JP6895396B2 - 疾患を処置するためのgls1阻害薬 - Google Patents
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Description
nは、1および2から選択され;
R1は、NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、およびN(R3)2から選択され;
各R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR3基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から選択され;
各R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR4基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;
Aは、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールであり;
そしてZは、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである。
本開示の理解を促進するために、本明細書で使用されるいくつかの用語および略語は、以下において次のように定義される。
本開示は、構造式I:
nは、1および2から選択され;
R1は、NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、およびN(R3)2から選択され;
各R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR3基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から選択され;
各R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR4基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され;
Aは、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールであり;そして
Zは、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る単環式ヘテロアリールである。
nは、1および2から選択され;
A1は、SおよびHC=CHから選択され;
Z1は、S、CH、およびHC=CHから選択され;
Z1がCHである場合、Z2はNであり、Z1がSまたはHC=CHである場合、Z2はCであり;
R1は、NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、およびN(R3)2から選択され;
各R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR3基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から選択され;
各R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR4基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
nは、1および2から選択され;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
nは、1および2から選択され;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;
そしてRzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
nは、1および2から選択され;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
nは、1および2から選択され;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の1つまたは複数、またはその1つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に1つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences)において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
本発明の化合物は、経口的に(嚥下を含む)投与することができ、従って、化合物は消化管に入るか、あるいは口から直接血流中に吸収される(舌下または頬側投与を含む)。
本発明の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋肉内、皮下 動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器(有針および無針注射器を含む)および注入方法が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供され得る。
本発明の化合物は、局所的(例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に対して)または経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって実施することができる。
本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、ココアバター、合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出し得る。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉末を送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にGLS1活性を阻害し、従って、GLS1に関連する疾患の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はGLS1を選択的に調節し、従って、GLS1に関する様々な障害の処置または予防において有用であり、GLS1に関連する癌、免疫または神経疾患が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫疾患の処置または予防において有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であり得る。
本発明の化合物は、上記で既に記載されたような状態を処置するために、単独または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物(単数または複数)および他の薬学的に活性な化合物(単数または複数)は、同時に(同一の剤形または別々の剤形において)または連続して投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の1つまたは複数の本発明の化合物および1つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物を被験体に投与することによって状態を処置する方法を含む。
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順において示される方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明のために提示されており、限定は意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は市販されているか、あるいは当該技術分野において知られている日常的な方法を用いて調製することができる。
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=含水;Bu3SnH=水素化トリブチルスズ;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;EDC.HCl=EDCI.HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;i−PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MP−カーボネート樹脂=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂;MsCl=塩化メシル;MTBE=メチル第三級ブチルエーテル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム;PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィ;PyBop=ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;t−BuOH=tert−ブタノール;T3P=プロピルホスホン酸無水物;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=トリフルオロ酢酸無水物;THF=テトラヒドロフラン;Tol=トルエン;TsCl=塩化トシル;X−Phos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
氷浴中、窒素下のクロロホルム(8ml)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(3g、13.57mmol)およびDIEA(2.85ml、16.29mmol)の混合物に、クロロギ酸ベンジル(2.78g、16.29mmol)を液滴で添加し、反応を氷浴中で10分間攪拌し、次に混合物を一晩で室温まで戻した。反応混合物をろ過し、得られた固体を最小限のDCMで洗浄した。さらなる固体がろ液中に生じ、これをろ過により回収した。オフホワイトの固体を最小限のDCMで洗浄して、生成物(2.46g)を得た。付加的な生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによる精製の後にろ液から単離して(EtOAc中0〜60%のヘキサン;白色固体として0.5g)、表題化合物(合わせた総量、3g、62%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C12H10IN3O2 理論値:355,実測値:356[M+H]+.
ベンジル(6−ヨードピリダジン−3−イル)カルバマート(1g、2.82mmol)、ピロリジン−3−オール(0.294g、3.38mmol)、L−プロリン、(65mg、0.563mmol)、K3PO4(1.793g、8.45mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.054g、0.282mmol)を含有するバイアルに、DMSO(5ml)(予め窒素により脱気)を添加し、得られた混合物を50℃で20時間攪拌した。この混合物に、ヨウ化銅(I)(0.108g、0.564mmol)およびK3PO4(0.161g、1.69mmol)、ならびに2−(ジメチルアミノ)酢酸(0.058g、0.563mmol)を添加し、反応を50℃で2日間加熱した。反応を水(200ml)中に注ぎ、DCM(100ml)で希釈し、得られた混合物をろ過し、得られた黒色固体をDCMで洗浄した。ろ液混合物を分離し、水層をDCM(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、焼結ガラス漏斗によりろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜30%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(225mg、25%)を白色固体として得た。MS(ES+)C16H18N4O3 理論値:314,実測値:315[M+H]+.
DCM(2ml)中のベンジル(6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)カルバマート(61mg、0.194mmol)およびDIEA(0.051ml、0.291mmol)の懸濁液を氷浴中、窒素下で冷却し、塩化メタンスルホニル(0.023ml、0.291mmol)を添加し、得られた混合物を氷浴中で3分間攪拌してから取り出し、室温まで温めた。この反応にDIEA(47μl、0.269mmol)を添加し、氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(14μL、0.180mmol)を添加し、反応を攪拌し、4時間かけて室温まで戻した。反応を氷浴中で冷却し、DIEA(47μl、0.269mmol)および塩化メタンスルホニル(14μL、0.180mmol)を添加し、反応を攪拌し、1時間かけて温めた。完了した反応をDCMで希釈し、水および飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(79mg、88%)を得た。MS(ES+)C17H20N4O4S 理論値:392,実測値:393[M+H]+.
DMF(1ml)中の1−(6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イルメタンスルホナート(76mg、0.194mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(25.2mg、0.387mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で60時間攪拌した。反応を濃縮し、DCMで希釈し、水および飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(43.9mg、66%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C16H17N7O2 理論値:339,実測値:340[M+H]+.
DCM(1ml)中のベンジル(6−(3−アジドピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)カルバマート(41mg、0.121mmol)、DIEA(2.110μl、0.012mmol)、AcOH(0.692μl、0.012mmol)の溶液に、プロピオール酸tert−ブチル(18.29mg、0.145mmol)およびCuI(1.150mg、6.04μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応をDCMで希釈し、希NH4OH水および飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物(45.6mg、81%)を薄茶色の固体として得た。MS(ES+)C23H27N7O4 理論値:465,実測値:466[M+H]+.
DCM(0.5ml)中のtert−ブチル1−(1−(6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(41mg、0.088mmol)の懸濁液に、TFA(0.339ml、4.40mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応を濃縮し、DCM/トルエンおよびDCM/ヘキサンから複数回乾燥させて、TFA塩(1:1)としての表題化合物(46mg、100%)をオフホワイトの固体で得た。MS(ES+)C19H19N7O4 理論値:409,実測値:410[M+H]+.
MeOH(1ml)中のベンジル(6−(3−(4−((ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)カルバマート(9mg、0.018mmol)の溶液を窒素でパージし、次に、パラジウム炭素10%(2mg、1.8μm)を添加した。得られた混合物を水素(1気圧)に4時間曝した。反応をセライトによりろ過し、DCM/MeOHですすぎ、ろ液を濃縮した。パラジウム炭素10%(3mg、2.8μm)を用いて残渣に同じ水素化手順を2時間適用したが、濃HCl(10μl)を添加した。反応をセライトによりろ過し、ろ過ケーキをDCM/MeOHですすぎ、ろ液を濃縮し、DCM/ヘキサンから乾燥させて表題化合物が得られ、これをそのまま次のステップに使用した。MS(ES+)C21H21F3N8O3 理論値:365,実測値:366[M+H]+.
DMF(100μl)中の1−(1−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(9mg、0.025mmol)の溶液に、2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(10.84mg、0.049mmol)およびピリジン(11.95μl、0.148mmol)を添加した後、T3P(50%のEtOAc溶液、62μl、0.099mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で3時間攪拌した。反応に2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(33mg、0.15mmol)、ピリジン(36μl、0.45mmol)を添加した後、T3P(50%のEtOAc溶液、186μl、0.30mmol)を添加し、反応を80℃で一晩攪拌した。反応を濃縮し、セライト上に支持し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM中0〜60%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、生成物を得た。生成物を逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜60%;12分;カラム:Y)によりさらに精製して、表題化合物(2.3mg、16%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C26H24F3N9O3 理論値:567,実測値:568[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:11.02(br s,1H),9.10(t,J=5.9Hz,1H),8.75(s,1H),8.54(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=9.4Hz,1H),7.83(t,J=7.6Hz,1H),7.44−7.50(m,1H),7.31−7.40(m,4H),7.20−7.28(m,2H),5.55−5.57(m,1H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),3.99−4.10(m,2H),3.81(s,2H),3.68−3.74(m,2H),2.64−2.69(m,1H),2.54−2.61(m,1H).
6−ヨードピリダジン−3−アミン、ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩、L−プロリン((S)−ピロリジン−2−カルボン酸)(20.84mg、0.181mmol)、K3PO4(768mg、3.62mmol)、およびヨウ化銅(I)(17.24mg、0.090mmol)を含有するバイアルに、DMSO(2ml)(予め窒素により脱気)を添加し、得られた混合物を50℃で20時間攪拌した。反応をMeOHで希釈し、AcOHにより酸性化した。混合物をSCX樹脂に負荷し、Tetrahedron Letters,55(2014),5186−5190に記載されるものと同様の手順で生成物を単離して、粗生成物(80mg)を得た。粗生成物をセライト上に支持し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜100%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(55mg、19%)を淡黄色の固体として得た。MS(ES+)C9H11N5 理論値:189,実測値:190[M+H]+.
1−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル(55mg、0.180mmol)を含有する丸底フラスコに、DMF(1ml)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(101mg、0.582mmol)、およびDIEA(0.203ml、1.161mmol)を添加し、溶液を氷浴中、N2下で冷却し、これにT3P(50%のEtOAc溶液、0.370ml、0.581mmol)を液滴で添加した。反応を一晩で室温まで戻した。この反応に飽和NaHCO3(50ml)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌し、沈殿物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄した。黄色の固体をDCM/MeOH中に溶解させ、セライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM中0〜100%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(26mg、46.8%)を黄色の固体として得た。MS(ES+)C16H16N6O 理論値:308,実測値:309[M+H]+.
TFA(200μl、2.60mmol)中のN−(6−(3−シアノピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(23mg、0.075mmol)の溶液に、ヒドラジンカルボチオアミド(7.48mg、0.082mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で17時間攪拌し、80℃で2時間攪拌した。反応を濃縮し、DCM/EtOH、DCM/MeOH/NH4OH、およびDCM/ヘキサンから共沸させた。残渣をセライトに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM中0〜50%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(25mg、88%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C17H18N8OS 理論値:382,実測値:383[M+H]+.
DMF(0.2ml)中のN−(6−(3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(20mg、0.052mmol)の懸濁液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(18.16mg、0.105mmol)およびDIEA(0.037ml、0.209mmol)を添加し、得られた混合物を透明な黄色の溶液が形成されるまで室温で5分間攪拌した。反応をN2下に置き、氷浴中で冷却した。これにT3P(50%のEtOAc溶液、0.067ml、0.105mmol)を液滴で添加し、反応を一晩で室温まで戻した。反応を濃縮し、飽和NaHCO3水と混合し、ろ過し、フィルタを水およびDCMですすいだ。生成物を含有するろ液混合物を分離し、水層をDCMで2回抽出した。DCM層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をセライトに吸着させフラッシュクロマトグラフィ(DCM中0〜20%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(2.5mg、9%)を白色固体として得た。MS(ES+)C24H23N9O2S 理論値:501,実測値:502[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOD−d4)δ:8.50−8.56(m,2H),8.18(d,J=9.8Hz,1H),7.78−7.82(m,2H),7.42−7.46(m,2H),7.28−7.36(m,2H),6.94(d,J=9.4Hz,1H),4.00−4.09(m,4H),3.97(s,2H),3.81−3.86(m,1H),3.73−3.80(m,1H),3.62−3.69(m,1H),2.56−2.66(m,1H),2.36−2.40(m,1H).
エチル5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(483mg、2.037mmol)の懸濁液にピリジン−2−イルメタンアミン(0.210ml、2.037mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中25〜100%のEtOAc、Rf=0.7 100%のEtOAc)により精製して、表題化合物(300mg、49%)を白色固体として得た。MS(ES+)C9H7BrN4OS 理論値:299,実測値:299、301[M+H]+.
tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(296mg、1.003mmol)、5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(300mg、1.003mmol)および2Mの炭酸ナトリウム水(1.5ml、3.01mmol)のN2下の懸濁液をPdCl2(dppf)−DCM(82mg、0.100mmol)で処理し、90℃に加熱し、2.5時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物(262mg、67%)を黄色の非晶質材料として得た。MS(ES+)C18H21N5O3S 理論値:387 実測値:388[M+H]+.
エタノール(1.5ml)中のtert−ブチル3−(5−((ピリジン−2−イルメチル)カルバモイル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(55mg、0.142mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、7.5mg、0.071mmol)(真空および窒素に3回繰り返してさらした後)を添加し、得られた混合物を3回繰り返して真空および窒素にさらし、攪拌した後、Parrシェーカー内で水素(45psi)に6時間さらした。触媒をろ過し、この溶液にパラジウム炭素(10%、50mg)および酢酸(0.033ml、0.568mmol)を添加した。反応混合物をParrシェーカー内で水素(40psi)に48時間さらした。反応をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を1.6mlのDCMおよび0.4mlのTFA中に直接溶解させ、混合物を20分間攪拌した。反応を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、MP−HCO3カートリッジ(Agilent PL3540−C603、PL−HCO3 MP SPE 500mg/6ml)によるMeOHすすぎ液での溶出によって中和した。溶出液を真空下で蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得た。MS(ES+)C13H15N5OS 理論値:289 実測値:290[M+H]+.
アセトニトリル(0.5ml)中のN−(ピリジン−2−イルメチル)−5−(ピロリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(7.05mg、0.024mmol)の溶液に、N−(6−ブロモピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(11mg、0.029mmol)およびTEA(3.40μl、0.024mmol)を添加し、得られた混合物を160℃で2時間、マイクロ波で加熱した。混合物をろ過し、質量誘発(mass−triggered)分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(0.94mg、1.346μmol、5%)を茶色の固体として得た。MS(ES+)C26H23F3N8O3S 理論値:584 実測値:585[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:11.10(s,1H),9.75(t,J=5.5Hz,1H),8.57−8.52(m,1H),8.21−8.15(m,1H),7.86−7.81(m,1H),7.58−7.18(m,6H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.63−4.59(m,2H),4.30−4.23(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.90−3.84(m,1H),3.82(s,2H),3.75−3.61(m,2H),2.66−2.59(m,1H),2.38−2.30(m,1H).
DCM(93ml)中のtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシラート(2g、10.68mmol)の攪拌溶液を0℃に冷却した。DIEA(3.73ml、21.36mmol)を添加した後、窒素下で塩化メタンスルホニル(1.835g、16.02mmol)を添加した。45分後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、DCM(3回)で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(2.8g、99%)を濃厚な琥珀色の油として得た。MS(ES+)C10H19NO5S 理論値:265,実測値:288[M+Na]+.
DMF(25ml)中のtert−ブチル3−((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.417g、5.34mmol)の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(0.694g、10.68mmol)を添加し、反応を40℃で19時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムおよびDCM(100ml)を添加し、層を分離した。水相をDCM(3x100ml)で抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(1.8g、収率98%)を得た。MS(ES+)C9H16N4O2 理論値:212,実測値:235[M+Na]+.
DCM(4.7ml)中のtert−ブチル3−アジドピロリジン−1−カルボキシラート(500mg、2.356mmol)の溶液に、2−エチニルイソインドリン−1,3−ジオン(484mg、2.83mmol)、DIEA(0.041ml、0.236mmol)、酢酸(0.013ml、0.236mmol)、およびヨウ化銅(I)(31.4mg、0.165mmol)を添加し、反応を室温で16時間攪拌させた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物(823mg、91%)を白色固体として得た。MS(ES+)C19H21N5O4 理論値:383,実測値:384[M+H]+.
MeOH(16ml)中のtert−ブチル3−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(617.7mg、1.611mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.157ml、3.22mmol)を添加し、反応を完了するまで80℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、TFAを滴下することにより酸性化した。得られた白色固体をろ過し、ろ液を水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物(500mg、73%)をオフホワイトの半固体として得た。MS(ES+)C11H19N5O2 理論値:253,実測値:254[M+H]+.
DMF(2ml)中のtert−ブチル3−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.395mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.064ml、0.790mmol)を添加し、反応を氷浴中で冷却した。この反応に塩化アセチル(0.056ml、0.790mmol)を添加し、反応混合物を20時間かけて室温まで戻した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、水(3x)、飽和重炭酸ナトリウム(3x)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(54.5mg、46.7%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C13H21N5O3 理論値:295,実測値:318[M+Na]+.
DCM(0.923ml)中のtert−ブチル3−(4−アセトアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(54.5mg、0.185mmol)の攪拌溶液に、TFA(0.284ml、3.69mmol)を液滴で添加し、反応を3時間攪拌させた。反応混合物を濃縮して、表題化合物(51mg、90%)を淡黄色の固体として得た。MS(ES+)C8H13N5O 理論値:195,実測値:196[M+H]+.
N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(20mg、0.060mmol)、N−(1−(ピロリジン−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)アセトアミド(11.77mg、0.060mmol)、およびTEA(84μl、0.603mmol)を含有するバイアルを100℃で48時間攪拌および加熱した。反応をMeOH/DMSOで希釈し、TFAにより酸性化し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=20〜50%;12分;カラム:C18)により精製して、表題化合物を黄色の粉末として得た。MS(ES+)C21H21F3N8O3 理論値:490 実測値:491[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:10.97(br s,1H),10.86(s,1H),8.20(s,1H),8.06(br s,1H),7.40−7.49(m,1H),7.33−7.39(m,2H),7.18−7.30(m,2H),5.42(br s,1H),3.89−4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.61−3.70(m,2H),2.57−2.65(m,2H),2.03(s,3H).
2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(13.59g、61.8mmol)を含有する丸底フラスコに、塩化チオニル(9.01ml、124mmol)を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。反応を濃縮してから、DCM/トルエンの混合物、そして次にDCM/ヘキサンと共沸させた。NMP(50ml)と混合した6−クロロピリダジン−3−アミン(4g、30.9mmol)を含有する丸底フラスコ内に、添加漏斗により、NMP(10ml)中に溶解させた2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)塩化アセチル(7.37g、30.9mmol)を滴下した。反応を室温で一晩攪拌した。次に、反応を50℃で3.5時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(200ml)および氷中に滴下した。混合物をより大きいフラスコに移し、さらなる飽和NaHCO3および水で希釈し、氷が全て溶けるまで攪拌し、混合物を室温まで温めた。固体をろ過し、飽和NaHCO3、水、およびヘキサンで洗浄して、表題化合物(6.24g、61%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)C13H9ClF3N3O2 理論値:331,実測値:332[M+H]+.
N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド(2g、6.03mmol)ピペリジン−3−カルボニトリル(0.731g、6.63mmol)、およびTEA(1ml、7.24mmol)をバイアル内に添加し、反応を砂浴中、100℃で一晩攪拌および加熱した。次に、反応をマイクロ波容器中、150℃で2.5時間加熱した。この反応にピペリジン−3−カルボニトリル(0.44g、4.0mmol)およびTEA(0.5ml、3.6mmol)を添加し、ドライブロック中、120℃で一晩加熱した。反応をDCMおよび飽和NaHCO3で希釈し、相を分離し、DCM層を水および塩水で洗浄した。各水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を最小限のDCM中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物(397mg、16%)を淡黄色の固体として得た。MS(ES+)C19H18F3N5O2 理論値:405,実測値:406[M+H]+.
DMF(2ml)中に溶解させたN−(6−(3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド、DIEA(146μl、0.834mmol)および2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(72.4mg、0.417mmol)を含有するバイアルを窒素下に置き、氷浴中で冷却した。この混合物にT3P(DMF中50%の溶液、131μl、0.417mmol)を液滴で添加した。反応を4.5時間かけて室温まで戻した。反応をMeOHおよび水で希釈し、黄色の溶液を濃厚な油になるまで濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン、次に、DCM中0〜50%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(64.9mg、52.0%)を黄色の固体として得た。MS(ES+)C27H25F3N8O3S 理論値:598,実測値:599[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:12.73(s,1H),10.97(s,1H),8.49(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),8.00(d,J=9.8Hz,1H),7.77(t d,J=7.6,1.7Hz,1H),7.44−7.49(m,1H),7.33−7.44(m,4H),7.23−7.31(m,2H),4.43(br d,J=11.0Hz,1H),3.97−4.08(m,3H),3.80(s,2H),3.33−3.38(m,2H),3.11−3.21(m,1H),2.12−2.20(m,1H),1.74−1.89(m,2H),1.54−1.69(m,1H).
マイクロ波バイアルにN−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(1000mg、3.01mmol)を入れ、ピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩(600mg、4.52mmol)、フッ化セシウム(458mg、3.01mmol)およびDMSO(4ml)を添加した。バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波容器中で6時間、130℃に加熱した(60%の転化)。混合物を蒸発させ、EtOAc中に溶かし、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物(240mg、20%)を緑色の固体として得た。MS(ES+)C18H16F3N5O2 理論値:391,実測値:392[M+H]+.
DMF(0.5ml)中のN−(6−(3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(40mg、0.086mmol)の溶液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(44.8mg、0.258mmol)およびDIEA(0.090ml、0.516mmol)を0℃で添加し、次にT3P(50%のDMF、0.149ml、0.258mmol)を添加し、混合物を室温に到達させた。3時間後に混合物を水で希釈し、DCM/MeOH(10〜15%)で抽出した。有機相を蒸発させ、DMSO中に再溶解させ、HCl水(6N、数滴)により酸性化し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=20〜60%;20分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(23mg、0.033mmol、収率38%)を淡黄色の固体として得た。MS(ES+)C26H23F3N8O3S 理論値:584,実測値:585[M+H]+.1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ:12.82(s,1H),11.13(br s,1H),8.53(d,J=4.6Hz,1H),8.21(br d,J=5.8Hz,1H),7.86(t,J=7.6Hz,1H),7.49−7.43(m,3H),7.38−7.33(m,3H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),4.12−4.06(m,1H),4.06(s,2H),4.05−3.99(m,1H),3.87−3.82(m,1H),3.82(s,2H),3.74−3.68(m,1H),3.67−3.61(m,1H),2.59−2.51(m,1H),2.35−2.26(m,1H).
この化合物は、実施例22のステップ5の手順によって調製した。混合物をEtOAc中に溶かし、水で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(直接次のステップに使用した)を得た。MS(ES+)C19H18F3N7O2S 理論値:465,実測値:466[M+H]+.
DMF(0.5ml)中のN−(6−(1−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(20mg、0.043mmol)の溶液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(22.38mg、0.129mmol)およびDIEA(0.045ml、0.258mmol)を添加し、氷浴中で冷却した。この反応にT3P(DMF中50%の溶液、0.075ml、0.129mmol)を添加し、混合物をRTに到達させた。完了したら、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=40〜60%;20分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(2.4mg、9%)を得た。MS(ES+)C26H23F3N8O3S 理論値:584,実測値:585[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 12.44(br s,1H),11.37(s,1H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),8.01−7.94(m,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.50−7.43(m,2H),7.40−7.34(m,2H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),4.05(s,2H),3.93−3.80(m,2H),3.86(s,2H),3.72−3.65(m,1H),3.65−3.58,(m,1H),3.58−3.51(m,1H),2.52−2.44(m,1H),2.30−2.22(m,1H).
tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(500mg、1.694mmol)、6−ブロモピリダジン−3−アミン(246mg、1.412mmol)および2Mの炭酸ナトリウム(2.117ml、4.23mmol)の懸濁液をPdCl2(dppf)−DCM付加生成物(115mg、0.141mmol)で処理し、攪拌し、90℃で2.5時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物(263mg、71%)を得た。MS(ES+)C13H18N4O2 理論値:262,実測値:263[M+H]+.
反応容器に窒素の雰囲気下でtert−ブチル3−(6−アミノピリダジン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(263mg、1.003mmol)、酢酸(0.115ml、2.005mmol)およびエタノール(3.0ml)を入れた。懸濁液を窒素により脱気し、水素(3x)でパージした。反応混合物をParrシェーカー中で40psiの水素に48時間にさらした。反応混合物を窒素でパージし、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物(140mg、52%)をオフホワイトの非晶質材料として得た。MS(ES+)C13H20N4O2 理論値:264,実測値:265[M+H]+.
DMF(1ml)中のtert−ブチル3−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(70mg、0.265mmol)の溶液に、2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(117mg、0.530mmol)、HATU(151mg、0.397mmol)およびDIEA(0.185ml、1.059mmol)を添加し、得られた混合物をRTで一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶かし、水で洗浄した。水相を抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜20%のMeOH)により精製して、表題化合物がオレンジ色の固体として得られ、これを次のステップでそのまま使用した。MS(ES+)C22H25F3N4O4 理論値:466,実測値:467[M+H]+.
DCM(0.8ml)中のtert−ブチル3−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラートの溶液をTFA(0.2ml)で処理し、1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をMeOH中に溶解させ、MP−HCO3カートリッジを用いて中和した。溶出液を減圧下で濃縮して、表題化合物(100mg、100%)を得た。MS(ES+)C17H17F3N4O2 理論値:366,実測値:367[M+H]+.
マイクロ波バイアルにN−(6−(ピロリジン−3−イル)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(15mg、0.041mmol)、5−ブロモ−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(12.25mg、0.041mmol)(5−ブロモ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミドと同様の手順で合成した)、CsF(6.22mg、0.041mmol)およびDMSO(0.25ml)を入れた。バイアルを密封し、反応混合物を120℃で20分、マイクロ波において加熱した。混合物を質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;20分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(2.6mg、10%)を淡黄色の非晶質材料として得た。MS(ES+)C26H23F3N8O3S 理論値:584,実測値:585[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.38(s,1H),9.43(t,J=6.0Hz,1H),8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.26(d,J=9.3Hz,1H),8.09(t,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.56(t,J=6.1Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.40−7.35(m,2H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),4.65(d,J=6.1Hz,2H),4.03−3.97(m,1H),3.97−3.90(m,1H),3.87(s,2H),3.82−3.77(m,1H),3.73−3.67(m,1H),3.67−3.61(m,1H),2.55−2.50(m,1H),2.35−2.27(m,1H).
5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(200mg、1.111mmol)、ピペリジン−3−カルボニトリル(245mg、2.222mmol)、およびK2CO3(307mg、2.222mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、DMF(1ml)を添加した。バイアルをマイクロ波反応器において120℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を暗緑色の半固体として得た。生成物を含有する水層をMeOHで希釈し、得られた沈殿物をろ過した。ろ液を濃縮し、DCMでトリチュレートして、付加的な粗生成物を得た。2つのバッチの粗生成物を合わせて、薄茶色の半固体を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜50%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物を薄灰色の半固体として得た。MS(ES+)C8H11N5S 理論値:209,実測値:210[M+H]+.
アセトニトリル(2ml)中の2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(245mg、1.112mmol)の溶液に、CDI(180mg、1.112mmol)を添加し、反応を室温で1時間攪拌した。この反応に1−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−カルボニトリル(194mg、0.927mmol)を添加し、反応を攪拌し、60℃で1時間加熱し、次に40℃で20時間加熱した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をDCM(2x)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色の半固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜25%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、所望の生成物を得た。単離した純粋でない画分を同じ手順により再精製し、最初の単離物と合わせて、表題化合物(74mg、19%)を白色固体として得た。MS(ES+)C17H16F3N5O2S 理論値:411,実測値:412[M+H]+.
氷浴中で冷却したDMF(0.200ml)中のN−(5−(3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(19.4mg、0.040mmol)の攪拌溶液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(24.97mg、0.144mmol)を添加した後、T3P(DMF中50%の溶液、0.105ml、0.180mmol)を液滴で添加し、次に、TEA(0.050ml、0.360mmol)を液滴で添加し、反応を室温まで温め、15時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、重炭酸ナトリウム(2x)、塩水で洗浄し、濃縮して、鮮黄色の固体が現れた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜50%の80/20/1 DCM/MeOH/NH4OH溶液)により精製して、表題化合物(12mg、51%)を淡黄色の固体として得た。MS(ES+)C25H23F3N8O3S2 理論値:604,実測値:605[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:12.74(br s,1H),12.34(br s,1H),8.49(d,J=4.53Hz,1H),7.77(t,J=7.55Hz,1H);7.43−7.49(m,1H);7.39(d,J=7.93Hz,1H);7.31−7.35(m,2H);7.24−7.30(m,2H);4.02−4.06(m,1H);4.01(s,2H);3.82(s,2H);3.57−3.67(m,1H);3.2−3.5(m,3H),2.06−2.17(m,1H),1.64−1.87(m,3H).
氷浴中で冷却したDMF(2ml)中のtert−ブチル3−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(180mg、0.681mmol)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(236mg、1.362mmol)およびDIEA(0.476ml、2.72mmol)の溶液に、T3P(DMF中50%の溶液、0.867ml、1.362mmol)を添加し、反応を15分間攪拌し、RTまで到達させ、2時間攪拌した。混合物をDCM/MeOH(10%)中に溶かし、水で洗浄した。水相をDCM/MeOH(10%)で2回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物(244mg、93%)を得た。MS(ES+)C20H25N5O3 理論値:383,実測値:384[M+H]+.
DCM(1.5ml)中のtert−ブチル3−(6−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン3−イル)ピロリジン−1−カルボキシラート(244mg、0.636mmol)の溶液に、TFA(0.75ml)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、水層をEtOAc/MeOH(10%)で3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物が得られ、これをそのまま使用した。MS(ES+)C15H17N5O 理論値:283,実測値:284[M+H]+.
この化合物は、実施例22のステップ5の手順により調製した。残渣を質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(13.4mg、37%)を淡黄色の非晶質材料として得た。MS(ES+)C23H24N10O2S 理論値:504,実測値:505[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.50(s,1H),9.06(t,J=6.1Hz,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.29−8.16(m,2H),7.80−7.73(m,2H),7.69−7.64(m,1H),7.58−7.55(m,1H),6.12(d,J=1.8Hz,1H),4.36(d,J=6.1Hz,2H),4.22(s,2H),4.02−3.89(m,2H),3.81−3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.73−3.58(m,2H),2.55−2.48(m,1H),2.34−2.27(m,1H).
DMSO(50ml)中の1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.6g、10.8mmol)、メチル2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセタート(1.5g、10.8mmol)、CuI(205mg、1.08mmol)、ピコリン酸(133mg、1.08mmol)、Cs2CO3(10.5g、32.4mmol)の溶液に添加し、アルゴンで流し、120℃で一晩攪拌した。反応を水(100ml)で希釈し、溶液をEtOAcで洗浄した。有機相を分離し、水層をEtOAc(100mlx3)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(100ml)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィカラム(ヘキサン中30%から70%までのEtOAc)で精製して、表題化合物を薄茶色の固体(980mg、25%)として得た。MS(ES+)C13H11F3N2O3 理論値:300,実測値:301[M+H]+.
HCl(4N、10ml)中のメチル2−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセタート(980mg、3.27mmol)の混合物を75℃で一晩攪拌し、LCMSにより監視した。混合物を濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体(900mg、90%)として得た。MS(ES+)C12H9F3N2O3 理論値:286,実測値:287[M+H]+.
この化合物は、実施例37のステップ1と同様の手順で合成した。
この化合物は、実施例8のステップ5と同様の手順で、5−ブロモ−N−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(5−ブロモ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミドと同様の手順で合成した)から調製した。残渣を質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(2.5mg、12%)をオレンジ色の固体として得た。MS(ES+)C24H22F3N9O3S 理論値:573,実測値:574[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.35(s,1H),8.98(br−s,1H),8.75−8.69(m,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=9.1Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),4.01−3.89(m,4H),3.78(t,J=8.2Hz,1H),3.72−3.60(m,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.54−2.47(m,1H),2.34−2.26(m,1H).
0℃のTHF(800ml)中のNaH(8.88g、鉱油中60%、222mmol)の懸濁液に、3,3−ジフルオロシクロブタノール(20g、19mmol)を10分間にわたって液滴で添加した。添加が完了したら、2,6−ジクロロ−4−ニトロピリジン(35.7g、185mmol)を何回かに分けて添加し、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。飽和NH4Cl水(200ml)および水(800ml)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x500ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜8%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色結晶性固体(45.0g、96%)として得た。MS(ES+)C9H7Cl2F2NO 理論値:253,実測値:254[M+H]+.
0℃の2,6−ジクロロ−4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン(45g、177mmol)、THF(800ml)、NMP(200ml)および第二鉄アセチルアセトナート(1.87g、5.31mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、77ml、230mmol)を液滴で添加し、得られた混合物を0℃で0.5時間攪拌した。反応を0℃の飽和NH4Cl水(100ml)でクエンチし、水(900ml)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x500ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜20%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の液体(36.5g、88%)として得た。MS(ES+)C10H10ClF2NO 理論値:233,実測値:234[M+H]+.
2−クロロ−4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン(33.0g、141mmol)、(2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、706ml、350mmol)、Pd2(dba)3(6.47g、7.06mmol)およびXPhos(3.37g、7.06mmol)の脱気した溶液を50℃で1時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷やし、飽和NH4Cl水(100ml)および水(900ml)を添加した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液層を分離した。水相をEtOAc(3x500ml)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜60%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の液体(27.8g、69%)として得た。MS(ES+)C14H17F2NO3 理論値:285,実測値:286[M+H]+.
圧力ボトル内のMeOH(7M、557ml、390mmol)中のエチル2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−6−メチルピリジン−2−イル)アセタート(27.8g、97.0mmol)およびNH3の溶液を85℃で20時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷やしてから、減圧下で濃縮した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、ろ過により単離して、表題化合物をオフホワイトの固体(22.4g、90%)として得た。MS(ES+)C12H14F2N2O2 理論値:256,実測値:257[M+H]+.
まだ作製または試験されていないかもしれない以下の化合物は、本明細書に開示されるように作製することが可能であり、作製および試験されたものと同様の活性を有することが予想される。
以下は、式(I)の化合物の生物学的効力を評価するために使用され得るアッセイである。
阻害薬の濃度を変更することによる精製組換えヒトGACの阻害は、二重結合(dual−coupled)酵素アッセイにより評価される。グルタミナーゼ反応により生成されるグルタメートはグルタミン酸オキシダーゼにより使用されて、α−ケトグルタラート、アンモニア、および過酸化水素を生じ、この過酸化水素は次に、Amplex UltraRedの存在下、西洋わさびペルオキシダーゼにより使用されてレゾルフィンを生じる。アッセイ緩衝液は、50mMのHEPES(pH7.4)、0.25mMのEDTAおよび0.1mMのTriton X−100から構成した。GACをリン酸カリウムと共にインキュベートした(室温で10分)後、阻害薬と共にインキュベートした(室温で10分)。最終反応条件は以下の通りであった:2nMのGAC、50mMのリン酸カリウム、100mU/mLのグルタミン酸オキシダーゼ(Sigma)、1mMのグルタミン(Sigma)、100mU/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ(Sigma)、75μMのAmplex UltraRed(Life Technologies)、および1%(v/v)のDMSO。レゾルフィンの生成は、Perkin Elmer Envisionプレートリーダー(励起530nm、発光590nm)において、動態学モードまたはエンドポイントモードのいずれかで監視した(20分)。4パラメータロジスティック曲線フィットを用いてIC50値を計算した。
加湿インキュベータ(37℃、5%CO2および周囲O2)を用いて、10%透析ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地(Gibcoカタログ番号11875−093)中に、A549細胞を常に保持した。生存率アッセイのための調製において、40uLの容積中、1000細胞/セルの密度で、細胞を384ウェルの黒色CulturPlates(Perkin Elmer)に播種した。37℃、5%のCO2および周囲O2において24時間のインキュベーションの後、0.5%(v/v)の最終DMSO濃度の化合物(10uL)により細胞を処理した。次に、マイクロプレートを72時間(37℃、5%CO2および周囲O2)インキュベートした。次に、Cell Titer Fluor(Promega)(10uLの6x試薬)を添加し、室温で15分間混合した。次に、プレートを30分間(37℃、5%CO2および周囲O2)インキュベートし、続いて、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーにおいて蛍光を読み取った。4パラメータロジスティック曲線フィットを用いてIC50値を計算した。
上記の詳細な説明は、当業者が本開示を実施する助けとなるために提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の説明を目的とするので、本明細書において記載および特許請求される開示は、本明細書に開示される特定の実施形態によってその範囲が限定されてはならない。あらゆる等価の実施形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書において表示および記載されたものに加えて、上記の記載から、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱することなく本開示の種々の変更が当業者に明らかになるであろう。このような変更も、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (26)
- 構造式IIの化合物又はその塩。
nは、1;
A1は、SおよびHC=CHから選択され;
Z1は、S、CH、およびHC=CHから選択され;
Z1がCHである場合、Z2はNであり、Z1がSまたはHC=CHである場合、Z2はCであり;
R1は、NR3C(O)R3、NR3C(O)OR3、NR3C(O)N(R3)2、C(O)N(R3)2、およびN(R3)2から選択され;
各R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR3基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R2は、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、C(O)N(R4)2およびN(R4)2から選択され;
各R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく、2つのR4基は、これらが結合する原子と一緒に任意選択的に、1〜3個のRx基によって任意選択的に置換され得るヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
前記シクロアルキルは、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基である炭素環を指す。) - A1がSである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- A1がHC=CHである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Z1がSであり、Z2がCである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Z1がCHであり、Z2がNである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- Z1がHC=CHであり、Z2がCである請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、NR3C(O)R3およびC(O)N(R3)2から選択される請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、NR4C(O)R4およびC(O)N(R4)2から選択される請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 前記化合物が、構造式IIIで表される請求項1に記載の化合物またはその塩。
nは、1;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。) - 前記化合物が、構造式IVで表される請求項1に記載の化合物またはその塩。
nは、1;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。) - 前記化合物が、構造式Vで表される請求項1に記載の化合物またはその塩。
nは、1;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。) - 前記化合物が、構造式VIで表される請求項1に記載の化合物またはその塩。
(式中、
nは、1;
R3は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R3は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
R4は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、各R4は、任意選択的に、1〜3個のRx基によって置換されていてもよく;
各Rx基は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)N(R5)2、およびC(O)R5から独立して選択され;
各R5は、1〜3個のRz基によって任意選択的に置換され得る、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され;そして
Rzは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。) - 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤または媒体とを含む組成物。
- 生物サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるために使用される、生物サンプルにおけるGLS1活性の阻害用医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含むGLS1介在性障害の治療用医薬組成物。
- 前記ヒト用である請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記GLS1介在性障害が、癌、免疫障害および神経障害から選択される請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 前記GLS1介在性障害が癌である請求項16又は17に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄白血病(AML)、副腎皮質癌、AIDS関連癌(カポジ肉腫およびリンパ腫)、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌(肝外胆管癌を含む)、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など)、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系(例えば、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など)、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉症およびセザリー症候群)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫(中枢神経系)、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌(眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など)、骨の線維性組織球腫(悪性および骨肉腫を含む)胆嚢癌、胃(胃の)癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍(頭蓋外、性腺外、卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍(内分泌、膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞を含む)、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病(急性リンパ芽球性(ALL)、急性骨髄(AML)、慢性リンパ性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、ヘアリーセルを含む)、口唇および口腔癌、肝臓癌(原発性)、非浸潤性小葉癌(LCIS)、肺癌(非小細胞および小細胞)、リンパ腫(AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞(菌状息肉症およびセザリー症候群)、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系(CNS)、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫(眼内(目)を含む)、メルケル細胞癌、中皮腫(悪性)、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、NUT遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、骨髄腫および多発性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌(例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など)、膵癌(島細胞腫瘍を含む)、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、乳癌、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など)、セザリー症候群、皮膚癌(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など)、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の(胃)癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫(皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群)、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍(妊娠性)、小児原発不明又は異常癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜又は子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍またはこれらの変異型から選択される請求項18又は19に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬とを含むGLS1介在性障害の治療用の医薬組成物。
- 前記治療薬が、タキサン、bcr−ablの阻害薬、EGFRの阻害薬、DNA傷害剤および代謝拮抗薬から選択される請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecan)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される請求項21に記載の医薬組成物。
- ヒト用の治療において使用するための請求項1に記載の化合物。
- GLS1介在性疾患の治療に使用するための請求項1に記載の化合物。
- GLS1介在性疾患の治療のための薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
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