JP2019528319A - 疾患の処置のための二重ロイシンジッパー(dlk)キナーゼの阻害薬 - Google Patents
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Abstract
二重ロイシンジッパー(DLK)キナーゼ(MAP3K12)のキナーゼ活性を阻害する化合物と、医薬組成物と、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷)に起因する神経疾患、または慢性神経変性状態(例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディ病、および他の関連状態)、神経損傷から生じる神経障害(化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、および関連の状態)、ならびに薬理学的介入によって起こる認知障害(例えば、ケモブレインとしても知られている化学療法誘発性認知障害)に起因する神経疾患などのDLK介在性疾患の処置方法とが本明細書において開示される。
Description
本出願は、2016年8月29日に出願された米国仮特許出願第62/380,822号の利益を主張し、その全体は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように参照によって本明細書に援用される。
新規の置換イミダゾール置換アミノピリジン、および組成物、および疾患の処置のための医薬品としてのその適用が本明細書において開示される。中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷、神経変性状態、神経損傷から生じる神経障害に起因する神経疾患などの疾患を処置するため、そして薬理学的介入によって起こる痛みおよび認知障害を処置するために、ヒトまたは動物対象において二重ロイシンジッパーのキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。
二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)は、c−JunN末端キナーゼ(JNK)のストレス誘発性のニューロン活性化に必要とされる混合系統キナーゼ(MLK)ファミリーの一員である。次に、JNKは、アポトーシスおよび細胞増殖を含む細胞制御に重要な経路に関与する。JNKは、自然に起こる細胞死および病理学的なニューロンの死の両方に関与している。この理由から、DLKを阻害し、その結果としてJNKの活性を調節する化合物は、神経保護における使用、および神経変性を予防するための使用の両方に対して魅力的な候補である。
新規の化合物および医薬組成物(そのうちのいくつかは、DLKのキナーゼ活性を阻害することが見出された)が、その化合物の合成および使用方法(化合物を投与することにより患者のDLK介在性疾患を処置するための方法を含む)と共に発見された。
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式I:
(式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されているか、またはR3およびR4は一緒に、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子を含有する環を形成し、前記環は、任
意選択的に1〜3個のR7基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されているか、またはR3およびR4は一緒に、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子を含有する環を形成し、前記環は、任
意選択的に1〜3個のR7基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
本明細書に開示される特定の化合物は有用なDLK阻害活性を有し、DLKが活性な役割を果たす疾患または状態の処置または予防において使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、1つまたは複数の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、ならびに本化合物および組成物の製造および使用方法も提供する。特定の実施形態は、DLKを阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、このような処置を必要としている患者においてDLK介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物または組成物を前記患者に投与することを含む。また、DLKの阻害により改善される疾患または状態を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
特定の実施形態では、R3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されている。
特定の実施形態では、R3およびR4の少なくとも1つは、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルで置換されたアルキルから選択される。
特定の実施形態では、R3およびR4の少なくとも1つは、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルであり、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されている。特定のさらなる実施形態では、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル基はエキソ立体化学を有する。
特定の実施形態では、R3およびR4の少なくとも1つは、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルであり、任意選択的に1つまたは複数のR7基によって置換されている。特定のさらなる実施形態では、7−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル基はエキソ立体化学を有する。
特定の実施形態では、R1はハロアルキルである。
特定の実施形態では、R1はトリフルオロメチルである。
特定の実施形態では、R2およびR5の少なくとも1つはHである。
特定の実施形態では、R2およびR5はHである。
特定の実施形態では、R6aおよびR6bの少なくとも1つはHである。
特定の実施形態では、R6aおよびR6bはHである。
特定の実施形態では、化合物は、構造式II:
(式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8aおよびR8bは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択されるか、またはR8aおよびR8bは、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8aおよびR8bは、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択されるか、またはR8aおよびR8bは、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
特定の実施形態では、化合物は、構造式III:
(式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7a基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7a基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
特定の実施形態では、7−アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン環はエキソ立体化学を有する。
特定の実施形態では、化合物は、構造式IV:
(式中、
Yは、O、N(R7b)、およびCH(R7b)から選択され;
R7aは、H、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
Yは、O、N(R7b)、およびCH(R7b)から選択され;
R7aは、H、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
特定の実施形態では、YはOである。
特定の実施形態では、YはN(R7b)である。
特定の実施形態では、YはCH(R7b)である。
特定の実施形態では、化合物は、構造式V:
(式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7b基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aおよびR7bは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7b基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aおよびR7bは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有するか、またはその塩もしくはエステルである。
特定の実施形態では、ビシクロ[3.1.0]ヘプタン環はエキソ立体化学を有する。
特定の実施形態では、R7aは、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアキルから選択され、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されている。
特定の実施形態では、R7aはヘテロシクロアルキルであり、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されている。
特定の実施形態では、R7aは、ピペラジン−1−イル、モルホリン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および1,4−オキサゼパン−4−イルから選択され、任意選択的に1つまたは2つのR8基によって置換されている。
特定の実施形態では、R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
特定の実施形態では、R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシから選択される。
特定の実施形態では、R8は、C1〜4アルキル、ヒドロキシアルキル、およびC1〜4ハロアルキルから選択される。
特定の実施形態では、R8は、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される。
特定の実施形態では、R8はC1〜4フルオロアルキルである。
特定の実施形態では、R8は2−フルオロエチルである。
特定の実施形態では、R8はC1〜4アルキルである。
特定の実施形態では、R8はメチルである。
また、上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のうちの任意の1つまたは複数と結合され得る実施形態も提供されるが、組合せは相互に排他的でないものとする。
本明細書で使用される場合、2つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合に「相互に排他的である」。例えば、2つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、一方の基がCH2である実施形態は、同じ基がNHである実施
形態とは相互に排他的である。
形態とは相互に排他的である。
また、本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。
また、DLKを本明細書に記載される化合物と接触させるステップを含む、少なくとも1つのDLK機能を阻害する方法も提供される。細胞表現型、細胞増殖、DLKの活性、活性DLKにより産生される生化学的出力の変化、DLKの発現、またはDLKと天然結合パートナーとの結合がモニターされ得る。このような方法は、疾患の処置のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。
また、本明細書では、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、DLK介在性疾患の処置方法も提供される。
特定の実施形態では、疾患は神経変性疾患から選択される。
また、本明細書では、薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
また、本明細書では、DLK介在性疾患の処置のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
また、薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、DLK介在性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、DLK介在性疾患を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物も提供される。
また、DLK介在性疾患の処置のための、本明細書に開示される化合物の使用も提供される。
また、本明細書では、DLKを本明細書に開示される化合物またはその塩と接触させることを含む、DLKの阻害方法も提供される。
また、本明細書では、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法も提供され、効果は、認知の増強から選択される。
特定の実施形態では、DLK介在性疾患は、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷)に起因する疾患、慢性神経変性状態(例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、ケネディ病、および他の関連状態)に起因する疾患、神経損傷から生じる神経障害(化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、および他の関連状態)に起因する疾患、ならびに薬理学的介入によって起こる認知障害(例えば、ケモブレイン(chemobrain)としても知られている化学療法誘発性認知障害)に起因する疾患から選択される。
また、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物を投与することを含む、対象に
おけるDLK介在性機能の調節方法も提供される。
おけるDLK介在性機能の調節方法も提供される。
また、本明細書に開示される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。
特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤およびカプセルから選択される。
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
値の範囲が開示され、「n1・・・〜n2」または「n1・・・とn2との間」(ここで、n1およびn2は数である)という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体およびこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「2〜6個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、2つ、3つ、4つ、5つ、および6つの炭素を含むことが意図される。例として、1μM、3μM、およびその間の任意の有効桁数のすべて(例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μMなど)を含むことが意図される「1〜3μM(マイクロモル)」という範囲と比較されたい。
本明細書で使用される「約(about)」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えばR7などのマーカッシュ基は、明確にするために提供されることが多いR7aおよびR7bなどのサブセットを含むことができる。
本明細書で使用される「アシル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、−C(O)CH3基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独または組み合わせで、1つまたは複数の二重結合を有し、かつ2〜20個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは2〜6個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン[(−CH=CH−),(−C::C−)]などの、2つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、2−メチルプロペニル、1,4−ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルキル
エーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
エーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独または組み合わせで、1〜20個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、1〜10個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、1〜8個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意選択的に、以下に定義されるように置換される。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、iso−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独または組み合わせで、メチレン(−CH2−)などの、2つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化形成基、例えば、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−エチルメチルアミノなどであり得る。
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独または組み合わせで、炭素−炭素二重結合の1個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独または組み合わせで、アルキルチオエーテル(R−S−)ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一または二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、iso−ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独または組み合わせで、1つまたは複数の三重結合を有し、かつ2〜20個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは2〜6個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、2〜4個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン(−C:::C−、−C≡C−)などの、2つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチン−1−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシン−2−イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
本明細書で使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は単独または組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基(またはその逆も同様)を指す。本明細書で使用される「C−アミド」という用語は単独または組み合わせで、−C(O)N(RR’)基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りであるか、あるいは特に列挙された指定の「R」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「N−アミド」という用語は単独または組み合わせで、RC(O)N(R’)−基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである
か、あるいは特に列挙された指定の「R」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ(CH3C(O)NH−)である。
か、あるいは特に列挙された指定の「R」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独または組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ(CH3C(O)NH−)である。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−NRR’を指し、ここで、RおよびR’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、RおよびR’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意選択的に置換される。
本明細書で使用される「アリール」という用語は単独または組み合わせで、1つ、2つまたは3つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
本明細書で使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は単独または組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は単独または組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は単独または組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル(ヒドロシンナモイル)、4−フェニルブチリル、(2−ナフチル)アセチル、4−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。
本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独または組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。
本明細書で使用される「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は単独または組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルC6H4=を指す。例としては、ベンゾチオフェンおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。
本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独または組み合わせで、窒素または酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル(−NHCOO−)を指し、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換される。
本明細書で使用される「O−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、−O
C(O)NRR’基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである。
C(O)NRR’基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「N−カルバミル」という用語は単独または組み合わせで、ROC(O)NR’−基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル[−C(O)H]を含み、組み合わせられる場合は−C(O)−基である。
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−C(O)OHまたは対応する「カルボキシラート」アニオン(カルボン酸塩における場合など)を指す。「O−カルボキシ」基はRC(O)O−基を指し、ここでRは、本明細書中で定義される通りである。「C−カルボキシ」基は−C(O)OR基を指し、ここでRは、本明細書中で定義される通りである。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独または組み合わせで、−CNを指す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」、または代替的に「炭素環」という用語は単独または組み合わせで、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は3〜12個の炭素原子環員を含有し、任意選択的に、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは5〜7個の炭素原子を含み得る。特定の実施形態では、前記シクロアルキルはスピロ環系を含み得る。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「二環式環系」という用語は、2つの別個の原子の環を含有する基を指す。特定の実施形態では、二環式環系は、両方の環系に共通の単一の原子を含有する。特定の実施形態では、二環式環系は、両方の環系に共通の2つ以上の原子を含有する。二環式環系を有する化合物の例としては、デカリン、ノルボルナン、およびピネンが挙げられる。二環式環系を有する化合物のさらなる例は、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノナ−5−エン、および7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタジエンである。
本明細書で使用される「三環式環系」という用語は、3つの別個の原子の環を含有する基を指す。特定の実施形態では、二環式環系は、2つの環に共通の単一の原子を含有する。特定の実施形態では、二環式環系は、2つの環に共通の2つ以上の原子を含有する。三環式環系を有する化合物の例としては、ペルヒドロアントラセン、セドレン、およびタキサジエンが挙げられる。三環式環系を有する化合物のさらなる例は、トリシクロ[3.1.0.02,4]ヘキサン、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、およびシクロペンタジエンジエポキシドである。
本明細書で使用される「エステル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独または組み合わせで、炭素原子で結合される2つの部分を架橋するオキシ基を指す。
本明細書で使用される「ハロ」、または「ハロゲン」という用語は単独または組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独または組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、1つまたは複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、2つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、クロロメチレン(−CHCl−)などが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、完全飽和であるかまたは1〜3度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、NおよびS原子は任意選択的に酸化されていてもよいし、Nヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば−CH2−NH−OCH3など、最大2つのヘテロ原子が連続し得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、3〜15員不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、もしくは三環式環系を指し、ここで、縮合環の少なくとも1つは、N、O、およびSから選択される少なくとも1つの原子を含有する芳香族である。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として1〜4個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、環員として1〜2個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、5〜7個の原子を含み得る。またこの用語は、複素環式環がアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合されるか、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、あるいはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合された縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は単独または組み合わせで、それぞれ、環員として少なくとも1つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和(しかし非芳香族)の単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、ここで、前記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルはスピロ環系を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として1〜4個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として1〜2個のヘテロ原子を含み得る。特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に3〜8個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に3〜7個の環員を含み得る。またさらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、各環内に5〜6個の環員を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は三環式環系を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は3個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は4個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系は5個の原子の環を含み得る。さらなる実施形態では、前記複素環は二環式環系を含み、前記二環式環系はピロリジン環を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第3級窒素環員のN−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、または付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル、アジリジニル、アゼチジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意選択的に置換される。
本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独または組み合わせで、単結合で結合された2つのアミノ基、すなわち−N−N−を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、−OHを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独または組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独または組み合わせで、=N−を指す。
本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独または組み合わせで、=N(OH)および=N−O−を指す。
「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか1つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接または隣接する炭素原子の鎖を指す。
「イソシアナト」という用語は、−NCO基を指す。
「イソチオシアナト」という用語は、−NCS基を指す。
「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
本明細書で使用される「低級」という用語は単独または組み合わせで、他で特に定義されない場合には1〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル)を含有することを意味する。
本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意選択的に置換される。
本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独または組み合わせで、1)5個または6個の環員を含み、そのうちの1〜4個の前記環員がN、O、およびSから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、あるいは2)縮合環のいずれかが5個または6個の環員を含み、これらの間に、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、3〜6個の環員を有する単環式シクロアルキル(すなわち、C3〜C6シクロアルキル)を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、3〜6個の環員を有し、そのうちの1〜4個がN、O、およびSから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル(すなわち、C3〜C6ヘテロシクロアルキル)を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。
本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独または組み合わせで、−NRR’を指し、ここで、RおよびR’は、水素および低級アルキルから独立して選択され、これらのいずれかは、任意選択的に置換されている。
本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独または組み合わせで、RS−基を指し、ここで、Rは本明細書において定義される通りである。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独または組み合わせで、−NO2を指す。
本明細書で使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は単独または組み合わせで、−O−を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独または組み合わせで、=Oを指す。
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独または組み合わせで、水
素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
「スピロ環系」という用語は、単一の原子が両方の環に共通であるような2つの環を含む多環式環系を指す。
本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は単独または組み合わせで、−SO3H基およびそのアニオン(スルホン酸が塩の形態で使用される場合)を指す。
本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独または組み合わせで、−S−を指す。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独または組み合わせで、−S(O)−を指す。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独または組み合わせで、−S(O)2−を指す。
「N−スルホンアミド」という用語はRS(=O)2NR’−基を指し、RおよびR’は本明細書において定義される通りである。
「S−スルホンアミド」という用語は−S(=O)2NRR’,基を指し、RおよびR’は本明細書において定義される通りである。
本明細書で使用される「チア」および「チオ」という用語は単独または組み合わせで、−S−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
本明細書で使用される「チオール」という用語は単独または組み合わせで、−SH基を指す。
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル−C(S)Hを含み、組み合わせられる場合は−C(S)−基である。
「N−チオカルバミル」という用語はROC(S)NR’−基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである。
「O−チオカルバミル」という用語は−OC(S)NRR’基を指し、RおよびR’は本明細書中で定義される通りである。
「チオシアナト」という用語は−CNS基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、X3CS(O)2NR−基を指し、Xはハロゲンであり、Rは本明細書中で定義される通りである。
「トリハロメタンスルホニル」という用語は、X3CS(O)2−基を指し、ここで、Xはハロゲンである。
「トリハロメトキシ」という用語は、X3CO−基を指し、ここで、Xはハロゲンである。
本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独または組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその3つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。
基が「null(無)である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。
「任意選択的に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意選択的に置換された」基の置換基は、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される1つまたは複数の置換基を単独または組み合わせで含み得るが、これらに限定されない:低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素。構造的に実現可能である場合、2つの置換基が一緒に連結されて、0〜3個のヘテロ原子からなる縮合された5員、6員、または7員炭素環式環または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシが形成される。任意選択的に置換された基は、非置換であっても(例えば、−CH2CH3)、完全に置換されていても(例えば、−CF2CF3)、一置換されていても(例えば、−CH2CH2F)、あるいは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい(例えば、−CH2CF3)。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意選択的な置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意選択的な置換は、多くの場合、「optionally substituted
with(〜によって任意選択的に置換された)」という語句の直後に定義される通りであろう。
with(〜によって任意選択的に置換された)」という語句の直後に定義される通りであろう。
単独で、かつ番号の指定なしに現れるRまたはR’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも、任意選択的に置換される。このようなRおよびR’基は、本明細書中で定義されるように任意選択的に置換されると理解されるべきである。R基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、R、R’およびRn(ここで、n=(1、2、3、…n)である)を含む全てのR基、全ての置換基、並びにすべての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語(例えば、アリール、複素環、R
など)が式または一般構造中に2回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、−C(O)N(R)−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
など)が式または一般構造中に2回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、あるいは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、−C(O)N(R)−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。
本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「R」または「S」で表される。本発明が、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにd−異性体およびl−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離または再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で知られている技術によって作製および分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(反対)(E)、およびzusammen(一緒)(Z)異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
本開示における特定の化合物は、7位に置換を有するビシクロ[3.1.0]ヘプタン部分を含有する。エンドおよびエキソと呼ばれる2つの異性体がこの部分に対して存在することは認識されるであろう。エンドおよびエキソ異性体のジオメトリは、以下の代表的な構造で示される。
本開示における特定の化合物は、7位に置換を有する7−アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン部分を含有する。エンドおよびエキソと呼ばれる2つの異性体がこの部分に対して存在することは認識されるであろう。エンドおよびエキソ異性体のジオメトリは、以下の代表的な構造で示される。
「結合」という用語は、2つの原子の間、または結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には2つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図に
おける2つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
おける2つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、および「状態」(病状などの場合)という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその器官の1つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候および症状によって顕在化され、ヒトまたは動物に寿命または生活の質の低下を引き起こす。
本明細書で使用される「認知障害」は、認知機能の消失が主要な症状であり、主に、学習、記憶、知覚、および/または問題解決が影響を受けるメンタルヘルス障害を指す。認知障害は、健忘症、認知症、およびせん妄を含む。原因は、外傷か化学療法かにかかわらず、脳の記憶部分への損傷を含み得る。
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態または障害を処置するための2つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な(例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける)、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
「DLK結合剤」は、本明細書において、本明細書に概略的に記載されるDLK結合アッセイにおいて測定したときに、約100μM以下、より一般的には約50μM以下のDLKに関するKdを示す化合物を指すために使用される。DLK結合アッセイは、化合物と、DLKの活性部位との結合のためのKd(解離定数)を測定する。本明細書に開示される特定の化合物は、DLKに結合することが発見された。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるDLKアッセイで測定したときに、約10μM以下のDLKに関するKdを示し得る;さらなる実施形態では、化合物は、約1μM以下のDLKに関するKdを示し得る;またさらなる実施形態では、化合物は、約0.1μM以下のDLKに関するKdを示し得る;またさらなる実施形態では、化合物は、約10nM以下のDLKに関するKdを示し得る。
「治療的に有効な」という語句は、疾患または障害の処置において、または臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。
「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比とつり合い、かつその意図される使用に対して効果的である化合物(または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など)を指す。
本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。
「患者」という用語は、一般に、「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含む全て
の哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
の哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびにイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物およびプロドラッグ代謝における加水分解:化学、生化学、および酵素学(Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology)」(Testa,Bernard and Mayer,Joachim M.Wiley−VHCA,Zurich,Switzerland 2003)に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的または生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、または親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例(限定はされない)は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸および無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製および精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製および選択のより完全な議論については、「薬学的な塩:特性、選択、および使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)」(Stahl,P.Heinrich.Wiley−VCHA,Zurich,Switzerland,2002)を参照されたい。
本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製の間に、あるいは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、L−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸)、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、ス
ルホン酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩(p−トシル酸塩)、およびウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル;塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル(steryl);ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
ルホン酸塩、酒石酸塩、L−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩(p−トシル酸塩)、およびウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル;塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル(steryl);ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを企図する。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機第1級、第2級、もしくは第3級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離および精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミン、1−エフェンアミン、およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第4級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
主題の発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の1つまたは複数、またはその1つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に1つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
製剤には、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む)、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所(真皮、頬側、舌下および眼内を含む)投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは溶媒和物(「活性成分」)と、1つまたは複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれが含有するカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として;粉末もしくは顆粒として;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として;または水中油液体エマルションもしくは油水中液体エマルションとして提供され得る。また活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意選択的に1つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と任意選択的に混合された、粉末または顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択的に、コーティングしたり、または割線を付けたりすることができ、そしてその中の活性成分の持続または制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択的に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のため、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
化合物は、注射により、例えばボーラス注入または持続注入により、非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤(formulatory agent)を含有することができる。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水または無菌のパイロジェンフリー水の添加だけを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ(凍結乾燥した)状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性(油性)無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植(例えば、皮下または筋肉内)によって、あるいは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料(例えば、許容可能な油中のエマルションとして)またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。
頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。
化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮または頬側口腔への外側からの適用、ならびにこのような化合物の耳、眼および鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体または半液体調製物、ならびに眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の0.001%〜10%w/w(重量による)を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、10%w/wを含み得る。他の実施形態では、5%w/w未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、2%w/w〜5%w/wを含み得る。他の実施形態では、製剤の0.1%〜1%w/wを含み得る。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。
化合物は、1日当たり0.1〜500mg/kgの用量で、経口的にまたは注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、5mg〜2g/日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、このような投薬量またはその複数回で有効である量の1つまたは複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、5mg〜5
00mg、通常約10mg〜200mgを含有する。
00mg、通常約10mg〜200mgを含有する。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なるであろう。
化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、または注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、および処置中の徴候または状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態およびその重症度に応じて異なり得る。
特定の例では、本明細書に記載される化合物(またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ)の少なくとも1つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の1つを受けるときに患者が経験する副作用の1つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る(すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される)。あるいは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療利益を有する別の治療薬(治療レジメンも含む)と共に投与することにより増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害または状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に2つの治療薬の相加利益であることもあり、または患者は相乗利益を経験することもある。
可能性のある併用療法の特定の非限定的な例としては、本発明の特定の化合物と、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンとの使用が挙げられる。さらなる例としては、抗アミロイド抗体およびワクチン、抗Ab抗体およびワクチン、抗tau抗体およびワクチン、β−セクレターゼ阻害薬、5−HT4アゴニスト、5−HT6アンタゴニスト、5−HT1aアンタゴニスト、α7ニコチン受容体アゴニスト、5−HT3受容体アンタゴニスト、PDE4阻害薬、O−glycnacase阻害薬、およびアルツハイマー病の処置に認可された他の医薬が挙げられる。さらなる例としては、メトホルミン、ミノサイクリン、組織プラスミノーゲン活性化因子、およびニューロンの生存を改善する他の治療法が挙げられる。
いずれの場合も、複数の治療薬(そのうちの少なくとも1つは、本明細書に開示される化合物である)は、任意の順序で、またはさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態または複数の形態で(ほんの一例として、単一の丸薬または2つの別々の丸薬として)提供され得る。治療薬の1つが複数回投与で与えられることもあり、または両方が複数回投与で与えられることもある。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から4週までの範囲の任意の期間であり得る。
従って、別の態様では、特定の実施形態は、このような処置を必要としているヒトまたは動物対象においてDLK介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、当該技術分野で知られている前記障害の処置のための少なくとも1つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象における障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を前記対象に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、DLK介在性障害の処置のための1つまたは複数の付加的な薬剤と組み合わせて、少なくとも1つ
の本明細書に開示される化合物を含む治療組成物を提供する。
の本明細書に開示される化合物を含む治療組成物を提供する。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、中枢神経系および末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する神経疾患の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脳卒中の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、外傷性脳損傷の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、脊髄損傷の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、慢性神経変性状態に起因する神経疾患の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、神経変性状態はアルツハイマー病である。
特定の実施形態では、神経変性状態は前頭側頭型認知症である。
特定の実施形態では、神経変性状態はパーキンソン病である。
特定の実施形態では、神経変性状態はハンチントン病である。
特定の実施形態では、神経変性状態は筋萎縮性側索硬化症である。
特定の実施形態では、神経変性状態はアルツハイマー病である。
特定の実施形態では、神経変性状態は脊髄小脳失調症である。
特定の実施形態では、神経変性状態は進行性核上性麻痺である。
特定の実施形態では、神経変性状態はレビー小体病である。
特定の実施形態では、神経変性状態はケネディ病である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、神経損傷に起因する神経障害の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、神経障害は化学療法誘発性末梢神経障害である。
特定の実施形態では、神経障害は糖尿病性神経障害である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の処置のために有用であり得る。
特定の実施形態では、認知障害は薬理学的介入によって起こる。
特定の実施形態では、認知障害は化学療法誘発性認知障害である。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、別の治療薬と同時投与され得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、組成物、および方法は、認知障害の処置のための別の治療薬と同時投与され得る。
ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜(哺乳類、げっ歯類などを含む)の獣医学処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
略語のリスト
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=含水;Ar=芳香族基;BAST=ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド;Bu=ブチル;Bu3SnH=水素化トリブチルスズ;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド;dba=ジベンジリデンアセトン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL−H=水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDC・HCl=EDCI・HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et=エチル;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;i−Pr=イソプロピル=2−プロピル;i−PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeI=ヨウ化メチル;MeOH=メタノール;MP−カーボネート樹脂=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂;MsCl=塩化メシル;MTBE=メチル第3級ブチルエーテル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOEt=ナトリウムエトキシド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NIS=N−ヨードスクシンイミド;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0);PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;Ph=フェニル;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィ;PMB=パラ−メトキシベンジル;PMBCl=パラ−メトキシベンジルクロリド;PMBOH=パラ−メトキシベンジルアルコール;PyBop=ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;tBu=t−Bu=tert−ブチル=1,1−ジメチルエチル;TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド;TBDPS=t−ブチルジフェニルシリル;t−BuOH=tert−ブタノール;T3P=プロピルホスホン酸無水物;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=無水トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TIPS=トリイソプロピルシリル;Tol=トルエン;TsCl=塩化トシル;Trt=トリチル=(トリフェニル)メチル;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;XPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=含水;Ar=芳香族基;BAST=ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド;Bu=ブチル;Bu3SnH=水素化トリブチルスズ;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド;dba=ジベンジリデンアセトン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL−H=水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EDC・HCl=EDCI・HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et=エチル;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;i−Pr=イソプロピル=2−プロピル;i−PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeI=ヨウ化メチル;MeOH=メタノール;MP−カーボネート樹脂=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂;MsCl=塩化メシル;MTBE=メチル第3級ブチルエーテル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOEt=ナトリウムエトキシド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NIS=N−ヨードスクシンイミド;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0);PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;Ph=フェニル;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィ;PMB=パラ−メトキシベンジル;PMBCl=パラ−メトキシベンジルクロリド;PMBOH=パラ−メトキシベンジルアルコール;PyBop=ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;tBu=t−Bu=tert−ブチル=1,1−ジメチルエチル;TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド;TBDPS=t−ブチルジフェニルシリル;t−BuOH=tert−ブタノール;T3P=プロピルホスホン酸無水物;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=無水トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;TIPS=トリイソプロピルシリル;Tol=トルエン;TsCl=塩化トシル;Trt=トリチル=(トリフェニル)メチル;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;XPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。
て達成される。モノヨウ化物II−03は、スキーム1で使用された同じ2段階手順によって得られる。最後に、アリールボロン酸エステルとのカップリング反応により生成物II−04が得られる。
実施例1
5−(1−(シクロプロピルメチル)−2−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:3−tert−ブチル6−エチル3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシラート
tert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(15.0g、88.6mmol)およびRh2(OAc)4(0.590g、1.33mmol)のCH2Cl2(300mL)中の溶液に、60時間かけて、ジアゾ酢酸エチル(13.05mL、124.1mmol)のCH2Cl2(200mL)中の溶液を液滴で添加した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た(4.8g、21%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.68(d,J=11.2Hz,1H),3.60(d,J=11.1Hz,1H),3.41(t,J=8.8Hz,2H),2.06(m,2H),1.48(m,1H),1.43(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
5−(1−(シクロプロピルメチル)−2−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
tert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(15.0g、88.6mmol)およびRh2(OAc)4(0.590g、1.33mmol)のCH2Cl2(300mL)中の溶液に、60時間かけて、ジアゾ酢酸エチル(13.05mL、124.1mmol)のCH2Cl2(200mL)中の溶液を液滴で添加した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を薄黄色の油として得た(4.8g、21%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.68(d,J=11.2Hz,1H),3.60(d,J=11.1Hz,1H),3.41(t,J=8.8Hz,2H),2.06(m,2H),1.48(m,1H),1.43(s,9H),1.26(t,J=7.1Hz,3H).
ステップ2:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(4.8g、19mmol)のTHF(45mL)中の溶液に、LiAlH4(0.714g、18.8mmol)を数回に分けて添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、1MのNaOH水で処理し、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(3.56g、89%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.63−3.53(m,3H),3.49−3.45(m,1H),3.37−3.33(m,2H),1.43−1.41(m,12H),0.95(m,1H).
前のステップからの生成物(4.8g、19mmol)のTHF(45mL)中の溶液に、LiAlH4(0.714g、18.8mmol)を数回に分けて添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、1MのNaOH水で処理し、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(3.56g、89%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.63−3.53(m,3H),3.49−3.45(m,1H),3.37−3.33(m,2H),1.43−1.41(m,12H),0.95(m,1H).
ステップ3:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(3.5g、16mmol)のCH2Cl2(150mL)中の溶液に、3,3,3−トリアセトキシ−3−ヨードフタリド(10.76g、24.62mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(5:1 石油エーテル:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.05g、59%)。
MS(ES+)C11H17NO3 理論値:211,実測値:234[M+Na]+。
前のステップからの生成物(3.5g、16mmol)のCH2Cl2(150mL)中の溶液に、3,3,3−トリアセトキシ−3−ヨードフタリド(10.76g、24.62mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(5:1 石油エーテル:EtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.05g、59%)。
MS(ES+)C11H17NO3 理論値:211,実測値:234[M+Na]+。
ステップ4:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(2.03g、9.61mmol)のメタノール(30mL)中の攪拌溶液に、NH4OH溶液(13.36mL、96.09mmol)およびグリオキサール(0.5325mL、10.57mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(2X60mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.24g、94%)。
MS(ES+)C13H19N3O2 理論値:249,実測値:250[M+H]+。
前のステップからの生成物(2.03g、9.61mmol)のメタノール(30mL)中の攪拌溶液に、NH4OH溶液(13.36mL、96.09mmol)およびグリオキサール(0.5325mL、10.57mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(2X60mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.24g、94%)。
MS(ES+)C13H19N3O2 理論値:249,実測値:250[M+H]+。
ステップ5:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(2.24g、8.98mmol)およびCs2CO3(8.87g、27.0mmol)のDMF(15mL)中の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン(1.31mL、13.5mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、水中に注ぎ、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(3X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(1.71g、63%)。
MS(ES+)C17H25N3O2 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
前のステップからの生成物(2.24g、8.98mmol)およびCs2CO3(8.87g、27.0mmol)のDMF(15mL)中の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン(1.31mL、13.5mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、水中に注ぎ、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(3X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(1.71g、63%)。
MS(ES+)C17H25N3O2 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
ステップ6:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−(1−(シクロプロピルメチル)−4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(1.71g、5.64mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、NIS(3.42g、15.2mmol)を添加した。混合物を50℃で3日間攪拌してから、水中に注ぎ、EtOAc(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(4X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.07g、66%)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2 理論値:555,実測値:556[M+H]+。
前のステップからの生成物(1.71g、5.64mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、NIS(3.42g、15.2mmol)を添加した。混合物を50℃で3日間攪拌してから、水中に注ぎ、EtOAc(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(4X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.07g、66%)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2 理論値:555,実測値:556[M+H]+。
ステップ7:(1R,5S,6r)−tert−ブチル6−(1−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]
ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(2.07g、3.73mmol)のTHF(20mL)中の溶液を−40℃において、EtMgBrのEt2O溶液(3.0M、1.74mL、5.22mmol)に添加した。混合物を−40℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl水でクエンチし、EtOAc(2X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィ(CH2Cl2中10%〜45%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.896g、56%)。
MS(ES+)C17H24IN3O2 理論値:429,実測値:430[M+H]+。
ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(2.07g、3.73mmol)のTHF(20mL)中の溶液を−40℃において、EtMgBrのEt2O溶液(3.0M、1.74mL、5.22mmol)に添加した。混合物を−40℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl水でクエンチし、EtOAc(2X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィ(CH2Cl2中10%〜45%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.896g、56%)。
MS(ES+)C17H24IN3O2 理論値:429,実測値:430[M+H]+。
ステップ8:(1R,5S,6r)−6−(1−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
前のステップからの生成物(0.425g、0.990mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、TFA(1.0mL、13mmol)を添加し、混合物をRTで2時間攪拌してから、減圧下で濃縮して、表題化合物が油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(0.320g、98%)。
MS(ES+)C12H16IN3 理論値:329,実測値:330[M+H]+。
前のステップからの生成物(0.425g、0.990mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、TFA(1.0mL、13mmol)を添加し、混合物をRTで2時間攪拌してから、減圧下で濃縮して、表題化合物が油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(0.320g、98%)。
MS(ES+)C12H16IN3 理論値:329,実測値:330[M+H]+。
ステップ9:(1R,5S,6r)−6−(1−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
前のステップからの生成物(0.320g、0.972mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、3−オキセタノン(0.350g、4.86mmol)を添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。この混合物にNaCNBH3(0.0611g、0.972mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.356g、95%)。
MS(ES+)C15H20IN3O 理論値:385,実測値:386[M+H]+。
前のステップからの生成物(0.320g、0.972mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、3−オキセタノン(0.350g、4.86mmol)を添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。この混合物にNaCNBH3(0.0611g、0.972mmol)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.356g、95%)。
MS(ES+)C15H20IN3O 理論値:385,実測値:386[M+H]+。
ステップ10:5−(1−(シクロプロピルメチル)−2−((1R,5S,6r)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(75.0mg、195mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(84.1mg、292mmol)、Cs2CO3(190.3mg、584.0mmol)およびFe(dppf)Cl2(16.2mg、19.5mmol)の5:1のジオキサン:水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、100℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た(30.0mg、37%)。
MS(ES+)C21H24F3N5O 理論値:419,実測値:420[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(appar s,1H),8.07(appar s,1H),7.13(s,1H),4.90(s,2H),4.70(appar t,J=6.6Hz,2H),4.62(appar t,J=6.1Hz,2H),3.85(d,J=6.9Hz,2H),3.79(dd,J=12.5,6.3Hz,1H),3.15(d,J=8.8Hz,2H),2.50(d,J=8.5Hz,2H),2.28(d,J=2.9Hz,1H),2.13(s,2H)
,1.27−1.23(m,1H),0.70(appar q,J=5.6Hz,2H),0.41(appar q,J=5.1Hz,2H).
前のステップからの生成物(75.0mg、195mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(84.1mg、292mmol)、Cs2CO3(190.3mg、584.0mmol)およびFe(dppf)Cl2(16.2mg、19.5mmol)の5:1のジオキサン:水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、100℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た(30.0mg、37%)。
MS(ES+)C21H24F3N5O 理論値:419,実測値:420[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(appar s,1H),8.07(appar s,1H),7.13(s,1H),4.90(s,2H),4.70(appar t,J=6.6Hz,2H),4.62(appar t,J=6.1Hz,2H),3.85(d,J=6.9Hz,2H),3.79(dd,J=12.5,6.3Hz,1H),3.15(d,J=8.8Hz,2H),2.50(d,J=8.5Hz,2H),2.28(d,J=2.9Hz,1H),2.13(s,2H)
,1.27−1.23(m,1H),0.70(appar q,J=5.6Hz,2H),0.41(appar q,J=5.1Hz,2H).
実施例2
5−(2−(シクロプロピルメチル)−1−((1R,5S,6s)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:tert−ブチル(1R,5S,6s)−6−(2−(シクロプロピルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
2−シクロプロピルアセトアルデヒド(170mg、1.01mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、MeOH(1mL)中の(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(200mg、1.01mmol)を液滴で添加し、次にMeOH(1mL)中の酢酸アンモニウム(78mg、1.01mmol)を添加した。次に、この混合物にグリオキサール(146mg、1.01mmol)を液滴で添加し、反応をRTで24時間攪拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈してから、飽和NaHCO3水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2回の精製:ヘキサン中60%〜100%のEtOAc、次にEtOAc中0%〜40%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(110mg、36%)。
MS(ES+)C17H25N3O2 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
5−(2−(シクロプロピルメチル)−1−((1R,5S,6s)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
2−シクロプロピルアセトアルデヒド(170mg、1.01mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、MeOH(1mL)中の(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(200mg、1.01mmol)を液滴で添加し、次にMeOH(1mL)中の酢酸アンモニウム(78mg、1.01mmol)を添加した。次に、この混合物にグリオキサール(146mg、1.01mmol)を液滴で添加し、反応をRTで24時間攪拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈してから、飽和NaHCO3水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2回の精製:ヘキサン中60%〜100%のEtOAc、次にEtOAc中0%〜40%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(110mg、36%)。
MS(ES+)C17H25N3O2 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
ステップ2:tert−ブチル(1R,5S,6s)−6−(2−(シクロプロピルメチル)−4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(97mg、0.32mmol)およびNIS(180mg、0.799mmol)のDMF(2ml)中の溶液を80℃で2時間攪拌し、次に飽和Na2S2O3水で処理し、RTで1時間攪拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を茶色の液体として得た(118mg、66%)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2 理論値:555,実測値:556[M+H]+。
前のステップからの生成物(97mg、0.32mmol)およびNIS(180mg、0.799mmol)のDMF(2ml)中の溶液を80℃で2時間攪拌し、次に飽和Na2S2O3水で処理し、RTで1時間攪拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10%〜100%のEtOAc)により精製して、表題化合物を茶色の液体として得た(118mg、66%)。
MS(ES+)C17H23I2N3O2 理論値:555,実測値:556[M+H]+。
ステップ3:tert−ブチル(1R,5S,6s)−6−(2−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(275mg、0.495mmol)のTHF(4ml)中の溶液に、−40℃において、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、0.322ml、0.644mmol)を添加した。混合物を0℃まで戻し、次にAcOH(0.5mL)で処理し、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水で洗浄した。分
離した有機層を水、次に飽和NaCl水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(151mg、71%)。
MS(ES+)C17H24IN3O2 理論値:429,実測値:430[M+H]+。
前のステップからの生成物(275mg、0.495mmol)のTHF(4ml)中の溶液に、−40℃において、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M、0.322ml、0.644mmol)を添加した。混合物を0℃まで戻し、次にAcOH(0.5mL)で処理し、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水で洗浄した。分
離した有機層を水、次に飽和NaCl水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(151mg、71%)。
MS(ES+)C17H24IN3O2 理論値:429,実測値:430[M+H]+。
ステップ4:(1R,5S,6s)−6−(2−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
前のステップからの生成物(0.215g、0.5mmol)のTFA(2mL)およびCH2Cl2(2mL)中の混合物を30分間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をTHFおよび飽和NaHCO3水の間で分配させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C12H16IN3 理論値:329,実測値:330[M+H]+。
前のステップからの生成物(0.215g、0.5mmol)のTFA(2mL)およびCH2Cl2(2mL)中の混合物を30分間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をTHFおよび飽和NaHCO3水の間で分配させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C12H16IN3 理論値:329,実測値:330[M+H]+。
ステップ5:(1R,5S,6s)−6−(2−(シクロプロピルメチル)−4−ヨード−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
前のステップからの粗生成物(理論値0.5mmol)のCH2Cl2(5ml)中の溶液に、オキセタン−3−オン(180mg、2.50mmol)を添加し、得られた混合物をRTで0.5時間攪拌してから、NaBH(OAc)3(530mg、2.50mmol)により10分の間隔で4回に分けて処理した。水(100mL)を混合物に添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜3%のMeOH)により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(120mg、62%)。
MS(ES+)C15H20IN3O 理論値:385,実測値:386[M+H]+。
前のステップからの粗生成物(理論値0.5mmol)のCH2Cl2(5ml)中の溶液に、オキセタン−3−オン(180mg、2.50mmol)を添加し、得られた混合物をRTで0.5時間攪拌してから、NaBH(OAc)3(530mg、2.50mmol)により10分の間隔で4回に分けて処理した。水(100mL)を混合物に添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(3x50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜3%のMeOH)により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た(120mg、62%)。
MS(ES+)C15H20IN3O 理論値:385,実測値:386[M+H]+。
ステップ6:5−(2−(シクロプロピルメチル)−1−((1R,5S,6s)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(12mg、0.032mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(15.44mg、0.054mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.56mg、8.04μmol)およびK2CO3(0.080ml、0.161mmol)のDMF(0.5ml)中の混合物を、RTにおいてフラスコを3回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜30%;30分;カラム:C18)により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た(5.3mg、収率39%)。
MS(ES+)C21H24F3N5O 理論値:419,実測値:420[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD−d4)δ 8.49(d,J=2.21Hz,1H),8.16(d,J=2.21Hz,1H),7.85(s,1H),4.88(t,J=7.33Hz,2H),4.77(dd,J=4.81,7.77Hz,2H),4.40−4.50(m,1H),3.97(t,J=2.33Hz,1H),3.92(d,J=11.44Hz,2H),3.58(d,J=12.21Hz,2H),3.03(d,J=7.26Hz,2H),2.79(dd,J=4.41,2.47
Hz,2H),),1.19(m,1H),0.76(m,2H),0.43(m,2H).
前のステップからの生成物(12mg、0.032mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(15.44mg、0.054mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.56mg、8.04μmol)およびK2CO3(0.080ml、0.161mmol)のDMF(0.5ml)中の混合物を、RTにおいてフラスコを3回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜30%;30分;カラム:C18)により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た(5.3mg、収率39%)。
MS(ES+)C21H24F3N5O 理論値:419,実測値:420[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD−d4)δ 8.49(d,J=2.21Hz,1H),8.16(d,J=2.21Hz,1H),7.85(s,1H),4.88(t,J=7.33Hz,2H),4.77(dd,J=4.81,7.77Hz,2H),4.40−4.50(m,1H),3.97(t,J=2.33Hz,1H),3.92(d,J=11.44Hz,2H),3.58(d,J=12.21Hz,2H),3.03(d,J=7.26Hz,2H),2.79(dd,J=4.41,2.47
Hz,2H),),1.19(m,1H),0.76(m,2H),0.43(m,2H).
実施例3
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:(1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−アミン
(1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(350mg、0.920mmol)およびDMF(2.1μl、0.028mmol)のCH2Cl2(5mL)中の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.322mL、3.68mmol)を液滴で添加した。混合物をRTで1時間攪拌してから、減圧下で濃縮し、トルエン(1mL)で処理し、減圧下で再度濃縮した。残渣をトルエン(3mL)中に再度溶解させた。0℃の攪拌溶液に、NaHCO3(0.098g、0.92mmol)、NaN3(0.179g、2.76mmol)、およびBuN4Br(0.059g、0.18mmol)の水溶液を液滴で添加した。混合物を0℃で3時間攪拌した。層を分離し、冷却水(3mL)、次に20%の冷NaCl水(3mL)で有機層を連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ,3mLのトルエンをすすぎに用いてろ過した。トルエン溶液を100℃まで加熱し、4時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(3mL)およびNaOH水(0.5M、2.76mL、1.38mmol)で処理し、混合物をRTで10分間攪拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜15%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(125mg、収率39%)。
MS(ES+)C22H29NOSi 理論値:351,実測値:352[M+H]+。
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
(1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(350mg、0.920mmol)およびDMF(2.1μl、0.028mmol)のCH2Cl2(5mL)中の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.322mL、3.68mmol)を液滴で添加した。混合物をRTで1時間攪拌してから、減圧下で濃縮し、トルエン(1mL)で処理し、減圧下で再度濃縮した。残渣をトルエン(3mL)中に再度溶解させた。0℃の攪拌溶液に、NaHCO3(0.098g、0.92mmol)、NaN3(0.179g、2.76mmol)、およびBuN4Br(0.059g、0.18mmol)の水溶液を液滴で添加した。混合物を0℃で3時間攪拌した。層を分離し、冷却水(3mL)、次に20%の冷NaCl水(3mL)で有機層を連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ,3mLのトルエンをすすぎに用いてろ過した。トルエン溶液を100℃まで加熱し、4時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(3mL)およびNaOH水(0.5M、2.76mL、1.38mmol)で処理し、混合物をRTで10分間攪拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜15%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(125mg、収率39%)。
MS(ES+)C22H29NOSi 理論値:351,実測値:352[M+H]+。
ステップ2:1−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール
イソブチルアルデヒド(20.5mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、前のステップからの生成物(100mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液を液滴で添加した後、NH4OAc(21.9mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液を添加した。この混合物にグリオキサール(41.3mg、0.284mmol)を液滴で添加し、混合物をRTで24時間攪拌してから、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2回の精製:ヘキサン中60%〜100%のEtOAc、次にEtOAc中0%〜40%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(50mg、40%)。
MS(ES+)C28H36N2OSi 理論値:444,実測値:445[M+H]+。
イソブチルアルデヒド(20.5mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、前のステップからの生成物(100mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液を液滴で添加した後、NH4OAc(21.9mg、0.284mmol)のMeOH(1mL)中の溶液を添加した。この混合物にグリオキサール(41.3mg、0.284mmol)を液滴で添加し、混合物をRTで24時間攪拌してから、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2回の精製:ヘキサン中60%〜100%のEtOAc、次にEtOAc中0%〜40%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(50mg、40%)。
MS(ES+)C28H36N2OSi 理論値:444,実測値:445[M+H]+。
ステップ3:1−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−4,5−ジヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール
前のステップからの生成物(1121mg、2.520mmol)およびNIS(1701mg、7.560mmol)のDMF(2ml)中の溶液を80℃で30分間攪拌してから、飽和Na2S2O3水で処理し、RTで30分間急速に攪拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10%〜60%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(550mg、31%)。
MS(ES+)C28H34I2N2OSi 理論値:696,実測値:697[M+H]+。
前のステップからの生成物(1121mg、2.520mmol)およびNIS(1701mg、7.560mmol)のDMF(2ml)中の溶液を80℃で30分間攪拌してから、飽和Na2S2O3水で処理し、RTで30分間急速に攪拌した。混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10%〜60%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の液体として得た(550mg、31%)。
MS(ES+)C28H34I2N2OSi 理論値:696,実測値:697[M+H]+。
ステップ4:1−((1R,5S,6r)−3−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール
前のステップからの生成物(250mg、0.359mmol)のTHF(1ml)中の溶液に、−40℃において、イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.0M、0.233ml、0.467mmol)を液滴で添加した。混合物を0℃まで戻してから、AcOH(0.5mL)で処理し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄した。層を分離し、水、そして次に飽和NaCl水で有機層を連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(151mg、74%)。
MS(ES+)C28H35IN2OSi 理論値:570,実測値:571[M+H]+。
前のステップからの生成物(250mg、0.359mmol)のTHF(1ml)中の溶液に、−40℃において、イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.0M、0.233ml、0.467mmol)を液滴で添加した。混合物を0℃まで戻してから、AcOH(0.5mL)で処理し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水で洗浄した。層を分離し、水、そして次に飽和NaCl水で有機層を連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(151mg、74%)。
MS(ES+)C28H35IN2OSi 理論値:570,実測値:571[M+H]+。
ステップ5:(1R,5S,6r)−6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール
前のステップからの生成物(80mg、0.14mmol)およびTHF中のTBAF(1.0M、0.421ml、0.421mmol)のTHF(1.4mL)中の混合物をRTで2時間攪拌した。次に、混合物を飽和NaHCO3水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C12H17IN2O 理論値:332,実測値:333[M+H]+。
前のステップからの生成物(80mg、0.14mmol)およびTHF中のTBAF(1.0M、0.421ml、0.421mmol)のTHF(1.4mL)中の混合物をRTで2時間攪拌した。次に、混合物を飽和NaHCO3水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C12H17IN2O 理論値:332,実測値:333[M+H]+。
ステップ6:(1R,5S,6r)−6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン
前のステップからの生成物(40.0mg、0.120mmol)のCH2Cl2(1.2mL)中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(102mg、0.241mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、MeOH(1mL)で処理し、30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜20%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(38mg、96%)。
MS(ES+)C12H15IN2O 理論値:330,実測値:331[M+H]+。
前のステップからの生成物(40.0mg、0.120mmol)のCH2Cl2(1.2mL)中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(102mg、0.241mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、MeOH(1mL)で処理し、30分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜20%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(38mg、96%)。
MS(ES+)C12H15IN2O 理論値:330,実測値:331[M+H]+。
ステップ7:4−((1R,5S,6r)−6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)モルホリン
モルホリン(0.100ml、1.15mmol)および前のステップからの生成物(38.0mg、0.115mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5ml)中の混合物に、AcOH(0.020ml、0.34mmol)を添加した。この混合物を30分間攪拌してから、NaBH(OAc)3(195mg、0.921mmol)で処理し、RTで8時間急速に攪拌した。次に、混合物を、MeOH(15mL)中に予め混合した濃HCl水(1mL)溶液に添加し、新しい混合物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜20%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色のフィルムとして得た(40mg、87%)。
MS(ES+)C16H24IN3O 理論値:401,実測値:402[M+H]+。
モルホリン(0.100ml、1.15mmol)および前のステップからの生成物(38.0mg、0.115mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5ml)中の混合物に、AcOH(0.020ml、0.34mmol)を添加した。この混合物を30分間攪拌してから、NaBH(OAc)3(195mg、0.921mmol)で処理し、RTで8時間急速に攪拌した。次に、混合物を、MeOH(15mL)中に予め混合した濃HCl水(1mL)溶液に添加し、新しい混合物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜20%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色のフィルムとして得た(40mg、87%)。
MS(ES+)C16H24IN3O 理論値:401,実測値:402[M+H]+。
ステップ8:5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(10mg、0.025mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(11.96mg、0.042mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.09mg、6.23μmol)およびK2CO3(0.062ml、0.125mmol)のDMF(0.4ml)中の混合物を、RTにおいてフラスコを3回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜30%;30分;カラム:C18)により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た(4.3mg、収率40%)。
MS(ES+)C22H28F3N5O 理論値:435,実測値:436[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD−d4)δ 8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),4.15−3.97(m,3H),3.77−3.88(m,2H),3.59−3.64(m,1H),3.40−3.56(m,3H),3.05−3.22(m,2H),2.62−2.87(m,2H),1.92−2.38(m,4H),1.48(m,6H).NMRスペクトルは、シス/トランス異性体の1:2混合物を示唆する。
前のステップからの生成物(10mg、0.025mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(11.96mg、0.042mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.09mg、6.23μmol)およびK2CO3(0.062ml、0.125mmol)のDMF(0.4ml)中の混合物を、RTにおいてフラスコを3回排気し、窒素を充填し戻すことにより脱気した。反応混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を綿によりろ過し、逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%のTFA/H2O、B=0.1%のTFA/MeCN;勾配:B=10〜30%;30分;カラム:C18)により精製して、トリフルオロ酢酸塩と推定される表題化合物を白色固体として得た(4.3mg、収率40%)。
MS(ES+)C22H28F3N5O 理論値:435,実測値:436[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CD3OD−d4)δ 8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),4.15−3.97(m,3H),3.77−3.88(m,2H),3.59−3.64(m,1H),3.40−3.56(m,3H),3.05−3.22(m,2H),2.62−2.87(m,2H),1.92−2.38(m,4H),1.48(m,6H).NMRスペクトルは、シス/トランス異性体の1:2混合物を示唆する。
実施例4
5−[8−シクロプロピル−7−(オキセタン−3−イル)−5H,6H,7H,8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
NaH(鉱油中60%、234mg、5.85mmol)のDMF(20ml)中の懸濁液に、0〜5℃において、1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(500mg、5.21mmol)を数回に分けて10秒間にわたって添加し、得られたオフホワイトの混
合物をRTで1.5時間攪拌した(この間に、濁った黄色の溶液になる)。この溶液に1−ブロモ−2−クロロエタン(0.480ml、5.77mmol)を45秒間かけて添加し、得られた濁った黄色の溶液をRTで14時間攪拌した。水(0.5mL)を添加し、混合物を油状の褐色の固体になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(549mg、66%)。
MS(ES+)C6H7ClN2O 理論値:158,実測値:159[M+H]+。
5−[8−シクロプロピル−7−(オキセタン−3−イル)−5H,6H,7H,8H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
NaH(鉱油中60%、234mg、5.85mmol)のDMF(20ml)中の懸濁液に、0〜5℃において、1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(500mg、5.21mmol)を数回に分けて10秒間にわたって添加し、得られたオフホワイトの混
合物をRTで1.5時間攪拌した(この間に、濁った黄色の溶液になる)。この溶液に1−ブロモ−2−クロロエタン(0.480ml、5.77mmol)を45秒間かけて添加し、得られた濁った黄色の溶液をRTで14時間攪拌した。水(0.5mL)を添加し、混合物を油状の褐色の固体になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(549mg、66%)。
MS(ES+)C6H7ClN2O 理論値:158,実測値:159[M+H]+。
ステップ2:(E)−N−((1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
前のステップからの生成物(539mg、3.40mmol)のCH2Cl2(7ml)中の溶液に、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(379mg、3.12mmol)およびCuSO4(991mg、6.21mmol)を添加し、得られた緑がかった青色の懸濁液をRTで16.5時間攪拌した。青緑色の懸濁液をCelite 545(登録商標)によりろ過し、黄緑色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(688mg、84%)。
MS(ES+)C10H16ClN3OS 理論値:261,実測値:262[M+H]+。
前のステップからの生成物(539mg、3.40mmol)のCH2Cl2(7ml)中の溶液に、2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(379mg、3.12mmol)およびCuSO4(991mg、6.21mmol)を添加し、得られた緑がかった青色の懸濁液をRTで16.5時間攪拌した。青緑色の懸濁液をCelite 545(登録商標)によりろ過し、黄緑色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(688mg、84%)。
MS(ES+)C10H16ClN3OS 理論値:261,実測値:262[M+H]+。
ステップ3:N−((1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)(シクロプロピル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
前のステップからの生成物(484mg、1.85mmol)のTHF(18.5mL)中の溶液に、−78℃において、2−メチルテトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.0M、3.7mL、7.4mmol)を一度に添加した。淡黄色の溶液をRTまで急速に戻してから、16時間攪拌した。この溶液に飽和NH4Cl水(20mL)を添加し、得られた混合物を水(20mL)およびCH2Cl2(40mL)の間で分配させた。水層をさらにCH2Cl2(2X20mL)で抽出し、合わせた3つの有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した(626mg、粗収率111%)。
MS(ES+)C13H22ClN3OS 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
前のステップからの生成物(484mg、1.85mmol)のTHF(18.5mL)中の溶液に、−78℃において、2−メチルテトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド(2.0M、3.7mL、7.4mmol)を一度に添加した。淡黄色の溶液をRTまで急速に戻してから、16時間攪拌した。この溶液に飽和NH4Cl水(20mL)を添加し、得られた混合物を水(20mL)およびCH2Cl2(40mL)の間で分配させた。水層をさらにCH2Cl2(2X20mL)で抽出し、合わせた3つの有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した(626mg、粗収率111%)。
MS(ES+)C13H22ClN3OS 理論値:303,実測値:304[M+H]+。
ステップ4:tert−ブチル8−シクロプロピル−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシラート
前のステップからの粗生成物(610mg、2.01mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、0〜5℃において、NaH(鉱油中60%、205mg、5.13mmol)を添加し、得られた淡黄色の混合物(最初、泡立つ)を0〜5℃で5分間攪拌してから、RTで2.5時間攪拌した。橙色の混合物に水(0.5mL、泡立ちを観察)を添加し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜5%のMeOH)により精製して、426mgの淡黄色の固体を得た。MS(ES+)C13H21N3OS 理論値:267,実測値:268[M+H]+。クロマトグラフィにより1つだけのピークが見られ、NMRスペクトルは、7−(tert−ブチルスルフィニル)−8−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジンおよびN−(シクロプロピル(1−ビニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの混合物と一致する。
前のステップからの粗生成物(610mg、2.01mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、0〜5℃において、NaH(鉱油中60%、205mg、5.13mmol)を添加し、得られた淡黄色の混合物(最初、泡立つ)を0〜5℃で5分間攪拌してから、RTで2.5時間攪拌した。橙色の混合物に水(0.5mL、泡立ちを観察)を添加し、次に混合物を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜5%のMeOH)により精製して、426mgの淡黄色の固体を得た。MS(ES+)C13H21N3OS 理論値:267,実測値:268[M+H]+。クロマトグラフィにより1つだけのピークが見られ、NMRスペクトルは、7−(tert−ブチルスルフィニル)−8−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジンおよびN−(シクロプロピル(1−ビニル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの混合物と一致する。
この混合物に、予め混合したメタノール(16ml)および塩化アセチル(4ml)の溶液を添加し、黄色の溶液をRTで3時間攪拌してから、淡橙色の残渣になるまで濃縮し
た。メタノール(16mL)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.835ml、4.78mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(349mg、1.60mmol)を残渣に添加した。黄色の溶液を1H攪拌してから、橙色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜80%のEtOAc)により精製して、いくらかの脂肪族不純物で汚染された表題化合物が淡黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(131mg、31%)。
MS(ES+)C14H21N3O2 理論値:263,実測値:264[M+H]+。
た。メタノール(16mL)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.835ml、4.78mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(349mg、1.60mmol)を残渣に添加した。黄色の溶液を1H攪拌してから、橙色の油になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜80%のEtOAc)により精製して、いくらかの脂肪族不純物で汚染された表題化合物が淡黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(131mg、31%)。
MS(ES+)C14H21N3O2 理論値:263,実測値:264[M+H]+。
ステップ5:tert−ブチル8−シクロプロピル−2,3−ジヨード−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシラート
前のステップからの純粋でない生成物(88mg、0.33mmol)のDMF(2ml)中の溶液に、NIS(192.8mg、0.857mmol)を添加し、得られた淡黄色の溶液(これは、急速に橙色になる)を50℃で28時間攪拌した。橙色の溶液を冷却させてから、飽和チオ硫酸ナトリウム水(0.5mL)で処理した。得られた淡黄色の混合物を黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜20%のEtOAc)により精製し、表題化合物を白色固体として得た(131mg、76%)。
MS(ES+)C14H19I2N3O2 理論値:515,実測値:516[M+H]+
前のステップからの純粋でない生成物(88mg、0.33mmol)のDMF(2ml)中の溶液に、NIS(192.8mg、0.857mmol)を添加し、得られた淡黄色の溶液(これは、急速に橙色になる)を50℃で28時間攪拌した。橙色の溶液を冷却させてから、飽和チオ硫酸ナトリウム水(0.5mL)で処理した。得られた淡黄色の混合物を黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜20%のEtOAc)により精製し、表題化合物を白色固体として得た(131mg、76%)。
MS(ES+)C14H19I2N3O2 理論値:515,実測値:516[M+H]+
ステップ6:tert−ブチル8−シクロプロピル−2−ヨード−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−カルボキシラート
前のステップからの生成物(79.8mg、0.155mmol)のTHF(6ml)中の溶液に、0〜5℃において、エーテル中のEtMgBr(3.0M、0.055ml、0.16mmol)を一度に添加し、得られた無色の溶液を0〜5℃で35分間攪拌した。溶液を飽和NH4Cl水(1mL)で処理し、得られた黄色の混合物をRTまで戻してから、水(5mL)およびEtOAc(10mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(58.7mg、97%)。
MS(ES+)C14H20IN3O2 理論値:389,実測値:390[M+H]+。
前のステップからの生成物(79.8mg、0.155mmol)のTHF(6ml)中の溶液に、0〜5℃において、エーテル中のEtMgBr(3.0M、0.055ml、0.16mmol)を一度に添加し、得られた無色の溶液を0〜5℃で35分間攪拌した。溶液を飽和NH4Cl水(1mL)で処理し、得られた黄色の混合物をRTまで戻してから、水(5mL)およびEtOAc(10mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(58.7mg、97%)。
MS(ES+)C14H20IN3O2 理論値:389,実測値:390[M+H]+。
ステップ7:8−シクロプロピル−2−ヨード−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン
前のステップからの粗生成物(58.7mg、0.151mmol)に、CH2Cl2(1ml)およびTFA(1mL)を添加し、橙色の溶液をRTで30分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、1mLのトルエンで処理し、橙色の残渣になるまで減圧下で再度濃縮した。DCE(1.5ml)およびオキセタン−3−オン(0.013mL、0.20mmol)を残渣に添加した。橙色の混合物をRTで15分間攪拌してから、NaBH(OAc)3(48.9mg、0.231mmol)を添加し、得られた橙色の混合物をRTで18.5時間攪拌した(この間に、黄色になる)。この混合物に付加的なオキセタン−3−オン(0.013μl、0.20mmol)およびNaBH(OAc)3(49.6mg、0.263mmol)を添加した。黄色の溶液をRTで2時間攪拌してから、CH2Cl2(10mL)および2.0MのNaOH水(5mL)の間で分配させた。水層をCH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた2つの有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜1%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(24.8mg、48%)。
MS(ES+)C12H16IN3O 理論値:345,実測値:346[M+H]+。
前のステップからの粗生成物(58.7mg、0.151mmol)に、CH2Cl2(1ml)およびTFA(1mL)を添加し、橙色の溶液をRTで30分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、1mLのトルエンで処理し、橙色の残渣になるまで減圧下で再度濃縮した。DCE(1.5ml)およびオキセタン−3−オン(0.013mL、0.20mmol)を残渣に添加した。橙色の混合物をRTで15分間攪拌してから、NaBH(OAc)3(48.9mg、0.231mmol)を添加し、得られた橙色の混合物をRTで18.5時間攪拌した(この間に、黄色になる)。この混合物に付加的なオキセタン−3−オン(0.013μl、0.20mmol)およびNaBH(OAc)3(49.6mg、0.263mmol)を添加した。黄色の溶液をRTで2時間攪拌してから、CH2Cl2(10mL)および2.0MのNaOH水(5mL)の間で分配させた。水層をCH2Cl2(10mL)で抽出し、合わせた2つの有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜1%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(24.8mg、48%)。
MS(ES+)C12H16IN3O 理論値:345,実測値:346[M+H]+。
ステップ8:5−(8−シクロプロピル−7−(オキセタン−3−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(27mg、0.093mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(5.7mg、0.0070mmol)のDMF(1ml)中の溶液に、水中のK2CO3(2.0M、0.104ml、0.208mmol)を添加した。溶解していない少量の白色固体を含有する橙黄色の混合物を、針を用いて窒素をその中に1分間バブリングすることにより脱気した。次に、混合物を90℃で12時間攪拌した。得られた暗黄色の混合物を冷却させてから、暗黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(16mg、62%)。
MS(ES+)C18H20F3N5O 理論値:379,実測値:380[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.56(d,J=1.89Hz,1H),7.98(d,J=2.27Hz,1H),7.51(s,1H),6.36(s,2H),4.58−4.65(m,2H),4.46−4.55(m,2H),4.12(appar t,J=6.61Hz,1H),3.89−4.00(m,2H),3.26(appar dt,J=4.91,8.88Hz,1H),3.21(appar d,J=8.31Hz,1H),2.92−2.98(m,1H),1.03−1.11(m,1H),0.40−0.54(m,3H),0.32−0.40(m,1H).
前のステップからの生成物(27mg、0.093mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(5.7mg、0.0070mmol)のDMF(1ml)中の溶液に、水中のK2CO3(2.0M、0.104ml、0.208mmol)を添加した。溶解していない少量の白色固体を含有する橙黄色の混合物を、針を用いて窒素をその中に1分間バブリングすることにより脱気した。次に、混合物を90℃で12時間攪拌した。得られた暗黄色の混合物を冷却させてから、暗黄色の残渣になるまで減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(EtOAc中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(16mg、62%)。
MS(ES+)C18H20F3N5O 理論値:379,実測値:380[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.56(d,J=1.89Hz,1H),7.98(d,J=2.27Hz,1H),7.51(s,1H),6.36(s,2H),4.58−4.65(m,2H),4.46−4.55(m,2H),4.12(appar t,J=6.61Hz,1H),3.89−4.00(m,2H),3.26(appar dt,J=4.91,8.88Hz,1H),3.21(appar d,J=8.31Hz,1H),2.92−2.98(m,1H),1.03−1.11(m,1H),0.40−0.54(m,3H),0.32−0.40(m,1H).
実施例5
5−(8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
NaH(鉱油中60%、1.45g、36.2mmol)のDMF(30mL)中の懸濁液に、2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(3.00g、30.3mmol)を何回かに分けて添加し、混合物をRTで1時間攪拌してから、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5.91mL、33.3mmol)で処理した。混合物をRTで一晩攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(6X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(2.18g、32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.86(s,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),5.80(s,2H),3.66−3.47(m,2H),0.98−0.90(m,2H),0.01(s,9H).
5−(8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
NaH(鉱油中60%、1.45g、36.2mmol)のDMF(30mL)中の懸濁液に、2−イミダゾールカルボキシアルデヒド(3.00g、30.3mmol)を何回かに分けて添加し、混合物をRTで1時間攪拌してから、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(5.91mL、33.3mmol)で処理した。混合物をRTで一晩攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(3X45mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(6X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(2.18g、32%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.86(s,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),5.80(s,2H),3.66−3.47(m,2H),0.98−0.90(m,2H),0.01(s,9H).
ステップ2:1−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)エタノール
前のステップからの生成物(1.00g、4.42mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、0℃において、Et2O中のMeMgBr(3.0M、2.21mL、6.63mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌してから、RTまで戻し、一晩攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理してから、EtOAc(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(1.04g、97%)。
MS(ES+)C11H22N2O2Si 理論値:242,実測値:243[M+H]+。
前のステップからの生成物(1.00g、4.42mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、0℃において、Et2O中のMeMgBr(3.0M、2.21mL、6.63mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌してから、RTまで戻し、一晩攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理してから、EtOAc(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(1.04g、97%)。
MS(ES+)C11H22N2O2Si 理論値:242,実測値:243[M+H]+。
ステップ3:1−(1H−イミダゾール−2−イル)エタノール
前のステップからの生成物(1.12g、4.62mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(0.510g、98%)。
MS(ES+)C5H8N2O 理論値:112,実測値:113[M+H]+。
前のステップからの生成物(1.12g、4.62mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、TFA(5mL)を添加した。混合物をRTで一晩攪拌してから、濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(0.510g、98%)。
MS(ES+)C5H8N2O 理論値:112,実測値:113[M+H]+。
ステップ4:8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
前のステップからの生成物(0.500g、4.46mmol)、K2CO3(1.24g、8.92mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.103g、446mmol)のアセトン(10mL)中の混合物に、1,2−ジブロモエタン(0.770mL、8.92mmol)を添加した。混合物を還流させながら一晩攪拌してから、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.217g、35%)。
MS(ES+)C7H10N2O 理論値:138,実測値:139[M+H]+。
前のステップからの生成物(0.500g、4.46mmol)、K2CO3(1.24g、8.92mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.103g、446mmol)のアセトン(10mL)中の混合物に、1,2−ジブロモエタン(0.770mL、8.92mmol)を添加した。混合物を還流させながら一晩攪拌してから、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(0.217g、35%)。
MS(ES+)C7H10N2O 理論値:138,実測値:139[M+H]+。
ステップ5:2,3−ジヨード−8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
前のステップからの生成物(217mg、1.57mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、NIS(954mg、4.24mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌してから水中に注ぎ、EtOAc(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(4X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(100.0mg、16%)。
MS(ES+)C7H8I2N2O 理論値:390,実測値:391[M+H]+。
前のステップからの生成物(217mg、1.57mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、NIS(954mg、4.24mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌してから水中に注ぎ、EtOAc(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(4X30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜25%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(100.0mg、16%)。
MS(ES+)C7H8I2N2O 理論値:390,実測値:391[M+H]+。
ステップ6:2−ヨード−8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン
前のステップからの生成物(100mg、256mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、−20℃において、Et2O中のEtMgBr(3.0M、0.128mL、0.384mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、CH2Cl2(2X15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
MS(ES+)C7H9IN2O 理論値:264,実測値:265[M+H]+。
前のステップからの生成物(100mg、256mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、−20℃において、Et2O中のEtMgBr(3.0M、0.128mL、0.384mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、CH2Cl2(2X15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
MS(ES+)C7H9IN2O 理論値:264,実測値:265[M+H]+。
ステップ7:5−(8−メチル−6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(50.0mg、189mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(65.5mg、227mmol)、Cs2CO3(185.1mg、568.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(15.8mg、18.9mmol)の5:1のジオキサン:水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物を90℃で一晩加熱してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た(8.0mg、14%)。
MS(ES+)C13H13F3N4O 理論値:298,実測値:299[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(appar s,1H),8.10(appar s,1H),7.07(s,1H),4.96(s,2H),4.89(q,J=10.0Hz,1H),4.28−4.15(m,2H),4.00−3.94(m,2H),1.69−1.67(d,J=9.6Hz,3H).
前のステップからの生成物(50.0mg、189mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(65.5mg、227mmol)、Cs2CO3(185.1mg、568.0mmol)およびPd(dppf)Cl2(15.8mg、18.9mmol)の5:1のジオキサン:水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージした。混合物を90℃で一晩加熱してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た(8.0mg、14%)。
MS(ES+)C13H13F3N4O 理論値:298,実測値:299[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.55(appar s,1H),8.10(appar s,1H),7.07(s,1H),4.96(s,2H),4.89(q,J=10.0Hz,1H),4.28−4.15(m,2H),4.00−3.94(m,2H),1.69−1.67(d,J=9.6Hz,3H).
実施例11
5−(1−((1R,5S,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
グリオキサール水(585.8mg、10.1mmol)およびイソブチルアルデヒド(1.45g、20.2mmol)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(2.00g、10.1mmol)のMeOH(5.0mL)中の溶液、および酢酸アンモニウム(777.7mg、10.10mmol)のMeOH(5.0mL)中の溶液を連続して添加した。混合物をRTで18時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.57g、53%)。
MS(ES+)C16H25N3O2 理論値:291,実測値:292[M+H]+。
5−(1−((1R,5S,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
グリオキサール水(585.8mg、10.1mmol)およびイソブチルアルデヒド(1.45g、20.2mmol)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(2.00g、10.1mmol)のMeOH(5.0mL)中の溶液、および酢酸アンモニウム(777.7mg、10.10mmol)のMeOH(5.0mL)中の溶液を連続して添加した。混合物をRTで18時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(2:1 石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(1.57g、53%)。
MS(ES+)C16H25N3O2 理論値:291,実測値:292[M+H]+。
ステップ2:(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−(4,5−ジヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(1.57g、5.39mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.02g、13.5mmol)を添加し、混合物を70℃で3時間攪拌した。次に、混合物を水で処理し、EtOAc(45mLx3)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水(30mLx6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(4:1
石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(1.00g、34%)。
MS(ES+)C16H23I2N3O2 理論値:543,実測値:544[M+H]+。
前のステップからの生成物(1.57g、5.39mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(3.02g、13.5mmol)を添加し、混合物を70℃で3時間攪拌した。次に、混合物を水で処理し、EtOAc(45mLx3)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水(30mLx6)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(4:1
石油エーテル/EtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の油として得た(1.00g、34%)。
MS(ES+)C16H23I2N3O2 理論値:543,実測値:544[M+H]+。
ステップ3:(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(1.00g、1.84mmol)のTHF(10.0mL)中の溶液に、−78℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.0M、1.84mL、3.68mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌してから、RTまで戻し、RTで30分間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が無色の油として得られ(380mg、49%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C16H24IN3O2 理論値:417,実測値:418[M+H]+。
前のステップからの生成物(1.00g、1.84mmol)のTHF(10.0mL)中の溶液に、−78℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.0M、1.84mL、3.68mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌してから、RTまで戻し、RTで30分間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が無色の油として得られ(380mg、49%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C16H24IN3O2 理論値:417,実測値:418[M+H]+。
ステップ4:(1R,5S,6s)−tert−ブチル6−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
前のステップからの生成物(120mg、0.288mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(99.4mg、0.345mmol)、Cs2CO3(281mg;0.863mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(23.5mg;0.029mmol)の5:1の1,4−ジオキサン/水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、80℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(100mg、77%)。
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
前のステップからの生成物(120mg、0.288mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(99.4mg、0.345mmol)、Cs2CO3(281mg;0.863mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(23.5mg;0.029mmol)の5:1の1,4−ジオキサン/水(5mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、80℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を無色の油として得た(100mg、77%)。
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
ステップ5:5−(1−((1R,5S,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(10mg、22μmol)のDCM(2mL)中の溶液に、TFA(2mL)を添加し、混合物をRTで4時間攪拌してから、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。材料が次の反応に進行される類似の実験において、この化合物をさらに精製することなく使用した。この特定の実験のために、残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(1.5mg、19%)。
MS(ES+)C17H20F3N5 理論値:351,実測値:352[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.13(d,J=1.7Hz,1H),7.34(s,1H),3.40−3.25(m,3H),3.17(appar s,1H),2.99(appar d,J=11.8Hz,2H),2.16(appar s,2H),1.36(d,J=14.1Hz,6H).
前のステップからの生成物(10mg、22μmol)のDCM(2mL)中の溶液に、TFA(2mL)を添加し、混合物をRTで4時間攪拌してから、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。材料が次の反応に進行される類似の実験において、この化合物をさらに精製することなく使用した。この特定の実験のために、残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(1.5mg、19%)。
MS(ES+)C17H20F3N5 理論値:351,実測値:352[M+H]+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.13(d,J=1.7Hz,1H),7.34(s,1H),3.40−3.25(m,3H),3.17(appar s,1H),2.99(appar d,J=11.8Hz,2H),2.16(appar s,2H),1.36(d,J=14.1Hz,6H).
実施例12
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(15mg、0.043mmol)およびオキセタン−3−オン(5.0mg、0.065mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.0mg、0.052mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(4mg、23%)。
MS(ES+)C20H24F3N5O 理論値:407,実測値:408[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.52(d,J=1.4Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.91(s,2H),4.70(t,J=6.7Hz,2H),4.62(t,J=6.1Hz,2H),3.79(appar quin,J=6.5Hz,1H),3.56(s,1H),3.28−3.18(m,3H),2.54(d,J=8.6Hz,2H),2.00(s,2H),1.39(d,J=6.9Hz,6H).
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(オキセタン−3−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
MS(ES+)C20H24F3N5O 理論値:407,実測値:408[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.52(d,J=1.4Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.91(s,2H),4.70(t,J=6.7Hz,2H),4.62(t,J=6.1Hz,2H),3.79(appar quin,J=6.5Hz,1H),3.56(s,1H),3.28−3.18(m,3H),2.54(d,J=8.6Hz,2H),2.00(s,2H),1.39(d,J=6.9Hz,6H).
実施例13
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(40mg、0.11mmol)およびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(17mg、0.17mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.0mg、0.13mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間攪拌してから、飽和NH4Cl水で処理し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、10%)。
MS(ES+)C22H28F3N5O 理論値:435,実測値:436[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(appar s,1H),8.09(appar s,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),3.97(appar d,J=11.4Hz,2H),3.47(s,1H),3.40(dd,J=11.5,9.6Hz,2H),3.30(d,J=8.9Hz,2H),3.25−3.20(m,1H),2.52(appar d,J=8.4Hz,2H),2.33(appar t,J=10.4Hz,1H),1.99(appar s,2H),1.76−1.70(m,2H),1.62−1.45(m,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
MS(ES+)C22H28F3N5O 理論値:435,実測値:436[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(appar s,1H),8.09(appar s,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),3.97(appar d,J=11.4Hz,2H),3.47(s,1H),3.40(dd,J=11.5,9.6Hz,2H),3.30(d,J=8.9Hz,2H),3.25−3.20(m,1H),2.52(appar d,J=8.4Hz,2H),2.33(appar t,J=10.4Hz,1H),1.99(appar s,2H),1.76−1.70(m,2H),1.62−1.45(m,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
実施例14
1−(6−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エタノン
実施例11の化合物(15mg、0.043mmol)のDCM(1mL)中の溶液に、塩化アセチル(4.0mg、0.043mmol)を添加した。得られた混合物をRTで30分間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(2mg、12%)。
MS(ES+)C19H22F3N5O 理論値:393,実測値:394[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.52(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.94(s,2H),4.06(d,J=12.3Hz,1H),3.79(dt,J=10.5,7.3Hz,2H),3.60(dd,J=12.3,4.7Hz,1H),3.17(appar quin,J=6.8Hz,1H),2.99(t,J=2.3Hz,1H),2.28−2.15(m,2H),2.07(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,6H).
1−(6−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)エタノン
MS(ES+)C19H22F3N5O 理論値:393,実測値:394[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.52(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.94(s,2H),4.06(d,J=12.3Hz,1H),3.79(dt,J=10.5,7.3Hz,2H),3.60(dd,J=12.3,4.7Hz,1H),3.17(appar quin,J=6.8Hz,1H),2.99(t,J=2.3Hz,1H),2.28−2.15(m,2H),2.07(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,6H).
実施例15
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(20mg、0.057mmol)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(12mg、0.086mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、DIEA(11mg、0.086mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸ア
ンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、21%)。
MS(ES+)C20H26F3N5O 理論値:409,実測値:410[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=1.4Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),3.52(appar s,1H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.31(d,J=9.0Hz,2H),3.23(appar quin,J=6.9Hz,1H),2.69(t,J=5.7Hz,2H),2.54(d,J=8.9Hz,2H),1.94(s,2H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(2−メトキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、21%)。
MS(ES+)C20H26F3N5O 理論値:409,実測値:410[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52(d,J=1.4Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),3.52(appar s,1H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.31(d,J=9.0Hz,2H),3.23(appar quin,J=6.9Hz,1H),2.69(t,J=5.7Hz,2H),2.54(d,J=8.9Hz,2H),1.94(s,2H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
実施例16
5−(1−((1R,5S,6s)−3−(2−フルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(30mg、0.09mmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(14mg、0.11mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、DIEA(6mg、0.05mmol)を添加した。混合物を50℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMのNH4HCO3/H2O、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(9.5mg、27%)。
MS(ES+)C19H23F4N5 理論値:397,実測値:398[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(appar s,1H),8.09(appar s,1H),6.94(s,1H),4.89(s,2H),4.64−4.53(m,1H),4.51−4.41(m,1H),3.52(s,1H),3.33(d,J=8.9Hz,2H),3.23(appar quin,J=6.7Hz,1H),2.91−2.68(m,2H),2.60(d,J=8.7Hz,2H),1.96(appar s,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
5−(1−((1R,5S,6s)−3−(2−フルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
MS(ES+)C19H23F4N5 理論値:397,実測値:398[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(appar s,1H),8.09(appar s,1H),6.94(s,1H),4.89(s,2H),4.64−4.53(m,1H),4.51−4.41(m,1H),3.52(s,1H),3.33(d,J=8.9Hz,2H),3.23(appar quin,J=6.7Hz,1H),2.91−2.68(m,2H),2.60(d,J=8.7Hz,2H),1.96(appar s,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
実施例17
5−(1−((1R,5S,6s)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(30mg、0.085mmol)および2,2−ジフルオロエチ
ルトリフルオロメタンスルホナート(27.0mg、0.128mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、DIEA(16.0mg、0.128mmol)を添加した。得られた混合物を還流させながら16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、14%)。
MS(ES+)C19H22F5N5 理論値:415,実測値:416[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(appar s,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),6.94(s,1H),5.82(tt,J=55.9,4.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.47(s,1H),3.34(d,J=9.0Hz,2H),3.21(appar quin,J=6.9Hz,1H),2.88(td,J=15.1,4.3Hz,2H),2.69(appar
d,J=8.9Hz,2H),1.98(appar s,2H),1.41−1.25(d,J=6.9Hz,6H).
5−(1−((1R,5S,6s)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ルトリフルオロメタンスルホナート(27.0mg、0.128mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、DIEA(16.0mg、0.128mmol)を添加した。得られた混合物を還流させながら16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、14%)。
MS(ES+)C19H22F5N5 理論値:415,実測値:416[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51(appar s,1H),8.08(d,J=1.7Hz,1H),6.94(s,1H),5.82(tt,J=55.9,4.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.47(s,1H),3.34(d,J=9.0Hz,2H),3.21(appar quin,J=6.9Hz,1H),2.88(td,J=15.1,4.3Hz,2H),2.69(appar
d,J=8.9Hz,2H),1.98(appar s,2H),1.41−1.25(d,J=6.9Hz,6H).
実施例18
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例11の化合物(15mg、0.043mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(15mg、0.065mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、DIEA(8.0mg、0.065mmol)を添加した。得られた混合物を還流させながら16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を得た(5mg、27%)。MS(ES+)C19H21F6N5 理論値:433,実測値:434[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.52(appar s,1H),8.09(appar s,1H),6.94(s,1H),4.90(s,2H),3.47(s,1H),3.38(d,J=8.8Hz,2H),3.21(appar quin,J=6.8Hz,1H),3.12(q,J=9.4Hz,2H),2.83(appar d,J=8.7Hz,2H),2.00(appar s,2H),1.38(d,J=6.9Hz,6H).
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
実施例19aおよび19b
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
ステップ1:(1R,5S,6r)−6−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン
(1R,5S,6r)−6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(2.95g、8.93mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.53g、11.6mmol)、水中のK2CO3(2.0M、22.34mL、44.68mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(1.12g、1.34mmol)のDMF(50mL)中の混合物を脱気し、N2でパージし、90℃で30分間攪拌し、冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.77g、82%)。MS(ES+)C18H19F3N4O2 理論値:380,実測値:381[M+H]+。
5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
(1R,5S,6r)−6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(2.95g、8.93mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(3.53g、11.6mmol)、水中のK2CO3(2.0M、22.34mL、44.68mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(1.12g、1.34mmol)のDMF(50mL)中の混合物を脱気し、N2でパージし、90℃で30分間攪拌し、冷却させてから、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中10%〜80%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(2.77g、82%)。MS(ES+)C18H19F3N4O2 理論値:380,実測値:381[M+H]+。
ステップ2:5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6r)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(2−イソプロピル−1−((1R,5S,6s)−3−モルホリノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(2.77g、7.28mmol)およびモルホリン(951.7mg、10.92mmol)のMeOH(150mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.37g、21.8mmol)を添加した。得られた混合物をRTで2日間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=5%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を2つの分離された異性体として得た。
前のステップからの生成物(2.77g、7.28mmol)およびモルホリン(951.7mg、10.92mmol)のMeOH(150mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.37g、21.8mmol)を添加した。得られた混合物をRTで2日間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=5%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を2つの分離された異性体として得た。
実施例19a:白色固体(759mg、23%);保持時間=1.86分。
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.65(s,2H),3.82−3.59(m,4H),3.23−3.13(m,1H),2.92(appar s,1H),2.45(appar br s,4H),2.35−2.21(m,3H),1.93−1.83(m,4H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.65(s,2H),3.82−3.59(m,4H),3.23−3.13(m,1H),2.92(appar s,1H),2.45(appar br s,4H),2.35−2.21(m,3H),1.93−1.83(m,4H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
実施例19b:白色固体(908mg、28%);保持時間=1.95分。
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(appar s,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.65(s,2H),3.70(appar br s,4H),3.31−3.09(m,2H),2.95−
2.79(m,1H),2.44(appar br s,4H),2.35−2.21(m,2H),1.84(appar s,2H),1.78−1.68(m,2H),1.37(d,J=6.8Hz,6H).
MS(ES+)C22H28F3N5O2 理論値:451,実測値:452[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(appar s,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.65(s,2H),3.70(appar br s,4H),3.31−3.09(m,2H),2.95−
2.79(m,1H),2.44(appar br s,4H),2.35−2.21(m,2H),1.84(appar s,2H),1.78−1.68(m,2H),1.37(d,J=6.8Hz,6H).
実施例20aおよび20b
5−(1−((1R,5S,6r)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(1−((1R,5S,6s)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
ステップ1:4−(6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−1,4−オキサゼパン
6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(200mg、0.606mmol)および1,4−オキサゼパン塩酸塩(175mg、1.21mmol)のメタノール(8mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、3.03mmol)を添加した。得られた混合物をRTで一晩攪拌してから濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(211mg、84%)。MS(ES+)C17H26IN3O 理論値:415,実測値:416[M+H]+。
5−(1−((1R,5S,6r)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(1−((1R,5S,6s)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(200mg、0.606mmol)および1,4−オキサゼパン塩酸塩(175mg、1.21mmol)のメタノール(8mL)中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(190mg、3.03mmol)を添加した。得られた混合物をRTで一晩攪拌してから濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(211mg、84%)。MS(ES+)C17H26IN3O 理論値:415,実測値:416[M+H]+。
ステップ2:5−(1−((1R,5S,6r)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミンおよび5−(1−((1R,5S,6s)−3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン
4−(6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−1,4−オキサゼパン(211mg、0.508mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(309mg、1.02mmol)、K2CO3水(2.0M、1.27mL、2.54mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(63.5mg、0.076mmol)のDMF(3mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、90℃で30分間攪拌した。混合物を冷却させてから、ろ過し、ろ液を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=5%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を2つの分離された異性体として得た。
4−(6−(4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−1,4−オキサゼパン(211mg、0.508mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−アミン(309mg、1.02mmol)、K2CO3水(2.0M、1.27mL、2.54mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(63.5mg、0.076mmol)のDMF(3mL)中の混合物を脱気し、N2でパージしてから、90℃で30分間攪拌した。混合物を冷却させてから、ろ過し、ろ液を逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=5%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を2つの分離された異性体として得た。
実施例20a:白色固体(19.6mg、8%);保持時間=1.82分。
MS(ES+)C23H30F3N5O2 理論値:465,実測値:466[M+H
]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.7Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.66(s,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.77−3.67(m,2H),3.24−3.11(m,1H),2.92(appar s,1H),2.80−2.68(m,5H),2.32−2.22(m,2H),1.94−1.87(m,6H),1.36(d,J=6.9Hz,6H).
MS(ES+)C23H30F3N5O2 理論値:465,実測値:466[M+H
]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=1.7Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.91(s,1H),4.66(s,2H),3.80(t,J=6.0Hz,2H),3.77−3.67(m,2H),3.24−3.11(m,1H),2.92(appar s,1H),2.80−2.68(m,5H),2.32−2.22(m,2H),1.94−1.87(m,6H),1.36(d,J=6.9Hz,6H).
実施例20b:白色固体;保持時間=1.87分。
MS(ES+)C23H30F3N5O2 理論値:465,実測値:466[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=1.7Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.89(s,1H),4.69(s,2H),3.80(t,J=5.9Hz,4H),3.58−3.35(m,1H),3.33−3.12(m,2H),3.00−2.63(m,3H),2.56−2.33(m,2H),2.25−1.76(m,7H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
MS(ES+)C23H30F3N5O2 理論値:465,実測値:466[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=1.7Hz,1H),7.77(appar s,1H),6.89(s,1H),4.69(s,2H),3.80(t,J=5.9Hz,4H),3.58−3.35(m,1H),3.33−3.12(m,2H),3.00−2.63(m,3H),2.56−2.33(m,2H),2.25−1.76(m,7H),1.37(d,J=6.9Hz,6H).
実施例21
5−(2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ステップ1:2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
2−イソプロピル−1H−イミダゾール(1.1g、10mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、0℃において、NaH(0.48g、20mmol)、そして次にヨードメタン(2.8g、20mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌してから、RTまで戻し、RTで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理してから、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ(1.2g、96%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H12N2 理論値:124,実測値:125[M+H]+。
5−(2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
2−イソプロピル−1H−イミダゾール(1.1g、10mmol)のDMF(15mL)中の溶液に、0℃において、NaH(0.48g、20mmol)、そして次にヨードメタン(2.8g、20mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌してから、RTまで戻し、RTで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水で処理してから、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の油として得られ(1.2g、96%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H12N2 理論値:124,実測値:125[M+H]+。
ステップ2:4,5−ジヨード−2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
前のステップからの生成物(500mg、4mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(2.2g、10mmol)を添加し、混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が白色固体として得られ(300mg、20%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H10I2N2 理論値:376,実測値:377[M+H]+。
前のステップからの生成物(500mg、4mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(2.2g、10mmol)を添加し、混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で処理し、EtOAc(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が白色固体として得られ(300mg、20%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H10I2N2 理論値:376,実測値:377[M+H]+。
ステップ3:4−ヨード−2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール
前のステップからの生成物(300mg、0.79mmol)のTHF(8mL)中の溶液に、−78℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.5M、0.64mL、1.6mmol)を液滴で添加した。得られた溶液を−78℃で2時間攪拌し
てから、氷水で処理し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の固体として得られ(120mg、60%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H11IN2 理論値:250,実測値:251[M+H]+。
前のステップからの生成物(300mg、0.79mmol)のTHF(8mL)中の溶液に、−78℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(2.5M、0.64mL、1.6mmol)を液滴で添加した。得られた溶液を−78℃で2時間攪拌し
てから、氷水で処理し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の固体として得られ(120mg、60%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C7H11IN2 理論値:250,実測値:251[M+H]+。
ステップ4:5−(2−イソプロピル−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(120mg、0.48mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の混合物に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(207mg、0.72mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(39mg、0.048mmol)、Cs2CO3(312mg、0.96mmol)、および水(0.5mL)を添加した。N2下で混合物を90℃で3時間攪拌してから、逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(31mg、22%)。
MS(ES+)C13H15F3N4 理論値:284,実測値:285[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.53(appar s,1H),7.96(appar s,1H),7.44(s,1H),6.32(s,2H),3.59(s,3H),3.08−3.05(m,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H).
前のステップからの生成物(120mg、0.48mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の混合物に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(207mg、0.72mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(39mg、0.048mmol)、Cs2CO3(312mg、0.96mmol)、および水(0.5mL)を添加した。N2下で混合物を90℃で3時間攪拌してから、逆相分取HPLC(移動相:A=10mMの重炭酸アンモニウム/水、B=アセトニトリル;勾配:18分でB=60%〜95%;カラム:C18)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(31mg、22%)。
MS(ES+)C13H15F3N4 理論値:284,実測値:285[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.53(appar s,1H),7.96(appar s,1H),7.44(s,1H),6.32(s,2H),3.59(s,3H),3.08−3.05(m,1H),1.24(d,J=6.9Hz,6H).
実施例22
1−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール
ステップ1:2−((ベンジルオキシ)メチル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール
2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(591mg、3.94mmol)のMeOH(500ml)中の溶液に、室温において、シクロブタンアミン(280mg、3.94mmol)、そして次に酢酸アンモニウム(303mg、3.94mmol)を液滴で添加した。次に、この混合物にグリオキサール(571mg、3.94mmol)を液滴で添加し、反応をRTで24時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った混合物をH2O(500mL)および飽和NaHCO3水で処理し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の泡状物質として得られ(322mg、34%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C15H18N2O 理論値:242,実測値:243[M+H]+。
1−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール
2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(591mg、3.94mmol)のMeOH(500ml)中の溶液に、室温において、シクロブタンアミン(280mg、3.94mmol)、そして次に酢酸アンモニウム(303mg、3.94mmol)を液滴で添加した。次に、この混合物にグリオキサール(571mg、3.94mmol)を液滴で添加し、反応をRTで24時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った混合物をH2O(500mL)および飽和NaHCO3水で処理し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の泡状物質として得られ(322mg、34%)、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C15H18N2O 理論値:242,実測値:243[M+H]+。
ステップ2:2−((ベンジルオキシ)メチル)−1−シクロブチル−4−ヨード−1H−イミダゾール
前のステップからの生成物(320mg、1.32mmol)のDMF(2ml)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(891mg、3.96mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間攪拌した。この混合物に、飽和Na2S2O3水(1ml)および水(10ml)を添加した。混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜40%のEtOAc)により精製して、ジ−ヨード中間体(385mg)を淡黄色の液体として得た。この液体をTHF(2mL)中に溶解させ、得られた溶液を−78℃まで冷却してから、イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.0M、0.55mL、1.1mmol)で処理し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水(10mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(208mg、43%)。
MS(ES+)C15H17IN2O 理論値:368,実測値:369[M+H]+。
前のステップからの生成物(320mg、1.32mmol)のDMF(2ml)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(891mg、3.96mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間攪拌した。この混合物に、飽和Na2S2O3水(1ml)および水(10ml)を添加した。混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜40%のEtOAc)により精製して、ジ−ヨード中間体(385mg)を淡黄色の液体として得た。この液体をTHF(2mL)中に溶解させ、得られた溶液を−78℃まで冷却してから、イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液(2.0M、0.55mL、1.1mmol)で処理し、得られた混合物を−78℃で1時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水(10mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(208mg、43%)。
MS(ES+)C15H17IN2O 理論値:368,実測値:369[M+H]+。
ステップ3:5−(2−((ベンジルオキシ)メチル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
前のステップからの生成物(200mgmg、0.543mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(164mg、0.570mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(22.2mg、0.027mmol)およびK2CO3水(2.0M、0.543ml、1.086mmol)のDMF(2ml)中の脱気した混合物を90℃で1時間攪拌した。水(300ml)および1MのHCl水(50ml)を混合物に添加し、次にこれをEtOAc(3x300ml)で抽出した。水相を10%のNaOH水によりpH5に、そして次に飽和NaHCO3水によりpH8に塩基性化してから、再度EtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(205mg、94%)。
MS(ES+)C21H21F3N4O 理論値:402,実測値:403[M+H]+。
前のステップからの生成物(200mgmg、0.543mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(164mg、0.570mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(22.2mg、0.027mmol)およびK2CO3水(2.0M、0.543ml、1.086mmol)のDMF(2ml)中の脱気した混合物を90℃で1時間攪拌した。水(300ml)および1MのHCl水(50ml)を混合物に添加し、次にこれをEtOAc(3x300ml)で抽出した。水相を10%のNaOH水によりpH5に、そして次に飽和NaHCO3水によりpH8に塩基性化してから、再度EtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(205mg、94%)。
MS(ES+)C21H21F3N4O 理論値:402,実測値:403[M+H]+。
ステップ4:(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール
前のステップからの生成物(200mg、0.497mmol)のTFA(3ml)中の溶液を70℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、pHをNaHCO3によりpH8に調整した。ろ過により固体を単離して、表題化合物を白色固体として得た(128mg、82%)。
MS(ES+)C14H15F3N4O 理論値:312,実測値:313[M+H]+。
前のステップからの生成物(200mg、0.497mmol)のTFA(3ml)中の溶液を70℃で16時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、pHをNaHCO3によりpH8に調整した。ろ過により固体を単離して、表題化合物を白色固体として得た(128mg、82%)。
MS(ES+)C14H15F3N4O 理論値:312,実測値:313[M+H]+。
ステップ5:4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド
前のステップからの生成物(128mg、0.410mmol)のDCM(4ml)中の溶液に、MnO2(178mg、2.05mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物をCeliteによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(96mg、75%)。MS(ES+)C14H
13F3N4O 理論値:310,実測値:311[M+H]+。
前のステップからの生成物(128mg、0.410mmol)のDCM(4ml)中の溶液に、MnO2(178mg、2.05mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で16時間攪拌した。反応混合物をCeliteによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(96mg、75%)。MS(ES+)C14H
13F3N4O 理論値:310,実測値:311[M+H]+。
ステップ6:1−(4−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール
前のステップからの生成物(45mg、0.14mmol)のTHF(1ml)中の溶液に、0℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.0M、0.725ml、0.725mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で6時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水(5mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(8.0mg、16%)。
MS(ES+)C16H19F3N4O 理論値:340,実測値:341[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3−d)δ 8.55(appar s,1H),8.35(appar s,1H),7.28(s,1H),5.48(br s,2H),4.80−4.65(m,2H),2.68−2.45(m,4H),2.06−1.75(m,4H),1.03(t,J=7.60Hz,3H).
前のステップからの生成物(45mg、0.14mmol)のTHF(1ml)中の溶液に、0℃において、エチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1.0M、0.725ml、0.725mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で6時間攪拌した。この混合物に飽和NH4Cl水(5mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た(8.0mg、16%)。
MS(ES+)C16H19F3N4O 理論値:340,実測値:341[M+H]+。
1H NMR(600MHz,CDCl3−d)δ 8.55(appar s,1H),8.35(appar s,1H),7.28(s,1H),5.48(br s,2H),4.80−4.65(m,2H),2.68−2.45(m,4H),2.06−1.75(m,4H),1.03(t,J=7.60Hz,3H).
a/b対、例えば、19aおよび19bとして開示される化合物の場合、「a」という表示は最初に溶出する化合物を指し、「b」という表示は最後に溶出する化合物を指す。このような化合物は、通常、立体異性体、例えば立体中心において(R)または(S)配置を有するエピマーである。各化合物は本明細書において個々に例示されるが、絶対的な立体配置はまだ特徴付けおよび割り当てされていないかもしれない。aおよびb((R)および(S))の両方ならびにそのラセミ混合物は、本発明の範囲内であることが企図される。
生物活性アッセイ
本明細書に記載される化合物は、インビトロでDLKに結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示された。
本明細書に記載される化合物は、インビトロでDLKに結合し、細胞アッセイにおいて下流の分子標的のリン酸化を阻害することが示された。
DLKのKdの決定
DLK解離定数(Kd)は、DiscoveRxにおけるKINOMEscan KdELECT Serviceで決定された。
DLK解離定数(Kd)は、DiscoveRxにおけるKINOMEscan KdELECT Serviceで決定された。
ヒトDLKの全長(アミノ酸1〜859)およびNFkBのDNA結合ドメインの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトされたHEK293細胞において発現させた。これらのHEK293細胞から、製造業者の説明書に従って、Protease Inhibitor Cocktail Complete(Roche)およびPhosphatase Inhibitor Cocktail Set II(Merck)の存在下で、M−PER抽出緩衝液(Pierce)中で抽出物を調製した。DLK融合タンパク質を、qPCRのリードアウトのためにアンプリコンに融合されたNFkB結合部位(5’−GGGAATTCCC−3’)を含有するキメラ二本鎖DNAタグにより標識化した(これは、発現抽出物に直接添加した)(結合反応におけるDNAタグの最終濃度は0.1nMである)。
ストレプトアビジン被覆磁気ビーズ(Dynal M280)をビオチン化小分子リガンドにより室温で30分間処理して、結合アッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド結合したビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1%のBSA、0.05%のTween 20、1mMのDTT)で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的な結合を低減した。
結合反応は、16μlのDNAタグ付きキナーゼ抽出物、3.8μlのリガンド結合親和性ビーズ、および0.18μlの試験化合物(PBS/0.05%のTween 20/10mMのDTT/0.1%のBSA/2μg/mlの超音波処理済サケ精子DNA)]を混ぜ合わせることにより構築した。全体で10,000倍以上のストック希釈(最終DNAタグ付き酵素濃度<0.1nM)において、任意の酵素精製ステップを用いることなく抽出物を結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物にDNAタグを負荷し、2段階プロセスで結合反応中へ希釈した。最初に、10nMDNAタグを含有する1x結合緩衝液(PBS/0.05%のTween 20/10mMのDTT/0.1%のBSA/2μg/mlの超音波処理済サケ精子DNA)中に抽出物を1:100で希釈した。この希釈を室温で15分間平衡化させ、そして続いて、1x結合緩衝液中に1:100で希釈した。試験化合物は、100%のDMSO中の111xストックとして調製した。Kdは、3点のDMSO対照と共に11点の3倍化合物希釈系列を用いて決定した。Kd測定のための全ての化合物は、100%のDMSO中で音響伝達(acoustic transfer)(非接触分注)により分配される。次に、DMSOの最終濃度が0.9%であるように、化合物をアッセイ中へ直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン384ウェルプレートで実施した。それぞれ、最終体積は0.02mLであった。室温で1時間振とうさせながらアッセイをインキュベートした。次に、ビーズをペレット化し、洗浄緩衝液(1xPBS、0.05%のTween 20)で洗浄して、置換キナーゼおよび試験化合物を除去した。洗浄した塩基を溶出緩衝液(1xPBS、0.05%のTween 20、0.5μMの非ビオチン化親和性リガンド)中に再懸濁させ、振とうさせながら30分間室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をqPCRにより測定した。qPCR反応は、2.5μLのキナーゼ溶出液を、0.15μMのアンプリコンプライマーおよび0.15μMのアンプリコンプローブを含有する7.5μLのqPCRマスターミックスに添加することによって構築した。qPCRプロトコルは、95℃で10分間のホットスタートの後、35サイクルの95℃で15秒間、60℃で1分間から構成した。
試験化合物の取扱い。試験化合物は、100%のDMSO中の111xストックとして調製した。Kdは、3点のDMSO対照と共に11点の3倍化合物希釈系列を用いて決定
した。Kd測定のための全ての化合物は、100%のDMSO中で音響伝達(非接触分注)により分配される。次に、DMSOの最終濃度が0.9%であるように、化合物をアッセイ中へ直接希釈した。Kdは、化合物の最大濃度の30,000nMを用いて決定した。Kd測定をデュプリケートで実施した。
した。Kd測定のための全ての化合物は、100%のDMSO中で音響伝達(非接触分注)により分配される。次に、DMSOの最終濃度が0.9%であるように、化合物をアッセイ中へ直接希釈した。Kdは、化合物の最大濃度の30,000nMを用いて決定した。Kd測定をデュプリケートで実施した。
ヒル勾配を−1に設定した。Levenberg−Marquardtアルゴリズムにより非線形最小二乗適合を用いて曲線を適合させた(Levenberg,K.,A method for the solution of certain non−linear problems in least squares,Q.Appl.Math.2,164−168(1944))。また、Fabian,M.A.et al.A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors.Nat.Biotechnol.23,329−336(2005);Wodicka,L.M.et al.Activation state−dependent binding of small molecule kinase inhibitors:structural insights from biochemistry.Chem Biol.17,1241−9(2010)も参照されたい。
より低い解離定数を有する化合物は、より高い親和性で標的に結合する。本明細書に開示される化合物は、特に(しかし、排他的ではない)、より低い解離定数を有するものは、標的活性を阻害し、DLK介在性疾患の処置において有用であることが予想され得る。
Phospho−cJun細胞アッセイ
10%のウシ胎児血清、1.5μg/mlのドキシサイクリンおよび1μg/mlのピューロマイシンを含有する20μl(40,000細胞/ウェル)のDMEM培地(フェノールレッドを含まない)中で、Dox誘導性ヒトDLKにより安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞を384ウェルプレートに蒔いた。負の対照としての細胞は、ドキシサイクリンの非存在下で成長させた。プレートを37℃、5%のCO2で20時間インキュベートした後、培地に希釈したDMSO(対照)または化合物添加した。細胞を37℃でさらに5時間インキュベートし、その後、溶解を行ない、製造業者のプロトコルに従ってp−cJun(Ser63)細胞アッセイキット(Cisbio)からの検出抗体を添加した。可変勾配モデル:
シグナル=シグナル負の対照+(シグナルDMSO対照−シグナル負の対照)/(1+(IC50/用量)^ヒル勾配)
を用いてGenedata Screenerソフトウェアにより、標準用量応答曲線を適合させた。式中のシグナルおよび用量のみを既知の値として処理した。
10%のウシ胎児血清、1.5μg/mlのドキシサイクリンおよび1μg/mlのピューロマイシンを含有する20μl(40,000細胞/ウェル)のDMEM培地(フェノールレッドを含まない)中で、Dox誘導性ヒトDLKにより安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞を384ウェルプレートに蒔いた。負の対照としての細胞は、ドキシサイクリンの非存在下で成長させた。プレートを37℃、5%のCO2で20時間インキュベートした後、培地に希釈したDMSO(対照)または化合物添加した。細胞を37℃でさらに5時間インキュベートし、その後、溶解を行ない、製造業者のプロトコルに従ってp−cJun(Ser63)細胞アッセイキット(Cisbio)からの検出抗体を添加した。可変勾配モデル:
シグナル=シグナル負の対照+(シグナルDMSO対照−シグナル負の対照)/(1+(IC50/用量)^ヒル勾配)
を用いてGenedata Screenerソフトウェアにより、標準用量応答曲線を適合させた。式中のシグナルおよび用量のみを既知の値として処理した。
本出願において引用される全ての参考文献、特許または特許出願(米国または海外)は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。何か矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される材料が優先される。
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の使用および条件に適応させるように本発明の種々の変化および修飾をもたらすことができる。
Claims (54)
- 構造式I:
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3およびR4は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されているか、またはR3およびR4は一緒に、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子を含有する環を形成し、前記環は、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7は、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
の化合物、またはその塩もしくはエステル。 - R3およびR4が、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、これらがどれも、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
- R1がトリフルオロメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R2およびR5がHである、請求項3に記載の化合物。
- R6aおよびR6bがHである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルおよび3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルから選択され、任意選択的に1つまたは複数のR7基によって
置換されている、請求項5に記載の化合物。 - R4が、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルおよび3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルから選択され、任意選択的に1つまたは複数のR7基によって置換されている、請求項6に記載の化合物。
- 前記化合物が、構造式III:
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7a基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。 - 7−アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン環がエキソ立体化学を有する、請求項8に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルである、請求項9に記載の化合物。
- R2およびR5がHである、請求項10に記載の化合物。
- R6aおよびR6bがHである、請求項11に記載の化合物。
- R3およびR4が一緒に、介在原子と組み合わせて、任意選択的に1〜3個のR7基によって置換された環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。
- 構造式IV:
Yは、O、N(R7b)、およびCH(R7b)から選択され;
R7aは、H、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;
R7bは、H、アシル、アルキル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。 - 前記化合物が、構造式V:
R1は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、およびハロシクロアルコキシから選択され;
R2は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R3は、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR7b基によって置換されており;
R5は、H、ハロ、C1〜4アルキル、およびC1〜4アルコキシから選択され;
R6aおよびR6bは、HおよびC1〜4アルキルから独立して選択され;
R7aおよびR7bは、アシル、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、スルホニルアルキル、スルホンアミドアルキル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択され、これらはどれも、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されており;かつ
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのR8は、介在原子と組み合わせて、C、N、およびOから選択される原子からなる4〜7員環を形成し、前記環は、任意選択的にアミノ、ハロ、およびヒドロキシから選択される1〜3個の基によって置換されている)
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその塩もしくはエステル。 - ビシクロ[3.1.0]ヘプタン環がエキソ立体化学を有する、請求項15に記載の化合物。
- R7aが、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアキルから選択され、任意選択的に1〜3個のR8基によって置換されている、請求項16に記載の化合物。
- R7aが、ピペラジン−1−イル、モルホリン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、および1,4−オキサゼパン−4−イルから選択され、任意選択的に1つまたは2つのR8基によって置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R1がトリフルオロメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R2およびR5がHである、請求項19に記載の化合物。
- R6aおよびR6bがHである、請求項20に記載の化合物。
- R8が、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R8が、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、およびC1〜4ハロアルコキシから選択される、請求項22に記載の化合物。
- R8が、C1〜4アルキルおよびC1〜4ハロアルキルから選択される、請求項23に記載の化合物。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- DLKの阻害により改善される疾患または状態を予防または処置するための薬剤の製造において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- DLKキナーゼにより介在される疾患の処置において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 前記疾患が中枢神経系または末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する、請求項30に記載の化合物。
- 前記外傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷から選択される、請求項31に記載の化合物。
- 前記疾患が慢性神経変性状態に起因する、請求項30に記載の化合物。
- 前記神経変性状態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、化学療法誘発性末梢神経障害、糖尿病性神経障害およびケネディ病から選択される、請求項33に記載の化合物。
- 前記疾患が、神経損傷から生じる神経障害に起因する、請求項30に記載の化合物。
- 前記神経損傷が、化学療法誘発性末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項35に記載の化合物。
- 認知障害の処置において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 前記認知障害が薬理学的介入によって起こる、請求項37に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
- DLKを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、DLKの阻害方法。
- 治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、DLK介在性疾患の処置方法。
- 前記疾患が神経疾患である、請求項41に記載の方法。
- 前記神経疾患が中枢神経系または末梢神経系ニューロンへの外傷に起因する、請求項42に記載の方法。
- 前記外傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記神経疾患が慢性神経変性状態に起因する、請求項42に記載の方法。
- 前記慢性神経変性状態が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、レビー小体病、およびケネディ病から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記神経疾患が、神経損傷から生じる神経障害に起因する、請求項42に記載の方法。
- 前記神経損傷が、化学療法誘発性末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記疾患が認知障害である、請求項41に記載の方法。
- 前記認知障害が薬理学的介入によって起こる、請求項49に記載の方法。
- a.治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物と、
b.別の治療薬と
を投与することを含む、DLK介在性疾患の処置方法。 - 前記DLK介在性疾患が、薬理学的介入によって起こる認知障害である、請求項51に記載の方法。
- 前記認知障害が化学療法誘発性認知障害である、請求項52に記載の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法であって、前記効果が、ニューロン消失の低下、大脳萎縮の低減、神経機能の改善、認知の改善、および精神能力の改善から選択される方法。
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