CN113072542B - RORγt抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及RORγt抑制剂及其制备方法和用途。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及所述化合物或药物组合物在治疗或预防哺乳动物，特别是人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的用途。

Description

RORγt抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphan receptor gamma t,RORγt)的抑制剂，并用于预防或治疗与癌症、炎症或免疫相关的疾病。
背景技术
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。
维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-related orphan receptor gamma t,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-related orphan receptor gamma，RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sun et al.,Science 288:2369-2372,2000；Eberl et al.,Nat Immunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子，对于Th17细胞分化都起着重要作用，是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzie BS,Zhou L,TadokoroCE,Lepelley A,Lafaille JJ,et al.Cell 2006；126(6):1121-33)。
Th17能够分泌白介素17(interleukin 17,IL-17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(Jettenet al.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel et al.,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。同时也与炎症相关性肿瘤的发生有一定关系，Th17细胞在疾病过程中被激活，并负责募集其他炎症细胞类型，例如嗜中性粒细胞，以介导靶组织的病理(Korn et al.,Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)。
RORγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(Jetten et al.,Adv.Dev.Biol,2006,16:313-355；Meier et al.Immunity,2007,26:643-654；Aloisi et al.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jager et al.,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Barnes et al.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。因此，抑制RORγt将有效抑制Th17的细胞分化，调控IL-17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与RORγt调控相关的癌症、免疫和炎性疾病。
发明概要
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明提供了一类具有维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-related orphanreceptor gamma t,RORγt)抑制活性的化合物，用于制备预防或治疗由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的药物，比如癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等；本发明化合物能够很好地抑制RORγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。
本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中：
R为R0、-(CH2)m-B-L1-**A或-L2-G；
Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；Z5为CR5或N；Z6为CR6或N；
R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6卤代烷基、-Si(C1-6烷基)3、C1-6卤代烷氧基或-N(RdRe)；
R7为-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷氨基、-S(＝O)2-C1-6卤代烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基；
Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-6烷基；
A和G各自独立地为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂环基；其中，所述A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代；
B为4-10个原子组成的杂环基或噻唑基；其中，所述4-10个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；
Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基和5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-6烷基；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、羟乙基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-6烷基；
其中，R8和R9中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8个原子组成杂环基；其中，所述的C3-8环烷基和3-8个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；其中，所述的C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代；
L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-或**-C1-6亚烷基-N(Rf)-；其中，所述**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-和**-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代；
L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(＝O)-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-N(Rf)-；其中，所述-CH2-、-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代；
L3为*-S(＝O)2-NH-、*-NH-S(＝O)2-、*-S(＝O)-NH-、*-NH-S(＝O)-、*-C(＝O)NH-或*-NHC(＝O)-；
各Rf独立地为H、氘、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-8个原子组成的杂环基)或-C(＝O)-C3-8环烷基；其中，所述的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-8个原子组成的杂环基)和-C(＝O)-C3-8环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或COOH的取代基所取代；
m为0、1或2。
在一些实施方案中，R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4卤代烷基、-Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷氧基或-N(RdRe)。
在一些实施方案中，R7为-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷氧基、-S(＝O)2-C1-4烷氨基、-S(＝O)2-C1-4卤代烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-4烷基。
在一些实施方案中，A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-7个原子组成的杂环基；其中，A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代。
在一些实施方案中，B为4-7个原子组成的杂环基；其中，所述4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代。
在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代。
在一些实施方案中，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-7个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-4烷基；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-4烷基；
其中，R8和R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6个原子组成杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和3-6个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-或**-C1-3亚烷基-N(Rf)-；其中，所述的**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-和**-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-O-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-O-、-N(Rf)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-N(Rf)-；其中，所述的**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-和**-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rf独立地为H、氘、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-6个原子组成的杂环基)或-C(＝O)-C3-6环烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环烷基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-6个原子组成的杂环基)和-C(＝O)-C3-6环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、-C(OH)(CF3)2、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3或-N(RdRe)。
在一些实施方案中，R7为-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH2CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2-OCH3、-S(＝O)2-OCH2CH3、-S(＝O)2-OCH2CH2CH3、-S(＝O)2-OCH(CH3)CH3、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-环丁基、-S(＝O)2-环戊基、-S(＝O)2-环己基、-S(＝O)-CH2-环丙基、-S(＝O)-CH2-环丁基、-S(＝O)-CH2-环戊基、-S(＝O)-CH2-环己基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)-CH2CH3、-S(＝O)-CH2CH2CH3、-S(＝O)-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH2CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH2CH2CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH(CH3)CH3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3；
Rg和Rh各自独立地为H、氘或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中，所述的A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代。
在一些实施方案中，B为 其中，所述B任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代。
在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基或-C(＝O)-N(RdRe)；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和吡咯烷基独立任选地被1、2或3个Rc所取代。
在一些实施方案中，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
在一些实施方案中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)、-CH2CH2CH2N(RdRe)、-N(Rf)-C(＝O)-CH3、-N(Rf)-C(＝O)-CH2CH3或-N(Rf)-C(＝O)-CH(CH3)2；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)、-CH2CH2CH2N(RdRe)、-N(Rf)-C(＝O)-CH3、-N(Rf)-C(＝O)-CH2CH3或-N(Rf)-C(＝O)-CH(CH3)2；
其中，R8和R9中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3和-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基或-N(RdRe)的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子共同形成环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；其中，所述的环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基独立任选地被1，2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基或-N(RdRe)的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3或-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3和-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-O-CH2-、**-O-CH2CH2-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-N(Rf)-CH2-、**-N(Rf)-CH2CH2-、**-CH2-N(Rf)-或**-CH2CH2-N(Rf)-；其中，所述的**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-O-CH2-、**-O-CH2CH2-、**-N(Rf)-CH2-、**-N(Rf)-CH2CH2-、**-CH2-N(Rf)-和**-CH2CH2-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施方案中，L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(＝O)-、-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-CH2CH2-、-CH2-N(Rf)-或-CH2CH2-N(Rf)-；其中，所述的-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-CH2CH2-、-CH2-N(Rf)-和-CH2CH2-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Rf独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、四氢呋喃基亚甲基、四氢吡喃基亚甲基、吡咯烷基亚甲基、哌嗪基亚甲基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基或-C(＝O)-环己基；
其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、四氢呋喃基亚甲基、四氢吡喃基亚甲基、吡咯烷基亚甲基、哌嗪基亚甲基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基和-C(＝O)-环己基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；p为0、1、2、3或4；q为1或2；X为N或CH。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；q为1或2；X为N或CH。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IV)所示的化合物或式(V)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；q为1或2；X为N或CH。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
在一些实施方案中，所述的药物组合物进一步包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物对RORγt具有较好的抑制活性，同时具有良好的药代动力学特征。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有3-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚正丙基(-CH2CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H或-COOH。
术语“氘”表示单个氘原子。例如，一个氘原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-CDH2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-CD2H)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-CD3)。
术语“氰基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个氰基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于氰基甲基，氰基乙基等。
术语“羟基取代的烷基”或“羟基取代的卤代烷基”表示烷基或卤代烷基基团被一个或多个羟基所取代，其中烷基和卤代烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、-C(OH)(CF3)2等。
术语“羧基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代；所述烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-4的较低级的烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环的烃基基团。在一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烷基氨基”包括“N-环烷基氨基”和“N,N-二环烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个环烷基基团所取代；所述环烷基具有本发明所描述的含义。其中一些实施例是，环烷基氨基是一个或两个C3-8环烷基连接到氮原子上形成的环烷基氨基基团。另外一些实施例是，环烷基氨基是一个或两个C3-6的环烷基连接到氮原子上形成的环烷基氨基基团。合适的环烷基氨基基团可以是单环烷基氨基或二环烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-环丙基氨基、N-环丁基氨基、N-环己基氨基、N,N-二环丙基氨基等等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳香性的单价或多价单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；多环杂环基包括螺杂环基和稠合杂环基。其中，在一些实施方案中，杂环基由3-10个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由3-8个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由3-6个环原子组成；在又一些实施方案中，杂环基由5-6个环原子组成。除非另外说明，杂环基可以通过碳原子与分子中其他基团连接，也可以通过氮原子与分子中其他基团连接，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂/>基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、哒嗪酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子、或6-12个环原子、或6-10个环原子的单环、双环或三环的全碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。在一实施方案中，芳基为由6-10个环原子组成的，且其中至少含有一个芳香环的碳环体系。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子；所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。其中，在一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-9个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-7个碳原子；在又一些实施方案中，杂芳基的5-12个环原子中含有1-5个碳原子；所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基；在另一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基；在又一实施方案中，杂芳基为包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子的5-7个环原子组成的杂芳基。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基)、噁三唑基(如1,2,3,4-噁三唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻三唑基(如1,2,3,4-噻三唑基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、三唑基(如2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并吡唑基(如)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁唑基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、/>等等。
术语“j-k个原子组成”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“5-12个原子组成”、“5-10个原子组成”或“3-7个原子组成”表示所述环状基团由5-12(即5、6、7、8、9、10、11或12)、5-10(即5、6、7、8、9或10)、5-6(即5或6)或3-7(即3、4、5、6或7)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟原子(F)、氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)。
术语“氰基”或“CN”表示一个氰基结构，这种基团可以与其他基团相连接。
术语“硝基”或“NO2”表示一个硝基结构，这种基团可以与其他基团相连接。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式b所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基R可在C环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式c1～式c19所示。
像本发明所描述的，一个连接键连接到环体系上(如式d所示)代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。式d代表环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式d1～式d5所示。
像本发明所描述的，当基团通过两个位点与分子其他部分相连时，除非另外说明，所述两个位点独立任选地与分子其他基团相连接，所述两个位点连接的基团可以互换；例如，式e中哌啶基团可以通过E1端和E2端与分子其他部分相连，当分子其他部分不变时，E1端和E2端可以互换。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“载体”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由RORγt介导，或者(ii)与RORγt活性相关，或者(iii)由RORγt的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制RORγt的活性；或者(3)降低或抑制RORγt的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制RORγt活性；或者至少部分地降低或抑制RORγt表达的有效的本发明化合物的量。
如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。
如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。
本发明的化合物的描述
本发明公开了一类(杂)芳环类衍生物，其药学上可接受的盐，药物制剂及其组合物，可作为RORγt抑制剂，对由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病，比如癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的治疗有潜在的用途。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，R、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6具有本发明所述的含义；*表示L3与左侧(杂)芳基连接的方向。
在一些实施方案中，R为R0、-(CH2)m-B-L1-**A或-L2-G；其中，R0、B、A、G、L1、L2和m具有本发明所述的含义；**表示L1与A的连接方向。
在一些实施方案中，Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；Z5为CR5或N；Z6为CR6或N；其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6卤代烷基、-Si(C1-6烷基)3、C1-6卤代烷氧基或-N(RdRe)；其中，Rd和Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R7为-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷氧基、-S(＝O)2-C1-6烷氨基、-S(＝O)2-C1-6卤代烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、-S(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基；其中，Rg和Rh具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-6烷基。
在一些实施方案中，A和G各自独立地为C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-10个原子组成的杂环基；其中，所述A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代；其中，Ra具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，B为4-10个原子组成的杂环基或噻唑基；其中，所述4-10个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；其中，Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基和5-10个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；其中，Rc、Rd和Re具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-6烷基；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、羟乙基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-6亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-6烷基；
其中，R8和R9中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基取代的C1-6烷基、羧基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷基或3-8个原子组成杂环基；其中，所述的C3-8环烷基和3-8个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基的取代基所取代；
其中，Rd、Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；其中，所述的C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基和-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-或**-C1-6亚烷基-N(Rf)-；其中，所述**-CH2-、**-C1-6亚烷基-O-、**-O-C1-6亚烷基-、**-N(Rf)-C1-6亚烷基-和**-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代；其中，Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(＝O)-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-N(Rf)-；其中，所述-C1-6亚烷基-O-、-O-C1-6亚烷基-、-N(Rf)-C1-6亚烷基-和-C1-6亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基的取代基所取代；其中，Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，L3为*-S(＝O)2-NH-、*-NH-S(＝O)2-、*-S(＝O)-NH-、*-NH-S(＝O)-、*-C(＝O)NH-或*-NHC(＝O)-。
在一些实施方案中，各Rf独立地为H、氘、C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环烷基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-8个原子组成的杂环基)、C3-8环烷基或-C(＝O)-C3-8环烷基；其中，所述的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(5-10个原子组成的杂环烷基)、-C1-6亚烷基-C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、-C(＝O)-(3-8个原子组成的杂环基)、C3-8环烷基和-C(＝O)-C3-8环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在另一些实施方案中，R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4卤代烷基、-Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷氧基或-N(RdRe)；其中，Rd和Re具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R7为-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷氧基、-S(＝O)2-C1-4烷氨基、-S(＝O)2-C1-4卤代烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、-S(＝O)2-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；其中，Rg和Rh具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，Rg和Rh各自独立地为H、氘或C1-4烷基。
在另一些实施方案中，A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-7个原子组成的杂环基；其中，A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代，其中，Ra具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基；其中，A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代，其中，Ra具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，B为4-7个原子组成的杂环基；其中，所述4-7个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；其中，Rb具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，B为5或6个原子组成的杂环基；其中，所述5或6个原子组成的杂环基任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；其中，Rb具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；其中，Rc、Rd和Re具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-7个原子组成的杂芳基。
在另一些实施方案中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-4烷基；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(RdRe)或-N(Rf)-C(＝O)-C1-4烷基；
其中，R8和R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6个原子组成杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和3-6个原子组成杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
其中，Rd、Re和Rf具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基或-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-或**-C1-3亚烷基-N(Rf)-；其中，所述的**-CH2-、**-O-C1-3亚烷基-、**-C1-3亚烷基-O-、**-N(Rf)-C1-3亚烷基-和**-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代；其中，Rf具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-O-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-O-、-N(Rf)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-N(Rf)-；其中，所述的-O-C1-3亚烷基-、-C1-3亚烷基-O-、-N(Rf)-C1-3亚烷基-和-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代；其中，Rf具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，各Rf独立地为H、氘、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(＝O)-3-6个原子组成的杂环基、C3-6环烷基或-C(＝O)-C3-6环烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-(5-7个原子组成的杂环烷基)、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-C(＝O)-3-6个原子组成的杂环基、C3-6环烷基和-C(＝O)-C3-6环烷基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或COOH的取代基所取代。
在又一些实施方案中，R0、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、-C(OH)(CF3)2、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3或-N(RdRe)；其中，Rd和Re具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，R7为-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH2CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2-OCH3、-S(＝O)2-OCH2CH3、-S(＝O)2-OCH2CH2CH3、-S(＝O)2-OCH(CH3)CH3、-S(＝O)2-环丙基、-S(＝O)2-环丁基、-S(＝O)2-环戊基、-S(＝O)2-环己基、-S(＝O)-CH2-环丙基、-S(＝O)-CH2-环丁基、-S(＝O)-CH2-环戊基、-S(＝O)-CH2-环己基、-S(＝O)-CH3、-S(＝O)-CH2CH3、-S(＝O)-CH2CH2CH3、-S(＝O)-CH(CH3)CH3、-S(＝O)2H、-COOH、-C(＝O)-N(RgRh)、-N(Rg)-C(＝O)-CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH2CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH2CH2CH3、-N(Rg)-C(＝O)-CH(CH3)CH3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3；其中，Rg和Rh具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，Rg和Rh各自独立地为H、氘或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在又一些实施方案中，A和G各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 其中，所述的A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代；其中，Ra具有本发明所述的含义。
在又一些实施例方案中，B为 其中，X为CH或N；Y1和Y2各自独立地为CH2、NH、O或S；Y3为CH或N；n为0、1或2；q为1或2；n1为0、1、2或3；n2为0、1或2；所述B任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；其中，Rb具有本发明所述的含义。
在又一些实施方案中，B为 其中，所述B任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；其中，Rb具有本发明所述的含义。
又在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基或-C(＝O)-N(RdRe)；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和吡咯烷基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；
其中，Rc、Rd和Re具有本发明所述的含义。
又在一些实施方案中，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
又在一些实施方案中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)、-CH2CH2CH2N(RdRe)、-N(Rf)-C(＝O)-CH3、-N(Rf)-C(＝O)-CH2CH3或-N(Rf)-C(＝O)-CH(CH3)2；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)、-CH2CH2CH2N(RdRe)、-N(Rf)-C(＝O)-CH3、-N(Rf)-C(＝O)-CH2CH3或-N(Rf)-C(＝O)-CH(CH3)2；
其中，R8和R9中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3和-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基或-N(RdRe)的取代基所取代；
或者R8、R9和与其共同相连的碳原子共同形成环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；其中，所述的环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基独立任选地被1，2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基或-N(RdRe)的取代基所取代；
其中，Rd、Re和Rf具有本发明所述的含义。
又在一些实施方案中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3或-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3和-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
又在一些实施方案中，L1为一个键、**-O-、**-C(＝O)-、**-NH-、**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-O-CH2-、**-O-CH2CH2-、**-C(＝O)-N(Rf)-、**-N(Rf)-C(＝O)-、**-N(Rf)-CH2-、**-N(Rf)-CH2CH2-、**-CH2-N(Rf)-或**-CH2CH2-N(Rf)-；
其中，所述的**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-O-CH2-、**-O-CH2CH2-、**-N(Rf)-CH2-、**-N(Rf)-CH2CH2-、**-CH2-N(Rf)-和**-CH2CH2-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3的取代基所取代；
其中，Rf具有本发明所述的含义。
又在一些实施方案中，L2为一个键、-O-、-C(＝O)-、-NH-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-C(＝O)-N(Rf)-、-N(Rf)-C(＝O)-、-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-CH2CH2-、-CH2-N(Rf)-或-CH2CH2-N(Rf)-；
其中，所述的-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-N(Rf)-CH2-、-N(Rf)-CH2CH2-、-CH2-N(Rf)-和-CH2CH2-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3的取代基所取代；
其中，Rf具有本发明所述的含义。
又在一些实施方案中，各Rf独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、四氢呋喃基亚甲基、四氢吡喃基亚甲基、吡咯烷基亚甲基、哌嗪基亚甲基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、-C(＝O)-氧杂环丙基、-C(＝O)-氮杂环丙基、-C(＝O)-氧杂环丁基、-C(＝O)-氮杂环丁基、-C(＝O)-吡咯烷基、-C(＝O)-四氢呋喃基、-C(＝O)-四氢噻吩基、-C(＝O)-哌嗪基、-C(＝O)-哌啶基、-C(＝O)-吗啉基、-C(＝O)-硫代吗啉基、-C(＝O)-四氢吡喃基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基或-C(＝O)-环己基；
其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、四氢呋喃基亚甲基、四氢吡喃基亚甲基、吡咯烷基亚甲基、哌嗪基亚甲基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丙基亚正丙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚正丙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环戊基亚正丙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、-C(＝O)-氧杂环丙基、-C(＝O)-氮杂环丙基、-C(＝O)-氧杂环丁基、-C(＝O)-氮杂环丁基、-C(＝O)-吡咯烷基、-C(＝O)-四氢呋喃基、-C(＝O)-四氢噻吩基、-C(＝O)-哌嗪基、-C(＝O)-哌啶基、-C(＝O)-吗啉基、-C(＝O)-硫代吗啉基、-C(＝O)-四氢吡喃基、-C(＝O)-环丙基、-C(＝O)-环丁基、-C(＝O)-环戊基和-C(＝O)-环己基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，化合物为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；p为0、1、2、3或4；q为1或2；X为N或CH。
在另一些实施方案中，化合物为如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；q为1或2；X为N或CH。
在又一些实施方案中，化合物为如式(IV)所示的化合物或式(V)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n为0、1或2；q为1或2；X为N或CH。
在一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
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除非另作说明，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
在一些实施方案中，药物组合物包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。
在一实施方案中，药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
另一方面，本发明涉及式式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的中间体。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，都包括在本发明范围内。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物和/或用于分离本式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物的对映体的中间体。
可药用的酸加成盐可由本发明公开化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可药用碱加成盐可由本发明公开化合物与无机碱或有机碱作用形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括本发明公开化合物溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的那些化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，例如实施例中所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中，联合药物包含一种或多种其它预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物，所述其它药物包括但不限于：
1)TNF-α抑制剂；2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；3)COX-2抑制剂；4)其他用于治疗炎性综合征和自身免疫性疾病的治疗剂，包括糖皮质激素类、甲氨蝶呤、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)、青霉胺、布西拉明、阿克他利、咪唑立宾、氯苯扎利、环索奈德、羟化氯喹、硫代苹果酸金(aurothiomalate)、金诺芬、环磷酰胺、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-免疫球蛋白或类似物；5)白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；6)LTD4受体拮抗剂；7)PDE4抑制剂；8)抗组胺HI受体拮抗剂；α1和α2-肾上腺素受体激动剂；9)抗胆碱药；10)P-肾上腺素受体激动剂；11)胰岛素样生长因子I型类似物；12)激酶抑制剂选自Janus激酶抑制剂(JAK1和/或JAK2和/或JAK3和/或TYK2)、p38 MAPK和IKK2；13)B细胞靶向生物药如利妥昔单抗；14)选择性共刺激调节剂如阿巴西普；15)白细胞介素抑制剂，选自IL-1抑制剂如阿那白滞素，IL-6抑制剂如托珠单抗和IL-12/IL-23抑制剂如优特克单抗。
本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内维甲酸相关孤核受体γt。本发明组合物中活性组分的剂量可以改变，但是，活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果，取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异，这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。在一个实施方案中，剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg；在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在并用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装形式，其中可提取安全有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常，以每日0.0001到10mg/kg体重之间的剂量水平向患者，给药以获得对维甲酸相关孤核受体γt有效的抑制作用。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含有效剂量的本发明公开的化合物。
当本发明的药物组合物除含有本发明化合物之外还含有一种或多种其它活性组分时，本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常，使用每种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂混合时，本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000:1至约1:1000，例如约200:1到约1:200。本发明化合物与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内，但是在每种情况下，都应当使用每种活性组分的有效剂量。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟、缓释、脉冲、控制、靶向和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
药物组合物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状得本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
气雾剂可以通过将本发明所公开的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓。
气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。
外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。
局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。
本发明化合物和组合物的用途
本发明所公开的化合物或药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的由RORγt介导的癌症、炎症或自身免疫疾病的药品，也可以用于制备用于抑制RORγt的其他药品。
具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制RORγt，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病的药物。
本发明的化合物或组合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
核磁共振光谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录，以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
化合物纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，使用Agilent 1260HPLC(柱子型号：Agilent zorbax Eclipse Plus C18)，并用DAD检测器检测，最终采用面积归一化法计算得到化合物纯度。
下面简写词的使用贯穿本发明：
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，环A、Rb、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、R7、R8和R9具有如本发明所述的含义。
合成方案1
在式中，X1和X2表示卤素原子，PG表示氨基保护基。
化合物(6a)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1a)与化合物(1a')或与化合物(1a”)反应生成化合物(2a)，化合物(2a)脱保护得到化合物(3a)，再与化合物(3a')经偶联反应生成化合物(4a)，化合物(4a)经过水解反应得到化合物(5a)，化合物(5a)与化合物(5a')经过缩合得到化合物(6a)。
合成方案2
在式中，X1和X2表示卤素原子，PG2表示羟基保护基，PG表示氨基保护基，Ms表示甲磺酰基。
化合物(9b)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1a)经羟基保护反应生成化合物(2b)，化合物(2b)在酸性条件(如三氟乙酸)下脱氨基保护基得到化合物(3b)，再与化合物(3a’)经偶联反应生成化合物(4b)，化合物(4b)脱除羟基保护基得到化合物(5b)，化合物(5b)与磺酰基类化合物反应得到化合物(6b)，化合物(6b)脱去离去基团，经氨基取代反应得到化合物(7b)，化合物(7b)和化合物(5a’)经过取代或者偶联反应得到化合物(8b)，化合物(8b)和化合物(8b’)经过缩合反应得到化合物(9b)。
合成方案3
在式中，X3表示卤素原子，PG表示氨基保护基。
化合物(6c)可以通过下列过程制备得到：
化合物(1c)与化合物(2c)经酰化反应生成化合物(3c)，化合物(3c)与化合物(3c')经加成反应生成化合物(4c)，化合物(4c)脱氨基保护基生成化合物(5c)，化合物(5c)与化合物(5c')反应得到化合物(6c)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
中间体的合成
中间体：(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐
步骤一：(3S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
室温下，将LiOH(10g,459.10mmol)的H2O(50mL)溶液加入(3S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(18.00g,41.91mmol)的MeOH(50mL)溶液中，室温下反应16h。反应液减压浓缩，剩余水相加入浓HCl溶液(12mol/L)调节pH至5，用EtOAc(100mL×2)萃取，用饱和NaCl溶液(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(14g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M-56+H]+.
步骤二：(S)-(3-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将NH4Cl(6.28g,117.41mmol)、HATU(20.00g,52.60mmol)、TEA(16.3mL,117.27mmol)依次加入(3S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(14g,39.17mmol)的DCM(160mL)溶液中，室温下反应16h。反应液过滤，得到白色固体，白色固体用MeOH溶解，过滤，滤液旋干得到白色固体，滤液用0.5mol/L HCl(100mL×2)洗涤，过滤，滤液再用无水Na2SO4干燥，减压浓缩析出大量白色不溶固体产物，过滤即得到白色固体(12.5g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.1[M-56+H]+.
步骤三：(S)-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
氮气保护-10℃下，将TFAA(33mL,237.4mmol)加入(S)-(3-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(48g,134.70mmol)和吡啶(40.00mL,497.00mmol)的THF(600mL)溶液中(约30min)，1h后移入室温反应12h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(200mL)淬灭反应，减压浓缩，浓缩过程中有白色固体产物析出，过滤并用水洗涤滤饼，得到白色固体，白色固体用DCM(100mL)溶解，用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(43.0g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.1[M+Na]+.
步骤四：(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐的合成
0℃下，将HCl 1,4-二氧六环溶液(100mL,4mol/L)滴加到(S)-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45.00g,133.00mmol)的DCM(300mL)溶液中，加毕，移置室温下反应过夜，反应液过滤，得到白色固体(34.2g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),4.96(t,J＝7.0Hz,1H),3.37(d,J＝6.9Hz,2H),3.29(q,J＝7.4Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
按照上述中间体的制备方法，以合适的原料可以制备得到以下中间体化合物：
(S)-3-氨基-3-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)丙腈盐酸盐；
(S)-4-氨基-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁腈；
(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙腈盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐。
实施例
实施例1 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
冰浴下，将CbzCl(18.0mL,126.09mmol)缓慢滴加到(2S,4R)-2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(20.00g,81.54mmol)和DMAP(31.46g,244.60mmol)的DCM(200mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液(100mL)和饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(30g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.2[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(28.30g,74.59mmol)加入THF(80mL)溶液中，移置0℃下，加入BH3的THF溶液(370mL,1mol/L)，加毕45℃下反应11h。剧烈搅拌下，将反应液加入饱和NH4Cl(200mL)溶液淬灭反应，静置分层，有机相减压浓缩，水相用EtOAc(100mL×2)萃取，合并有机相并溶解上述浓缩的有机相，用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到无色液体(19.17g,73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:296.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将H2O(40.0mL)、KOAc(28.00g,285.31mmol)、TMSCF2Br(23.0mL,147.90mmol)依次加入(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25.00g,71.15mmol)的DCM(40mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液用DCM(100mL)和H2O(100mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(20g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M-56+H]+.
步骤四：((3R,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲酸苄酯的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(30mL,4mol/L)加入(2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.00g,49.83mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入EtOAc(80mL)稀释，依次用饱和Na2CO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(15.00g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.3[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将((3R,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)甲酸苄酯(12.00g,39.83mmol)、Pd2(dba)3(1.83g,2.00mmol)、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(1.40g,3.00mmol)、Cs2CO3(15.00g,46.04mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(10.44g,39.84mmol)依次加入1,4-二氧六环(140mL)中，100℃反应20h。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(14.84g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.2[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将Pd/C(1.00g,10％)加入4-((2S,4R)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(15.00g,34.45mmol)的MeOH(60mL)中，置换氢气，室温下反应24h。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(10.0g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(560mg,1.86mmol)、2,6-二甲基嘧啶-醇(255mg,2.05mmol)、PPh3(540mg,2.06mmol)加入THF(8mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(0.5mL,2.54mmol)，加毕，移置室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，浓缩液用甲基叔丁基醚(10mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(652mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(100mg,2.38mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.24mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，EtOAc(30mL)萃取，饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(50mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.2[M+H]+.
步骤九：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(60mg,0.16mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(40mg,0.15mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,6-二甲基嘧啶-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg,0.13mmol)、TEA(40mg,0.40mmol)依次加入DCM(3mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(40mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:614.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H),6.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.87(s,1H),5.60(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),3.95(t,J＝9.2Hz,1H),3.74–3.63(m,2H),3.17(dd,J＝15.3,4.7Hz,1H),3.12(q,J＝7.50Hz,2H),3.06(dd,J＝16.9,4.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.42(d,J＝9.7Hz,5H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
将实施例1步骤七中物料(2,6-二甲基嘧啶-醇)替换成其它反应底物，按照实施例1的步骤七～步骤九的方法制备得到表1中的目标化合物。
表1按照实施例1合成方法制备得到的目标化合物
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实施例30 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((4,4-二氟环己烷-1-基)甲酰氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将饱和NaHCO3溶液(25mL)加入(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯盐酸盐(3.00g,10.69mmol)的THF(25mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入CbzCl(2.0mL,14.21mmol)，加毕，移置室温下搅拌12h。反应液静置分层，分出上层有机相，减压浓缩，水相用EtOAc(30mL×2)萃取并溶解浓缩的有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(3.92g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:323.1[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.92g,10.36mmol)加入THF(30mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入LiBH4(400mg,11.02mmol)，加毕，室温下搅拌16h。反应液加入饱和NH4Cl(40mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(3.63g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:295.4[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将H2O(8mL)、KOAc(5.04g,51.40mmol)、TMSCF2Br(4.0mL,25.72mmol)依次加入(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.60g,10.27mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液加入DCM(50mL)稀释，用饱和NaCl(20mL×2)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(2.79mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:345.1[M-56+H]+.
步骤四：((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(8mL,4mol/L)加入(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50mg,3.75mmol)的DCM(4mL)溶液中，室温下搅拌4h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(20mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到褐色液体(950mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(900mg,3.00mmol)、Pd2(dba)3(274mg,0.30mmol)、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(210mg,0.45mmol)、Cs2CO3(1.20g,3.68mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(930mg,3.30mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，100℃反应14h。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(1.30g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(1.22g,29.08mmol)的H2O(8mL)溶液加入4-((2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(1.30g,2.90mmol)的MeOH(6mL)和THF(6mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(620mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.1[M+H]+.
步骤七：((3S,5S)-1-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯的合成
将HATU(705mg,1.85mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(470mg,1.71mmol)、4-((2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(600mg,1.43mmol)、TEA(0.6mL,4.32mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(900mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:641.3[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4S)-4-氨基-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
将Pd/C(80mg,10％)加入((3S,5S)-1-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄酯(900mg,1.41mmol)的MeOH(8mL)溶液中，置换氢气，室温下搅拌12h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(489mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.2[M+H]+.
步骤九：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((4,4-二氟环己烷-1-基)甲酰氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(211mg,0.55mmol)、4,4-二氟环己基甲酸(76mg,0.46mmol)、4-((2S,4S)-4-氨基-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺(233mg,0.46mmol)、TEA(140mg,1.38mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到白色固体(250mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:653.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.91(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(d,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(t,J＝75.2,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),5.49(dd,J＝15.3,7.9Hz,1H),4.28(d,J＝5.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.99(dd,J＝9.9,3.3Hz,1H),3.92–3.85(m,1H),3.59(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.28(dd,J＝14.9,7.4Hz,3H),3.14(d,J＝8.5Hz,2H),2.39–2.24(m,2H),2.09–1.97(m,3H),1.88–1.73(m,4H),1.67–1.59(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例31 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-(((4,4-二氟环己基)甲基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(225mg,3.75mmol)、4,4-二氟环己基甲醛(139mg,0.94mmol)、4-((2S,4S)-4-氨基-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺(426mg,0.94mmol)依次加入MeOH(6mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(177mg,2.82mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(576mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:639.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.22(t,J＝74.6Hz,1H),5.59(dd,J＝12.7,6.2Hz,1H),4.15–4.04(m,3H),3.55–3.46(m,2H),3.28(d,J＝7.9Hz,1H),3.18–3.01(m,4H),2.60–2.49(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.15–2.12(t,J＝13.0Hz,3H),1.84(d,J＝11.0Hz,2H),1.79–1.69(m,1H),1.67–1.61(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例32 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-(((4,4-二氟环己基)甲基)(甲基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(40mg,0.67mmol)、多聚甲醛(20mg,0.67mmol)、N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-(((4,4-二氟环己基)甲基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(100mg,0.16mmol)依次加入MeOH(4mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(75mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:653.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.19(t,J＝74.4Hz,1H),5.59(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),4.16–4.04(m,2H),3.86(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),3.55(dd,J＝9.3,6.9Hz,1H),3.36–3.27(m,1H),3.18–3.01(m,4H),2.96–2.86(m,1H),2.41–2.34(m,1H),2.29–2.22(m,4H),2.18(dd,J＝12.4,7.3Hz,1H),2.14–2.05(m,2H),2.04–1.96(m,1H),1.86(s,2H),1.79–1.63(m,5H),1.27(d,J＝7.5Hz,3H).
实施例33 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(170mg,2.83mmol)、(1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基甲醛(187mg,1.04mmol)、4-((2S,4S)-4-氨基-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺(480mg,0.95mmol)依次加入MeOH(8mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(177mg,2.82mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(500mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝6.9Hz,2H),6.68(s,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,2H),6.22(t,J＝74.6Hz,1H),5.59(dd,J＝12.6,6.4Hz,1H),4.14–4.10(m,1H),4.08(dd,J＝10.1,3.5Hz,2H),3.53–3.46(m,2H),3.28(d,J＝9.5Hz,1H),3.17–3.09(m,3H),3.05(dd,J＝17.0,5.0Hz,1H),2.53(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),2.48(dd,J＝11.4,6.4Hz,1H),2.27–2.21(m,1H),2.03(d,J＝13.4Hz,1H),1.98–1.88(m,4H),1.34–1.27(m,6H),0.97(q,J＝12.7Hz,2H).
实施例34 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(乙基(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(45mg,0.75mmol)、乙醛水溶液(82mg,0.74mmol,40％)、N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(100mg,0.15mmol)依次加入MeOH(4mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(60mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝6.9Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(d,J＝8.6Hz,3H),6.19(t,J＝74.4Hz,1H),5.59(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),3.87(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.53–3.47(m,1H),3.33–3.23(m,2H),3.19–3.02(m,4H),2.73–2.62(m,2H),2.40–2.30(m,2H),2.25(dd,J＝13.1,6.9Hz,1H),1.96(d,J＝11.6Hz,5H),1.31–1.25(m,6H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H),0.9 2–0.82(m,3H).
实施例35 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((环丙基甲基)(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(53mg,0.88mmol)、环丙甲醛(70mg,0.98mmol)、N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(100mg,0.15mmol)依次加入MeOH(3mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(50mg,0.80mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(60mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:725.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(t,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.3Hz,3H),6.18(t,J＝76.5Hz,1H),5.60(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.14–4.09(m,1H),4.07(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),3.87(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.56–3.51(m,1H),3.50–3.44(m,1H),3.30(t,J＝8.7Hz,1H),3.19–3.10(m,3H),3.06(dd,J＝16.9,4.9Hz,1H),2.51–2.46(m,2H),2.43(dd,J＝13.3,7.1Hz,1H),2.41–2.34(m,2H),2.00–1.94(m,5H),1.31–1.25(m,6H),0.92–0.80(m,4H),0.54–0.48(d,J＝7.6Hz,2H),0.12–0.06(m,2H).
实施例36 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(异丁基(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(40mg,0.67mmol)、异丁醛(86mg,0.48mmol)、N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(80mg,0.12mmol)依次加入MeOH(4mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(40mg,0.64mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(50mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:727.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝7.0Hz,1H),6.20(t,J＝74.4Hz,1H),5.62(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),4.10(t,J＝8.7Hz,2H),3.93–3.85(m,1H),3.51–3.89(m,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,1H),3.23–3.04(m,4H),2.46–2.29(m,3H),2.26–2.23(m,2H),2.04–1.92(m,5H),1.74–1.64(m,2H),1.32(t,J＝7.4Hz,6H),0.91(d,J＝5.6Hz,6H),0.86(s,2H).
实施例37 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将AcOH(81mg,1.35mmol)、4-(三氟甲基)噻唑-2-甲醛(82mg,0.45mmol)、4-((2S,4S)-4-氨基-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺(230mg,0.45mmol)依次加入MeOH(4mL)中，室温搅拌1h后，加入NaBH3CN(85mg,1.35mmol)，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(200mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.68(m,3H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.9Hz,2H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.59(dd,J＝12.7,6.2Hz,1H),4.24(d,J＝15.9Hz,1H),4.18–4.12(m,4H),3.69–3.64(m,1H),3.54(dd,J＝10.3,5.9Hz,1H),3.38(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),3.18–3.02(m,4H),2.41–2.34(m,1H),2.11(d,J＝13.7Hz,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例38 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
以(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯为原料按照实施例1步骤一～步骤六的方法制备得到标题化合物，得到淡黄色液体(4.80g,31％)。
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.66mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(231mg,1.00mmol)、K2CO3(275mg,1.99mmol)加入DMF(4mL)中，100℃下反应24h。反应液加入EtOAc(60mL)稀释，用H2O(20mL×2)洗涤，再用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(40mg,13％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.0[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(30mg,0.72mmol)的H2O(0.5mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(30mg,0.07mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(10mL)萃取，用饱和NaCl溶液(5mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(20mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(26mg,0.07mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(13mg,0.05mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(20mg,0.05mmol)、TEA(13mg,0.13mmol)依次加入DCM(1mL)中，室温下搅16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(20mL)，依次用HCl溶液(10mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤、饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(25mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝74.1Hz,1H),5.81(t,J＝4.6Hz,1H),5.59(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),3.90–3.83(m,2H),3.74(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.19–3.02(m,4H),2.58(d,J＝14.9Hz,1H),2.50–2.41(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例39 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
0℃下，将NaH(60mg,1.50mmol,60％)加入到4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,1.00mmol)的DMF(4mL)溶液中，移置室温反应30min，加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(0.2mL,1.25mmol)，室温下继续反应14h。反应液加入EtOAc(40mL)稀释，用H2O(15mL×2)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到白色固体(300mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(160mg,3.81mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.63mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(241mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.3[M+H]+.
步骤三：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(260mg,0.68mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(160mg,0.58mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(240mg,0.52mmol)、TEA(0.20mL,1.44mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(280mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:682.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,2H),6.25(t,J＝74.6Hz,1H),5.59(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),4.61(d,J＝11.8Hz,1H),4.53(d,J＝11.8Hz,1H),4.34(t,J＝4.6Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.98(t,J＝10.7Hz,1H),3.65(d,J＝11.0Hz,1H),3.48(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.17–3.01(m,4H),2.45(d,J＝14.1Hz,1H),2.19–2.09(m,1H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例40 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(530mg,1.76mmol)以及5-溴-2-氟-吡啶(0.5mL,5mmol)溶于无水THF(20mL)中。然后加入t-BuOK(500mg,4.32mmol)，反应液室温下搅拌反应12h。反应液减压浓缩，浓缩液用DCM(20mL)稀释，依次用饱和Na2CO3溶液(35mL)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(780mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.9[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)，环丙基硼酸(50mg,0.58mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，并加入Cs2CO3(100mg,0.31mmol)。反应液在氮气保护下100℃反应14h。反应结束后将反应液降至室温后过滤，滤液经减压浓缩后加入NaHCO3溶液(20mL)，并加入DCM(34mL)萃取，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(77mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(77mg,0.18mmol)用MeOH(5mL)溶解，并加入LiOH(190mg,4.44mmol)。反应室温搅拌22h。反应结束后向反应液中加入HCl溶液(5.5mL,1.0mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(50mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.1[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(39mg,0.16mmol)，4-((2S,4S)-4-((5-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)，HATU(62mg,0.16mmol)和DIPEA(0.3mL,2mmol)溶于DCM(14mL)，反应液室温搅拌反应16h。将反应液用DCM(40mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(60mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:625.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,2H),7.69(dd,J＝27.7,7.5Hz,4H),6.63(s,4H),6.23(t,J＝74.5Hz,1H),5.66(d,J＝59.3Hz,2H),4.17(s,2H),4.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.70(s,2H),3.23–2.93(m,4H),2.43(t,J＝14.5Hz,2H),1.85(s,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.8Hz,2H),0.63(s,2H).
实施例41 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-氟-5-甲氧基吡啶(65mg,0.51mmol)，4-((2S,4S)-2-(二氟甲氧基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(128mg,0.42mmol)，t-BuOK(71mg,0.64mmol)溶于THF(10mL)，置换N2，加热至80℃回流，反应10h。加水淬灭反应，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(0.12g,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(120mg,0.29mmol)溶于MeOH(5mL)中，向其中加入LiOH(35mg,1.46mmol)的H2O(5mL)溶液，室温下搅拌24h。加入稀盐酸调节溶液的pH至酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.105g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395[M+H]+.
步骤三：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)吡咯-1-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol),(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙氰(16mg,0.058mmol)，HATU(24mg,0.064mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.016mL,0.12mmol)，室温搅拌24h。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)得到白色固体(18mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:615[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),6.69(t,J＝9.4Hz,3H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(t,J＝74.5Hz,1H),5.71(s,1H),5.62(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.29–4.12(m,2H),4.03(t,J＝9.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.13(dt,J＝7.1,6.4Hz,4H),2.54–2.34(m,2H),1.36–1.27(m,3H).
实施例42 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(530mg,1.76mmol)以及5-溴-2-氟吡啶(0.5mL,5mmol)溶于无水THF(20mL)中。然后加入t-BuOK(500mg,4.32mmol)，室温下反应。反应结束后将反应液减压浓缩，浓缩液用DCM(20mL)稀释，依次用饱和Na2CO3溶液(35mL)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(780mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.9[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)，甲基硼酸(50mg,0.84mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，并加入Cs2CO3(100mg,0.31mmol)。反应液在氮气保护下80℃反应16h。反应结束后冷却至室温后过滤，滤液经减压浓缩后加入NaHCO3溶液(20mL)，并用DCM(34mL)萃取，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(70mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(70mg,0.18mmol)用MeOH(5mL)溶解，继续加入LiOH(190mg,4.44mmol)。室温反应19h。向反应液中加入HCl溶液(1.5mL,0.1mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(30mg,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:379.2[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(36mg,0.15mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(40mg,0.11mmol)，HATU(48mg,0.12mmol)和DIPEA(0.3mL,2mmol)溶于DCM(12mL)中，反应液室温搅拌反应15h。将反应液用DCM(40mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(15mg,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:599.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,3H),6.23(t,J＝74.5Hz,1H),5.74(s,1H),5.59(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.21–4.13(m,2H),4.01(t,J＝9.7Hz,1H),3.68(d,J＝15.2Hz,2H),3.17–3.03(m,4H),2.45(d,J＝14.2Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),2.23(d,J＝17.5Hz,3H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例43 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(150mg,0.33mmol)，异丙基硼酸(50mg,0.57mmol)，Pd(dppf)Cl2(30mg,0.040mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，并加入Cs2CO3(120mg,0.37mmol)。反应液在氮气保护下80℃反应14h。将反应液降温至室温后过滤，滤液经减压浓缩后加入NaHCO3溶液(20mL)，并加入DCM(34mL)萃取，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(80mg,64％)。
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(80mg,0.21mmol)用MeOH(5mL)溶解，继续加入LiOH(90mg,2.10mmol)。室温反应16h。向反应液中加入HCl溶液(1.5mL,0.1mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(57mg,74％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2[M+H]+.
步骤三：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(31mg,0.13mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(50mg,0.14mmol)，HATU(62mg,0.16mmol)和DIPEA(0.3mL,2mmol)溶于DCM(10mL)中。室温反应16h。将反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(20mg,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17(d,J＝3.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(dd,J＝20.4,7.6Hz,3H),6.94–6.87(m,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.23(t,J＝74.5Hz,1H),5.78(s,1H),5.59(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),4.23–4.10(m,2H),4.01(t,J＝9.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.17–3.01(m,4H),2.47(d,J＝14.3Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例44 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(260mg,0.86mmol)溶于DCM(15mL)中，加入TEA(0.44mL,3.40mmol)，DMAP(86mg,0.67mmol)，冷却至0℃，加入甲磺酰氯(0.2mL,3.00mmol)，缓慢冷却至室温，继续搅拌5h。DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(0.31g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(133mg,0.35mmol)，4-(三氟甲基)-1H-咪唑(71mg,0.52mmol)和K2CO3(96mg,0.69mmol)溶于干燥的DMF(15mL)中，80℃反应5h。冷却至室温，加入饱和NaCl溶液洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(0.13g,88％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(45mg,0.11mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入LiOH(5mg,0.21mmol)，室温反应12h。加入稀盐酸调节pH至酸性，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(40mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(44mg,0.16mmol)，HATU(68mg,0.18mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.035mL,0.27mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(23mg,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:626[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,0.5H),7.44(s,1H),7.38(m,0.5H),7.15(m,0.5H),6.75(m,0.5H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),6.20(t,J＝73.8Hz,1H),5.62(d,J＝5.9Hz,1H),4.98(dd,J＝25.4,13.7Hz,1H),4.91–4.82(m,1H),4.33(s,1H),4.08(d,J＝9.8Hz,1H),4.04–3.95(m,1H),3.91(dd,J＝10.4,6.1Hz,1H),3.86–3.77(m,1H),3.25–3.04(m,3H),3.00–2.87(m,1H),2.54–2.41(m,1H),1.38(d,J＝12.3Hz,3H).
实施例45 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑的合成
将K2CO3(1.82g,12.77mmol)和CuO(101mg,1.27mmol)加入4-甲氧基苯硼酸(925mg,6.09mmol)和4-甲基咪唑(700mg,8.53mmol)的MeOH/H2O(6mL/6mL)溶液中，室温反应24h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入EtOAc(40mL)稀释，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(300mg,19％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:189.2[M+H]+.
步骤二：4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚的合成
-10℃下，将BBr3(0.50mL,5.03mmol)加入1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(300mg,1.59mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温反应3h。加入MeOH(6mL)淬灭反应，减压浓缩，加入EtOAc(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(226mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将K2CO3(546mg,3.95mmol)、4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚(220mg,1.26mmol)和4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.32mmol)依次加入DMF(6mL)溶液中，100℃反应24h。冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(400mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.1[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(220mg,5.24mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(400mg,0.87mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温反应18h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，加入用EtOAc(30mL)，析出大量白色固体，将混合液过滤，干燥，得到白色固体(300mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(385mg,1.01mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(204mg,0.74mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(300mg,0.68mmol)、TEA(0.3mL,2.16mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应20h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)，依次用NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(250mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,3H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.00–6.94(m,3H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.59(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H),5.14(t,J＝4.6Hz,1H),4.24–4.14(m,2H),3.99(t,J＝9.2Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.69(dd,J＝11.4,4.7Hz,1H),3.18–3.02(m,4H),2.56–2.49(m,1H),2.43–2.33(m,1H),2.29(s,3H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例46 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.73mmol)溶于DCM(5mL)，-25℃下，依次加入DIPEA(0.21mL,1.30mmol)和Tf2O(0.16mL,0.95mmol)，-25℃反应4h。向反应液中加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NH4Cl(30mL×2)、饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，合并有机相用无水Na2SO4干燥，冰浴下减压浓缩，得到黄色油状物(280mg,88.5％)。
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(280mg,0.65mmol)，(1r,4r)-4-甲氧基环己胺(194mg,1.50mmol)，K2CO3(349mg,2.53mmol)溶于ACN(5mL)中，80℃反应6h。减压浓缩，浓缩液中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，DCM(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂:DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物(265mg,99.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:413.3[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(265mg,0.64mmol)，LiOH·H2O(296mg,7.05mmol)溶于THF/MeOH/H2O(2mL/1mL/1mL)中，室温反应24h。减压浓缩，浓缩液中加入1.0M的HCl溶液(10mL)，调节pH至6左右，EtOAc(20mL×3)萃取，DCM(20mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到白色固体(110mg,43.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(((1r,4S)-4-甲氧基环己基)氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(110mg,0.28mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(95mg,0.40mmol)，EDCI(163mg,0.85mmol)，HOBT(123mg,0.91mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入DIPEA(0.25mL,1.50mmol)，室温反应20h。向反应液中加入DCM(50mL)，依次用饱和NH4Cl溶液(20mL×2)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂:DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体60mg，近一步PTLC分离，得到棕色固体(28mg,16.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:619.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(t,J＝76Hz,1H),6.66(s,2H),5.49(dd,J＝15.6,8.5Hz,1H),4.08(d,J＝5.9Hz,2H),4.00(d,J＝5.6Hz,1H),3.50(s,2H),3.47(d,J＝4.3Hz,2H),3.30(d,J＝6.8Hz,2H),3.27(s,1H),3.25(s,1H),3.22(s,3H),3.15(s,1H),3.13(s,1H),3.08(s,1H),2.03–1.86(m,6H),1.31(dd,J＝27.2,12.1Hz,3H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例47 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.00g,40.77mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(6.60g,40.71mmol)、PPh3(11.80g,44.99mmol)加入THF(120mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(11.0mL,55.87mmol)，加毕，移置室温下反应24h。反应液减压浓缩，浓缩液用甲基叔丁基醚(80mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(13.56g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2[M+Na]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(18.00g,46.22mmol)加入THF(200mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入LiBH4(2.00g,91.80mmol)，加毕，室温下搅拌14h。反应液加入饱和NH4Cl(60mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(14.23g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将H2O(1mL)、KOAc(488mg,4.97mmol)、TMSCF2Br(0.40mL,2.60mmol)依次加入(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.83mmol)的DCM(1mL)溶液中，室温下反应24h。反应液加入DCM(30mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(280mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.1[M+Na]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.68mmol)的DCM(6mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，浓缩液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(211mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:312.3[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(200mg,0.64mmol)、Pd2(dba)3(58mg,0.06mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(55mg,0.10mmol)、Cs2CO3(418mg,1.28mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(252mg,0.96mmol)依次加入1,4-二氧六环(6mL)中，100℃反应24h。反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩液加入DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(220mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.2[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(414mg,9.87mmol)的H2O(2mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(220mg,0.49mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(170mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.2[M+H]+.
步骤七：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(99mg,0.52mmol)、HOBT(70mg,0.52mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(124mg,0.45mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(150mg,0.35mmol)、TEA(105mg,1.04mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌22h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(182mg,80％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:652.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.9Hz,2H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),6.22(t,J＝74.2Hz,1H),5.59(dd,J＝12.3,6.6Hz,1H),5.17(t,J＝4.8Hz,1H),4.24–4.20(m,1H),4.17(dd,J＝10.1,4.3Hz,1H),3.96(t,J＝9.7Hz,1H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.71(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.16(dd,J＝17.0,6.5Hz,1H),3.11(t,J＝7.4Hz,2H),3.06(dd,J＝16.9,4.9Hz,1H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
表2中目标化合物可以合适的物料按照实施例47的方法进行制备，例如：
1)将实施例47步骤五中物料(4-碘苯甲酸甲酯)替换成其它反应底物，并与步骤四制备的中间体((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷)按照实施例47的步骤五～步骤七的方法制备得到表2中目标化合物；或者
2)将实施例47步骤七中物料((S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐)替换成其它反应底物，并与步骤六中的中间体(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸)按照实施例47步骤七的方法制备得到表2中目标化合物；或者
3)将实施例47步骤一中物料(4-(三氟甲基)苯酚)替换成其它反应底物，并与步骤一中的另一起始物料((2S,4R)-1-叔丁基-2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯)按照实施例47步骤一～步骤七的方法制备得到表2中目标化合物；或者
4)将实施例47步骤三中的试剂TMSCF2Br替换成TMSCF3，任选地将实施例47步骤五中物料(4-碘苯甲酸甲酯)替换成其它反应底物，并与步骤二得到的中间体(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按照实施例47步骤三～步骤七的方法制备得到表2中目标化合物。
表2按照实施例47合成方法制备得到的目标化合物
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实施例74 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将实施例47步骤一中的起始物料(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯替换成(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯，并按照实施例47的步骤一～步骤七的方法制备得到标题化合物，为白色固体(70mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:652.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝7.5Hz,2H),7.76–7.70(d,J＝6.9Hz,2H),7.64(d,J＝6.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(t,J＝6.6Hz,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.21(t,J＝74.1Hz,1H),5.59(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),5.21–5.15(m,1H),4.35(d,J＝3.5Hz,1H),4.02–3.96(m,2H),3.92(dd,J＝10.6,5.8Hz,1H),3.54(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.18–3.02(m,4H),2.58–2.44(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例75 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
室温下，将(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(361mg,1.00mmol)溶于DCM(20mL)中，加入HCl的甲醇溶液(0.5mL,4.0M)，反应5h。加入饱和Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色液体(253mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
将((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(253mg,0.97mmol)溶于THF(15mL)中，加入饱和NaHCO3溶液25mL，后加入氯甲酸苄酯(171mg,1.00mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色液体(378mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396[M+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
0℃下，将MsCl(0.40mL,5.17mmol)加入TEA(0.90mL,6.46mmol)和(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.00g,2.53mmol)的DCM(16mL)溶液中，加毕，移置室温下反应17h。应液加入饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭反应，加入DCM(20mL)稀释，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(940mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(900mg,1.90mmol)和N(n-Bu)4CN(765mg,2.85mmol)加入ACN(12mL)中，85℃下反应8h。反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(552mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:405.2[M+H]+.
步骤五：2-((2S,4S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯的合成
将HCl的MeOH溶液(8mL,20％)加入(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(550mg,1.36mmol)的MeOH(4mL)溶液中，70℃反应20h。减压浓缩，得到黄色液体(300mg,73％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:304.3[M+H]+.
步骤六：(2S,4S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将NaHCO3(443mg,5.27mmol)的H2O(2mL)溶液加入2-((2S,4S)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(200mg,0.66mmol)的THF(6mL)溶液中，再加入CbzCl(0.20mL,1.42mmol)，室温反应17h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)和EtOAc(10mL)稀释，静置分层，分出上层有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(250mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.3[M+H]+.
步骤七：(2R,4S)-2-(2-(羟基乙基))-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4S)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(200mg,0.46mmol)加入THF(4mL)中，移置0℃下，加入LiBH4(40mg,1.84mmol)，加毕，室温反应12h。反应液加入饱和NH4Cl(15mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出有机相，水相用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(85mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.3[M+H]+.
步骤八：(2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将H2O(1mL)、KOAc(230mg,2.34mmol)、TMSCF2Br(0.30mL,1.93mmol)依次加入(2R,4S)-2-(2-(羟基乙基))-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(80mg,0.20mmol)的DCM(1mL)溶液中，室温反应17h。反应液加入DCM(30mL)稀释，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(65mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H]+.
步骤九：(2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
氢气氛围下，将Pd/C(20mg,10％)加入(2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(60mg,0.13mmol)的MeOH(6mL)溶液中，室温下反应12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体(42mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+H]+.
步骤十：4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(40mg,0.12mmol)、Pd2(dba)3(11mg,0.01mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(10mg,0.02mmol)、Cs2CO3(40mg,0.12mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(32mg,0.12mmol)依次加入1,4-二氧六环(3mL)中，100℃反应12h。冷却至室温，减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(35mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.3[M+H]+.
步骤十一：4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(75mg,1.79mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(40mg,0.09mmol)的MeOH(4mL)溶液中，室温反应24h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(20mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.0[M+H]+.
步骤十：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(29mg,0.15mmol)、HOBT(20mg,0.15mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(30mg,0.13mmol)、4-((2R,4S)-2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(45mg,0.10mmol)、TEA(20mg,0.20mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下反应12h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(20mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.26(t,J＝74.5Hz,1H),5.62(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),5.18(s,1H),4.20(t,J＝7.9Hz,1H),4.04–3.99(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.75(d,J＝2.3Hz,2H),3.22–3.11(m,3H),3.08(dd,J＝17.0,5.0Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.36(d,J＝14.0Hz,1H),2.30–221(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例76 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将AgOTf(564mg,2.20mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环-2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(389mg,1.10mmol)、KF(170mg,2.93mmol)和(2R,4S)-2-(2-(羟基乙基))-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(300mg,0.73mmol)依次加入到DCM(8mL)中，然后加入2-氟吡啶(0.21mL,2.40mmol)和TMSCF3(0.31mL,2.10mmol)，室温下反应40h。将反应液过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(80mg,23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1[M+H]+.
步骤二：(2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
氢气氛围下，将Pd/C(30mg,10％)加入(2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(160mg,0.34mmol)的MeOH(10mL)溶液中，室温下反应24h。反应液过滤，减压浓缩，得到无色液体(52mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.1[M+H]+.
步骤三：4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(50mg,0.15mmol)、Pd2(dba)3(26mg,0.03mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg,0.04mmol)、Cs2CO3(94mg,0.29mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(50mg,0.19mmol)依次加入1,4-二氧六环(4mL)中，100℃反应17h。反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(56mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.0[M+H]+.
步骤四：4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(100mg,2.38mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(56mg,0.12mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌24h。反应液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(31mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.1[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(27mg,0.14mmol)、HOBT(19mg,0.14mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(23mg,0.08mmol)、4-((2R,4S)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(31mg,0.07mmol)、TEA(21mg,0.21mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温反应12h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(25mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:684.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,3H),5.62–5.57(m,1H),5.18(s,1H),4.22–4.10(m,2H),4.06–3.99(m,1H),3.74(d,J＝2.4Hz,2H),3.20–3.14(m,1H),3.11(q,J＝7.40Hz,2H),3.06(dd,J＝16.9,4.9Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.35–2.24(m,2H),2.11–2.02(m,1H),1.29(t,J＝7.40Hz,3H).
实施例77 N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-吡咯烷)苯甲酰胺
/>
步骤一：(2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
-10℃条件下，将NaH(82mg,2.05mmol,60％)加入(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(304mg,0.84mmol)的DMF(5.0mL)溶液中。反应0.5h后，向上述溶液中加入碘乙烷(0.3mL,4.00mmol)，反应5h。加水淬灭反应，加入EtOAc(5mL×3)萃取，饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(235mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.4[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷
室温下，将(2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(83mg,0.21mmol)溶于DCM(3mL)中，加入HCl(0.5mL,3.00mmol,20％水溶液)，反应6h。加入饱和Na2CO3溶液淬灭反应，加入DCM(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体(62mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:290.5[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯
氮气保护下，将(2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(62mg,0.21mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(121mg,0.46mmol)，PdOAc2(10mg,0.045mmol)，Cs2CO3(92mg,0.28mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg,0.026mmol)依次加入1,4-二氧六环(5.0mL)中，100℃反应12h。冷却至室温，加水淬灭反应，加入EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(46mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.3[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
将4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(153mg,0.36mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入H2O(3mL)和LiOH(630mg,2.60mmol)，室温下反应12h，加入稀盐酸溶液将溶液pH调至酸性，加入EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(99mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411[M+H]+.
步骤五：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1-吡咯烷)苯甲酰胺
将4-((2S,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(115mg,0.28mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(85mg,0.31mmol)，HOBT(52mg,0.38mmo)和EDCI(102mg,0.53mmol)溶于DCM(25mL)中，加入DIPEA(100mg,0.771mmol)，室温反应12h后，加水淬灭反应，加入EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(65mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:630.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(dd,J＝12.4,6.2Hz,1H),5.14(t,J＝4.4Hz,1H),3.73(td,J＝8.9,4.2Hz,3H),3.56–3.40(m,3H),3.22–3.00(m,4H),2.51(d,J＝14.2Hz,1H),2.38(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H),1.16(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例78 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-甲基1-叔丁基4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.00g,7.75mmol)、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇(1.50g,7.75mmol)、PPh3(2.35g,8.96mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(2.00mL,10.16mmol)，加毕，移置室温下反应24h。反应液减压浓缩，浓缩液用甲基叔丁基醚(50mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(3.00g,96％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:346.2[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-2-甲基1-叔丁基4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.30g,5.47mmol)加入THF(30mL)溶液中，移置0℃下，缓慢加入LiBH4(325mg,14.92mmol)，加毕，室温下反应15h。加入饱和NH4Cl(20mL)溶液淬灭反应，静置分层，分出有机相，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(2.60g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将H2O(12mL)、KOAc(8.0g,80.30mmol)、TMSCF2Br(8.50mL,55.00mmol)依次加入(2S,4S)-2-羟甲基-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.50g,6.70mmol)的DCM(12mL)溶液中，室温反应19h。反应液加入DCM(50mL)稀释，用饱和NaCl(20mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(2.25g,79％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:446.1[M+Na]+.
步骤四：(2S,4S)-2-(二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(3.0mL,4mol/L)加入(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.20g,5.20mmol)的DCM(10mL)溶液中，室温反应13h。减压浓缩，浓缩液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色液体(1.52g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:324.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-(二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷(1.50g,4.64mmol)、Pd2(dba)3(425mg,0.46mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(403mg,0.70mmol)、Cs2CO3(2.27g,6.97mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(1.58g,6.03mmol)依次加入1,4-二氧六环(20mL)中，100℃反应23h。冷却至室温，减压浓缩，浓缩液加入DCM(60mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体(1.62g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(3.00g,71.50mmol)的H2O(8mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.60g,3.50mmol)的MeOH(8mL)和THF(8mL)溶液中，室温下反应15h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(3mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到浅黄色固体(1.42g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+.
步骤七：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺的合成
将EDCI(64mg,0.33mmol)、HOBT(45mg,0.33mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(70mg,0.25mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)、TEA(70mg,0.69mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应17h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体(80mg,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(s,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),6.57(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.59(dd,J＝12.3,6.2Hz,1H),5.03(t,J＝4.6Hz,1H),4.22–4.13(m,2H),3.95(t,J＝9.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.3Hz,1H),3.65(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.16–3.02(m,4H),2.49(d,J＝14.3Hz,1H),2.39–2.29(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例79 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酰基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸酯(3.00g,11.00mmol)溶于THF(20mL)中，冷却至-50℃后，向其中加入i-PrMgBr(11mL,11.00mmol,1mol/L)，反应0.5h，升至室温继续反应0.5h，冷却至-50℃，加入2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.50g,13.00mmol)，反应0.5h后，升至室温，反应5小时，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状液体(2.00g,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:322[M+H]+.
步骤二：4-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰基)苯甲酸甲酯(2.00g,6.20mmol)溶于DCM(10mL)中，加入三氟乙酸(1.6mL,24.00mmol)，室温下反应2h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(1.10g,87％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:204[M+H]+.
步骤三：4-(吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)苯甲酸甲酯(2.23g,11.00mmol)溶于THF(12mL)和MeOH(5mL)中，室温下缓慢加入NaBH4(0.11g,2.90mmol)。反应12h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色液体(1.12g,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:206[M+H]+.
步骤四：2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.25g,11.00mmol)溶于DCM(10mL)中后加入TEA(3.6mL,28.00mmol)，Boc2O(2.87g,13.10mmol)，室温反应5h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(1.05g,31％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:306[M+H]+.
步骤五：4-(1-((叔丁氧基)羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸的合成
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,3.44mmol)溶于MeOH(10mL)和H2O(5mL)中，室温反应12h，加稀盐酸调节pH至酸性，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得白色固体(0.88g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292[M+H]+.
步骤六：2-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(1-((叔丁氧基)羰基)吡咯烷-2-基)苯甲酸(210mg,0.72mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(206mg,0.86mmol)和HATU(332mg,0.86mmol)溶于DCM(12mL)中后，在加入TEA(0.22mL,1.70mmol)，室温反应12h，加水淬灭反应，EtOAc(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(220mg,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:512[M+H]+.
步骤七：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
将2-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.29mmol)溶于DCM(10mL)中，后缓慢加入TFA(0.10mL,1.30mmol)，室温反应2h，加饱和Na2CO3溶液调节pH至中性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体(120mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412[M+H]+.
步骤八：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-基)苯甲酰胺
将N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(吡咯烷-2-基)苯甲酰胺(120mg,0.29mmol)溶于MeOH(10mL)中后，加入4-(三氟甲基)苯甲醛(61mg,0.35mmol)，加入NaBH3CN(7mg,0.11mmol)，室温反应12h，加水淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(84mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:570.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(t,J＝8.5Hz,4H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(dd,J＝12.6,6.2Hz,1H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.48(t,J＝8.2Hz,1H),3.25–3.03(m,7H),2.31–2.17(m,4H),1.30(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例80 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL,4mol/L)加入(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,2.77mmol)的DCM(3mL)溶液中，室温反应12h。反应液减压浓缩，得到褐色固体(600mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
氮气保护下，将(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(600mg,2.30mmol)、Pd2(dba)3(210mg,0.23mmol)、2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(160mg,0.34mmol)、Cs2CO3(748mg,2.30mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(0.45mL,2.60mmol)依次加入1,4-二氧六环(10mL)中，100℃反应24h。冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色液体(460mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(488mg,11.63mmol)的H2O(3mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(460mg,1.16mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温反应16h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(390mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(180mg,0.47mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(82mg,0.34mmol)、4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(120mg,0.31mmol)、TEA(95mg,0.94mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应18h。反应液减压浓缩，加入DCM(30mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(50mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:602.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(s,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),5.58(dd,J＝13.3,6.2Hz,1H),5.13(s,1H),4.10(d,J＝3.8Hz,1H),3.89(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.79–3.71(m,2H),3.68(dd,J＝11.5,4.8Hz,1H),3.15–3.01(m,4H),2.48–2.38(m,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例81 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
-10℃下，将(S)-1-叔丁基2-甲基4-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯(19.91g,81.90mmol)和DIPEA(23.1mL,139.77mmol)溶于DCM(100mL)中，逐滴加入Tf2O(18.0mL,106.99mmol)，1h滴毕，升至室温反应8h。反应结束后向反应液中缓慢加入H2O(65mL)淬灭反应，萃取有机相，水相用DCM(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM(v/v)＝10/1)，得到淡黄色透明油状物(29.00g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.1[M+Na]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.74(dd,J＝18.9,1.7Hz,1H),5.13–4.94(m,1H),4.46–4.22(m,2H),3.78(s,3H),1.47(d,J＝22.2Hz,9H).
步骤二：(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯的合成
氮气保护下，将(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(16.00g,84.20mmol)，(S)-1-叔丁基2-甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(29.00g,77.30mmol)以及Pd(dppf)Cl2(2.00g,2.65mmol)溶于1,4-二氧六环(80.0mL)中，然后加入Cs2CO3(25.10g,77.00mmol)，100℃反应10h。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用DCM(80mL)稀释浓缩液，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL)和饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体(25.40g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.2[M+Na]+.
步骤三：(S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯的合成
将(S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二羧酸酯(7.10g,19.10mmol)用无水THF(45mL)溶解，反应液冷却至-10℃，加入LiBH4(830mg,37.40mmol)，室温反应8h。向反应液中滴加饱和NH4Cl溶液(35mL)淬灭反应，混合液减压浓缩，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色透明油状物(4.80g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:244.1[M-100+H]+.
步骤四：(2S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
氢气氛围下，将(S)-2-(羟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁基酯(3.05g,8.88mmol)溶于EtOAc(30mL)中，加入Pd/C(280mg,10％)，室温搅拌6h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色透明液体(3.00g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.1[M-100+H]+.
步骤五：((2S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇的合成
将(2S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2.01g,5.40mmol)溶于DCM(30mL)和TFA(25mL)中，室温反应5h。反应液用DCM(80mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液(50mL)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(1.00g,68％)。
步骤六：4-((2S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将((2S)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.00g,4.08mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(1.46g,5.31mmol)，Pd2(dba)3(373mg,0.41mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(354mg,0.61mmol)和Cs2CO3(2.66g,8.16mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，100℃反应16h。将反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用DCM(80mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得褐色固体(1.12g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将TMSCF2Br(2.0mL,12.80mmol)滴加入将4-((2S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(600mg,1.58mmol)和KOAc(1.60g,16.10mmol)的DCM/H2O(2.0mL/2.0mL)溶液中，室温反应15h。反应液缓慢倒入H2O(45mL)中，然后加入DCM(30mL×2)萃取，合并有机相并用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到棕色油状物(420mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.1[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(350mg,8.17mmol)溶于H2O(3mL)中，加入4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(420mg,0.98mmol)的THF(10mL)溶液中，升温至55℃反应6h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩液于0℃下缓慢滴加HCl溶液(1mol/L)，调节体系pH至6左右，然后用EtOAc(50mL×2)萃取，有机相用饱和NaCl(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，经手性制备色谱分离(色谱柱：Chiralpak AD-H(4.6mm*250mm,5μm)；流动相：正己烷:乙醇＝20:80；等度洗脱；流速：1mL/min)，得到白色固体(40mg,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.1[M+H]+.
步骤九：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(40mg,0.17mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)，HATU(80mg,0.21mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(20mL)中，室温反应14h。将反应液用DCM(20mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(50mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:636.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(dd,J＝13.8,8.2Hz,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.74–6.69(m,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.39–5.99(m,1H),5.61(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),4.29(d,J＝4.3Hz,1H),4.11(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),3.94–3.83(m,2H),3.59(t,J＝9.5Hz,1H),3.51(dt,J＝17.2,8.5Hz,1H),3.11(pd,J＝17.2,5.8Hz,4H),2.82–2.71(m,1H),2.31–2.21(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例82 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g,5.34mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(865mg,5.34mmol)、PPh3(2.00g,5.83mmol)加入THF(20mL)中，移置0℃下，缓慢加入DIAD(1.40mL,7.11mmol)，加毕，将反应移置室温下反应21h。反应液减压浓缩，浓缩液用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，置于-20℃下搅拌，析出大量白色不溶固体，趁冷过滤，用冷的甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色液体(1.76g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:276.2[M-56+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷的合成
将HCl的甲醇溶液(2mL,20％)加入(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg,2.42mmol)的DCM(8mL)溶液中，室温下反应9h。反应液减压浓缩，得到浅红色液体(558mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:232.2[M+H]+.
步骤三：(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷(600mg,2.60mmol)、Pd2(dba)3(237mg,0.26mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(225mg,0.39mmol)、Cs2CO3(1.26g,3.87mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(884mg,3.37mmol)依次加入1,4-二氧六环(16mL)中，100℃反应15h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，浓缩液用DCM(50mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(850mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.3[M+H]+.
步骤四：(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(2.00g,47.70mmol)的H2O(6mL)溶液加入(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(850mg,2.33mmol)的MeOH(6mL)和THF(6mL)溶液中，室温下反应19h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(3mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(25mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(550mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将EDCI(65mg,0.34mmol)，HOBT(46mg,0.34mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(60mg,0.25mmol)，(S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.23mmol)和TEA(46mg,0.45mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应18h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(65mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:572.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(d,J＝8.7Hz,2H),5.49(dd,J＝15.4,8.0Hz,1H),5.31(s,1H),3.75(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.47(d,J＝11.4Hz,2H),3.31–3.24(m,3H),3.14(d,J＝6.9Hz,2H),2.41–2.32(m,1H),2.27–2.20(m,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
将实施例82步骤三中物料(4-碘苯甲酸甲酯)替换成其它反应底物，并与步骤二制备的中间体((S)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷)按照实施例82的步骤三～步骤五的方法制备得到表3中目标化合物；或者将实施例82步骤五中物料((S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐)替换成其它反应底物，并与步骤四中的中间体((S)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸)按照实施例82步骤五的方法制备得到表3中目标化合物。
表3按照实施例82合成方法制备得到的目标化合物
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实施例89 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
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步骤一：(2S,4S)-1-苄基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
0℃下，向(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(6.6g,27mmol)的二氯甲烷(25mL,390mmol)溶液中慢慢加入HCl的1,4-二氧六环(30mL,120mmol)溶液，室温反应过夜，停止反应，TLC监测原料消失，减压浓缩得到白色固体粉末(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐4.9g。0℃下，向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(4.9g,27mmol)，氯甲酸苄酯(3.9mL,27mmol)的THF(20mL)和H2O(20mL)溶液中慢慢加入TEA(12mL,86.1mmol)，室温反应24小时后，停止反应，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)稀释，EtOAc萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到无色油状物(5.8g,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.49–7.30(m,5H),5.14(dt,J＝22.0,12.4Hz,2H),4.53–4.34(m,2H),3.85–3.58(m,5H),3.32(dd,J＝62.2,9.3Hz,1H),2.35(tdd,J＝14.3,9.8,4.6Hz,1H),2.15(dd,J＝13.9,4.8Hz,1H)。
步骤二：(2S,4S)-1-苄基2-甲基4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
0℃下，向(2S,4S)-1-苄基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.40g,8.59mmol)，TEA(1.4mL,10mmol)的THF(25mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.2mL,9.2mmol)，室温反应1.5小时后，停止搅拌，硅藻土过滤，石油醚冲洗，浓缩得到淡黄色油状产物(2S,4S)-1-苄基2-甲基4-((三甲基硅基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯。-60℃下，向(2S,4S)-1-苄基-2-甲基-4-((三甲基硅基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯和4-三氟甲基环己酮(1.43g,8.61mmol)的二氯甲烷(30mL,468.0mmol)溶液中依次加入三乙基硅烷(1.52mL,9.42mmol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(700μL,4.168mmol)，升温至0℃，反应12小时后，停止反应，加EtOAc稀释(50mL)，饱和NaHCO3调至中性，EtOAc萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)得到无色油状物(442mg,12.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.3[M+H]+.
步骤三：(2S,4S)-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
0℃下，向(2S,4S)-1-苄基2-甲基4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(442mg,1.03mmol)的THF(12mL)溶液中加入硼氢化锂(30mg,1.38mmol)，室温反应12小时后停止反应，加入饱和NH4Cl溶液淬灭(20mL)，EtOAc萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)得到无色油状产物(400mg,96.81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.1[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
0℃下，向(2S,4S)-(羟基甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(400mg,1.00mmol)的DCM(5mL)和H2O(6mL)溶液中加入KOAc(450mg,4.585mmol)和TMSCF2Br(520μL,3.34mmol)，室温反应24小时后，停止反应，加入饱和NH4Cl溶液淬灭(30mL)，EtOAc萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)得到淡黄色油状产物(367mg,81.59％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
向(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(367mg,0.81mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(56mg,10％)，H2氛围下室温反应3小时后，硅藻土过滤，DCM冲洗，浓缩，得到无色油状产物(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷(220mg,85.28％)。室温下，向(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷(220mg,0.69mmol)，Pd2(dba)3(65mg,0.07mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(40mg,0.08mmol)，Cs2CO3(360mg,1.08mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(6mL)，对碘苯甲酸甲酯(200mg,0.76mmol)，氮气保护下，100℃反应18小时，加入饱和NH4Cl溶液淬灭(30mL)，EtOAc萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色油状产物(217mg,69.33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+.
步骤六：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
室温下，向4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(217mg,0.48mmol)的THF(4mL)和MeOH(4mL)溶液中加入H2O(0.5mL)和NaOH(100mg,2.50mmol)，60℃反应24小时。停止反应，加入H2O稀释(20mL)，稀盐酸调节pH＝6-7，DCM萃取(30mL×3)，无水Na2SO4干燥，浓缩得到淡黄色固体产物4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(197mg,93.69％)。室温下，向4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(68mg,0.15mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(52mg,0.19mmol)，HOBt(43mg,0.31mmol)，EDCI(60mg,0.31mmol)的混合物中加入DCM(6mL,93.61mmol)和TEA(70μL,0.50mmol)，室温反应24小时，停止反应，DCM稀释(30mL)，饱和NH4Cl洗涤(15mL)，无水Na2SO4干燥，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)得到淡黄色固体(62mg,59.29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:658.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),6.26(t,J＝74.7Hz,1H),5.59(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),4.39(t,J＝4.1Hz,1H),4.18–4.04(m,2H),3.98(t,J＝10.8Hz,1H),3.48(dt,J＝10.9,7.7Hz,2H),3.37(ddd,J＝14.2,10.2,3.9Hz,1H),3.18–3.01(m,4H),2.29(d,J＝13.9Hz,1H),2.12(dd,J＝15.5,9.5Hz,3H),2.07–1.93(m,3H),1.41(dd,J＝17.6,8.4Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,5H)。
实施例90 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(38mg,0.17mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.14mmol)，EDCI(39mg,0.20mmol)，HOBT(28mg,0.21mmol)和TEA(14mg,0.14mmol)溶于DCM(6mL)中，室温反应5h。反应液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(55mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝643.1[M+H]+.
步骤二：2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨
基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺(1.01g,1.57mmol)溶于DMF(5mL)，加入NaH(0.10g,3.00mmol)，室温反应0.5h，加入2-溴乙酸乙酯(0.2mL,2.00mmol)，室温继续反应4h。用饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(1.02g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:729[M+H]+.
步骤三：2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸的合成
将2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(120mg,0.16mmol)溶于MeOH(5mL)，加入LiOH(0.11g,0.80mmol)，室温反应12h。加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(0.092g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:701[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(dd,J＝17.2,8.4Hz,4H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(t,J＝74.5Hz,1H),5.22(d,J＝32.7Hz,2H),4.26–4.10(m,6H),3.90(dd,J＝35.6,7.1Hz,3H),3.78–3.65(m,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝14.3Hz,1H),2.39(d,J＝7.6Hz,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例91 2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)-2-甲基丙酸
步骤一：2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)-2-甲基丙酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺(1.01g,1.57mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至0℃，加入NaH(0.31g,7.85mmol)，反应0.5h，加入NaI(1.18g,7.87mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(1mL,7.7mmol)，升温至80℃，继续反应24h。加入饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.87g,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:757[M+H]+.
步骤二：2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)-2-甲基丙酸的合成
将2-((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)-2-甲基丙酸乙酯(200mg,0.26mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入LiOH(12.7mg,0.530mmol,100％)，室温反应24h。加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(0.10g,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:729[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.89(dd,J＝15.0,8.4Hz,4H),7.65(t,J＝8.5Hz,4H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝75.1Hz,1H),5.31(s,1H),5.16(s,1H),4.30–4.10(m,2H),3.97(t,J＝9.5Hz,1H),3.91–3.70(m,4H),3.36–3.30(m,2H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(d,J＝5.0Hz,6H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例92(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸
步骤一：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(160mg,0.37mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(88mg,0.32mmol)，HATU(190mg,0.48mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)溶于DCM(20mL)中。室温反应30h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(180mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dt,J＝17.2,8.8Hz,4H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝74.2Hz,1H),5.69(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),5.20(t,J＝4.6Hz,1H),4.23(td,J＝12.5,4.1Hz,2H),3.99(t,J＝9.1Hz,1H),3.75(dt,J＝11.4,8.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.16–3.06(m,2H),3.02(d,J＝5.2Hz,2H),2.55(d,J＝14.3Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤二：(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(150mg,0.22mmol)用MeOH(15mL)溶解，继续加入LiOH(180mg,4.2mmol)，然后加入H2O(3mL)，室温反应18h。反应液加入HCl溶液(2mol/L)调节溶液pH至5左右，减压浓缩后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(100mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63–7.47(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),6.21(t,J＝74.4Hz,1H),5.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,1H),4.14(dt,J＝14.1,7.9Hz,2H),3.95(t,J＝9.3Hz,1H),3.71(dt,J＝11.5,8.0Hz,2H),3.13–2.99(m,4H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.31(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例93 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(羟氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺
将NH2OH·HCl(462mg,6.65mmol)溶于MeOH(10mL)中，冷却至-10℃，加入KOH(745mg,13.28mmol)，反应0.5h，加入(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(910mg,1.33mmol)，缓慢恢复至室温，反应4h。加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得白色固体(0.40g,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.83(d,J＝21.0Hz,5H),7.63(d,J＝8.2Hz,4H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),6.71(s,2H),6.40(t,J＝75.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.27(s,1H),4.14(t,J＝21.0Hz,2H),3.95(t,J＝9.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.33(d,J＝1.4Hz,1H),3.16(d,J＝5.9Hz,2H),2.74(s,2H),2.44(s,2H),1.19(s,3H).
实施例94 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(甲氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(72mg,0.11mmol)，甲胺盐酸盐(14.4mg,0.21mmol)，HATU(49mg,0.13mmol)溶于DCM(25mL)中后，再加入TEA(0.07mL,0.53mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(21mg,29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:684[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(dd,J＝14.2,8.5Hz,4H),7.57(dd,J＝33.3,8.3Hz,4H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(dd,J＝108.9,39.6Hz,2H),5.48(d,J＝6.3Hz,1H),5.19(s,1H),4.32–4.12(m,2H),3.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.85–3.66(m,2H),3.09(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H),2.88(dd,J＝14.7,4.7Hz,1H),2.65(dd,J＝11.9,4.8Hz,4H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.42(d,J＝6.4Hz,1H),1.28(dd,J＝13.4,6.6Hz,3H).
实施例95 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-3-(二甲氨基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(92mg,0.14mmol)，二甲胺盐酸盐(22mg,0.27mmol)，HATU(63mg,0.16mmol)溶于DCM(25mL)中后，再加入TEA(0.089mL,0.69mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(41mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,2.1Hz,4H),7.60(dd,J＝8.1,5.8Hz,4H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝74.3Hz,1H),5.64(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.19(t,J＝4.6Hz,1H),4.21(dt,J＝11.1,6.4Hz,2H),3.98(t,J＝9.3Hz,1H),3.74(dt,J＝11.4,8.0Hz,2H),3.16–3.02(m,3H),2.97–2.87(m,4H),2.85(s,3H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.41(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),1.28(dd,J＝8.6,6.4Hz,3H).
实施例96(S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯
步骤一：(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯的合成
将(S)-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(750mg,2.01mmol)用MeOH(5mL)溶解，然后缓慢滴加20％HCl的MeOH溶液(10mL)。80℃反应12h。反应液经减压浓缩，向浓缩液缓慢加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，并加入EtOAc(20mL)稀释混合液，水相用EtOAc(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(282mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(40mg,0.15mmol)，4-((2S,4S)-2-((三氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(60mg,0.13mmol)，HATU(0.10g,0.26mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)溶于DCM(5mL)中。室温反应16h。将反应液倒入DCM(10mL)中，依次用HCl溶液(0.5mol/L,20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体产物(70mg,75％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:703.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(dd,J＝18.7,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),5.66(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(t,J＝4.3Hz,1H),4.30–4.21(m,2H),4.11(t,J＝9.5Hz,1H),3.73(dt,J＝11.4,8.1Hz,2H),3.65(s,3H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),3.00(d,J＝5.2Hz,2H),2.54(d,J＝14.4Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例97(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(160mg,0.37mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(88mg,0.32mmol)，HATU(190mg,0.48mmol)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)溶于DCM(20mL)中，室温反应30h。将反应液倒入DCM(10mL)中，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(180mg,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dt,J＝17.2,8.8Hz,4H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.25(t,J＝74.2Hz,1H),5.69(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),5.20(t,J＝4.6Hz,1H),4.23(td,J＝12.5,4.1Hz,2H),3.99(t,J＝9.1Hz,1H),3.75(dt,J＝11.4,8.0Hz,2H),3.67(s,3H),3.16–3.06(m,2H),3.02(d,J＝5.2Hz,2H),2.55(d,J＝14.3Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例98 N-((S)-3-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(50mg,0.075mmol)，NH4Cl(15mg,0.28mmol)，HATU(38mg,0.09mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(5mL)，室温反应18h。将反应液倒入DCM(10mL)中，依次用HCl溶液(0.5mol/L,20mL)、饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体产物(20mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:670.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.2Hz,4H),7.56(dd,J＝18.9,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(t,J＝74.4Hz,1H),5.99(s,1H),5.63–5.46(m,2H),5.16(d,J＝4.4Hz,1H),4.18(t,J＝8.5Hz,2H),3.95(t,J＝9.3Hz,1H),3.71(dt,J＝11.4,7.9Hz,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.83(ddd,J＝41.2,15.0,4.7Hz,2H),2.50(d,J＝14.2Hz,1H),2.37(dt,J＝16.1,7.3Hz,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例99 2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯
步骤一：(S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
将(S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(5.00g,13.00mmol)溶于MeOH(15mL)中，加入LiOH(1.00g,42.00mmol)和H2O(8mL)，室温反应12h。加入稀盐酸调节pH至酸性，EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(4.04g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.1[M+H]+.
步骤二：(S)-2-(3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯的合成
将(S)-3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(0.50g,1.40mmol)，HOBT(0.20g,1.50mmol)，EDCI(0.30g,1.60mmol)，2-氨基乙酸甲酯(0.12g,1.30mmol)溶于DCM(10mL)中后，加入DIPEA(0.5mL,3.00mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl(15ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.39g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429.5[M+H]+.
步骤三：(S)-2-(3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯的合成
将(S)-2-(3-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯(140mg,0.32mmol)溶于DCM(3mL)中，加入TFA(1.2mL,3.2mmol)，室温反应12h。加入饱和Na2CO3(10ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得到产物为白色固体(94mg,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:329.3[M+H]+.
步骤四：2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-)苯甲酸(82mg,0.19mmol)，(S)-2-(3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯(68mg,0.21mmol)和HATU(87mg,0.23mmol)溶于DCM(25mL)，加入TEA(23mg,0.23mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl(15ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(99mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:742.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,4H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.54(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),5.17(t,J＝4.6Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),4.02–3.82(m,3H),3.76(d,J＝11.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.86(ddd,J＝60.0,15.0,5.0Hz,2H),2.49(t,J＝17.7Hz,1H),2.40(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例100 2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸
将2-((S)-3-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酰氨基)乙酸甲酯(80mg,0.11mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入LiOH(10mg,0.42mmol)和H2O(2mL)，室温反应12h。加入稀盐酸调节pH至酸性，EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(55mg,71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:728.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(t,J＝75.1Hz,1H),5.62(d,J＝6.5Hz,1H),5.28(s,1H),4.22(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.5Hz,1H),3.87–3.61(m,5H),3.32(dd,J＝9.3,7.7Hz,2H),3.16(q,J＝7.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例101 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(458mg,1.20mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(233mg,1.01mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(400mg,0.93mmol)、TEA(187mg,1.85mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温反应22h。反应液加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(430mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
-10℃下，将NaH(53mg,1.32mmol,60％)加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺(430mg,0.67mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐(171mg,0.73mmol)的DMF(3mL)溶液中，加毕，移置室温反应2h。反应液加入H2O(15mL)淬灭反应，加入EtOAc(40mL)萃取，有机相用H2O(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(70mg,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:714.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝8.3Hz,4H),7.60(t,J＝9.0Hz,4H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.37(d,J＝5.9Hz,1H),5.17(t,J＝4.6Hz,1H),4.24–4.16(m,2H),3.96(t,J＝9.1Hz,1H),3.86–3.80(m,2H),3.76(d,J＝11.3Hz,1H),3.70(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),3.65–3.57(m,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.50(m,3H),2.42–2.36(m,1H),2.28(s,6H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例102(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺(300mg,0.47mmol)，RuCl3(44mg,0.21mmol)溶于ACN(10mL)中，并加入NaIO4(300mg,1.39mmol)，然后加入H2O(10mL)，反应液在室温反应22h。向反应液中加入HCl溶液(15mL,0.1mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(80mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(dd,J＝16.8,7.9Hz,4H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),6.30(t,J＝74.8,1H),5.31(dt,J＝12.6,7.2Hz,2H),4.71–4.65(m,1H),3.99(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),3.93(dd,J＝7.6,4.6Hz,3H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),2.97(dt,J＝13.5,7.9Hz,1H),2.21(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例103 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-(二甲氨基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯的合成
氮气保护下，将MsCl(0.42mL,5.46mmol)加入TEA(1.0mL,7.19mmol)和(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g,3.46mmol)的DCM(16mL)中，室温下反应16h。反应液加入DCM(20mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体(1.40g,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M-56+H]+.
步骤二：(R)-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-2-(((叔丁氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯(1.40g,3.44mmol)加入二甲胺的THF(16.0mL,32.0mmol,2mol/L)中，70℃下反应3h。反应液冷却至室温，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(134mg,11％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:357.2[M+H]+.
步骤三：(R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸盐的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(1.0mL,4.0mmol,4mol/L)加入(R)-(2-(二甲基氨基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.36mmol)的DCM(4mL)中，室温反应4h。反应液减压浓缩，得到白色固体(120mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-(二甲氨基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(158mg,0.42mmol)、(R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺二盐酸盐(120mg,0.36mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(120mg,0.28mmol)、TEA(112mg,1.11mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应16h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体(80mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:670.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(s,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.18(t,J＝4.6Hz,1H),5.05–4.98(m,1H),4.25–4.16(m,2H),3.96(t,J＝9.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.64(m,1H),2.55–2.49(m,2H),2.43–2.34(m,1H),2.30(s,6H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例104 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲酰胺
将t-BuOK(90mg,0.48mmol)加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)苯甲酰胺(120mg,0.19mmol)的DMF(3mL)溶液中，20min后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.0mL)，室温下反应20h。反应液加入EtOAc(30mL)稀释，依次用饱和H2O(10mL×2)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体(30mg，23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:701.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(s,4H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,2H),6.27(t,J＝74.2Hz,1H),5.40(s,1H),5.22(s,1H),4.30–4.19(m,2H),4.00(t,J＝9.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.76(dd,J＝15.2,11.3Hz,2H),3.70(s,2H),3.59(s,2H),3.42(s,3H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.56(d,J＝14.2Hz,1H),2.48–2.38(m,1H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例105(S)-4-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁酸
步骤一：(S)-4-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁酸甲酯的合成
将EDCI(66mg,0.34mmol)、HOBT(46mg,0.34mmol)、(S)-4-氨基-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁酸甲酯(72mg,0.25mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.23mmol)、TEA(46mg,0.45mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温反应14h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(110mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.2[M+H]+.
步骤二：(S)-4-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁酸的合成
将LiOH·H2O(120mg,2.86mol)的H2O(3mL)溶液加入(S)-4-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-4-(4-(乙基磺酰基)苯基)丁酸甲酯(80mg,0.11mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，室温反应12h。反应液减压浓缩，浓缩液加入HCl溶液(1mol/L)调节pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(50mg，64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.21(t,J＝74.3Hz,1H),5.25(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),5.16(t,J＝4.6Hz,1H),4.21–4.12(m,2H),3.94(t,J＝9.7Hz,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.53-2.48(m,3H),2.42–2.34(m,1H),2.25–2.16(m,2H),1.28(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例106(S)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊酸
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙-1-醇(29mg,0.12mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(40mg,0.09mmol)，EDCI(26mg,0.14mmol)，HOBT(18mg,0.13mmol)和TEA(28mg,0.28mmol)溶于DCM(3mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(49mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.3[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺(500mg,0.76mmol)溶于DCM(10mL)，再缓慢加入DMP(600mg,1.40mmol)，室温反应5h。将反应液过滤，冰浴条件下向滤液中加Na2S2O3溶液(25mL)，然后用DCM(25mL×2)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(150mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.1[M+H]+.
步骤三：(S,E)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊-2-烯酸甲酯的合成
在-20℃无水无氧条件下，将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(152mg,0.23mmol)溶于无水THF(10mL)中，然后加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(200mg,0.60mmol)，在-20℃条件下反应3h。然后缓慢升至室温继续反应14h。向反应液缓慢加入NaHCO3溶液(20mL)，并加入DCM(50mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(120mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:711.1[M+H]+.
步骤三：(S)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊酸甲酯的合成
将(S,E)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊-2-烯酸甲酯(120mg,0.17mmol)用MeOH(20mL)溶解，继续加入10％钯炭(100mg)，在氢气氛围下室温反应。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(60mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:713.3[M+1]+.
步骤四：(S)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊酸的合成
将(S)-5-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)戊酸甲酯(60mg,0.08mmol)用MeOH(5mL)溶解，继续加入LiOH·H2O(30mg,0.70mmol)，然后加入H2O(3mL)，室温反应10h。向反应液中加入HCl溶液(15mL,0.1mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(30mg,51％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63–7.47(m,5H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),6.21(t,J＝74.4Hz,1H),5.68(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(s,1H),4.14(dt,J＝14.1,7.9Hz,2H),3.95(t,J＝9.3Hz,1H),3.71(dt,J＝11.5,8.0Hz,2H),3.13–2.99(m,4H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.31(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例107(5R)-1-(4-(((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺/(5S)-1-(4-(((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺
107-1:或者/>
107-2:或者/>
步骤一：(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯的合成
将(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸(20.40g,141mmol)溶于MeOH(200mL)，冰浴下缓慢滴加SOCl2(18mL,248mmol)，室温搅拌22h。减压浓缩，得到白色固体(21g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:160.2[M+H]+.
步骤二：(2S,5S)-1-叔丁基2-甲基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸甲酯(21.10g,131.93mmol)溶于THF(240mL)中，冰浴下加入然后K2CO3(46.60g,337mmol)的H2O(120mL)溶液，待反应液混合均匀，冰浴下缓慢滴加Boc2O(45mL,200mmol)，室温反应24h。EtOAc(200mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(33g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282.3[M+Na]+.
步骤三：(S)-1-叔丁基2-甲基5-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯的合成
将(2S,5S)-1-叔丁基2-甲基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(32.01g,123.41mmol)溶于DCM(400mL)中，冰浴下分批加入DMP(105.01g,247.60mmol)，室温反应21h。硅藻土过滤，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(600mL)，调节体系pH至8左右，DCM(200mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(30g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:280.1[M+Na]+.
步骤四：(S)-1-叔丁基2-甲基5-溴-3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯的合成
将(S)-1-叔丁基2-甲基5-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(5.10g,20.01mmol)，P(OPh3)(18.08g,58.27mmol)溶于DCM(50mL)中，-20℃下加入TEA(14mL,101.10mmol)，然后将Br2(2.8mL,55.03mmol)用DCM(25mL)稀释，缓慢滴加到反应体系中，40min内加毕，室温反应16h。向反应液中加入DCM(80mL)，饱和NaHCO3溶液(150mL×2)洗涤，饱和NaCl(100mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物(3.77g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:222.0[M+H]+.
步骤五：5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1,2-(2H)-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯的合成
氮气保护下，将(S)-1-叔丁基2-甲基5-溴-3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯(3.77g,11.80mmol)，(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.57g,18.80mmol)，Pd(dppf)Cl2(887mg,1.21mmol)，Cs2CO3(7.63g,23.40mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，100℃反应12h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色油状物(2.62g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+Na]+.
步骤六：2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯的合成
氢气氛围下，将5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯(2.62g,6.80mmol)，Pd/C(4.41g,41.40mmol)溶于MeOH/THF(15mL/15mL)中，室温反应16h。硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色油状物(2.40g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2[M+Na]+.
步骤七：5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
将2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1,2-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯(4.05g,10.50mmol)溶于DCM(20mL)中，冰浴下缓慢滴加TFA(6.2mL,83mmol)，室温反应6h。向反应液中加入饱和NaHCO3(80mL)，调节体系pH至8左右，DCM(100mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色油状物(1.69g,56％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.0[M+H]+.
步骤八：1-(4-氰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸甲酯的合成
氮气保护下，将5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸甲酯(1.69g,5.88mmol)，4-溴苄腈(1.48g,8.13mmol)，Pd2(dba)3(549mg,0.60mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(1.08g,2.31mmol)，Cs2CO3(5.79g,17.80mmol)溶于甲苯(20mL)中，100℃反应16h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色油状物(1.80g,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+H]+.
步骤九：1-(4-氰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸的合成
将1-(4-氰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸甲酯(628mg,1.62mmol)，LiOH·H2O(215mg,5.12mmol)溶于MeOH/THF/H2O(3mL/6mL/2mL)中，室温反应24h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(30mL)，调节pH至4左右，EtOAc(50mL×2)萃取，有机层无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色油状物(417mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:375.0[M+H]+.
步骤十：1-(4-氰基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺的合成
将1-(4-氰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸(417mg,1.11mmol)，N,N-二甲基甲胺(249mg,3.05mmol)，EDCI(459mg,2.40mmol)，HOBT(320mg,2.37mmol)溶于DCM(6mL)中，并加入TEA(0.8mL,6mmol)，室温反应17h。向反应液中加入DCM(80mL)，饱和NaCl溶液(40mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体(374mg,84％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:402.3[M+H]+.
步骤十一：4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸的合成
将1-(4-氰基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺(374mg,0.93mmol)，CH3ONa(5.20g,96mmol)溶于EtOH(8mL)中，100℃反应22h。向反应液中加入3.0M的HCl溶液(20mL)，调节pH至3左右，EtOAc(40mL×2)萃取，有机层无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色固体360mg；近一步手性拆分得到黄色固体(63mg,16％)和(32mg,8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.3[M+H]+.
步骤十二：(5R)-1-(4-(((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺/(5S)-1-(4-(((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N,N-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺的合成
将4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(63mg,0.15mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(64mg,0.23mmol)，EDCI(89mg,0.46mmol)，HOBT(65mg,0.48mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.17mL,1.2mmol)，室温反应19h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体107-1：(17mg,18％)和黄色固体107-2：(25mg,26％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:639.2[M-H]-.
107-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(dd,J＝15.0,7.0Hz,1H),4.83(s,1H),3.96(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),3.73(dd,J＝12.3,5.0Hz,1H),3.51(s,1H),3.31–3.26(m,3H),3.16–3.11(m,4H),2.79(s,3H),2.04–1.92(m,2H),1.80(s,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
107-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.78–7.68(m,6H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),5.49(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),3.78(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.59(t,J＝11.8Hz,1H),3.31–3.26(m,2H),3.19–3.08(m,5H),3.02–2.94(m,1H),2.81(s,3H),2.10(d,J＝12.9Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.83(d,J＝14.9Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例108
108-1：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
108-2：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,5S)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
108-1：和108-2：/>
步骤一：4-(2-(羟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈的合成
将1-(4-氰基苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-羧酸甲酯(107mg,0.28mmol)溶于THF(6mL)中，冰浴下缓慢加入LiBH4(22mg,1.01mmol)，室温反应18h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，淬灭反应，减压浓缩，DCM(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到无色油状物(47mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.1[M+H]+.
步骤二：4-(2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈的合成
将4-(2-(羟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(213mg,0.59mmol)，NaOH(111mg,2.78mmol)，碘乙烷(0.2mL,3mmol)溶于DMF(1mL)中，70℃反应15h。加入饱和NaCl溶液(20mL)，EtOAc(40mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(190mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:389.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,5R)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸/4-((2R,5S)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸的合成
将4-(2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(190mg,0.49mmol)，CH3ONa(2.70g,50mmol)溶于EtOH(8mL)中，100℃反应18h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(20mL)，调节pH至3左右，EtOAc(50mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色油状物190mg；近一步手性拆分(手性OA,i-PrOH/DCM＝20/1)，得到黄色固体4-((2S,5R)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(111mg,56％)和4-((2R,5S)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(74mg,37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.1[M+H]+.
步骤四：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(108-1)/N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,5S)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(108-2)
将4-((2S,5R)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(111mg,0.27mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(88mg,0.32mmol)，EDCI(170mg,0.89mmol)，HOBT(120mg,0.89mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TEA(0.32mL,2.3mmol)，室温反应12h。向反应液中加入DCM(60ml)，饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到化合物108-1，为黄色固体(121mg,71％)。
以4-((2R,5S)-2-(乙氧基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸为原料按照上述方法制备得到化合物108-2，为黄色固体(110mg,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:628.2[M+H]+.
108-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.74–7.68(m,4H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),5.51(d,J＝7.2Hz,1H),4.29(s,1H),3.72(dd,J＝20.2,11.0Hz,2H),3.45(d,J＝5.2Hz,3H),3.28(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),3.14(d,J＝6.5Hz,2H),3.11–3.04(m,1H),2.91(t,J＝11.2Hz,1H),2.04–1.90(m,2H),1.80(t,J＝15.3Hz,2H),1.13–1.05(m,6H).
108-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.74–7.68(m,4H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),5.51(dd,J＝14.6,7.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.72(dd,J＝21.2,11.8Hz,2H),3.52–3.43(m,3H),3.28(dd,J＝14.6,7.4Hz,2H),3.15(d,J＝6.6Hz,2H),3.12–3.04(m,1H),2.92(t,J＝10.8Hz,1H),1.98(dd,J＝22.5,15.2Hz,2H),1.79(t,J＝15.9Hz,2H),1.12–1.05(m,6H).
实施例109
109-1：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
109-2：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,5S)-2-((环丙基甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
109-1：和109-2：/>
将实施例108步骤二中原料碘乙烷替换成溴甲基环丙烷，并与中间体4-(2-(羟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈按照实施例108中步骤二～步骤四的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，109-1：(80mg,87％)；109-2：(75mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:654.1[M+H]+.
109-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.75–7.68(m,4H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H),5.50(dd,J＝14.8,7.3Hz,1H),4.30(s,1H),3.78–3.66(m,2H),3.50(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),3.27(dd,J＝10.4,7.4Hz,4H),3.11(dd,J＝26.0,9.6Hz,3H),2.93(d,J＝11.1Hz,1H),2.15–1.91(m,3H),1.80(t,J＝16.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),0.43(d,J＝7.2Hz,2H),0.14(d,J＝3.4Hz,2H).
109-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(dd,J＝8.1,4.0Hz,4H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.50(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),4.30(s,1H),3.78–3.65(m,2H),3.50(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),3.27(dd,J＝9.9,7.2Hz,4H),3.11(dd,J＝25.8,10.5Hz,3H),2.92(t,J＝11.7Hz,1H),2.09–1.89(m,3H),1.80(dd,J＝20.8,11.9Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H),0.44(d,J＝7.8Hz,2H),0.14(d,J＝4.2Hz,2H).
实施例110
110-1：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
110-2：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,5S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
110-1：和110-2：/>
步骤一：4-(2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸的合成
将4-(2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苄腈(511mg,1.42mmol)，CH3ONa(7.50g,140mmol)溶于EtOH(10mL)中，100℃反应18h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(100mL)，调节pH至3左右，EtOAc(150mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(522mg,97％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+.
步骤二：4-(2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(522mg,1.38mmol)，MeOH(0.3mL,7mmol)，HOBT(586mg,4.34mmol)，EDCI(798mg,4.16mmol)溶于DCM(6mL)中，并加入TEA(1.6mL,12mmol)，室温反应18h。向反应液中加入DCM(80mL)，饱和NaCl(40mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体(357mg,66％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:394.1[M+H]+.
步骤三：4-(2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(337mg,0.86mmol)，NaOH(125mg,3.13mmol)，Bu4NBr(839mg,2.60mmol)溶于DCM(5mL)中，然后滴加3-溴-3,3-二氟-丙-1-烯(0.35mL,3.40mmol)，室温反应48h。TLC监测，原料剩余不多。向反应液中加入饱和NaCl(20mL)溶液，EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到无色油状物(229mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:470.1[M+H]+.
步骤四：4-(2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氢气保护下，将4-(2-(((1,1-二氟烯丙基)氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(229mg,0.49mmol)，Pd/C(254mg,2.39mmol)溶于MeOH/THF(5mL/5mL)中，室温反应16h。硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色油状物(229mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+H]+.
步骤五：4-((2S,5R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸/4-((2R,5S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸的合成
将4-(2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(229mg,0.49mmol)，LiOH·H2O(141mg,3.36mmol)溶于MeOH/THF/H2O(1mL/2mL/0.6mL)中，室温反应24h。向反应液中加入3.0M的HCl溶液(8mL)，调节pH至4左右，减压浓缩，EtOAc(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体112mg；近一步手性拆分(手性OA色谱柱，流动相i-PrOH/DCM＝20/1)得到白色固体A:4-((2S,5R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(45mg,20％)和白色固体B:4-((2R,5S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(26mg,12％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+.
步骤六：N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺/N-((R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2R,5S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,5R)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸(45mg,0.098mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(38mg,0.14mmol)，EDCI(130mg,0.68mmol)，HOBT(110mg,0.81mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.16mL,1.20mmol)，室温反应18h。向反应液中加入DCM(60ml)，饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到110-1:白色固体(30mg,45％)。
以4-((2R,5S)-2-((1,1-二氟丙氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酸为原料按照上述方法制备得到化合物110-2，为白色固体(28mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:678.2[M+H]+.
110-1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.74–7.69(m,4H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.51(dd,J＝15.3,7.7Hz,1H),4.44–4.37(m,1H),4.18–4.12(m,1H),4.03(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),3.70(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),3.28(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),3.17–3.09(m,3H),2.94(dd,J＝12.9,7.6Hz,1H),1.97(dd,J＝19.3,8.4Hz,2H),1.93–1.81(m,4H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).
110-2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,4H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.50(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),4.40(s,1H),4.18–4.09(m,1H),4.03(dd,J＝10.1,6.5Hz,1H),3.69(d,J＝9.7Hz,1H),3.27(t,J＝7.5Hz,2H),3.18–3.06(m,3H),2.93(s,1H),1.97(dd,J＝18.3,8.4Hz,2H),1.88(dd,J＝18.7,7.6Hz,3H),1.80(d,J＝10.5Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例111
111-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酰胺
111-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酰胺
111-1：和111-2：/>
步骤一：(S)-5-溴-2-(羟甲基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
将(S)-1-叔丁基2-甲基5-溴-3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯(1.60g,5.00mmol)溶于THF(8mL)中，冰浴下缓慢分批加入LiBH4(342mg,15.70mmol)，室温反应16h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，淬灭反应，减压浓缩，DCM(80mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状物(450mg,31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+H-56]+.
步骤二：(S)-2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将(2S)-5-溴-2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(376mg,1.27mmol)，(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(395mg,2.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(128mg,0.17mmol)，Cs2CO3(468mg,1.44mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，90℃加热反应17h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(224mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+Na]+.
步骤三：(2S)-2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
氢气氛围下，将(S)-2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.60g,7.30mmol)，Pd/C(3.70g,35.00mmol)溶于MeOH/THF(10mL/10mL)中，室温反应24h。硅藻土过滤，减压浓缩，得到无色油状物(2.58g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+Na]+.
步骤四：(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S)-2-(羟基甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.58g,7.18mmol)溶于DCM/H2O(5.9mL/5.9mL)中，并加入KOAc(4.25g,43.30mmol)，然后缓慢滴加(溴(二氟)甲基)-三甲基-硅烷(3.4mL,22mmol)，室温反应17h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应，DCM(80mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到无色油状物(2.10g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.2[M+Na]+.
步骤五：(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶的合成
将(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.10g,5.10mmol)溶于EtOAc(5mL)中，冰浴下缓慢滴加HCl.EtOAc(9mL,27.00mmol,3mol/L)，室温反应18h。减压浓缩除去部分HCl和EtOAc，加入饱和NaHCO3(50mL)，调节pH至8左右，DCM(80mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色油状物(1.50g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶(214mg,0.69mmol)，2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯(730mg,2.61mmol)，Pd2(dba)3(62mg,0.068mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(65mg,0.14mmol)，Cs2CO3(472mg,1.45mmol)溶于甲苯(5mL,)中，110℃下加热反应17h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到黄色油状物(300mg,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸的合成
将4-((2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(300mg,0.65mmol)，LiOH·H2O(278mg,6.61mmol)溶于THF/MeOH/H2O(2mL/1mL/0.8mL)中，室温反应13h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(5mL)，调节体pH至4左右，EtOAc(20mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(272mg,94％)。制备手性拆分(手性OA色谱柱,i-PrOH/DCM＝20/1)，得到黄色固体A:4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸(130mg)和B:4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸(60mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+H]+.
步骤八：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酰胺/N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酰胺的合成
将4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸(130mg,0.29mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(99mg,0.36mmol)，EDCI(169mg,0.88mmol)，HOBT(136mg,1.01mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.24mL,1.70mmol)，室温搅拌20h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到111-1：白色固体(160mg,82％)。
以4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲酸为原料，按照上述方法制备得到111-2，为白色固体(142mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:668.1[M+H]+.
111-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(t,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.91–6.84(m,2H),6.67(t,J＝67.6Hz,1H),5.52(q,J＝7.7Hz,1H),4.28(s,1H),4.11–4.03(m,1H),3.95(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.91–3.82(m,1H),3.47(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),3.33–3.26(m,3H),3.17(d,J＝7.6Hz,2H),2.19(dt,J＝12.5,5.6Hz,1H),1.86–1.68(m,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).
111-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.68(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.77–7.69(m,4H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(t,J＝9.1Hz,1H),6.85(t,J＝10.3Hz,2H),6.70(t,J＝67.6Hz,1H),5.51(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),4.43(d,J＝4.1Hz,1H),4.20–4.05(m,2H),3.74(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H),3.30–3.26(m,2H),3.16(dd,J＝15.1,8.4Hz,3H),2.91(t,J＝10.9Hz,1H),2.02–1.91(m,2H),1.85(dd,J＝20.6,10.6Hz,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例112
112-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-5-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
112-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-5-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
112-1：和112-2：/>
将实施例111步骤二中原料(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替换成(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硼酸，步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成4-碘苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-5-溴-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例111中步骤二～步骤八的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，112-1：(220mg,87％)；112-2：(102mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:662.2[M+H]+.
112-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(t,J＝75.9Hz,1H),5.52(dd,J＝15.0,7.9Hz,1H),4.13(d,J＝0.9Hz,1H),4.01(dd,J＝17.3,7.7Hz,1H),3.87(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.67(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),3.41(s,1H),3.28(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),3.23–3.07(m,3H),2.12(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),1.88(dd,J＝12.6,8.3Hz,1H),1.82–1.64(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
112-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(t,J＝76.0Hz,1H),5.51(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),4.40(s,1H),4.18(t,J＝8.9Hz,1H),4.06–3.97(m,1H),3.67(d,J＝11.0Hz,1H),3.28(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),3.15(d,J＝6.7Hz,2H),3.12–3.04(m,1H),2.86(s,1H),2.00–1.89(m,2H),1.80(dd,J＝36.3,13.4Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例113
113-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲酰胺
113-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-3-氟苯甲酰胺
113-1：和113-2：/>
将实施例111步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成3-氟-4-碘-苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶按照实施例111步骤六～步骤八的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，113-1：(52mg,54％)；113-2：(96mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:668.2[M+H]+.
113-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.77–7.68(m,4H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),6.55(t,J＝75.8Hz,1H),5.52(dd,J＝14.6,7.8Hz,1H),3.85(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),3.74(dd,J＝10.1,6.1Hz,1H),3.57(s,1H),3.30(d,J＝7.3Hz,2H),3.26(s,1H),3.20–3.12(m,2H),3.12–3.02(m,2H),2.03(t,J＝13.9Hz,2H),1.80–1.61(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
113-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,3H),7.70–7.63(m,5H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.59(t,J＝75.9Hz,1H),5.51(dd,J＝14.7,7.9Hz,1H),4.14(d,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,1H),3.41(s,1H),3.28(dd,J＝14.6,7.2Hz,3H),3.16(t,J＝10.6Hz,2H),3.06–2.97(m,1H),2.02–1.89(m,3H),1.80(d,J＝9.3Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).:
实施例114
114-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺:
114-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-氟苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
114-1：和114-2：/>
将实施例111步骤二中原料(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替换成4-氟苯硼酸，步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成4-碘苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-5-溴-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例111中步骤二～步骤八的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，114-1：(127mg,74％)；114-2：(100mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:600.3[M+H]+.
114-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.27(m,2H),7.08(dd,J＝15.5,8.6Hz,4H),6.66(t,J＝75.9Hz,1H),5.51(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),4.14(s,1H),4.05–3.95(m,1H),3.87(dd,J＝10.0,4.5Hz,1H),3.68(dd,J＝12.7,4.4Hz,1H),3.43(s,1H),3.30–3.25(m,2H),3.18–3.11(m,3H),2.11(s,1H),1.86(s,1H),1.72(d,J＝9.3Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
114-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(t,J＝76.0Hz,1H),5.51(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),4.41(s,1H),4.20–4.13(m,1H),4.00(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),3.66(d,J＝9.6Hz,1H),3.30–3.25(m,2H),3.17–3.12(m,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,1H),2.82(t,J＝10.9Hz,1H),1.97(d,J＝10.8Hz,1H),1.87(d,J＝9.1Hz,2H),1.76(d,J＝9.9Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例115
115-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺
115-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺
115-1：和115-2：/>
将实施例111步骤二中原料(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替换成4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊环，步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成4-碘苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-5-溴-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例111中步骤二～步骤八的方法制备得到标题化合物，115-1：黄色固体(63mg,63％)和115-2：白色固体(36mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:582.3[M+H]+.
115-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(t,J＝76.0Hz,1H),5.50(dd,J＝15.3,8.0Hz,1H),4.41(s,1H),4.21–4.12(m,1H),4.01(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),3.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.29–3.25(m,2H),3.14(d,J＝9.3Hz,2H),3.08(d,J＝12.4Hz,1H),2.83–2.75(m,1H),2.04–1.92(m,2H),1.91–1.85(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
115-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(dd,J＝18.1,7.4Hz,4H),7.17(t,J＝6.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(t,J＝75.9Hz,1H),5.51(dd,J＝14.9,7.8Hz,1H),4.13(s,1H),4.04–3.97(m,1H),3.88(dd,J＝9.9,4.6Hz,1H),3.70(dd,J＝12.7,4.4Hz,1H),3.28(dd,J＝14.7,7.3Hz,3H),3.18–3.10(m,3H),2.12(s,1H),1.88(d,J＝5.2Hz,1H),1.74(s,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例116
116-1：4-((2S,5S)-5-(4-氯苯基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
116-2：4-((2S,5R)-5-(4-氯苯基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
116-1：和116-2：/>/>
将实施例1111步骤二中原料(4-(三氟甲基)苯基)硼酸替换成4-氯苯硼酸，步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成4-碘苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-5-溴-2-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯按照实施例111中步骤二～步骤八的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，116-1：(113mg,72％)；116-2：(94mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:617.2[M+H]+.
116-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(s,4H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(t,J＝75.9Hz,1H),5.51(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),4.14(s,1H),4.01(dd,J＝16.3,6.9Hz,1H),3.87(dd,J＝10.0,4.6Hz,1H),3.69(dd,J＝12.7,4.3Hz,1H),3.43(s,1H),3.30–3.25(m,2H),3.19–3.12(m,3H),2.18–2.06(m,1H),1.91–1.81(m,1H),1.77–1.67(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
116-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(t,J＝76.0Hz,1H),5.50(dd,J＝15.3,8.0Hz,1H),4.40(s,1H),4.20–4.12(m,1H),4.00(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),3.66(d,J＝9.7Hz,1H),3.28(dd,J＝14.5,7.1Hz,2H),3.18–3.12(m,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,1H),2.87–2.77(m,1H),2.03–1.89(m,2H),1.87(d,J＝8.9Hz,1H),1.76(d,J＝9.8Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例117N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3'S,6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-联哌啶)-1'-基)苯甲酰胺/N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3'R,6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-联哌啶)-1'-基)苯甲酰胺
117-1：或者/>
117-2：或者/>
步骤一：(2S,5S)-1-叔丁基2-甲基5-(苄氧基)哌啶-1,2-二羧酸酯的合成
将(2S,5S)-1-叔丁基2-甲基5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯(18.1g,69.80mmol)溶于DCM/环己烷(20mL/40mL)中，冰浴下加入苄基三氯乙酰亚胺(24mL,129.20mmol)，并滴加TBSOTf(2mL)，室温反应48h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(150mL)，EtOAc(200mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到黄色油状物(24g,98.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:250.2[M+H-100]+.
步骤二：(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,5S)-1-叔丁基2-甲基5-(苄氧基)哌啶-1,2-二羧酸酯(20g,57.24mmol)溶于THF(40mL)中，冰浴下缓慢分批加入LiBH4(2.50g,110.00mmol)，室温反应17h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(200mL)，EtOAc(300mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状物(13g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:344.2[M+Na]+.
步骤三：(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(13g,40.45mmol)溶于DCM/H2O(36mL/36mL)中，并加入KOAc(23.90g,244.00mmol)，冰浴下，缓慢滴加(溴(二氟)甲基)-三甲基硅烷(25mL,160.80mmol)，室温搅拌48h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(150mL)淬灭反应，DCM(200mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到无色油状物(12g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.2[M+H-100]+.
步骤四：(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶的合成
将(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g,32.31mmol)溶于EtOAc(10mL)中，冰浴下缓慢滴加HCl的EtOAc(40mL,120mmol,3mol/L)，室温反应13h。减压蒸馏除去部分HCl和EtOAc，加入饱和NaHCO3(150mL)，调节pH至8左右，DCM(200mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(8.2g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+.
步骤五：4-((2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶(8.2g,30.00mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(12.10g,46.20mmol)，Pd2(dba)3(2.75g,3.00mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(2.80g,6.00mmol)，Cs2CO3(20.20g,62.00mmol)溶于甲苯(50mL)中，110℃下加热反应16h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色油状物(11.5g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:406.1[M+H]+.
步骤六：4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氢气氛围下，将4-((2S,5S)-5-(苄氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲(5g,12.33mmol)，Pd(OH)2/C(5.20g,3.70mmol)溶于MeOH(20mL)中，60℃反应36h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色油状物(2.2g,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1[M+H]+.
步骤七：4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-羟基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(308mg,0.98mmol)溶于DCM(4mL)，冰浴下，依次加入TEA(0.27mL,1.90mmol)和MsCl(0.08mL,1.00mmol)，室温反应5h。反应液中加入饱和NaHCO3(30mL)溶液，调节pH至8左右，DCM(50mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(248mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.1[M+H]+.
步骤八：4-((6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-二哌啶)-1'-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(330mg,0.84mmol)，4-(三氟甲基)哌啶(395mg,2.58mmol)，NaI(78mg,0.52mmol)，K2CO3(233mg,1.69mmol)溶于ACN(8mL)中，120℃微波反应3h。减压浓缩，向剩余物中加入饱和NaHCO3溶液(40mL)，DCM(60mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(111mg,29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+.
步骤九：4-((6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-二哌啶)-1'-基)苯甲酸的合成
将4-((6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-二哌啶)-1'-基)苯甲酸甲酯(170mg,0.38mmol)，LiOH·H2O(193mg,4.60mmol)溶于THF/MeOH/H2O(2mL/1mL/0.7mL)中，室温反应48h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(5mL)，调节pH至4左右，EtOAc(20mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色油状物(132mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.1[M+H]+.
步骤十：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3'S,6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-联哌啶)-1'-基)苯甲酰胺/N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((3'R,6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-联哌啶)-1'-基)苯甲酰胺的合成
将4-((6'S)-6'-((二氟甲氧基)甲基)-4-(三氟甲基)-(1,3'-二哌啶)-1'-基)苯甲酸(132mg,0.30mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(115mg,0.42mmol)，EDCI(219mg,1.14mmol)，HOBT(137mg,1.01mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.3mL,2.00mmol)，室温反应12h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到化合物117-1，为白色固体(71mg,36％)，和化合物117-2，为黄色固体(21mg,11％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:657.4[M+H]+.
117-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(t,J＝42.4Hz,3H),5.50(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),4.04(s,1H),3.97–3.83(m,3H),3.31–3.25(m,2H),3.20–3.06(m,3H),2.87(d,J＝11.1Hz,1H),2.48(s,1H),2.38(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),2.25(d,J＝9.0Hz,1H),2.11–1.90(m,6H),1.77(t,J＝11.4Hz,2H),1.54–1.41(m,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
117-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(t,J＝76.0Hz,1H),5.50(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),4.28(s,1H),4.04–3.95(m,1H),3.93–3.82(m,1H),3.68(d,J＝9.8Hz,1H),3.30–3.24(m,2H),3.20–3.11(m,2H),3.10–2.99(m,2H),2.94(t,J＝11.9Hz,1H),2.39–2.18(m,3H),2.10–1.54(m,7H),1.43(d,J＝12.1Hz,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例118 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将KOAc(250mg,2.55mmol)加入(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(236mg,0.63mmol)和TMSCF2Br(0.50mL,3.20mmol)的DCM/H2O(2mL/2mL)溶液中，室温反应12h。补加TMSCF2Br(0.50mL,3.20mmol)，继续反应6h。向反应液中加入DCM(80mL)，用饱和NaHCO3溶液(20mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1/1)，得到淡黄色固体(197mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.1[M+Na]+.
步骤二：(2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶的合成
将(2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(197mg,0.46mmol)溶于HCl的MeOH溶液(10mL,20％)中，室温搅拌12h。将反应液加入饱和Na2CO3溶液(40mL)中，用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状物(150mg,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:326.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将(2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(150mg,0.46mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(360mg,1.37mmol)，Pd2(dba)3(21mg,0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(20mg,0.04mmol)和Cs2CO3(323mg,0.98mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，100℃反应22h。反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应，用DCM(40mL×3)萃取水相，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝10/1/1)，得到黄色固体(69mg,33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(134mg,3.19mmol)加入4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(69mg,0.15mmol)的THF/MeOH(1mL/1mL)溶液中，室温搅拌12h。补加LiOH·H2O(1.20g,28.6mmol)，室温下继续反应6h。向反应液中加入DCM(80mL)和H2O(40mL)，滴加HCl溶液(1mol/L)调节pH至3左右，分液，水相用DCM(40mL×2)萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(60mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.9[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲酸(70mg,0.16mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(50mg,0.21mmol)，EDCI(107mg,0.56mmol)，HOBT(101mg,0.75mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.12mL,0.86mmol)，室温反应8h。向反应液中加入DCM(60mL)，饱和NaCl溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(69mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:666.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(t,J＝75.9Hz,1H),5.51(dd,J＝15.0,7.7Hz,1H),4.63(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),4.34(s,1H),4.11–4.04(m,1H),3.98(t,J＝8.1Hz,2H),3.31–3.25(m,2H),3.19–3.13(m,2H),3.08(d,J＝11.2Hz,1H),2.14–2.06(m,1H),1.93(s,2H),1.73(dd,J＝17.9,9.1Hz,1H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例119(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酰胺
步骤一：1-叔丁基4-乙基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯的合成
将1-叔丁基4-乙基3-氧代哌啶-1,4-二羧酸酯(5.00g,18.43mmol)溶于DCM(20mL)，加入DIPEA(6.09mL,36.80mmol)，室温反应5分钟，冷却0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(4.1mL,24.00mmol)，继续反应3h。加入饱和NaCl洗涤，DCM(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)得到黄色液体(6.80g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404[M+H]+.
步骤二：1-叔丁基4-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼基-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯的合成
将1-叔丁基4-乙基3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯(1.41g,3.50mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼酸酯)(0.98g,3.90mmol)，KOAc(1.03g,10.50mmol)，dppf-PdCl2(0.29g,0.35mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，置换氮气3次，升温至80℃，反应12h。加入饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色液体(1.12g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382[M+H]+.
步骤三：1-叔丁基4-乙基3-(4-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯的合成
将1-叔丁基4-乙基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼基-2-基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯(1.21g,3.17mmol)，dppf-PdCl2(0.28g,0.34mmol)，4-溴苯乙腈(0.93g,5.10mmol)和Cs2CO3(2.21g,6.78mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，置换氮气三次，升温至90℃，反应24h。加入饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(0.85g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:357[M+H]+.
步骤四：3-(4-氰基苯基)-4-(羟甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
将1-叔丁基4-乙基3-(4-氰基苯基)-5,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二羧酸酯(0.78g,2.20mmol)溶于THF(8mL)中，冷却至0℃，加入LiBH4(95mg,4.36mmol)，升至室温反应4h。加水淬灭反应，饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.41g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315[M+H]+.
步骤五：3-(4-氰基苯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
将3-(4-氰基苯基)-4-(羟甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(330mg,1.05mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入KOAc(0.61g,6.20mmol)和H2O(5mL)后，再加入(溴(二氟)甲基)-三甲基-硅烷(0.4mL,3.00mmol)，室温反应24h，加入饱和NaCl洗涤，DCM(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.26g,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365[M+H]+.
步骤六：4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯腈的合成
将3-(4-氰基苯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.15g,0.41mmol)溶于DCM(25mL)中，加入HCl(0.23mL,0.92mmol,4.0mol/L)，室温反应2h。加入饱和Na2CO3洗涤，DCM(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.10g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:265[M+H]+.
步骤七：4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯腈的合成
将3-(4-氰基苯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.11g,0.42mmol)，K2CO3(0.17g,1.20mmol)，1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.11g,0.46mmol)溶于ACN(25mL)中后，室温反应8h。加入饱和NaCl洗涤，EtOAc(8ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.1g,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423[M+H]+.
步骤八：4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸的合成
将4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯腈(110mg,0.26mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入KOH(584mg,10.41mmol)的H2O(2mL)溶液，80℃反应24h。加入稀盐酸将溶液调节至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.058g,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442[M+H]+.
步骤九：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成
将4-(4-((二氟甲氧基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苯甲酸(100mg,0.23mmol),(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(68mg,0.25mmol)，HATU(104mg,0.27mmol)溶于DCM(25mL)中后，加入TEA(0.068mL,0.52mmol)，室温反应24h。加入饱和NH4Cl洗涤，DCM(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.12g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:662[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.36–7.24(m,2H),6.88(s,1H),6.18(t,J＝74.5Hz,1H),5.63(s,1H),4.19(s,2H),3.73(s,2H),3.28–3.19(m,2H),3.13(ddd,J＝21.7,15.9,6.1Hz,3H),2.75(s,2H),2.43(s,2H),0.96–0.84(m,3H).
实施例120 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(5-(((叔丁氧基)羰基)氨基)戊酰基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸甲酯(4.60g,18.00mmol)溶于THF(20mL)中，冷却至-50℃后加入i-PrMgBr(17mL,17.00mmol)，反应1h，加入2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.90g,15.00mmol)，缓慢恢复至室温，反应3h。加入稀盐酸调节pH为酸性，用EtOAc(25mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色液体(2.75g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358[M+Na]+.
步骤二：4-(3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(5-(((叔丁氧基)羰基)氨基)戊酰基)苯甲酸甲酯(2.57g,7.66mmol)溶于DCM(10mL)中加入TAF(2.85mL,38.40mmol)，室温反应1h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(1.63g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218[M+H]+.
步骤三：4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)苯甲酸甲基酯(2.23g,11.00mmol)溶于THF(12mL)和MeOH(5mL)中，室温下，缓慢加入NaBH4(0.11g,2.90mmol)，反应2h，加水淬灭，EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，无Na2SO4干燥，减压浓缩，得无色液体(2.25g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:220[M+H]+.
步骤四：2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(哌啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.69g,7.71mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入TEA(2mL,15.00mmol)，再加入Boc2O(1.70g,7.71mmol)，室温反应5h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NH4Cl溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(1.98g,80.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:320[M+H]+.
步骤五：4-(1-((叔丁氧基)羰基)哌啶-2-基)苯甲酸的合成
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.98g,6.20mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(10mL)中，向其中加入LiOH(1.48g,61.80mmol)的H2O(2mL)溶液，室温反应12h，反应液加入HCl溶液(2mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(25ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20ml)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(1.66g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:306[M+H]+.
步骤六：2-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将4-(1-((叔丁氧基)羰基)哌啶-2-基)苯甲酸(120mg,0.39mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基丙腈盐酸盐(112mg,0.49mmol)和HATU(181mg,0.47mmol)溶于DCM(12mL)，加入TEA(0.12mL,0.92mmol)，室温反应24h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(120mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526[M+H]+.
步骤七：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(哌啶-2-基)苯甲酰胺的合成
将2-(4-(((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.23mmol)溶于DCM(10mL)中，后缓慢加入TFA(0.24mL,3.20mmol)，室温反应3h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15ml)和饱和NaCl溶液(15ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得无色液体(94mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426[M+H]+.
步骤八：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-2-基)苯甲酰胺的合成
将N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(哌啶-2-基)苯甲酰胺(97mg,0.23mmol)溶于DMF(10mL)中，加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(65mg,0.28mmol)和K2CO3(15mg,0.24mmol)，室温反应12h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得白色固体(44mg,33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:584[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝7.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),6.82(s,1H),5.62(dd,J＝12.9,6.1Hz,1H),3.72(t,J＝6.9Hz,1H),3.32–3.03(m,5H),2.96(d,J＝14.1Hz,2H),1.77(m,8H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例121
121-1：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
121-2：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,5R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)苯甲酰胺
121-1：和121-2：/>
将实施例111步骤六中原料2-氟-4-碘-苯甲酸甲酯替换成4-碘苯甲酸甲酯，并与中间体(2S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶按照实施例111中步骤六～步骤八的方法制备得到标题化合物，均为白色固体，121-1：(216mg,74％)；121-2：(73mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:650.2[M+H]+.
121-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.99(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(t,J＝75.8Hz,1H),5.52(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),4.18(s,1H),4.09–3.99(m,1H),3.88(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),3.77(dd,J＝12.5,3.6Hz,1H),3.44(s,1H),3.31(s,1H),3.29–3.24(m,2H),3.16(d,J＝5.2Hz,2H),2.17(s,1H),1.89–1.69(m,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
121-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.75–7.69(m,4H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(t,J＝76.0Hz,1H),5.51(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.22–4.14(m,1H),4.02(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H),3.71(d,J＝9.9Hz,1H),3.31–3.25(m,2H),3.14(t,J＝9.6Hz,3H),2.93(t,J＝11.1Hz,1H),1.97(t,J＝10.7Hz,2H),1.84(dd,J＝35.0,11.8Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例122 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-4-苄基1-叔丁基2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的合成
将(S)-4-苄基1-叔丁基2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(5.1g,13.00mmol)溶于THF(15mL)中，冰浴下缓慢分批加入LiBH4(700mg,32.14mmol)，室温反应24h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(100mL)淬灭反应。减压浓缩，DCM(120mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到无色油状物(4.6g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:373.2[M+Na]+.
步骤二：(S)-4-苄基1-叔丁基2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯的合成
将(S)-4-苄基1-叔丁基2-(羟甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(4.6g,13.00mmol)溶于DCM/H2O(18mL/18mL)中，并加入KOAc(7.70g,78.00mmol)，冰浴下，缓慢滴加(溴(二氟)甲基)-三甲基-硅烷(8.2mL,53.00mmol)，室温反应18h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(60mL)淬灭反应，DCM(80mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到无色油状物(3.59g,68％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:423.3[M+Na]+.
步骤三：(S)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成
将(S)-4-苄基1-叔丁基2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(2.10g,5.20mmol)溶于EtOAc(5mL)中，冰浴下加入HCl.EtOAc(6mL,18mmol,3mol/L)，室温反应24h。减压蒸馏除去部分HCl和EtOAc，加入饱和NaHCO3(50mL)，调节pH至8左右，DCM(80mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色油状物(1.45g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+H]+.
步骤四：(S)-3-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成
氮气保护下，将(S)-3-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(550mg,1.83mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(665mg,2.54mmol)，Pd2(dba)3(158mg,0.17mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(197mg,0.42mmol)，Cs2CO3(1.06g,3.25mmol)溶于甲苯(10mL)中，110℃反应19h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(778mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.1[M+H]+.
步骤五：(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的合成
氢气氛围下，将(S)-3-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯(778mg,1.79mmol)，Pd/C(1.06g,0.99mmol)溶于MeOH/THF(5mL/5mL)中，室温反应12h。硅藻土过滤，减压浓缩，得到黄色油状物(455mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+H]+.
步骤六：(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(203mg,0.68mmol)，4-(三氟甲基)苯甲醛(0.12mL,0.88mmol)溶于EtOH/THF(3mL/3mL)中，并加入AcOH(0.08mL,1.00mmol)，STAB(299mg,1.41mmol)，室温反应18h。补加STAB(2eq 300mg)，60℃反应15h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(30mL)，调节pH至8左右，EtOAc(50mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(133mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459.3[M+H]+.
步骤七：(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成
将(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(133mg,0.29mmol)，LiOH·H2O(162mg,3.86mmol)溶于THF/MeOH/H2O(2mL/1mL/0.7mL)中，室温反应22h。向反应液中加入1.0M的HCl溶液(5mL)，调节pH至4左右，EtOAc(20mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(62mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+H]+.
步骤八：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸(62mg,0.14mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(63mg,0.23mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)，HOBT(57mg,0.42mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入TEA(0.16mL,1.20mmol)，室温反应17h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到淡黄色固体(32mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:665.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.76–7.67(m,4H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.61(t,J＝76.0Hz,1H),5.50(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝17.4,8.6Hz,2H),3.78(d,J＝4.7Hz,1H),3.71(d,J＝13.6Hz,1H),3.58(d,J＝13.9Hz,2H),3.26(d,J＝7.3Hz,2H),3.17–3.13(m,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,1H),2.94(d,J＝10.3Hz,2H),2.28–2.21(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例123 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-4-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将实施例122步骤五中原料4-(三氟甲基)苯甲醛替换成4-(二氟甲氧基)苯甲醛，并与步骤四得到的中间体(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯反应，按照实施例122中步骤五～步骤八的方法进行制备得到标题化合物，为白色固体(180mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:663.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(t,J＝75.7Hz,1H),5.51(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),4.22(dd,J＝21.3,12.5Hz,2H),3.77(d,J＝4.3Hz,1H),3.59(d,J＝12.9Hz,2H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.31–3.25(m,2H),3.15(d,J＝5.5Hz,2H),3.10–3.03(m,1H),2.92(dd,J＝18.9,11.1Hz,2H),2.19(dd,J＝23.4,10.7Hz,2H),1.09(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例124(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤一：4-(4-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.12g,6.01mmol)，4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.15g,7.01mmol)溶于EtOH/THF(8mL/8mL)中，并加入AcOH(1.5mL,26mmol)，STAB(5.70g,27.00mmol)，60℃反应22h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(80mL)，调节pH至8左右，EtOAc(100mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状物(1.8g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1[M+H]+.
步骤二：4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.80g,5.40mmol)溶于DCM(5mL)中，冰浴下加入HCl的1,4-二氧六环(13mL,52.00mmol,4mol/L)，室温反应15h。减压蒸馏除去部分溶剂，有固体析出，抽滤，DCM(10mL×2)洗涤滤饼，干燥，得到棕色固体(959mg,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:235.1[M+H]+.
步骤三：4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯(959mg,4.09mmol)，环戊甲酸(0.6mL,6mmol)，EDCI(1.52g,7.93mmol)，HOBT(1.12g,8.29mmol)溶于DCM(15mL)中，并加入DIPEA(3.5mL,21.00mmol)，室温反应13h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NH4Cl溶液(30mL×2)洗涤，饱和NaHCO3溶液(30mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色油状物(1.3g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.2[M+H]+.
步骤四：4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸的合成
将4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(1.30g,3.90mmol)，LiOH·H2O(1.80g,43.00mmol)溶于THF/MeOH/H2O(8mL/4mL/4mL)中，室温反应20h。减压浓缩，向反应液中加入1.0M的HCl溶液(20mL)，调节pH至4左右，有白色固体析出，抽滤，得到白色固体(1.15g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:317.2[M+H]+.
步骤五：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将4-((4-(环戊烷羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(156mg,0.49mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(125mg,0.52mmol)，EDCI(186mg,0.97mmol)，HOBT(130mg,0.96mmol)溶于DCM(8mL)中，并加入DIPEA(0.6mL,4.00mmol)，室温反应14h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体(170mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝9.1Hz,4H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),5.55(dd,J＝14.8,7.4Hz,1H),3.56(s,2H),3.49(d,J＝4.7Hz,4H),3.29(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),3.17(d,J＝10.7Hz,2H),2.94(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),2.34(d,J＝20.1Hz,4H),1.73(d,J＝7.7Hz,2H),1.68–1.56(m,4H),1.55–1.47(m,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例125(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
氮气保护下，将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g,44.00mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(16.90g,64.50mmol)，Pd2(dba)3(3.88g,4.24mmol)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(4.20g,9.00mmol)，Cs2CO3(27.90g,85.60mmol)溶于甲苯(80mL)中，110℃反应19h。硅藻土过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体(10g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321.1[M+H]+.
步骤二：4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3g,9.36mmol)溶于DCM(8mL)中，冰浴下加入HCl.1,4-二氧六环(16mL,48.00mmol,3mol/L)，室温反应13h。减压蒸馏除去部分溶剂，有固体析出，抽滤，DCM(10mL×2)洗涤滤饼，向滤饼中加入饱和NaHCO3(120mL)，调节pH至8左右，DCM(150mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到棕色固体(1.9g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:221.2[M+H]+.
步骤三：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.04g,4.72mmol)，4-(三氟甲基)苯甲醛(0.8mL,6.00mmol)溶于THF/EtOH(6mL/6mL)中，并加入AcOH(1.3mL,23.00mmol)，STAB(4.80g,23.00mmol)，60℃反应18h。向反应液中加入饱和NaHCO3溶液(60mL)，调节pH至8左右，EtOAc(100mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到棕色固体(1.6g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:379.3[M+H]+.
步骤四：4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成
将4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.60g,4.20mmol)，LiOH·H2O(1.82g,43.40mmol)溶于THF/MeOH/H2O(8mL/4mL/4mL)中，室温反应48h。减压浓缩，向反应液中加入1.0M的HCl溶液(20mL)，调节pH至4左右，有棕色固体析出，抽滤，干燥，得到棕色固体(1.45g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.4[M+H]+.
步骤五：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)苯甲酸(122mg,0.33mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(91mg,0.38mmol)，EDCI(147mg,0.77mmol)，HOBT(103mg,0.76mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入DIPEA(0.45mL,2.70mmol)，室温反应17h。向反应液中加入DCM(50mL)，饱和NaHCO3(20mL×2)洗涤，饱和NaCl(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到白色固体(128mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:585.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,4H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.51(dd,J＝15.5,8.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.29(t,J＝10.3Hz,6H),3.18–3.11(m,2H),2.52(s,4H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例126(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(三氟甲基)苯酚(2.00g,12.3mmol)用无水THF(45mL)溶解，加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.11g,12.2mmol)和PPh3(3.80g,14.3mmol)，降温至0℃再滴加DIAD(4.10mL,20.0mmol)，30分钟滴完。反应液在室温反应18h。反应液减压浓缩，向反应液缓慢加入甲基叔丁基醚(80mL)中，降温至-15℃后搅拌，有白色固体析出，过滤后将滤液浓缩，浓缩液中加入DCM(80mL)稀释，加入NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色透明液体(780mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.1[M-56+H]+.
步骤二：3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷的合成
将3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(780mg,2.46mmol)，用DCM(15mL)溶解，继续加入TFA(6.6mL,89mmol)。反应液在室温下搅拌反应8h。反应液用DCM(20mL)稀释反应液，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到无色液体(400mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218.1[M+H]+.
步骤三：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸甲酯(800mg,3.05mmol)和3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷(400mg,1.84mmol)用甲苯(50mL,468mmol)溶解，继续加入Cs2CO3(900mg,2.76mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg,0.10mmol)，Pd2(dba)3(95mg,0.10mmol)。在氮气保护下加热至95℃反应14h。反应液冷却后过滤，滤液浓缩，向反应液缓慢加入NaHCO3溶液(30mL)，并加入DCM(30mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PET/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体(250mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1[M+H]+.
步骤四：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.71mmol)溶于THF(15mL,184mmol)中，然后加入H2O(1mL)和LiOH(230mg,5.37mmol)。反应液室温搅拌反应16h。反应液减压浓缩后加入HCl溶液(19mL,1.0mol/L)，用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，过滤，浓缩后的粗产物为白色固体(200mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.1[M+H]+.
步骤五：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(75mg,0.315mmol)，4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(65mg,0.19mmol)，HATU(100mg,0.255mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(20mL)中，室温反应16h。反应液用DCM(30mL)稀释，并依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(53mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:558.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(dd,J＝18.2,8.4Hz,4H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,2H),5.63–5.55(m,1H),5.16(s,1H),4.46–4.37(m,2H),4.02(dd,J＝8.5,3.8Hz,2H),3.22–3.01(m,4H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例127(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺
步骤一：4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑的合成
氮气保护下，将2,4-二溴噻唑(1.80g,7.41mmol)，4-(三氟甲基)苯酚(1.00g,6.17mmol)和K2CO3(2.56g,18.50mmol)溶于DMF(15mL)中，120℃反应22h。反应液冷却至室温，用EtOAc(120mL)稀释，然后用H2O(40mL×2)饱和NaCl(40mL×2)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝20/1/1)，得到淡黄色固体(1.51g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:361.1[M+Na]+.
步骤二：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，将4-((甲氧基)羰基)苯硼酸(590mg,3.28mmol)，4-溴-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑(700mg,2.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(163mg,0.22mmol)和Cs2CO3(1.26g,3.87mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃反应16h。反应液冷却至室温，减压浓缩，剩余液用DCM(40mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/DCM/EtOAc(v/v/v)＝6/1/1)，得到白色固体(750mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.0[M+H]+.
步骤三：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸的合成
将LiOH·H2O(1.55g,36.90mmol)的H2O(6ml)溶液加入4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯(700mg,1.85mmol)的THF/MeOH(2mL/6mL)溶液中，室温反应24h。反应液减压浓缩，向剩余液中加入HCl溶液(1mol/L)调制溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体(563mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1[M+H]+.
步骤四：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酰胺的合成
将4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)噻唑-4-基)苯甲酸(80mg,0.22mmol)，(S)-3-氨基-3-4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(57mg,0.24mmol)，EDCI(62mg,0.32mmol)和HOBT(44mg,0.33mmol)溶于DCM(6mL)中，加入TEA(44mg,0.43mmol)，室温反应16h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(95mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:586.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87–7.79(m,6H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(s,1H),5.54(t,J＝6.6Hz,1H),3.11–3.01(m,4H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例128 N-((S)-2-氰基-1-(4-乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g,15.00mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入KOAc(8.80g,90.00mmol)和H2O(5mL)后，加入(溴代(二氟)甲基)-三甲基硅烷(12.00g,59.10mmol)，室温反应12h。加入饱和NaCl(20ml)溶液淬灭反应，DCM(20ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状液体(2.80g,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]+.
步骤二：(S)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷
室温下，将(2S)-2-(二氟甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g,6.00mmol)溶于DCM(5mL)中，加入HCl(11mL,59.00mmol,4.0M甲醇溶液)，反应5h。加入饱和Na2CO3(10ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得到无色油状液体(0.82g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:152.6[M+H]+.
步骤三：(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
氮气条件下，将(2S)-2-(二氟甲氧基甲基)吡咯烷(0.20g,1.29mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(0.51g,1.93mmol)，Pd(dba)2(74mg,0.13mmol)，Cs2CO3(0.63g,1.90mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(112mg,0.20mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)，100℃反应24h。冷却至室温，加入饱和NaCl(20ml)溶液淬灭反应，EtOAc(20ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(0.18g,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.4[M+H]+.
步骤四：(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
将(S)-4-(2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(153mg,0.54mmol)溶于MeOH(5mL)中,加入H2O(3mL)和LiOH(114mg,4.74mmol)，室温反应12h，加入稀盐酸溶液调节pH至酸性，加入EtOAc(5mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(130mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.2[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((S)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将((1S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氯化铵(96mg,0.35mmol)，4-((2S)-2-(二氟甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(95mg,0.35mmol)和HATU(0.16g,0.42mmol)溶于DCM(5mL)中，加人TEA(0.14mL,1.10mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl(15ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(104mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(t,J＝74.5Hz,1H),5.58(dd,J＝13.5,6.3Hz,1H),4.02(s,1H),3.93(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),3.70–3.59(m,1H),3.56–3.44(m,1H),3.21(d,J＝8.1Hz,1H),3.09(dt,J＝9.5,6.2Hz,4H),2.14–2.05(m,4H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例129 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(7.00g,29.00mmol)和咪唑(2.30g,34.00mmol)溶于DCM(20mL)中，加入叔丁基氯二甲基硅烷(4.70g,31.00mmol)，室温反应5小时。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状液体(9.20g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(9.20g,26.00mmol)溶于THF(50mL)中，冷却至-10℃，加入LiBH4(1.40g,64.00mmol)，搅拌5分钟后，升至室温反应2h，加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到无色液体(8.5g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332[M+H]+.
步骤三：(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.50g,26.00mmol)溶于DCM(20mL)中，加入KOAc(15.00g,152.80mmol)和H2O(20mL)后，加入[溴(二氟)甲基]-三甲基-硅烷(16mL,102.90mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色液体(8.30g,85％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:382[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.80g,4.70mmol)溶于THF(10mL)中后，加入四丁基氟化铵(5.70mL,5.70mmol,1mol/L)，室温反应4h。加水淬灭反应，EtOAc(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(1.20g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268[M+H]+.
步骤五：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.87mmol)，NaI(0.13g,0.90mmol)溶于DMF(5mL)中，加入NaH(91mg,2.26mmol)，室温反应0.5h，加入碘甲烷(0.15mL,2.40mmol)，继续反应5h。加水淬灭反应，EtOAc(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(0.48g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:282[M+H]+.
步骤六：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.78mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TAF(1.32mL,17.80mmol)，室温反应2h。加饱和Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得无色液体(0.30g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:182[M+H]+.
步骤七：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
氮气条件下，将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷(0.32g,1.77mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(0.70g,2.70mmol)，Pd(dba)2(102mg,0.18mmol)，Cs2CO3(0.87g,2.70mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(154mg,0.27mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)，升温至100℃反应12h。冷却至室温，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(0.15g,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316[M+H]+.
步骤八：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(153mg,0.49mmol)溶于MeOH(5mL)中，入H2O(3mL)和LiOH(0.063g,2.6mmol)，室温下反应12h。加水淬灭反应，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体(105mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302[M+H]+.
步骤九：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.33mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(79mg,0.33mmol)和HATU(153mg,0.40mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.1mL,0.80mmol)，室温反应12h。加饱和氯化铵淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)得到白色固体(52mg,30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(t,J＝12.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,2H),6.26(t,J＝74.7Hz,1H),5.60(d,J＝6.8Hz,1H),4.10(dd,J＝20.4,5.7Hz,3H),3.91(t,J＝10.6Hz,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),3.44(dd,J＝11.1,4.7Hz,1H),3.38(s,3H),3.16–3.05(m,4H),2.38(d,J＝14.1Hz,1H),2.21–2.03(m,1H),1.80(s,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例130 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.87mmol)溶于DCM(20mL)中，加入KOAc(1.10g,11.20mmol)和H2O(5mL)，再加入(溴(二氟)甲基)-三甲基硅烷(1.20mL,7.70mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色油状液体(0.52g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷
将(2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(324mg,1.02mmol)溶于DCM(8mL)中后，加入TFA(0.76mL,10.00mmol)，室温反应3h。加饱和Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到无色液体(0.20g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:218[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
氮气条件下，将(2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷(0.20g,0.92mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(0.40g,1.50mmol)，Pd(dba)2(59mg,0.10mmol)，Cs2CO3(0.50g,2.00mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(89mg,0.15mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，100℃反应12h。冷却至室温，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(0.18g,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
将4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(153mg,0.44mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入H2O(3mL)和LiOH(0.063g,2.60mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(115mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将4-((2S,4S)-4-(二氟甲氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.30mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(70mg,0.29mmol)和HATU(136mg,0.35mmol)溶于DCM(25mL)中，加入TEA(0.1mL,0.8mmol)，室温反应12h。加饱和氯化铵淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(98mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:558[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(s,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),6.29(d,J＝19.9Hz,2H),5.59(d,J＝6.5Hz,1H),5.05(s,1H),4.11(d,J＝7.7Hz,2H),3.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.64(dd,J＝26.9,7.9Hz,2H),3.11(dd,J＝15.4,7.5Hz,4H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例131 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将HATU(172mg,0.45mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(105mg,0.38mmol)、4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.35mmol)、TEA(105mg,1.04mmol)依次加入DCM(5mL)中，室温反应20h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(125mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.15(t,J＝74.4Hz,1H),5.53(q,J＝6.5Hz,1H),4.63–4.55(m,1H),4.16(s,1H),3.91(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),3.77(dd,J＝10.2,6.5Hz,1H),3.64(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.21–3.15(m,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),3.03(d,J＝6.3Hz,2H),2.29–2.22(m,1H),2.17–2.09(m,1H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例132 4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：2,5-二(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2,5-二(乙氧基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,6.30mmol)溶于THF(10mL)中，冷却至-10℃，加入LiBH4(0.28g,13.00mmol)，升至室温反应4h。加水淬灭反应，EtOAc(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后得到无色油状液体(1.50g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232[M+H]+.
步骤二：2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2,5-二(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g,6.50mmol)溶于DCM(5mL)中，向其中加入KOAc(7.40g,75.00mmol)和H2O(5mL)，再加入(溴(二氟)甲基)-三甲基硅烷(7.80mL,50.00mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，DCM(30ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(2.10g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332[M+H]+.
步骤三：2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷
将2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.10g,6.30mmol0)溶于DCM(10mL)中，向其中加入TFA(2.80mL,31.00mmol)，室温反应4h。加入饱和Na2CO3溶液调节pH至弱碱性，DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到无色液体(1.40g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232[M+H]+.
步骤四：4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
氮气条件下，将2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷(470mg,2.03mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(0.80g,3.10mmol)，Pd(dba)2(117mg,0.20mmol)，Cs2CO3(1.00g,3.10mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(176mg,0.30mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)，110℃反应12h。冷却至室温，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(0.18g,25％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:366[M+H]+.
步骤五：4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸
将4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(83mg,0.23mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入H2O(3mL)和LiOH(13mg,0.56mmol)，室温反应24h。加水淬灭反应，加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(76mg,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352[M+H]+.
步骤六：4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将4-(2,5-二((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(85mg,0.24mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(69mg,0.29mmol)，HATU(111mg,0.29mmol)溶于DCM(25mL)中，加入TEA(0.072mL,0.55mmol)，室温反应12h。加饱和氯化铵淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(98mg,71％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:572[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(t,J＝74.3Hz,2H),5.59(dd,J＝13.1,6.2Hz,1H),4.02(dd,J＝17.9,7.6Hz,4H),3.78(dd,J＝9.8,7.2Hz,2H),3.21–3.01(m,4H),2.25–2.10(m,2H),2.09–1.98(m,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例133(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
步骤一：4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯和4-((5-氟-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
将5-氟-1H-吲唑(310mg,2.28mmol)以及K2CO3(930mg,5.19mmol)溶于ACN(5mL,95.7mmol)，然后加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(550mg,2.40mmol)，室温反应13h。反应结束后用DCM(20mL)稀释反应液，依次用饱和Na2CO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)甲酸甲酯(330mg,48％)以及淡黄色固体4-((5-氟-2H-吲唑-2-基)甲基)甲酸甲酯(320mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.1[M+H]+、285.1[M+H]+.
步骤二：4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸的合成
将4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(200mg,0.70mmol)用MeOH(5mL)溶解，继续加入LiOH(90mg,2.10mmol)。室温反应10h。反应结束后向反应液中加入HCl溶液(15mL,0.1mol/L)，混合液用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(160mg,84％)。
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(80mg,0.34mmol)，4-((5-氟-1H-吲唑-1-基)甲基)苯甲酸(81mg,0.30mmol)，HATU(151mg,0.39mmol)和DIPEA(0.3mL,2mmol)溶于DCM(10mL)，室温反应16h。用DCM(50mL)稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液(33mL)和饱和NaCl溶液(45mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(130mg,88.43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.24(t,J＝6.3Hz,2H),7.12(td,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(s,2H),5.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.10(dd,J＝13.3,7.4Hz,4H),1.27(t,J＝7.4Hz,4H).
实施例134(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((5-氟-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酰胺
按照实施例135步骤一的方法，得到的中间体4-((5-氟-2H-吲唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯，并按照步骤二～步骤三的方法制备得到标题化合物，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.26(d,J＝8.2Hz,1H),8.49(s,1H),7.88(dd,J＝8.1,2.5Hz,4H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(dd,J＝9.2,4.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,3H),7.14(td,J＝9.3,2.3Hz,1H),5.72(s,2H),5.52(dd,J＝14.8,8.3Hz,1H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),3.20–3.12(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例135(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯
氮气条件下，将1,2,3,4-四氢喹啉(0.20g,1.46mmol)，4-碘苯甲酸甲酯(0.51g,1.93mmol)，Pd(dba)2(74mg,0.13mmol)，Cs2CO3(0.63g,1.90mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(112mg,0.19mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)，100℃反应12h。冷却至室温，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(0.18g,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268[M+H]+.
步骤二：4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸
将4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸甲酯(163mg,0.61mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入H2O(3mL)和LiOH(13mg,0.6mmol)，室温反应12h。加水淬灭反应，加入稀盐酸调节pH至弱酸性，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(140mg,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:254[M+H]+.
步骤三：(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酰胺
将4-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯甲酸(67mg,0.26mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(75mg,0.31mmol)和HATU(121mg,0.32mmol)溶于DCM(12mL)中，加入TEA(0.08mL,0.6mmol)，室温反应12h。加饱和氯化铵淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(25mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.16–6.98(m,4H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),5.63(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.12(d,J＝7.4Hz,4H),2.09–1.96(m,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,4H).
实施例136(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯甲酰胺
将实施例137步骤一中的原料1,2,3,4-四氢喹啉替换成1,2,3,4-四氢异喹啉，并与另一原料4-碘苯甲酸甲酯按照实施例137步骤一～步骤三的方法制备得到标题化合物，为白色固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(td,J＝9.1,4.4Hz,4H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),3.09(dd,J＝10.3,6.9Hz,4H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.81(s,4H),1.26(dd,J＝9.6,5.2Hz,3H).
实施例137(S)-N-(4-((2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤一：2-(二氟甲氧基)乙胺的合成
将(2-(二氟甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,3.79mmol)，用DCM(5mL)溶解，加入TFA(1.6mL,21mmol)。反应液在室温下反应4h。反应液经减压浓缩后用DCM(10mL)稀释，依次用饱和Na2CO3溶液(30mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，得到无色液体(420mg,100％)。步骤二：4-((2-(二氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯的合成
将4-碘苯甲酸甲酯(1.20g,4.58mmol)，2-(二氟甲氧基)乙胺(410mg,3.69mmol)用1,4-二氧六环(38mL)溶解，加入Cs2CO3(2.25g,6.90mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(200mg,0.33mmol)和Pd2(dba)3(300mg,0.32mmol)，氮气保护下，100℃反应13h。加入NaHCO3溶液(40mL)，并加入DCM(20mL)稀释混合液，水相用DCM(20mL)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色固体(320mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246.1[M+H]+.
步骤三：4-(N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2-(二氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯(240mg,0.98mmol)以及K2CO3(590mg,3.29mmol)溶于DMF(10mL)中。室温下向反应液中滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(300mg,1.44mmol)，75℃反应10h。用DCM(10mL)稀释反应液，依次用饱和Na2CO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(300mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.1[M+H]+.
步骤四：4-(N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸的合成
将4-(N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(300mg,0.72mmol)溶于THF(5mL)中，然后加入H2O(1mL)并缓慢加入LiOH(100mg,2.34mmol)。反应液室温反应8h。加入HCl溶液(9mL,0.1mol/L)，用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，过滤，浓缩后的粗产物为白色固体(220mg,76％)。
步骤五：(S)-N-(4-((2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(89mg,0.37mmol)，4-(N-(2-(二氟甲氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)苯甲酸(60mg,0.15mmol)，HATU(150mg,0.38mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(20mL)，室温反应13h。用DCM(50mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(50mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:624.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(dd,J＝21.2,8.2Hz,4H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),6.23(t,J＝74.1Hz,1H),5.56(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.18(s,4H),3.22–3.02(m,4H),1.26(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例138(S)-1-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)脲
步骤一：(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯的合成
将氯甲酸苯酯(0.27mL,2.12mmol)缓慢滴加到2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(500mg,1.93mmol)和吡啶(0.2mL,2.50mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，室温反应8h。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(731mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.2[M+H]+.
步骤二：(S)-1-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)脲的合成
氮气保护下，将TEA(0.4mL,2.88mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(280mg,1.02mmol)加入(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸苯酯(350mg,0.92mmol)的ACN(8mL)溶液中，85℃反应5h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(400mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(dd,J＝8.3,3.8Hz,4H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),5.27(dd,J＝6.5,4.4Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),3.01(dd,J＝16.9,5.9Hz,1H),2.88(d,J＝5.4Hz,1H),1.24(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例139(S)-1-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤一：(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯的合成
将氯甲酸苯酯(0.4mL,3.19mmol)缓慢滴加到3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(500mg,2.79mmol)和吡啶(0.3mL,3.73mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，室温反应12h。反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(800mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.2[M+H]+.
步骤二：(S)-1-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的合成
氮气保护下，将TEA(0.3mL,2.16mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(202mg,0.74mmol)加入(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(200mg,0.67mmol)的ACN(8mL)溶液中，85℃反应16h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(250mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝10.5Hz,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.33(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H),3.22(q,J＝7.4Hz,2H),3.09(dd,J＝16.9,6.7Hz,1H),3.01(dd,J＝16.9,5.1Hz,1H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例140 3-(4-乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺
步骤一：3-(4-溴苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺的合成
将2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(100mg,0.39mmol)，3-(4-溴苯基)氧杂丁烷-3-羧酸(109mg,0.42mmol)，HATU(105mg,0.27mmol)溶于DMF(25mL)中，加入TEA(0.17mL,1.3mmol)，室温反应12h。加入饱和氯化铵洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到淡黄色液体(0.028g,15％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498[M+H]+.
步骤二：3-(4-溴苯基)-N-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺的合成
将3-(4-溴苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺(28mg,0.056mmol)，叔丁基氯二甲基硅烷(33mg,0.22mmol)，DMAP(10mg,0.082mmol)溶于DCM(25mL)中，加入TEA(0.24mL,1.80mmol)，室温反应3h。加入饱和氯化铵洗涤，DCM(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝8/1)，得到白色固体(0.030g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:613[M+H]+.
步骤三：3-(4-乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺的合成
将3-(4-溴苯基)-N-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)苯基)氧杂丁烷-3-甲酰胺(45mg,0.073mmol)，乙基亚磺酸钠(0.017g,0.15mmol)，(2S,4R)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(2.0mg,0.0076mmol)，磷酸钾(19mg,0.088mmol)，碘化亚酮(1.4mg,0.0074mmol)溶于DMSO(8mL)中，置换氮气，100℃反应24h，加入饱和NaCl洗涤，EtOAc(10ml×2)萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(0.012g,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93–7.82(m,3H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.66–7.57(m,4H),5.39(d,J＝6.3Hz,2H),5.03(d,J＝6.3Hz,2H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.38–1.23(m,3H).
实施例141(R)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
将EDCI(100mg,0.52mmol)，HOBT(70mg,0.52mmol)，(R)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(114mg,0.41mmol)，4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸(100mg,0.35mmol)和TEA(70mg,0.69mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应16h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(160mg,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),5.54(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),3.28(t,J＝7.4Hz,2H),3.23–3.10(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例142(R)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3,5-二氟-4-(三甲基硅基)苯甲酰胺
步骤一：3,5-二氟苯甲酸的合成
将3,5-二氟苯腈(5.00g,36.00mmol)和t-BuOK(8.60g,77.00mmol)加入i-PrOH(35mL)，室温反应24h。加入稀盐酸溶液调节pH至酸性，加入EtOAc(25mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(3.87,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:159.3[M+H]+.
步骤二：3,5-二氟-4-(三甲基硅基)苯甲酸的合成
将3,5-二氟苯甲酸(2.50g,18.00mmol)溶于THF(20mL)中并冷却至-78℃，滴加LDA(9.9mL,20mmol,2mol/L)，反应1h后加入TMSCl(2.3mL,27mmol)，缓慢恢复至室温，并反应5h。加入饱和NaCl(20ml)溶液淬灭反应，EtOAc(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(1.06g,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.2[M+H]+.
步骤三：(R)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3,5-二氟-4-(三甲基硅基)苯甲酰胺的合成
将((1R)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氯化铵(53mg,0.20mmol)，3,5-二氟-4-(三甲基硅基)苯甲酸(45mg,0.20mmol)和HOBT(35mg,0.26mmol)，EDCI(45mg,0.23mmol)溶于DCM(5mL)中后，加入DIPEA(78mg,0.60mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl(15ml)溶液淬灭反应，DCM(10ml×2)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(55mg,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,2H),5.60(q,J＝6.6Hz,1H),3.19–2.99(m,4H),1.25(t,J＝6.2Hz,3H),0.38(s,9H).
实施例143(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酰胺
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(90mg,0.38mmol)，4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯甲酸(160mg,0.56mmol)和HATU(300mg,0.76mmol)溶于DCM(12mL)中，然后加入TEA(0.3mL,2mmol)。室温反应12h。反应液用DCM(10mL)稀释，并依次用HCl溶液(10mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，减压浓缩，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(99mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.1[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.95(dd,J＝11.9,8.5Hz,4H),7.90–7.86(m,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),5.67–5.56(m,1H),3.20(dt,J＝8.5,6.4Hz,4H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例144(S)-N-(2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(80mg,0.34mmol)，4-(三氟甲基)苯甲酸(60mg,0.32mmol)，HATU(140mg,0.36mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(20mL)中，室温反应。用DCM(50mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(53mg,41％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(dd,J＝24.0,8.1Hz,4H),7.64(dd,J＝18.1,8.0Hz,4H),5.55(d,J＝5.9Hz,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.84(s,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例145 4-((2-(二氟甲氧基)乙基)氨基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)苯甲酰胺
将4-((2-(二氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸(60mg,0.26mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(130mg,0.55mmol)，HATU(150mg,0.38mmol)和DIPEA(0.2mL,1mmol)溶于DCM(20mL)，室温反应16h。用DCM(50mL)稀释，并依次用HCl溶液(15mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(30mg,26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(dd,J＝14.3,8.5Hz,4H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(t,J＝74.6Hz,1H),5.53(t,J＝7.1Hz,1H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.11(q,J＝7.5Hz,2H),3.09–2.97(m,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例146 N-((R)-2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将饱和NaHCO3溶液(15mL)加入(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(1.50g,6.54mmol)的THF(15mL)溶液中，再缓慢加入(Boc)2O(2.40mL,13.33mmol)，室温反应17h。反应液加入饱和NaHCO3溶液(10mL)和EtOAc(30mL)，静置分层，分液，水相用EtOAc(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色固体(1.30g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:274.2[M-56+H]+.
步骤二：(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯的合成
将MsCl(0.43mL,5.55mmol)、TEA(1.10mL,7.91mmol)、DMAP(50mg,0.41mmol)依次加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g,3.95mmol)的DCM(16mL)中，室温反应1h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(1.40g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308.0[M-100+H]+.
步骤三：(R)-(2-叠氮基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将NaN3(877mg,13.49mmol)加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯(1.10g,2.70mmol)的DMF(14mL)溶液中，80℃反应6h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(900mg,94％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:270.1[M-56+H]+.
步骤四：(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(2-叠氮基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,2.54mmol)、PPh3(1.33g,5.07mmol)加入THF/H2O(6mL/3mL)中，50℃反应15h。反应液加入EtOAc(40mL)稀释，用H2O(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(580mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:329.1[M+H]+.
步骤五：(R)-(2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将HATU(350mg,0.92mmol)、(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol)、乙酸(45mg,0.75mmol)、TEA(184mg,1.82mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温反应15h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(20mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(196mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.1[M-56+H]+.
步骤六：(R)-N-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(0.50mL,4mol/L)缓慢加入(R)-(2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(196mg,0.53mmol)的DCM(4mL)溶液中，室温下反应22h。反应液减压浓缩，得到白色固体(143mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.1[M+H]+.
步骤七：N-((R)-2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(224mg,0.59mmol)、(R)-N-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)乙酰胺盐酸盐(140mg,0.46mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(170mg,0.39mmol)、TEA(120mg,1.19mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌22h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(200mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:684.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(t,J＝6.2Hz,1H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.17(t,J＝4.8Hz,1H),5.13(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.23–4.15(m,2H),3.96(t,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H),2.40–2.35(m,1H),1.63(s,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例147((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯
步骤一：(R)-1-叔丁基2-甲基(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯的合成
将HATU(350mg,0.92mmol)、(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol)、氯甲酸甲酯(86mg,0.91mmol)、TEA(184mg,1.82mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温反应5h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(150mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.1[M-100+H]+.
步骤二：(R)-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(0.40mL,4mol/L)缓慢加入(R)-1-叔丁基2-甲基(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙烷-1,2-二基)二氨基甲酸酯(150mg,0.39mmol)的DCM(3mL)溶液中，室温下反应22h。反应液减压浓缩，得到白色固体(125mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:287.4[M+H]+。
步骤三：((R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯的合成
将HATU(185mg,0.49mmol)、(R)-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(140mg,0.46mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(140mg,0.32mmol)、TEA(100mg,0.99mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应21h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(150mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:700.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.26(t,J＝6.2Hz,1H),5.20–5.15(m,2H),4.23–4.20(m,1H),4.17(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.96(t,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝11.3Hz,1H),3.72–3.68(m,4H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.41–2.35(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例148 4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲酰氨基乙基)苯甲酰胺
步骤一：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.61mmol)加入甲酸甲酯(4mL)中，40℃反应21h。反应液减压浓缩，得到无色液体(200mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:301.4[M-56+H]+.
步骤二：(R)-N-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)甲酰胺盐酸盐的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(0.60mL,4mol/L)缓慢加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.56mmol)的DCM(4mL)溶液中，室温反应22h。反应液减压浓缩，得到白色固体(160mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.4[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲酰氨基乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(240mg,0.63mmol)、(R)-N-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)甲酰胺盐酸盐(140mg,0.48mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(180mg,0.42mmol)、TEA(130mg,1.28mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温反应22h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(30mL)，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(200mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:670.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.60(d,J＝6.5Hz,1H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.17(s,2H),4.24–4.15(m,2H),3.96(t,J＝9.2Hz,1H),3.78–3.62(m,4H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.3Hz,1H),2.42–2.33(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例149(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
步骤一：((R)-2-(氨基甲酰氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(300mg,0.83mmol)，异氰酸钠(80mg,1.23mmol)溶于DCM(10mL)中，冷却至0℃，加入甲磺酸(0.16mL,2.5mmol)，缓慢恢复至室温，反应12h，减压浓缩，浓缩液中加入饱和NaHCO3溶液(20mL)，DCM(30mL×2)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(247mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2[M+H]+.
步骤二：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将(R)-2-(氨基甲酰氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)氨基甲酸苄乙酯(245mg,0.60mmol)溶于MeOH(10mL)，加入Pd/C(120mg)，置于氢气氛围下，室温反应12h，过滤除去剩余Pd/C，直接浓缩得无色液体(0.15g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.1[M+H]+.
步骤三：(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(93mg,0.22mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-乙基磺酰基苯基)乙基氨基甲酸酯(65mg,0.24mmol)，HATU(99mg,0.26mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.064mL,0.49mmol)，室温反应12h。依次用饱和NH4Cl溶液(20mL×2)、饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(82mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(dd,J＝18.1,8.5Hz,5H),7.58(dd,J＝11.0,8.7Hz,4H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.40(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H),5.18(t,J＝4.3Hz,1H),5.09(s,1H),4.52(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),4.38–4.26(m,1H),4.26–4.12(m,2H),3.96(t,J＝9.1Hz,1H),3.71(dt,J＝11.4,7.9Hz,2H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.51(d,J＝14.3Hz,1H),2.41(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例150(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲氨基甲酸酯
步骤一：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基甲酰氧基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
取(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(400mg,1.12mmol)，双(1H-咪唑-1-基)甲酮(357mg,2.20mmol)，抽换N2，加入THF(10ml)，室温反应4h。加入甲胺盐酸盐(149mg,2.21mmol)，TEA(0.3mL,2.21mmol)，室温反应10h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到白色固体(86.2mg,19％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:421[M+H]+.
步骤二：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲氨基甲酸酯的合成
取(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(甲基氨基甲酰氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(86mg,0.21mmol)，加入Pd/C(100mg)，甲醇(10ml)，抽换H2，室温反应16h。硅藻土抽滤，浓缩，得乳黄色固体(58.0mg,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:287[M+H]+.
步骤三：(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲氨基甲酸酯的合成
取4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(78mg,0.18mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲氨基甲酸酯(60mg,0.21mmol)，HATU(80mg,0.21mmol)，抽换N2，加入DCM(10ml)，TEA(36mg,0.36mmol)，室温反应7h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(15mg,12％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:700[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.4Hz,3H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.37(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),5.19(t,J＝4.7Hz,1H),4.98(d,J＝4.6Hz,1H),4.54(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H),4.32(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),4.21(ddd,J＝14.0,9.3,4.3Hz,2H),3.98(t,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.82(s,3H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),1.30–1.25(m,3H).
实施例151 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(2.02g,4.68mmol)用HCl的乙醇溶液(10mL,4.0M)溶解。反应混合液加热至65℃反应8h。反应结束后将反应液降至室温并减压浓缩，加入NaHCO3溶液(50mL)，用DCM(30mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(980mg,51％)。MS(ESI,pos.ion)m/z＝410.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(500mg,1.22mmol)以及TEA(0.40mL,2.7mmol)溶于DCM(10mL,156mmol)中，然后滴加MsCl(0.2mL,3mmol)。反应液在室温条件下搅拌10h。反应结束后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(500mg,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z＝488.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-(3,3,3-d3-甲氧甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯的合成
将4-((2S,4S)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(800mg,1.64mmol)溶于CD3OD(0.2mL,5mmol)中。然后加入NaH(70mg,1.76mmol)，反应液室温下搅拌反应。反应结束后停止搅拌，将反应液减压浓缩后残余物用DCM(20mL)稀释，加入HCl溶液(15mL,0.1mol/L)淬灭，有机相用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PET/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(500mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.2[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(500mg,1.18mmol)溶于MeOH(10mL)和H2O(2mL)中，然后加入LiOH(150mg,3.5mmol)，反应液在室温下搅拌反应。反应液加入HCl溶液(2.0mol/L)调节溶液pH至5左右，用EtOAc(25ml×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色固体(400mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1[M+H]+.
步骤五：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-2-((3,3,3-d3-甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(105mg,0.26mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(76mg,0.32mmol)，HATU(128mg,0.33mmol)和DIPEA(0.1mL,0.56mmol)溶于DCM(15mL)中，反应液室温搅拌15h。将反应液倒入DCM(15mL)中稀释，依次用HCl溶液(20mL,0.1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥后过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(45mg,27％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:619.2[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(t,J＝4.9Hz,1H),4.71(d,J＝14.6Hz,2H),4.13–4.10(m,1H),3.75–3.62(m,3H),3.46(t,J＝9.1Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),3.06(d,J＝4.6Hz,1H),2.47(t,J＝11.0Hz,1H),2.36(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例152 4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-(1H-吡唑-1-基)苯酚的合成
-10℃下，将BBr3(1.20mL,12.08mmol)加入1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(700mg,4.02mmol)的DCM(10mL)溶液中，加毕，室温下搅拌26h。反应液加入MeOH淬灭反应，反应液减压浓缩，加入EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体(598mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:161.1[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(200mg,0.66mmol)、MsCl(0.10mL,1.29mmol)、DMAP(10mg,0.08mmol)和TEA(0.30mL,2.16mmol)加入DCM(4mL)中，室温下搅拌23h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(233mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(230mg,0.61mmol)、4-(1H-吡唑-1-基)苯酚(116mg,0.72mmol)、K2CO3(251mg,1.82mmol)加入DMF(6mL)中，100℃下反应16h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL×2)和饱和NaCl溶液(25mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(166mg,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH(86mg,3.59mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(160mg,0.36mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，50℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(120mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2[M+H]+.
步骤五：4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(140mg,0.37mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(84mg,0.31mmol)、4-((2S,4S)-4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(120mg,0.28mmol)、TEA(90mg,0.89mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(150mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:650.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.78–7.69(m,3H),7.68–7.59(m,4H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.23(t,J＝74.3Hz,1H),5.60(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),5.15(t,J＝4.6Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),4.00(t,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.68(dd,J＝11.3,4.7Hz,1H),3.21–3.02(m,4H),2.54(d,J＝14.5Hz,1H),2.41–2.32(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例153(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将5-氯-2-氟-吡啶(262mg,2.0mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-羟基吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.66mmol)，t-BuOK(280mg,2.50mmol)溶于THF(10mL)，抽换N2，80℃搅拌5h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EA(v/v)＝50/1)，得到白色固体(520mg,76％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:413[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(300mg,0.73mmol)溶于MeOH(5mL)中,向其中加入LiOH(87mg,3.63mmol)的H2O(5mL)溶液，室温下搅拌12h。加入稀盐酸调节溶液的pH至弱酸性，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EA(v/v)＝5/1)，得到白色固体(270mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399[M+H]+.
步骤三：(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.20mmol),(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(60mg,0.22mmol)，HATU(92mg,0.24mmol)溶于DCM(25mL)中后，再加入TEA(0.064mL,0.49mmol)，室温搅拌24h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(82mg,63％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:653[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝6.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(t,J＝74.4Hz,1H),5.74(s,1H),5.42(s,1H),4.93(s,2H),4.54(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),4.26–4.07(m,3H),3.71(d,J＝2.4Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.52–2.32(m,2H),1.36–1.22(m,3H).
实施例154(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯
步骤一：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯的合成
取(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(400mg,1.10mmol)，双(1H-咪唑-1-基)甲酮(357mg,2.20mmol)，抽换N2，加入THF(10ml),室温反应16h。加入二甲胺的盐酸盐(359mg,4.40mmol)，TEA(445mg,4.40mmol)，室温反应8h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(107mg,25％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:435[M+H]+.
步骤二：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯的合成
取(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯(111mg,0.26mmol)，加入Pd/C(100mg)，甲醇(10ml)，抽换H2，室温反应12h。硅藻土抽滤，浓缩，得黄色固体(24mg,30％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:435[M+H]+.
步骤三：(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(28mg,0.07mmol),((R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基二甲基氨基甲酸酯(24mg,0.08mmol)，HATU(31mg,0.08mmol)溶于DCM(10ml)中，加入TEA(0.02mL,0.14mmol)，室温反应12h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(4.8mg,10％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:714.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝8.4Hz,3H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.37(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),5.19(t,J＝4.7Hz,1H),4.98(d,J＝4.6Hz,1H),4.54(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H),4.32(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H),4.21(ddd,J＝14.0,9.3,4.3Hz,2H),3.98(t,J＝9.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.3Hz,1H),3.72(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.91(s,3H),2.82(s,3H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),1.30–1.25(m,3H).
实施例155(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲基氨基甲酸酯
将按照本发明方法制备得到的4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(45mg,0.19mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲基氨基甲酸酯(35mg,0.12mmol)和HATU(88mg,0.23mmol)溶于DCM(10ml)，加入TEA(0.032mL,0.2mmol)，室温反应11h。饱和NH4Cl淬灭反应，DCM萃取(20ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到白色固体(26mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:717[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(t,J＝9.6Hz,3H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.7Hz,2H),6.27(t,J＝74.3Hz,1H),5.77(s,1H),5.38(s,2H),4.81(s,1H),4.55(dd,J＝12.1,8.1Hz,1H),4.33(dd,J＝12.2,3.0Hz,1H),4.19(dd,J＝12.9,5.0Hz,2H),4.00(t,J＝9.1Hz,1H),3.74(d,J＝2.4Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.45(dt,J＝15.0,10.5Hz,2H),2.14–1.92(m,1H),1.32–1.26(m,3H).
实施例156(R)-2-(4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(76mg,0.28mmol)，4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(104mg,0.23mmol)和HATU(106mg,0.28mmol)溶于DCM(10ml)中，滴加TEA(0.5ml,3.86mmol)，室温反应16h。饱和NH4Cl淬灭反应，DCM萃取(20ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(77mg,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:703[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.26(t,J＝74.3Hz,1H),5.77(s,1H),5.42(s,1H),4.82(s,2H),4.57(dd,J＝12.1,8.0Hz,1H),4.35(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),4.19(dd,J＝10.6,4.0Hz,2H),4.00(t,J＝9.5Hz,1H),3.73(d,J＝2.5Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.51–2.37(m,2H),1.32–1.18(m,3H).
实施例157 4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯酚的合成
将4-碘苯酚(2.00g,9.10mmol)，2H-三氮唑(0.94g,14mmol)，CuO(0.072g,0.91mmol)，三乙酰丙酮铁(0.96g,2.70mmol)，Cs2CO3(5.90g,18.00mmol)，溶于DMF(20mL)，加热至90℃，反应20h。冷却至室温，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝5/1)，得到白色固体(500mg,34％).MS(ESI,pos.ion)m/z:162.08[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯酚(66mg,0.41mmol)，K2CO3(100mg,0.70mmol)和4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(130mg,0.34mmol)溶于DMF(10mL)中，提高温度至60℃，搅拌5h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(80mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(25mg,0.056mmol)溶于MeOH(5mL)中，向其中加入LiOH(7.2mg,0.30mmol)，室温下搅拌24h。加入稀盐酸调节溶液pH至弱酸性，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(23mg,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.5[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
将4-((2S,4S)-4-(4-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.23mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(65mg,0.27mmol)，HATU(107mg,0.28mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.069mL,0.53mmol)，室温搅拌24h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(82mg,54％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:651[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(s,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(t,J＝74.3Hz,1H),5.61(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),5.19(s,1H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),4.03(d,J＝9.1Hz,1H),3.80(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),3.12(dd,J＝12.7,6.0Hz,4H),2.56(d,J＝14.3Hz,1H),2.46–2.34(m,1H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例158 4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将按照本发明方法制备得到的4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(350mg,0.92mmol)、2-羟基-5-碘吡啶(225mg,1.02mmol)、K2CO3(255mg,1.85mmol)加入D MF(8mL)中，80℃下反应16h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(386mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.0[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(380mg,0.75mmo l)、1H-吡唑(60mg,0.88mmol)、CuI(11mg,0.14mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(17mg,0.15mmol)、K2CO3(162mg,1.14mmol)加入DMSO(4mL)中，氮气保护，100℃下反应23h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(223mg,67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH(120mg,5.01mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(223mg,0.50mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，50℃下搅拌12h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(20mL)萃取，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(188mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.3[M+H]+.
步骤四：4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺的合成
将HATU(238mg,0.63mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(126mg,0.46mmol)、4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(180mg,0.42mmol)、TEA(130mg,1.28mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅21h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(230mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:651.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.76–7.70(m,3H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.81(s,1H),5.59(dd,J＝12.7,6.2Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),4.01(t,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.18–3.02(m,4H),2.50(d,J＝14.4Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例159 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(1.80g,4.74mmol)、4-碘苯酚(1.25g,5.68mmol)、K2CO3(1.31g,9.48mmol)加入DMF(16mL)中，100℃下反应12h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(80mL)稀释，用H2O(40mL×2)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(1.44g,60％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:504.2[M+H]+.
步骤二：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(250mg,0.50mmol)、4-甲基-1H-吡唑(44mg,0.54mmol)、CuI(7mg,0.09mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(11mg,0.10mmol)、K2CO3(106mg,0.74mmol)加入DMSO(4mL)中，氮气保护，100℃下反应23h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(135mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.2[M+H]+.
步骤三：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH(70mg,2.92mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(130mg,0.28mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，50℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(120mg,95％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2[M+H]+.
步骤四：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(133mg,0.35mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(90mg,0.33mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(120mg,0.27mmol)、TEA(82mg,0.81mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅18h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(140mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(s,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,3H),6.22(t,J＝74.4Hz,1H),5.59(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),5.13(t,J＝4.5Hz,1H),4.23–4.14(m,2H),4.00(t,J＝9.4Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.19–3.02(m,4H),2.53(d,J＝14.1Hz,1H),2.39–2.32(m,1H),2.16(s,3H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例160 4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将4-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(80mg,0.20mmol)，(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈(60mg,0.25mmol)，HATU(92mg,0.24mmol)溶于DCM(25mL)中后，在加入TEA(0.064mL,0.49mmol)，室温搅拌24h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(87mg,66％).
MS(ESI,pos.ion)m/z:619[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝6.3Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(t,J＝74.4Hz,1H),5.74(s,1H),5.42(s,1H),4.54(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),4.33(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),4.26–4.07(m,3H),3.71(d,J＝2.4Hz,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.52–2.32(m,2H),1.36–1.22(m,3H).
实施例161 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将LiOH(142mg,5.93mmol)的H2O(1mL)溶液加入4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(500mg,0.99mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，50℃下反应16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(470mg,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:490.0[M+H]+.
步骤二：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(474mg,1.25mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙腈盐酸盐(320mg,1.16mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(470mg,0.96mmol)、TEA(0.40mL,2.88mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体(630mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:710.1[M+H]+.
步骤三：N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(300mg,0.42mmol)、4-氟-1H-吡唑(54mg,0.63mmol)、CuI(16mg,0.20mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(24mg,0.21mmol)、K2CO3(120mg,0.84mmol)加入DMSO(4mL)中，氮气保护，100℃下反应16h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到白色固体(200mg,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:668.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.76–7.71(m,3H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,3H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),5.60(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),5.14(t,J＝4.4Hz,1H),4.23–4.14(m,2H),3.99(t,J＝9.3Hz,1H),3.77(d,J＝11.2Hz,1H),3.68(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),3.19–3.03(m,4H),2.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.41–2.32(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例162 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(200mg,0.28mmol)、3-氟-1H-吡唑(50mg,0.58mmol)、CuI(22mg,0.28mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(32mg,0.28mmol)、K2CO3(80mg,0.56mmol)加入DMSO(4mL)中，氮气保护，100℃下反应23h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(60mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:668.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,3H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.22(t,J＝74.3Hz,1H),6.00(dd,J＝5.8,2.5Hz,1H),5.60(dd,J＝12.3,6.3Hz,1H),5.14(t,J＝4.7Hz,1H),4.24–4.15(m,2H),3.99(t,J＝9.4Hz,1H),3.77(d,J＝11.4Hz,1H),3.68(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.21–3.02(m,4H),2.53(d,J＝14.5Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例163 N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
将N-((S)-2-氰基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-(4-碘苯氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(100mg,0.14mmol)、3-甲基-1H-吡唑(23mg,0.28mmol)、CuI(11mg,0.14mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(16mg,0.14mmol)、K2CO3(60mg,0.42mmol)加入DMSO(4mL)中，氮气保护，100℃下反应23h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体(12mg,13％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:664.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,3H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),6.23(t,J＝74.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.60(dd,J＝12.0,6.4Hz,1H),5.14(t,J＝4.7Hz,1H),4.23–4.15(m,2H),4.00(t,J＝10.1Hz,1H),3.77(d,J＝11.3Hz,1H),3.67(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.20–3.03(m,4H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.37(s,4H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例164(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成
将MsCl(4.0mL,51.64mmol)、TEA(9.65mL,69.43mmol)、DMAP(424mg,3.47mmol)依次加入到(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10.00g,34.73mmol)的DCM(120mL)中，室温下搅拌21h。反应液依次用H2O(80mL×2)、饱和NaCl溶液(80mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到褐色液体(12.4g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.6[M+H]+.
步骤二：(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将LiBH4(1.21g,55.56mmol)加入(2S,4R)-1-苄基2-甲基4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(12.0g,33.58mmol)的THF(100mL)溶液中，室温下反应6h。剧烈搅拌下，反应液缓慢倒入冷却的饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应，减压浓缩，剩余水相用EtOAc(80mL×2)萃取，用饱和NaCl溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(11.1g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.0[M+H]+.
步骤三：(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将KOAc(16.40g,167.11mmol)的H2O溶液(30mL)加入到(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(11.00g,33.39mmol)的DCM(30mL)溶液中，冰水浴下加入TMSCF2Br(16.0mL,102.89mmol)，升至室温搅拌14h。反应液加入DCM(100mL)和H2O(100mL)，分出有机相，用饱和NaCl溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(9.0g,71％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+.
步骤四：(2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成
将(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.00g,5.27mmol)、5-氯吡啶-2-醇(820mg,6.33mmol)、K2CO3(1.46g,10.56mmol)加入DMF(20mL)中，60℃下反应7h。反应液加入EtOAc(60mL)稀释，用H2O(30mL×2)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(1.06g,49％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:413.3[M+H]+.
步骤五：5-氯-2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶的合成
将三甲基硅烷(0.75mL,5.30mmol)加入(2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.00g,2.42mmol)的DCM(20mL)溶液中，室温下搅拌2h，将TEA(0.88mL,6.33mmol)加入反应液，搅拌15min。反应液减压浓缩，加入EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到浅褐色液体(620mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:279.3[M+H]+.
步骤六：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯的合成
将5-氯-2-((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶(600mg,2.15mmol)、K2CO3(500mg,3.62mmol)、6-氯-5-氟烟酸甲酯(490mg,2.58mmol)依次加入DMF(8mL)中，100℃下反应24h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(700mg,75％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.5[M+H]+.
步骤七：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸的合成
将LiOH(310mg,12.94mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸甲酯(700mg,1.62mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，50℃下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色液体(600mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.5[M+H]+.
步骤八：(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(410mg,1.08mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(215mg,0.79mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5-氟烟酸(300mg,0.72mmol)、TEA(218mg,2.15mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(420mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(t,J＝9.2Hz,3H),7.65(d,J＝13.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,3H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.21(t,J＝74.8Hz,1H),5.65(s,1H),5.38(s,1H),4.97(s,2H),4.73(s,1H),4.55(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.31(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),4.24(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),4.14–4.03(m,2H),3.99(t,J＝9.3Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.43(d,J＝14.1Hz,1H),2.39–2.31(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例165 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(3-甲基脲基)乙基)烟酰胺
步骤一：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(3-甲基脲基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(300mg,0.83mmol)、N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(160mg,1.28mmol)、TEA(167mg,1.65mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应24h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(310mg,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.2[M+H]+.
步骤二：(R)-1-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-甲基脲的合成
将Pd/C(40mg,10％)缓慢加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(3-甲基脲基)乙基)氨基甲酸苄酯(310mg,0.74mmol)的MeOH(6mL)溶液中，置换氢气，室温下反应24h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(200mg,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:286.2[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(3-甲基脲基)乙基)烟酰胺的合成
将HATU(230mg,0.60mmol)、(R)-1-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-3-甲基脲(140mg,0.49mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(180mg,0.40mmol)、TEA(121mg,1.20mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(220mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:717.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.18(d,J＝4.6Hz,1H),8.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(dd,J＝10.3,5.4Hz,3H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.25(t,J＝74.9Hz,1H),5.72(s,1H),5.47(t,J＝5.9Hz,1H),4.90(d,J＝4.4Hz,2H),4.53(s,1H),4.32(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.86(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.76(d,J＝12.2Hz,1H),3.61(dd,J＝14.5,2.7Hz,1H),3.47–3.35(m,1H),3.07(q,J＝7.3Hz,2H),2.68(d,J＝4.7Hz,3H),2.49(d,J＝14.2Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例166 6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲基乙基)烟酰胺
步骤一：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将饱和NaHCO3溶液(15mL)加入(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(1.50g,6.54mmol)的THF(15mL)溶液中，再缓慢加入氯甲酸苄酯(2.27g,13.33mmol)，室温下搅拌17h。反应液减压浓缩，剩余液加入饱和NaHCO3溶液(20mL)和EtOAc(50mL)，萃取分液，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色固体(1.43g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:364.2[M+H]+.
步骤二：(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯的合成
将MsCl(0.55mL,7.11mmol)、TEA(1.40mL,10.07mmol)、DMAP(61mg,0.50mmol)依次加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(1.80g,4.95mmol)的DCM(16mL)中，室温下搅拌3h。反应液减压浓缩，加入DCM(50mL)稀释，依次用HCl溶液(20mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液(20mL)、饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体(2.16g,99％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1[M+H]+.
步骤三：(R)-(2-叠氮-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯合成
将NaN3(1.43g,22.00mmol)加入(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基甲磺酸酯(2.10g,4.76mmol)的DMF(16mL)溶液中，80℃下反应12h。反应液加入EtOAc(80mL)稀释，用H2O(30mL×2)和饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(1.40g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.1[M+Na]+.
步骤四：(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将(R)-(2-叠氮-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(1.40g,3.60mmol)、PPh3(1.90g,7.24mmol)加入THF/H2O(12mL/4mL)中，70℃下反应24h。反应液减压浓缩，加入EtOAc(40mL)稀释，用H2O(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(1.20mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+H]+.
步骤五：(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲基乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将(R)-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(200mg,0.55mmol)、苯基氨基甲酸酯(80mg,0.57mmol)、TEA(111mg,1.10mmol)依次加入THF(4mL)中，氮气保护，60℃下反应11h。反应液减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(220mg,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:406.2[M+H]+。
步骤六：(R)-1-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)脲的合成
将Pd/C(40mg,10％)缓慢加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲基乙基)氨基甲酸苄酯(220mg,0.54mmol)的MeOH(6mL)溶液中，置换氢气，室温下反应24h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(147mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.2[M+H]+.
步骤七：6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲基乙基)烟酰胺的合成
将HATU(230mg,0.60mmol)、(R)-1-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)脲(140mg,0.46mmol)、6-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(180mg,0.40mmol)、TEA(121mg,1.20mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌18h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,0.5mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(180mg,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:703.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.01(d,J＝4.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,3H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.24(,J＝74.9Hz,1H),5.73(d,J＝5.0Hz,2H),4.97(s,1H),4.77(s,2H),4.52(s,1H),4.30(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),3.99(t,J＝9.4Hz,1H),3.85(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.75(d,J＝12.2Hz,1H),3.62(d,J＝17.3Hz,1H),3.49–3.39(m,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝14.3Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例167(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苄基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：(R)-(2-(氨基甲酰氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
-15℃下，将氯磺酰异氰酸酯(1.0mL,11.49mmol)加入(R)-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸苄酯(2.00mg,5.50mmol)的ACN(20mL)悬浊液中，10min后，加入H2O(20mL)，移至60℃下反应5h。反应液加入饱和NaHCO3溶液调至溶液的pH为9，减压浓缩，剩余水相用EtOAc(40mL×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到淡黄色液体(2.24g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.1[M+H]+.
步骤二：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将Pd/C(200mg,10％)加入(R)-(2-(氨基甲酰氧基)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(2.24g,5.51mmol)的MeOH(16mL)溶液中，置换氢气，室温下搅拌16h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体(1.50g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:273.2[M+H]+.
步骤三：(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苄基)乙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(265mg,0.70mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(151mg,0.55mmol)、4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(200mg,0.46mmol)、TEA(141mg,1.39mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅17h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeO H(v/v)＝20/1)，得到白色固体(290mg,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.84(dd,J＝5.4,2.7Hz,3H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.63(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(t,J＝2.0Hz,1H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.80(s,1H),5.40(s,1H),4.90(s,2H),4.53(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.32(dd,J＝12.1,3.4Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),4.00(t,J＝10.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.49(d,J＝14.4Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例168(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将Pd/C(200mg,10％)加入(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.00g,2.64mmol)和(Boc)2O(1.20mL,5.27mmol)的EtOAc(6mL)溶液中，置换氢气，室温下搅拌16h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体(910mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.4[M-56+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900mg,2.61mmol)、2-羟基-5-碘吡啶(691mg,3.13mmol)、K2CO3(720mg,5.21mmol)加入DMF(8mL)中，100℃下反应14h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(877mg,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.0[M-56+H]+.
步骤三：(2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将(2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg,1.81mmol)、1H-吡唑(135mg,1.99mmol)、CuI(28mg,0.35mmol)、(S)-2-甲基脯氨酸甲酯盐酸盐(41mg,0.36mmol)、K2CO3(386mg,2.71mmol)加入DMSO(6mL)中，氮气保护，100℃下反应16h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(40mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析色谱分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到无色液体(466mg,63％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1[M-56+H]+.
步骤四：2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶的合成
将HCl的1,4-二氧六环溶液(2.0mL,4mol/L)加入(2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg,1.12mmol)的DCM(3mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，得到白色固体(347mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:311.1[M+H]+.
步骤五：6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(340mg,1.10mmol)、6-氟烟酸甲酯(204mg,1.32mmol)、K2CO3(302mg,2.19mmol)加入DMF(8mL)中，100℃下反应24h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色液体(240mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.1[M+H]+.
步骤六：6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH(100mg,4.18mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(240mg,0.54mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，60℃下反应3h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用Et OAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(207mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.1[M+H]+.
步骤七：(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(264mg,0.69mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(151mg,0.55mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(200mg,0.46mmol)、TEA(140mg,1.38mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅21h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(270mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.69(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.98–7.90(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,3H),7.73(d,J＝5.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(s,1H),6.44(d,J＝3.8Hz,1H),6.24(t,J＝74.8Hz,1H),5.78(s,1H),5.40(s,1H),4.98(s,2H),4.54(dd,J＝11.8,7.8Hz,2H),4.35–4.29(m,2H),4.01(t,J＝9.3Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.78(d,J＝12.1Hz,1H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.3Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例169 N-(二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
步骤一：4-(乙基磺酰基)苯腈的合成
将乙基亚磺酰钠(1.52g,13.09mmol)、4-碘苯腈(1.00g,4.37mmol)、CuI(83mg,0.44mmol)、K3PO4(1.02g,4.81mmol)、(2S,4R)-4-羟基-N-间甲基吡咯烷-2-羧酰胺(108mg,0.44mmol)依次加入到无水DMSO(10mL)中，氮气保护，100℃下反应22h。反应液加入EtOAc(60mL)稀释，过滤除去不溶固体，滤液用H2O(30mL×2)洗涤，再用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体(700mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:196.1[M+H]+.
步骤二：二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的合成
将LiAlD4(120mg,2.86mmol)加入4-(乙基磺酰基)苯腈(280mg,1.43mmol)的THF(8mL)溶液中，45℃下反应18h。反应液加入NaOH溶液(10mL,1M)淬灭反应，反应液减压浓缩，用EtOAc(40mL)萃取，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色液体(58mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H]+.
步骤三：N-(二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲基)-4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺的合成
将HATU(128mg,0.33mmol)、二氘(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(58mg,0.29mmol)、4-((2S,4S)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.22mmol)、TEA(45m g,0.44mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌23h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40m L)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到白色固体(50mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(s,1H),7.80(d,J＝6.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,3H),6.77(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,3H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.24–4.12(m,2H),3.98(t,J＝9.3Hz,1H),3.72(d,J＝2.2Hz,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,2H),2.49–2.36(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例170(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-酚的合成
将5-碘吡啶-2-酚(2.00g,9.10mmol)，2H-三氮唑(0.94g,14.00mmol)，CuO(0.072g,0.91mmol)，三乙酰丙酮铁(0.96g,2.70mmol)，Cs2CO3(5.90g,18.00mmol)溶于DMF(20mL)，加热至90℃，反应20h。冷却至室温，过滤，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(500mg,34％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:162.08[M+1]+.
步骤二：4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-酚(66mg,0.41mmol)，K2CO3(100mg,0.70mmol)和4-((2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(130mg,0.34mmol)溶于DMF(10mL)中，升高温度至60℃，搅拌5h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(80mg,50％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:445.2[M+1]+.
步骤三：4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(25mg,0.056mmol)溶于MeOH(5mL)中，向其中加入LiOH(7.2mg,0.30mmol)，室温下搅拌24h。加入稀盐酸调节溶液至弱酸性，EtOAc(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(23mg,94％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:431.5[M+1]+.
步骤四：(R)-2-(4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
将4-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(100mg,0.23mmol)，(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(65mg,0.27mmol)，HATU(107mg,0.28mmol)溶于DCM(25mL)中后，再加入TEA(0.069mL,0.53mmol)，室温搅拌24h。加入饱和NH4Cl溶液洗涤，DCM(10ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到白色固体(82mg,54％)。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:686.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.85(d,J＝9.4Hz,4H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝6.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.27(t,J＝74.5Hz,1H),5.84(s,1H),5.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.02(s,2H),4.53(dd,J＝11.8,7.6Hz,1H),4.35(dd,J＝11.9,3.2Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),4.02(t,J＝9.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.10(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),2.52(d,J＝14.3Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),1.30(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例171 6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲乙基)烟酰胺
步骤一：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将5-氯-2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶(500mg,1.79mmol)、K2CO3(743mg,5.38mmol)、6-氟烟酸甲酯(370mg,2.39mmol)依次加入DMF(8mL)中，100℃下反应24h。反应液加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(580mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414.1[M+H]+.
步骤二：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH(268mg,11.19mmol)的H2O(2mL)溶液加入6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(580mg,1.40mmol)的MeOH(3mL)和THF(3mL)溶液中，50℃下搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl(15mL)溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(430mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:400.6[M+H]+.
步骤三：6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-脲乙基)烟酰胺的合成
将HATU(142mg,0.37mmol)、(R)-1-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)脲(190mg,0.33mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(100mg,0.29mmol)、TEA(75mg,0.74mmol)依次加入DCM(4mL)中，室温下搅拌24h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(120mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:653.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(d,J＝4.0Hz,1H),8.70(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(d,J＝9.2Hz,1H),6.24(t,J＝74.9Hz,1H),5.78(t,J＝5.9Hz,1H),5.69(s,1H),4.95(s,1H),4.79(s,2H),4.50(s,1H),4.30(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),3.98(t,J＝9.4Hz,1H),3.83(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.73(d,J＝12.1Hz,1H),3.61(d,J＝14.5Hz,1H),3.48–3.39(m,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.47(d,J＝14.2Hz,1H),2.43–2.34(m,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例172(S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸
步骤一：(S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯的合成
将HATU(240mg,0.63mmol)、(S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(167mg,0.54mmol)、4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(180mg,0.42mmol)、TEA(130mg,1.28mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅17h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(250mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:684.1[M+H]+.
步骤二：(S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
将LiOH(90mg,3.76mmol)的H2O(1mL)溶液加入(S)-3-(4-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(250mg,0.37mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，60℃下搅拌17h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由柱层析色谱分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(150mg,61％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:670.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝7.2,5.5Hz,3H),7.74(d,J＝8.4Hz,3H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,2H),6.50(t,J＝1.9Hz,1H),6.24(t,J＝74.4Hz,1H),5.77(s,1H),5.65(s,1H),4.22–4.13(m,2H),3.99(t,J＝9.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),3.00(s,2H),2.48(d,J＝14.4Hz,1H),2.44–2.35(m,1H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例173(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：(2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
50mL瓶中依次加入5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-酚(0.26g,1.58mmol)，K2CO3(0.34g,2.50mmol)，(2S,4R)-2-((二氟甲氧基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.60g,1.60mmol)，再加入DMF(4mL)，80℃下搅拌反应5h。冷却至室温，EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得无色透明油状物(0.28g,40％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:446.2[M+H]+.
步骤二：2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶的合成
100mL瓶中依次加入(2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.28g,0.63mmol)，Pd/C(0.061g)和MeOH(4mL)，置换H2，室温反应过夜。EtOAc稀释，过滤除去不溶物，减压浓缩，得无色透明油状物(0.17g,99％)。
步骤三：6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
100mL瓶中依次加入2-(((3S,5S)-5-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶(0.17g,0.55mmol)，K2CO3(0.17g,1.20mmol)，DMF(4mL)，再加入6-氟吡啶-3-羧酸甲酯(0.13g,0.84mmol)，置于60℃下反应6h。冷却至室温，EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得无色透明油状物(0.156g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.1[M+H]+.
步骤四：6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
100mL瓶中依次加入6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(0.16g,0.35mmol)，LiOH(0.12g,2.90mmol)，MeOH(3.5mL)和H2O(1mL)，室温反应5h。稀盐酸调节pH，EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得白色固体(0.11g,70.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.3[M+H]+.
步骤五：(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
25mL瓶中依次加入6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(0.037g,0.086mmol)，DIPEA(0.023g,0.18mmol)和DMF(1.0mL)，再加入HATU(0.038g,0.10mmol)，搅拌均匀，加入(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(0.027g,0.099mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝20/1)，得白色固体(0.014g,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:687.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.88(s,1H),8.70(s,1H),8.29(d,J＝5.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.84(d,J＝6.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.57(d,J＝4.6Hz,2H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),6.44(s,1H),5.82(s,1H),5.41(s,1H),5.00(s,2H),4.55(br,2H),4.34(br,2H),4.02(br,1H),3.84(dd,J＝36.3,12.3Hz,2H),3.09(d,J＝5.0Hz,2H),2.60–2.40(m,2H),1.27(t,J＝4.4Hz,3H).
实施例174(S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸
步骤一：(S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯的合成
50mL瓶中依次加入6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(0.070g,0.16mmol)，(3S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(0.056g,0.18mmol)，DIPEA(0.064g,0.50mmol)和DMF(2.5mL)，再加入HATU(0.075g,0.20mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得白色固体(0.10g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.2[M+H]+.
步骤二：(S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
100mL瓶中依次加入(S)-3-(6-((2S,4S)-4-((5-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯(0.10g,0.15mmol)，LiOH(0.044g,1.00mmol)，MeOH(3.0mL)和H2O(0.6mL)，室温反应5h。稀盐酸调节pH至8，EtOAc萃取，合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝1/20)，得白色固体(0.060g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.1[M+H]+.
实施例175 2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸
步骤一：6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺的合成
将HATU(264mg,0.69mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(140mg,0.61mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(200mg,0.46mmol)、TEA(140mg,1.38mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应17h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(220mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:643.2[M+H]+.
步骤二：2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯的合成
将2-重氮乙酸乙酯(0.40mL,3.80mmol)的DCM(0.5mL)溶液加入二聚醋酸铑(20mg,0.05mmol)和6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟基乙基)烟酰胺(220mg,0.34mmol)的DCM(4mL)中，室温下搅拌18h。反应液加入DCM(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到淡黄色固体(115mg,46％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:729.2[M+H]+.
步骤三：2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸的合成
将LiOH(40mg,1.67mmol)的H2O(1mL)溶液加入2-((R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(115mg,0.16mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，室温下搅拌16h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(40mg，36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:701.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.89(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(dd,J＝8.9,2.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(t,J＝76.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(s,1H),5.05(s,1H),4.49(s,1H),4.29(s,1H),3.94(t,J＝9.0Hz,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,1H),3.78–3.67(m,5H),3.29–3.24(m,2H),2.31(d,J＝14.4Hz,1H),2.03–1.96(m,1H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例176(R)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：(2S,4S)-苄基2-(羟基甲基)-4-((5-(三氟乙氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将(2S,4R)-2-(羟基甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.10g,3.34mmol)、5-(三氟甲氧基)吡啶-2-酚(720mg,4.02mmol)、K2CO3(923mg,6.68mmol)加入DMF(10mL)中，80℃下反应11h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到淡黄色液体(957mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.1[M+H]+.
步骤二：(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将(2S,4S)-2-(羟基甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(950mg,2.30mmol)、MsCl(0.27mL,3.50mmol)、DMAP(30mg,0.25mmol)和TEA(0.65mL,4.70mmol)加入DCM(12mL)中，室温下反应6h。反应液减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到无色液体(1.05g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+H]+.
步骤三：(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的合成
将Bu4NF(4.10mL,1mol/L)加入(2S,4S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.00g,2.04mmol)的THF(8mL)溶液中，75℃下反应16h。反应液减压浓缩，加入EtOAc稀释，依次用HCl溶液(1M)、饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到无色液体(480mg,57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:415.1[M+H]+.
步骤四：2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶的合成
将Pd/C(50mg,10％)加入(2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(480mg,1.16mmol)的MeOH(8mL)溶液中，置换H2，室温下反应5h。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩，得到淡黄色液体(300mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.1[M+H]+,
步骤五：6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯的合成
将2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-5-(三氟甲氧基)吡啶(300mg,1.07mmol)、6-氟烟酸甲酯(250mg,1.61mmol)、K2CO3(300mg,2.17mmol)加入DMF(6mL)中，100℃下反应12h。反应液冷却至室温，加入EtOAc(50mL)稀释，依次用H2O(20mL×2)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色液体(321mg,72％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:416.1[M+H]+.
步骤六：6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成
将LiOH(150mg,6.26mmol)的H2O(1mL)溶液加入6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸甲酯(321mg,0.77mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)溶液中，50℃下搅拌2h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(30mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到白色固体(176mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.1[M+H]+.
步骤七：(R)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)乙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(241mg,0.63mmol)、TEA(128mg,1.26mmol)、6-((2S,4S)-2-(氟甲基)-4-((5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-基)烟酸(170mg,0.42mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(140mg,0.51mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅16h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(220mg,79％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:656.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝6.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,1H),5.72(s,1H),5.41–5.37(m,1H),4.98–4.72(m,3H),4.62–4.43(m,3H),4.32(dd,J＝12.1,3.3Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.76(d,J＝12.2Hz,1H),3.09(q,`＝7.4Hz,2H),2.46(s,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例177(2R)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-(2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
50mL瓶中依次加入2-(3-氟苯基)吡咯烷(0.41g,2.45mmol)，溶于DMF(5.5mL)，再加入K2CO3(0.41g,2.95mmol)，最后加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.50g,2.7mmol)，置于50℃下反应过夜。冷却至室温，EtOAc萃取，合并有机相，用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得无色透明油状物(0.56g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1[M+H]+.
步骤二：2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸的合成
100mL瓶中依次加入2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.562g,1.78mmol)，LiOH(0.747g,17.8mmol)，EtOH(8mL)和H2O(2mL)，室温反应过夜。稀盐酸调节pH至5左右，有白色沉淀析出，EtOAc萃取，合并有机相，用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得白色固体(0.50g,98％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+H]+.
步骤三：(2R)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-((2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯的合成
100mL瓶中依次加入2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸(0.087g,0.30mmol)，DIPEA(0.10mL,0.61mmol)和DMF(3.5mL)，再加入HATU(0.13g,0.35mmol)，搅拌均匀，加入(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(0.085g,0.31mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，依次用H2O、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得白色固体(0.14g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.83(s,1H),8.63(s,1H),7.86(d,J＝6.7Hz,2H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝6.5Hz,2H),7.21(s,1H),6.98–6.87(m,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),5.35(br,2H),4.84(br,2H),4.58–4.45(m,1H),4.28(d,J＝11.2Hz,1H),3.94(s,1H),3.80(s,1H),3.16–3.00(m,2H),2.48–2.35(m,1H),2.09–1.95(m,3H),1.27(br,3H).
实施例178(3S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸
步骤一：(3S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-((2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸甲酯的合成
50mL瓶中依次加入2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸(0.082g,0.29mmol)，DIPEA(0.12mL,0.70mmol)，溶于DMF(3.0mL)，再加入HATU(0.13g,0.35mmol)，搅拌均匀，加入(3S)-3-氨基-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(0.086g,0.28mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，用H2O、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得粗品(210mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.3[M+H]+.
步骤二：(3S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-((2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基]丙酸的合成
100mL瓶中依次加入(3S)-3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-(2-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)丙酸甲酯(0.14g,0.26mmol)，LiOH H2O(0.080g,1.90mmol)，MeOH(3.5mL)和水(0.7mL)，室温下反应5h。稀盐酸调节pH至5左右，EtOAc萃取，合并有机相，用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝1/20)，得白色固体(0.050g,27％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:527.05[M+H]+.
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):9.06(s,1H),8.80(s,1H),8.58(s,1H),7.82(s,2H),7.54(s,2H),7.21(s,1H),6.88–6.78(m,3H),5.60(s,1H),5.32(s,1H),3.89(s,1H),3.70(s,1H),3.55–3.37(m,2H),3.09(br,2H),2.74(s,1H),2.39(s,1H),2.01(s,2H),1.26(br,3H).
实施例179(2R)-2-(2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
100mL瓶中加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(3.52g,24.50mmol)，溶于MeOH(51mL)，冰浴下加入K2CO3(6.74g,48.80mmol)，搅拌均匀，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(6.4mL,28.00mmol)，移至室温下反应过夜。过滤除去不溶物，加水稀释，EtOAc萃取，合并有机相，依次用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/10)，得无色透明液体(4.50g,89％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:208.1[M+H]+.
步骤2：4,4-二氟-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
250mL瓶中加入3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.80g,18.3mmol)，溶于EtOAc(80mL)和H2O(80mL)混合溶剂，再加入三氯化钌(0.23g,1.1mmol)，然后冰浴下缓慢分批次加入高碘酸钠(15g,70.130mmol)，室温搅拌反应24h。加H2O(80mL)稀释，EtOAc萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，再加入IPA(40mL)，搅拌3h，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/8)，得淡黄色油状物(2.41g,59.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+H]+.
步骤3：4,4-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
500mL双口瓶中加入4,4-二氟-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.40g,10.80mmol)，氮气保护下加入无水THF(41mL)，-20℃下缓慢滴加溴-(3-氟苯基)镁(16mL,1mol/L)，约10min滴完，继续搅拌10min，移至室温反应4h。冰浴下加入甲醇(50mL)淬灭，搅拌1h，减压浓缩除去溶剂，EtOAc萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得白色固体(0.56g,16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2[M-55]+.
步骤四：3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2,4-二氢吡咯的合成
100mL瓶中加入4,4-二氟-2-(3-氟苯基)-2-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.47g,1.50mmol)，溶于DCM(8mL)，再滴加TFA(4.5mL,61mmol)，室温反应10h。减压浓缩除去溶剂，得棕色油状物(0.30g,100％)。
步骤五：4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷的合成
100mL瓶中加入3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2,4-二氢吡咯(0.30g,1.5mmol)，溶于EtOH(9mL)，再加入冰醋酸(1.70mL,29.7mmol)，搅拌30min，最后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(0.28g,4.5mmol)，移至室温反应2h。加入饱和NaHCO3溶液中和，EtOAc萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得棕色油状物(0.174g,57％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:202.15[M+H]+.
步骤六：2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯的合成
100mL瓶中依次加入4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷(0.17g,0.85mmol)，溶于DMF(2.5mL)，再加入K2CO3(0.15g,1.08mmol)，最后加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(0.18g,0.95mmol)，置于50℃下反应过夜。冷却至室温，EtOAc萃取，合并有机相，用H2O和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得淡黄色油状物(0.24g,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.15[M+H]+.
步骤七：2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸的合成
100mL瓶中依次加入2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.24g,0.68mmol)，LiOH(0.275g,6.55mmol)，EtOH(3.5mL)和H2O(0.9mL)，室温反应8h。稀盐酸调节pH，有沉淀析出，EtOAc萃取，合并有机相，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得淡红色固体(0.23g,100％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:324.2[M+H]+.
步骤八：(2R)-2-(2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
100mL瓶中依次加入2-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸(0.082g,0.25mmol)，DIPEA(0.085mL,0.51mmol)，溶于DMF(3mL)，再加入HATU(0.10g,0.27mmol)，搅拌均匀，加入(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(0.068g,0.25mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，H2O洗，饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(DCM/EtOAc(v/v)＝4/1)，得白色固体(0.090g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:578.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,J＝49.3Hz,2H),7.83(br,3H),7.51(s,2H),7.31(s,1H),6.98–6.94(m,3H),5.40–5.53(m,2H),4.87(br,2H),4.50(br,1H),4.33–4.22(m,1H),4.20–4.06(m,1H),3.97–3.95(m,1H),3.06(br,2H),2.49(br,2H),1.25(br,3H).
实施例180(2R)-2-(5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
步骤一：5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-羧酸甲酯的合成
100mL瓶中依次加入5,6-二氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.51g,2.45mmol)，K2CO3(0.51g,3.70mmol)，2-(3-氟苯基)吡咯烷(0.49g,2.94mmol)，再加入DMF(5mL)，置于70℃下反应过夜。冷却至室温，EtOAc萃取，合并有机相，用H2O，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得无色透明油状物(0.75g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1[M+H]+.
步骤二：5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-羧酸的合成
100mL瓶中依次加入5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.75g,2.2mmol)，LiOH(0.952g,22.7mmol)，溶于MeOH(10mL)和H2O(4mL)混合溶剂，室温反应7h。稀盐酸调节pH至6-7，EtOAc萃取，合并有机相，H2O洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得白色固体(0.65g,90％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:321.1[M+H]+.
步骤三：(2R)-2-(5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
100mL瓶中加入5-氯-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-羧酸(0.080g,0.25mmol)，溶于DMF(2.5mL)，滴加DIPEA(0.080mL,0.48mmol)，搅拌下加入HATU(0.10g,0.27mmol)，搅拌均匀，再加入(2R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(0.069g,0.25mmol)，室温反应过夜。EtOAc萃取，合并有机相，H2O洗，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝3/2)，得白色固体(0.10g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:575.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.21(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.94–6.82(m,2H),5.53(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),5.36(s,1H),4.94(s,2H),4.53–4.46(m,1H),4.33–4.18(m,2H),3.88–3.77(m,1H),3.07(q,J＝14.6,7.2Hz,2H),2.44-2.38(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.98–1.82(m,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例181 2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯
步骤一：3-(氨基甲酰氧基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸的合成
-15℃下，将氯磺酰异氰酸酯(0.55mL,6.30mmol)加入2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(400mg,1.55mmol)的ACN(6mL)中，10min后加入H2O(6mL)，60℃下反应16h。反应液加入饱和Na2CO3溶液调制pH至5，减压浓缩，水相用EtOAc(50mL)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体(400mg,86％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+H]+.
步骤二：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(567mg,1.49mmol)、DIPEA(386mL,2.99mmol)、3-(氨基甲酰氧基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)丙酸(310mg,1.20mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(300mg,1.00mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下反应18h。应液减压浓缩，加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(63mg,12％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499.1[M-44+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.58(d,J＝8.9Hz,2H),3.89–3.78(m,2H),3.43(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),3.11(s,2H),1.24(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例182 2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯
步骤一：2-(4-巯基苯基)乙酸甲酯的合成
将H2SO4(0.80mL,15.00mmol)加入2-(4-巯基苯基)乙酸(2.58g,15.30mmol)的MeOH(30mL)溶液中，70℃下反应23h。反应液减压浓缩，加入EtOAc(60mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20mL)中和洗涤，再用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色液体(2.51g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+H]+.
步骤二：2-(4-((环丙基甲基)硫基)苯基)乙酸甲酯的合成
将2-(4-巯基苯基)乙酸甲酯(2.50g,13.70mmol)、(溴甲基)环丙烷(2.70mL,27.80mmol)、K2CO3(3.80g,27.49mmol)加入ACN(40mL)中，80℃下反应16h。反应液过滤，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色液体(2.75g,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.2[M+H]+.
步骤三：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯的合成
0℃下，将过氧单磺酸钾(12.00g,19.52mmol)的H2O(30mL)溶液加入到2-(4-((环丙基甲基)硫基)苯基)乙酸甲酯(2.30g,9.73mmol)的MeOH(30mL)溶液中，加毕，室温下反应20h。反应液加入饱和Na2SO3溶液，用淀粉KI试纸测试不显蓝色，用EtOAc萃取水相，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到白色固体(1.34g,51％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M+H]+.
步骤四：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸的合成
将LiOH(803mg,33.53mmol)的H2O(6mL)溶液加入2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1.50g,5.59mmol)的MeOH(6mL)和THF(6mL)溶液中，50℃下反应18h。反应液减压浓缩，剩余液加入HCl溶液(1mol/L)调节溶液pH至4左右，用EtOAc(50mL)萃取，用饱和NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到白色固体(1.38g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:255.1[M+H]+.
步骤五：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸的合成
-20℃，氮气保护下，将i-PrMgCl(8.0mL,2mol/L)加入2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸(1.38g,5.43mmol)的THF(30mL)溶液中反应约10min，然后移至室温下反应1h，再移至-20℃下，加入多聚甲醛(815mg,27.14mmol)，30min后移至室温下反应16h。反应液加入H2O(10mL)淬灭反应，加入HCl溶液(1mol/L)至pH＝3，减压浓缩，水相用EtOAc(50mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色液体(970mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:285.1[M+H]+.
步骤六：3-(氨基甲酰氧基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)丙酸的合成
-15℃下，将氯磺酰异氰酸酯(0.60mL,6.86mmol)加入2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(650mg,2.29mmol)的ACN(8mL)溶液中，10min后加入H2O(4mL)，60℃下反应16h。反应液加入饱和Na2CO3溶液调制pH＝5，减压浓缩，水相用EtOAc(50mL)萃取，用饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到无色液体(468mg,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:328.0[M+H]+.
步骤七：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-((4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯的合成
将HATU(801mg,2.11mmol)、DIPEA(544mg,4.21mmol)、3-(氨基甲酰氧基)-2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)丙酸(460mg,1.41mmol)、2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(436mg,1.68mmol)依次加入DCM(8mL)中，室温下反应20h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)稀释，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(80mg,10％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.0[M-44+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23(s,1H),7.83(dd,J＝16.8,8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(t,J＝5.8Hz,1H),3.94–3.88(m,1H),3.76–3.67(m,1H),3.31–3.28(m,1H),3.23(d,J＝7.1Hz,2H),0.88–0.82(m,1H),0.47–0.43(m,2H),0.15–0.11(m,2H).
实施例183(R)-2-(6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯
将HATU(356mg,0.94mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-((乙基磺酰基)苯基)乙基氨基甲酸酯(187mg,0.69mmol)、6-((2S,4S)-4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-((二氟甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)烟酸(250mg,0.63mmol)、TEA(126mg,1.25mmol)依次加入DCM(6mL)中，室温下搅拌14h。反应液减压浓缩，剩余物加入DCM(40mL)，依次用HCl溶液(15mL,1mol/L)、饱和NaHCO3溶液(15mL)和饱和NaCl溶液(15mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗产物由硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到白色固体(370mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:654.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝6.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,3.8Hz,3H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝74.8Hz,1H),5.70(t,J＝4.7Hz,1H),5.40(s,1H),4.91(s,2H),4.57–4.49(m,2H),4.32(dd,J＝11.6,3.1Hz,2H),3.98(t,J＝9.4Hz,1H),3.84(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.74(d,J＝12.2Hz,1H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.48(d,J＝14.3Hz,1H),2.42–2.34(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
生物活性实验
生物实施例1荧光共振能量转移(FRET)试验
1)试验方法
(1)配制RORγt实验缓冲液和10mM的DTT
配制100mL 1x基本实验缓冲液(HEPES(pH 7.4)，100mM NaCl，0.01％BSA)，并加入154.25mg DTT，充分混匀。
(2)配制化合物梯度浓度
a.配制标准化合物，用100％DMSO稀释到2.5mM，然后3倍稀释，11个梯度稀释至最终浓度为42.34nM；
b.配制实验化合物，参照标准化合物。
(3)配制1x蛋白溶液混合物
a.配制所需量的2x B-RORγt LBD/SA-APC蛋白混合物。B-RORγt LBD的浓度为40nM，SA-APC的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入400nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；
b.配制所需量的2x Biotin-SRC1/SA-eu蛋白混合物。Bioin-SRC1的浓度为40nM，SA-eu的浓度为20nM，轻轻的颠倒混匀，室温孵育15分钟。然后加入200nM的生物素，轻轻颠倒混匀，室温孵育10分钟；
c.1:1混匀步骤a和步骤b配制的蛋白混合物，室温孵育5分钟；
d.加入25μL步骤c中的混合物到包含测试化合物的384孔板中；
e.1000rpm离心一分钟；
f.室温孵育1小时。
(4)数据采集与计算
室温孵育1小时后，用EnVision plate reader分别测量665nm和615nm处的荧光值，并计算抑制率，最终获得的IC50值见表1；
抑制率(％)＝[(X-Min)/(Max-Min)]×100％
X为测试化合物的“665nm/615nm”的荧光值比值；Min为DMSO空白对照的“665nm/615nm”的荧光值比值平均值；Max为10μM SRC的“665nm/615nm”的荧光值比值平均值。
2)试验结果
表1本发明化合物对RORγt抑制活性评价
/>
/>
结论：实验结果表明，本发明化合物对RORγt具有很好的抑制活性。
生物实施例2药代动力学评价
1)实验方法：
将ICR小鼠隔夜禁食15小时后称重，根据体重进行随机分组，受试化合物配制溶媒为10％DMSO+10％kolliphor HS15+80％Saline。对于静脉注射给药(i.v.表示)的试验组，对试验动物给予1mg/kg的受试化合物；对于口服给药(p.o.表示)的试验组，对试验动物给予5mg/kg的受试化合物。然后，在时间点为0、0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h取静脉血(约0.2mL)，置于EDTAK2抗凝管中，在11000rpm离心2min，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。测定各时间点血浆中药物浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药代动力学参数。
2)实验结果：
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试。实验结果显示，本发明化合物在ICR小鼠体内具有良好的药代动力学特征。具体实验结果见表2和表3。
表2本发明部分化合物在ICR小鼠体内的药代动力学参数
实施例编号 给药方式 T1/2(h) Cmax(μM) AUClast(h*μM)
实施例22 p.o. 3.6 4.8 37.0
实施例47 p.o. 11.1 2.4 23.5
实施例64 p.o. 13.2 3.33 47.2
实施例65 p.o. 7.9 7.0 78.0
表3本发明部分化合物在ICR小鼠体内的口服生物利用度
实施例编号 实施例22 实施例47 实施例64 实施例65
口服生物利用度(F) 80％ 66％ 91％ 82％
生物实施例3对IMQ诱导小鼠类银屑病模型的药效作用研究
1)实验方法：
选取雌性c57bl/6小鼠，体重18-20g，动物适应性饲养7天后，随机分为正常组、模型组和各化合物组，正常组4只，其余每组10只。给药方法：口服给药组灌胃给予。造模方法：造模剂均匀涂抹到背部和小鼠右耳内外两侧，持续10天。每天观察动物的状态，每三天称重一次。实验结束后，每只动物剪下右耳用8mm打耳器在固定位置获取耳片并进行称重，随后液氮保存耳片，然后加入500μL生理盐水用匀浆机匀浆，离心后取上清液，检测上清液中的IL-17浓度。
2)实验结果：
由结果可知，与模型组比较，本发明的化合物均能显著地降低IMQ诱导的小鼠类银屑病模型的耳重量以及耳部炎症因子IL-17的分泌。具体地，实施例47和实施例64均能极显著降低小鼠耳重(P<0.05)；实施例47、实施例64和实施例22均能极显著降低小鼠耳部IL-17的分泌(P<0.05)；具体结果见表4和表5。
表4本发明部分化合物对小鼠耳重量的影响
(注：*表示P＜0.05，**表示P＜0.01)
表5本发明部分化合物对IMQ诱导的小鼠类银屑病模型中耳部炎症因子IL-17的抑制效果
(注：*表示P＜0.05，**表示P＜0.01)
生物实施例4对LPS诱导小鼠血液炎症因子IL-17模型的药效研究
1)实验方法：
选取BALB/c小鼠，体重22-26g，动物适应性饲养7天后，随机分为正常组、模型组和各化合物组。具体操作按照时间流程：第一天，将动物称重分好组后，造模前16h左右第一次给药溶媒。第二天，在造模前1h进行给药化合物，造模方法是通过尾静脉注射100μl的1mg/ml的LPS造模。造模4h后进行眼眶采血取血浆。第三天，检测血浆中IL-17。
2)实验结果：
由结果可知，本发明化合能降低LPS诱导的小鼠血液炎症因子IL-17。具体地，实施例47、实施例64和实施例65均能显著降低LPS诱导的小鼠血液炎症因子IL-17(P<0.05)；实施例22对LPS诱导的小鼠血液炎症因子IL-17有一定的抑制趋势。具体结果见表6～8。
表6本发明部分化合物对LPS诱导小鼠血液炎症因子IL-17的抑制作用
表7本发明部分化合物对LPS诱导小鼠血液炎症因子IL-17的抑制作用
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表8本发明部分化合物对LPS诱导小鼠血液炎症因子IL-17的抑制作用
(注：*表示P<0.05，**表示P<0.01)
生物实施例5本发明所述化合物在人和大鼠肝微粒体中的稳定性
1)实验方法：
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中双复孔孵育。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒体(最终浓度：0.5mg蛋白/mL)，目标化合物(最终浓度：1.5μM)和总体积为30μL的K-磷酸缓冲溶液(含1.0nM EDTA,100mM,pH＝7.4)。将化合物溶解在DMSO中，并用K-磷酸缓冲溶液稀释，使工作溶液最终浓度为30μM。预孵育10min后，将25μL测试化合物或阳性对照溶液转移至微粒体溶液中，并均匀混合，立即从混合物中移取30μL，添加冰冷乙腈，然后添加15μL NADPH作为T0。在30μL混合物中加入15μL NADPH(最终浓度：2mM)进行酶促反应，整个试验在37℃的孵育管中进行。在不同的时间点(0、20和60min)，加入150μL乙腈(含内标物)终止反应。以4000rpm离心10min，除去蛋白，收集上清液，用LC-MS/MS分析。
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体外代谢半衰期和体内肝固有清除率。具体实验结果参见表9。
2)实验结果：
表9本发明部分化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果
结论：由结果可知，本发明化合物在人和大鼠肝微粒中半衰期长、清除率低，即本发明化合物在人和大鼠肝微粒体稳定性较好。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (17)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、或药学上可接受的盐，
其中：
R为-(CH2)m-B-L1-**A；
Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；Z5为CR5或N；Z6为CR6或N；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R7为-S(＝O)2-C1-4烷基；
A为环戊基、环己基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基或5-7个原子组成的杂环基；其中，A任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代；
B为 其中，所述B任选地被1、2、3、4或5个Rb所取代；
Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基、5-7个原子组成的杂芳基或-C(＝O)-N(RdRe)；其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-7个原子组成的杂环基和5-7个原子组成的杂芳基独立任选地被1、2或3个Rc所取代；
各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、5-7个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-7个原子组成的杂芳基；
R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、NO2、-COOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)或-C1-4亚烷基-N(RdRe)；
R9为-OH、-CN、-NH2、NO2、-COOH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-O-C(＝O)-N(RdRe)、-C1-4亚烷基-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)或-C1-4亚烷基-N(RdRe)；
其中，R8和R9中所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氰基取代的C1-4烷基、羧基取代的C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基和-C1-4亚烷基-C(＝O)-O-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、-N(RdRe)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基的取代基所取代；
Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷基；其中，所述的C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基和-C(＝O)-C1-4烷基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代；
L1为一个键、**-O-、**-CH2-、**-C1-3亚烷基-O-或**-C1-3亚烷基-N(Rf)-；其中，所述的**-CH2-、**-C1-3亚烷基-O-和**-C1-3亚烷基-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基的取代基所取代；
L3为*-C(＝O)NH-；
各Rf独立地为H、氘或C1-4烷基；其中，所述的C1-4烷基任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代；
m为0。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、-C(OH)(CF3)2、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3或-N(RdRe)。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R7为-S(＝O)2-CH3或-S(＝O)2-CH2CH3。
4.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，A为环戊基、环己基、苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、三氮唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、 其中，所述的A和G各自独立任选地被1、2、3、4或5个Ra所取代。
5.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、呱嗪基、呱啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基或-C(＝O)-N(RdRe)；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、呱嗪基、呱啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和吡咯烷基独立任选地被1、2或3个Rc所取代。
6.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，各Rc独立地为氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCHFCH2F、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2、-OCF2CH2CH3、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CHF2、-OCH2CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或吡咯烷基。
7.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，R8为H、氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)或-CH2CH2CH2N(RdRe)；
R9为氘、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-COOH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-O-C(＝O)-N(RdRe)、CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2CH2CH2-N(Rf)-C(＝O)-N(RdRe)、-CH2N(RdRe)、-CH2CH2N(RdRe)或-CH2CH2CH2N(RdRe)；
其中，R8和R9中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH(CH3)CH2CN、-CH2(CH2)3CN、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH(CH3)CH2COOH、-CH2(CH2)3COOH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH3、-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH2CH2CH3和-CH2CH2CH2-C(＝O)-OCH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-COOH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基或-N(RdRe)的取代基所取代。
8.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其中，Rd和Re各自独立地为H、氘、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)H、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3或-C(＝O)-CH(CH3)2；
其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3和-C(＝O)-CH(CH3)2独立任选地被1、2、3或4个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
9.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，L1为一个键、**-O-、**-NH-、**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-CH2-N(Rf)-或**-CH2CH2-N(Rf)-；其中，所述的**-CH2-、**-CH2O-、**-CH2CH2O-、**-CH2-N(Rf)-和**-CH2CH2-N(Rf)-独立任选地被1、2、3或4个选自氘、氧代、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2或-CH2CH2CF3的取代基所取代；
各Rf独立地为H、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基独立任选地被1、2或3个选自氘、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2或-COOH的取代基所取代。
10.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、或药学上可接受的盐，
其中，n为0、1或2；p为0、1、2、3或4；q为1或2；X为N或CH。
11.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、或药学上可接受的盐，
其中，n为1；q为1或2；X为N或CH。
12.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物或式(V)所示的化合物，或式(IV)所示的化合物或式(V)所示化合物的立体异构体、或药学上可接受的盐，
其中，n为12；q为1或2；X为N或CH。
13.一种化合物，其具有以下其中之一的结构或其立体异构体、或药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的化合物，及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含其他预防或治疗炎性综合征、障碍或疾病的药物或它们的任意组合。
16.权利要求1-13任意一项所述的化合物或权利要求14-15任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗哺乳动物的由RORγt介导的疾病、障碍或综合征。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述的RORγt介导的疾病、障碍或综合征为癌症、银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病。
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