滤除去不溶固体，滤液用H2O(30mL×2)洗涤，再用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(700mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:196.1[M+H]+.
步骤二：二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的合成
将LiAlD4(120mg,2.86mmol)加入4-(乙基磺酰基)苯腈(280mg,1.43mmol)的THF(8mL)溶液中，45℃下反应18h。反应液加入NaOH溶液(10mL,1M)淬灭反应，反应液减压浓缩，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色液体(58mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H]+.
步骤三：N-(二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(128mg,0.33mmol)、二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(58mg,0.29mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)、TEA(45mg,0.44mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌23h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(50mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(s,1H),7.80(d,J＝6.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,3H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,3H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.24–4.12(m,2H),3.98(t,J＝9.3Hz,1H),3.72(d,J＝2.2Hz,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.49–2.36(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
生物活性实验
生物实施例1荧光共振能量转移(FRET)试验
1)试验方法
(1)配制RORγ实验缓冲液和10mM的DTT
配制100mL 1x基本实验缓冲液(HEPES(pH 7.4)，100mM NaCl，0.01％BSA)，并加入154.25mg DTT，充分混匀。
(2)配制化合物梯度浓度
a.配制标准化合物，用100％DMSO稀释到2.5mM，3倍稀释，11个梯度稀释至最终浓度为42.34nM；
b.配制实验化合物，参照标准化合物。
(3)配制1x蛋白溶液混合物
a.配制所需量的2x B-RORγLBD/SA-APC蛋白混合物。B-RORγLBD的浓度为40nM，SA-APC的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。加入400nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；
b.配制所需量的2x Biotin-SRC1/SA-eu蛋白混合物。Bioin-SRC1的浓度为40nM，SA-eu的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。加入200nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；
c.1:1混匀步骤a和步骤b配制的蛋白混合物，室温孵育5分钟；
d.加入25μL步骤c中的混合物到包含测试化合物的384孔板中；
e.1000rpm离心一分钟；
f.室温孵育1小时。
(4)数据采集与计算
室温孵育1小时后，用EnVision plate reader分别测量665nm和615nm处的荧光值，并计算抑制率，最终获得的IC50值见表1；
抑制率(％)＝[(X-Min)/(Max-Min)]×100％
X为测试化合物的“665/615”的数值；Min为DMSO空白对照的“665/615”的平均值；Max为10μM SRC的“665/615”的平均值。
2)实验结果
表1：本发明化合物在分子水平对RORγ抑制活性评价
实施例编号 IC50(nM) 实施例编号 IC50(nM) 实施例编号 IC50(nM) 实施例编号 IC50(nM)
实施例1 12 实施例32 19 实施例64 3 实施例92 37
实施例2 14 实施例33 132 实施例65 3.2 实施例94 8
实施例5 47 实施例34 133 实施例67 8 实施例95 45
实施例6 9 实施例35 135 实施例68 75.3 实施例96 64
实施例7 8.5 实施例39 3 实施例69 4 实施例98 17
实施例8 7.7 实施例40 25 实施例70 7.6 实施例107 78
实施例9 11.9 实施例42 17.8 实施例71 9.3 实施例108 6
实施例10 23 实施例44 51 实施例73 13 实施例109 6.4
实施例11 33.8 实施例45 17 实施例74 11 实施例110 11
实施例12 24 实施例46 13.2 实施例75 12.1 实施例111 5
实施例14 20 实施例47 4.6 实施例79 13 实施例112 8
实施例19 18.6 实施例48 6.4 实施例81 78 实施例113 6.2
实施例20 14.1 实施例50 52 实施例82 4 实施例114 2
实施例24 32.8 实施例52 49.9 实施例83 6 实施例115 13
实施例25 20 实施例53 3 实施例85 4.5 实施例116 10
实施例26 10 实施例55 9 实施例86 6 实施例117 14
实施例27 20.8 实施例58 57.3 实施例87 3 实施例118 8
实施例28 13.3 实施例59 28 实施例88 30 实施例119 9.2
实施例29 10.4 实施例60 33.8 实施例89 26 实施例125 140
实施例30 17.1 实施例63 48 实施例90 30 实施例126 6
实施例31 17 / / / / / /
结论：本发明化合物对RORγ具有很好的抑制活性。
生物实施例2药代动力学评价一
1)实验方法：
将ICR小鼠隔夜禁食15h后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为10％DMSO+10％kolliphor HS15+80％Saline。对于静脉注射给药(i.v.表示)的试验组，对试验动物给予1mg/kg的剂量；对于口服给药(p.o.表示)的试验组，对试验动物给予5mg/kg的剂量。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm离心2min，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药代动力学参数。
2)实验结果：
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。实验结果显示，本发明化合物在ICR小鼠体内具有良好的药代动力学特征。具体实验结果见表2和表3。
表2本发明部分化合物在ICR小鼠体内的药代动力学参数
实施例编号 给药方式 T1/2(h) Cmax(μM) AUClast(h*μM)
实施例39 p.o. 3.9 1.5 11.4
实施例48 p.o. 11.4 1.7 20.9
实施例91 p.o. 7.6 1.9 21.0
实施例119 p.o. 6.5 2.38 28.5
表3本发明部分化合物在ICR小鼠体内的口服生物利用度
实施例编号 实施例39 实施例48 实施例91 实施例119
口服生物利用度(F) 35％ 50％ 42％ 71％
生物实施例3药代动力学评价二
1)实验方法：
将比格犬隔夜禁食15h后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为10％DMSO+10％kolliphor HS15+80％Saline(溶媒1)或胃溶胶囊(溶媒2)。对于静脉注射给药(i.v.表示)的试验组，对试验动物给予1mg/kg的受试化合物；对试验动物经灌胃或口服给药(p.o.表示)的试验组，对试验动物给予5mg/kg的受试化合物。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm离心2min，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析(因受试化合物在体内会转化成代谢产物，因此LC/MS/MS分析相应的代谢产物)。测定各时间点血浆中代谢产物浓度，根据代谢产物浓度-时间曲线计算药动学参数。
2)实验结果：
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。实验结果显示，本发明化合物在口服给药后比格犬体内具有良好的药代动力学特征。特别地，本发明实施例120-124和125化合物，经灌胃或口服给药后，在体内代谢为相应的醇，且代谢后的醇化合物在比格犬体内均表现出良好的药代动力学性质；具体实验结果见表4。
表4本发明部分实施例化合物在比格犬体内的药代动力学参数
实施例编号 溶媒 给药方式 T1/2(h) Cmax(μM) AUClast(h*μM)
实施例120 溶媒1 p.o. 12.8 1.5 21.4
实施例121 溶媒1 p.o. 10.6 1.1 5.7
实施例122 溶媒2 p.o. 7.9 1.1 17.83
实施例123 溶媒2 p.o. 29.4 1.0 10.1
实施例125 溶媒2 p.o. 15.8 2.6 39.9
生物实施例4本发明所述化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性
1)实验方法：
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中双复孔孵育。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，目标化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-磷酸缓冲溶液(含1.0nM EDTA,100mM,pH＝7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-磷酸缓冲溶液稀释，使工作溶液最终浓度为30μM。预孵育10min后，将25μL测试化合物或阳性对照溶液转移至微粒体溶液中，并均匀混合，立即从混合物中移取30μL，添加冰冷乙腈，然后添加15μL NADPH作为T0。在30μL混合物中加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0、20和60min)，加入150μL乙腈(含内标物)终止反应。以4000rpm离心10min，除去蛋白，收集上清液，用LC-MS/MS分析。
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体外代谢半衰期和体内肝固有清除率。具体实验结果参见表5。
2)实验结果：
表5本发明部分化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果
结论：由结果可知，本发明化合物在人和大鼠肝微粒中半衰期长、清除率低，即本发明化合物在人和大鼠肝微粒体稳定性较好。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (16)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的对映异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐，
其中：
R为C1-4烷基；
各Z1、Z2、Z3和Z5独立地为CR1或N；
各Z4、Z6、Z7和Z8独立地为CR1；
各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基；
A环为其中，*表示A环与C环连接的方向；所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代；
各R2独立地为Ra、-C1-4亚烷基-Ra、-ORb或-C1-4亚烷基-ORb；
各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各Rb独立地为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基、；
其中，所述各Ra和Rb独立任选地被1、2、3或4个Rg取代；
各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基或3-7个原子组成的杂环基；
B环为C6-10芳基、5-7个原子组成的杂芳基或4-12个原子组成的稠杂环基，其中，所述的B环任选地被1、2、3、4或5个Re取代；
各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基或氨基取代；
L1为-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
L2为-CR3R4-；
L3为-S-、-O-、-NR5-或-CR6R7-；
R3为氢、氘、羟基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-Rf或-C1-4亚烷基-Rf；
Rf为C2-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-ORh或-O-P(＝O)-(ORm)(ORn)；其中Rh、Rm和Rn各自独立地为氢、氘、钠、钾、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为氢、氘或羟基取代的C1-4烷基；
R5为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R6和R7独立地为氢、氘、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、羟基甲基、2-羟基乙基、-亚甲基甲氧基、-亚甲基乙氧基、-亚甲基正丙氧基或-亚甲基异丙氧基。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，各R2独立地为Ra、-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH2CH2CH2Ra、-C(CH3)2Ra、-CH(CH3)CH2Ra、-ORb、-CH2ORb、-CH2CH2ORb、-CH2CH2CH2ORb、-C(CH3)2ORb或-CH(CH3)CH2ORb。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，各Ra独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2或-CF2CF3；
各Rb独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2或-CF2CF3；
其中，所述各Ra和Rb独立任选地被1、2、3或4个Rg取代。
6.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，各Rg独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2、-OCF2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基或氧杂环庚烷基。
7.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，B环为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基或其中，所述B环任选地被1、2、3或4个Re取代。
8.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F、-OCF2CHF2或-OCF2CF3；其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-OCH2F、-OCHF2、-OCHFCH2F、-OCF2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CHF2、-OCF2CH2F和-OCF2CHF2独立任选地被1、2、3或4个选自氰基、硝基、羟基或氨基的取代基所取代。
9.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R3为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基、2-羟基-1-甲基乙基、-CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH2CH2CH2OC(＝O)Rf、-CH(CH3)2OC(＝O)Rf、-CH2Rf、-CH2CH2Rf、-CH2CH2CH2Rf或-CH(CH3)2Rf；
Rf为乙基、正丙基、异丙基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2C(＝O)ONa、-CH2CH2C(＝O)-ONa、-CH2CH2CH2C(＝O)ONa、-CH(CH3)2C(＝O)ONa或-O-P(＝O)(ONa)2；
R4为氢、氘、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基正丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
10.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R5为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2或-CH2CF3；
各R6和R7独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CH3、-CH2CHF2或-CH2CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
/>
/>
/>
/>
或其对映异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-11任意一项所述的化合物，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含其他活性成分，其中所述其他活性成分为治疗癌症的药物、预防或治疗炎性综合征的药物、预防或治疗自身免疫疾病的药物或它们的任意组合。
14.权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12-13任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物的由RORγt介导的疾病、障碍或综合征。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述的RORγt介导的疾病、障碍或综合征为癌症、炎症或自身免疫疾病。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述的RORγt介导的疾病、障碍或综合征为癌症、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
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