KR20150023445A - 치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도 - Google Patents

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프레데릭 코헨
말콤 휴스티스
쿠옹 리
스나헬 파텔
마이클 시우
시안루이 자오
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 다양한 실시양태, 및 화학식 I의 화합물 및 이의 다양한 실시양태를 포함하는 조성물을 제공한다.
Figure pct00325

화학식 I의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n 및 C-연결된 고리는 본원에 기술된 바와 같은 의미를 가진다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 사용 방법, 및 신경변성 질환 및 장애를 치료하기 위한 DLK 억제제로서의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

치환된 다이피리딜아민 및 이의 용도{SUBSTITUTED DIPYRIDYLAMINES AND USES THEREOF}
본 발명은 포유동물에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 신경변성 질환 및 장애의 치료에 유용한 DLK 억제제에 관한 것이다.
뉴론 또는 축삭 변성은 신경계의 적절한 발달에 중요한 역할을 하며, 다수의 신경변성 질환(예컨대, 근위축 측삭 경화증(ALS), 녹내장, 알츠하이머병 및 파킨슨병 포함)뿐만 아니라, 뇌 및 척수에 대한 외상성 손상의 특징이다. 최근의 국제 특허 출원 공개 제 WO2011/050192 호는, 뉴론 세포사를 유발하는 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK)(MAP3K12로도 지칭됨)의 역할을 기술하고 있으며, 상기 출원을 본원에 참고로 인용한다. 신경변성 질환 및 손상은 환자 및 간병인에게 치명적이고, 또한 막대한 경제적 부담을 제공하며, 미국에서만 현재 연간 비용이 수천억을 초과한다. 이러한 질환 및 증상에 대한 대부분의 현행 치료법은 부적절하다. 이러한 질환에 의해 발생하는 문제에 위급성을 더하는 것은, 이러한 수많은 질환이 연령과 관련되며, 따라서 인구 통계학이 변함에 따라 이의 발생율이 급속히 증가한다는 사실이다. 예를 들어, 뉴론에서 DLK 억제제를 통해 신경변성 질환 및 신경계 손상을 치료하는 효과적인 접근법의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 하나의 양태는 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물의 제 1 실시양태(실시양태 1; "E1"로 축약됨)에서, 상기 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 가진다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1-4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, R1c는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C5-6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, -S-(페닐), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5원 및 6원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X3은 C1 -4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1-4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(=O)OC1-6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA3 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고; 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하고 R3a 치환기 0 내지 4개를 추가로 포함하는 5원 및 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
구조식
Figure pct00002
로 나타내어지는 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하는 4원 내지 10원 C-연결된 헤테로환형 고리이거나, 3원 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, 상기 구조식으로 나타내어지는 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R4 기로 치환되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-(6원 내지 10원 아릴), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(=O)OC1-6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R5는 없거나, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의적으로 R4 및 R5는 임의적으로 결합되어 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service; CAS) 등록 번호 1286775-49-2, 1268247-50-2 및 909291-41-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 C-연결된 고리가 1,3-다이옥솔란인 화합물은 포함되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제 1 실시양태의 추가의 실시양태(E)는 후술된다.
E2: 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 내지 If로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는 E1의 화합물:
Figure pct00003
E3: 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 구조를 갖는 E2의 화합물.
E4: 구조식
Figure pct00004
로 나타내어지는 고리가, 화학식 I의 화합물의 잔부에 부착되는, 모폴린, 모폴린온, 피페라진, 피페라진온, 티오모폴린, 티오모폴린온, 호모피페리딘, 호모피페리딘온, 피페리딘, 발레로락탐, 피롤리딘, 부티로락탐, 아제티딘, 아제티딘온, 티아제판-1,1-다이옥사이드, 티아지난-1,1-다이옥사이드, 아이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 피리딘온, 테트라하이드로피란, 옥세탄 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 C-연결된 4원 내지 10원 헤테로환형 고리인, E1, E2 또는 E3의 화합물.
E5: 구조식
Figure pct00005
로 나타내어지는 고리가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3 또는 E4의 화합물:
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서, R4 치환기는, 존재하는 경우, 상기 고리의 탄소 또는 질소 원자에 부착된 수소 원자를 대체한다.
E6: 상기 고리
Figure pct00008
가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3, E4 또는 E5의 화합물:
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4는 -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고; R4 잔부는, 상기 고리 상에 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E7: 상기 고리
Figure pct00011
가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3, E4, E5 또는 E6의 화합물.
Figure pct00012
E8: 상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Y4가 O인, E4, E5 또는 E6의 화합물.
E9: R4가 메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 모노플루오로에틸 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, E8의 화합물.
E10: 상기 고리
Figure pct00013
가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3, E4 또는 E5의 화합물:
Figure pct00014
상기 식에서,
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E11: 상기 고리
Figure pct00015
가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E10의 화합물:
Figure pct00016
.
E12: 상기 고리
Figure pct00017
가, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로펜탈렌, 옥타하이드로-1H-인덴 및 데카하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 탄소환형 고리인, E1, E2 또는 E3의 화합물.
E13: 상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리가, 사이클로프로판, 사이클로부탄 및 사이클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 고리인, E12의 화합물.
E14: 상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리가, 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E12의 화합물:
Figure pct00018
상기 식에서,
R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 또는 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a이고, 이때 Y4는 O이다.
E15: R5가 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 하이드록시, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13 또는 E14의 화합물.
E16: R5가 수소, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되는, E15의 화합물.
E17: R1이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 모폴린, 호모모폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, -옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, -R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되는, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15 또는 E16의 화합물.
E18: R1이 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되는, E17의 화합물.
E19: R1이 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 하이드록시메틸, 메톡시프로필, 에틸옥시프로필 및 하이드록시프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및/또는 방향족 부분이, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 모폴리노카보닐, 모폴리노, 2-메틸-피리미딘-6-일, 6-메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 메틸아미노메틸카보닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되는, E18의 화합물.
E20: R3이 -F, -Cl, -Br, -I, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-N(H)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)NH2, -(X3)0-1-C(=O)N(R3a)(R3b) 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 티오펜이거나, R3a 및 R3b가 독립적으로 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질인 경우, 상기 티오펜, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질은 0 내지 4개의 RA3 치환기로 치환되거나, 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합되어, 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가로 포함하는 티아졸 고리를 형성하고, m은 1 내지 4의 정수인, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15, E16, E17, E18 또는 E19의 화합물.
E21: R3이 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CN, 티엔일 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, E20의 화합물.
E22: 화학식 I의 화합물이 하기 구조식 IIIa 내지 IIIs로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, E9, E10, E11, E12, E13, E14, E15 또는 E16의 화합물:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
상기 식에서, R3은 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -CN, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은,
R1이 수소, 클로로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -OH, =O, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고;
R2가 수소이고;
m이 0 또는 1이고;
R3가 -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 (X3)는 CH2이고;
n이 0 또는 1이고;
R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 CH2이고, Y4는 O이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -OH 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
R5가 없거나, 수소 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
구조식
Figure pct00022
로 나타내어지는 고리가 아제티딘일, 사이클로부틸, 다이하이드로-2H-피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일 및 테트라하이드로-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은,
R1이 (R)-2-메틸-피롤리딘-1-일, (R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥스-2-일, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일, 2-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 3-에톡시-아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 5,5-다이플루오로-2-아자-스파이로[3.3]헵트-2-일, 6,6-다이플루오로-3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일, 아제티딘-1-일, 부톡시, C(H2,OH)-CH2 -N(CH3)-, Cl, 사이클로프로필, 에틸, 수소, 아이소프로폭시, 메틸, 메톡시, 옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일, 옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소이고;
m이 0 또는 1이고;
R3이 CF3, CH2NH2, CHF2, CN, 사이클로프로필, 수소, 메틸 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n이 0 또는 1이고;
R4가 (S)-피페리딘-2-일-(C=O)-, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일-(C=O)-, C(CH3)3-O-(C=O)-, C(H2,OH)-CH2-, CH2FCH2-, 사이클로헥실-(C=O)-, CHF2CH2-, F3C-(C=O)-, F3C-CH2-, H3C-(C=O)-, 메틸, H3CO2S-, 옥세탄일 및 테트라하이드로-피란-4-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 없거나, 수소 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
구조식
Figure pct00023
로 나타내어지는 고리가 아제티딘일, 사이클로부틸, 다이하이드로-2H-피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 클로로이고, R2가 수소이고, m이 1이고, R3이 CN이고, n이 0이고, R5가 CN이고, R6이 수소이고, 구조식
Figure pct00024
로 나타내어지는 고리가 테트라하이드로-피란일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 수소, 클로로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -OH, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R1이 (R)-2-메틸-피롤리딘-1-일, (R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥스-2-일, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일, 2-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 3-에톡시-아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 5,5-다이플루오로-2-아자-스파이로[3.3]헵트-2-일, 6,6-다이플루오로-3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일, 아제티딘-1-일, 부톡시, C(H2,OH)-CH2 -N(CH3)-, Cl, 사이클로프로필, 에틸, 수소, 아이소프로폭시, 메틸, 메톡시, 옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일, 옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R2가 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, m이 0인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, m이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 (X3)은 CH2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R3이 CF3, CH2NH2, CHF2, CN, 사이클로프로필, 수소, 메틸 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, n이 0인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CH2이고, Y4는 O이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -OH 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R4가 (S)-피페리딘-2-일-(C=O)-, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일-(C=O)-, C(CH3)3-O-(C=O)-, C(H2,OH)-CH2-, CH2FCH2-, 사이클로헥실-(C=O)-, CHF2CH2-, F3C-(C=O)-, F3C-CH2-, H3C-(C=O)-, 메틸, H3CO2S-, 옥세탄일 및 테트라하이드로-피란-4-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R5가 없는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R5가 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R5가 -CN인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, R5가 없거나, 수소 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다
또다른 양태에서, 본 발명은, R6이 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00025
로 나타내어지는 고리가 아제티딘일, 사이클로부틸, 다이하이드로-2H-피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00026
로 나타내어지는 고리가 아제티딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00027
로 나타내어지는 고리가 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00028
로 나타내어지는 고리가 다이하이드로-2H-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00029
로 나타내어지는 고리가 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00030
로 나타내어지는 고리가 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 구조식
Figure pct00031
로 나타내어지는 고리가 테트라하이드로-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 표 1의 화합물의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
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Figure pct00053
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Figure pct00063
Figure pct00064
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Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
또다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 하나의 실시양태 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함한다. 이러한 양태의 특정 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은 시험관 내에서 수행된다. 이러한 양태의 특정 실시양태에서, 상기 방법은, 상기 제제의 투여 후에 CNS 뉴론을 인간 환자에 그래프팅 또는 이식하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 양태의 특정 실시양태에서, CNS 뉴론은 인간 환자 내에 존재한다. 이러한 양태의 특정 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 이러한 실시양태의 특정 양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내, 뇌 내, 병변 내, 근육 내, 안구 내, 동맥 내, 간질 주입 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 수행된다. 이러한 실시양태의 특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가적 약제를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상이 있거나 발달할 위험이 있는 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴론의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 감소시키거나 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 각각의 양태에서, 상기 신경변성 질환 또는 증상은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염을 포함할 수 있다. 이러한 양태의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적 약제와 조합으로 투여된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여는 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현을 감소시킨다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여는 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현을 감소시킨다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경변성 질환 또는 증상은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 이때 환자의 신경변성 질환 또는 증상은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여는 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현을 감소시킨다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여는 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현을 감소시킨다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 상기 신경변성 질환 또는 증상은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명은, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 이때 환자의 신경변성 질환 또는 증상은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 정의
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1 - 8는 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. "알켄일"이라는 용어는, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 유사하게, "알킨일"이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화된 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일 및 더 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다. "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"이라는 용어는, 총 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고(즉, 3원 내지 10원 사이클로알킬), 완전히 포화되거나 3원 내지 5원 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 1개 이하의 이중 결합을 갖고, 포화되거나 6원 이상의 사이클로알킬의 고리 꼭지점들 사이에서 2개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본원에서, "사이클로알킬", "탄소환형" 또는 "탄소환"은 또한, 이환형, 다환형 및 스파이로환형 탄화수소 고리 시스템, 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 노보렌, 스파이로환형 C5 -12 알칸 등을 지칭하는 것을 의미한다. 본원에서 "알켄일", "알킨일", "사이클로알킬", "탄소환" 및 "탄소환형" 이라는 용어는, 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 언급된 개수의 탄소 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될(quaternized) 수 있다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 놓일 수 있다. 헤테로원자 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 위치, 예를 들어 알킬 기가 분자의 잔부에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. "헤테로알킬"은 3개 이하의 불포화 단위를 포함할 수 있으며, 또한 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH=N(CH3)-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있다(예컨대, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3).
"헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"이라는 용어는, 총 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 시스템 라디칼을 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 고리 원자로서 4급화된다. 달리 언급되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리 시스템은 일환형, 이환형, 스파이로환형 또는 다환형 고리 시스템일 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 기는 하나 이상의 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 고리의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 히단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-S-옥사이드, 티오모폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. "헤테로사이클로알킬", "헤테로환형" 또는 "헤테로환"은 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함할 수 있다.
"알킬렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 그 예는 -CH2CH2CH2CH2-이다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 본 발명에서는 이러한 기가 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은, 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화된 형태를 지칭한다. "알켄일렌", "알킨일렌"은 또한 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로알킬렌"이라는 용어는, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 헤테로알킬로부터 유도되며 포화되거나 불포화되거나 다중불포화된 2가 라디칼을 의미하고, 그 예는 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- 및 -S-CH2-C=C-이다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). "헤테로알킬렌"이라는 용어는 또한 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
"알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)라는 용어는, 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬 기를 지칭하고, 또한 이들의 일할로겐화된 및 다중할로겐화된 변이체를 포함한다. 추가적으로, 다이알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로 또는 다른 치환기의 부분으로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -4 할로알킬"이라는 용어는, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 다이플루오로메틸 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"아릴"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하의 고리, 이는 함께 융합될 수 있음)일 수 있고 다중불포화된, 전형적으로 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 5개를 포함하는 아릴 고리를 지칭하며, 이때 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자는 임의적으로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될 수 있다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하며, 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 퀸옥살린일, 퀸아졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 벤조트라이아진일, 퓨린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일, 벤조트라이아졸일, 벤즈아이속사졸일, 아이소벤조퓨릴, 아이소인돌일, 인돌리진일, 벤조트라이아진일, 티에노피리딘일, 티에노피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피리딘, 벤조티아졸일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 인돌일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 아이소티아졸일, 피라졸일, 인다졸일, 프테리딘일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아다이아졸일, 피롤일, 티아졸일, 퓨릴, 티엔일 등을 포함한다. 상기 언급된 각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 임의적이 치환기는 하기 추가로 기술되는 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 용어(예컨대, "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 언급된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태를 둘 다 포함할 것이다. 각각의 유형의 라디칼의 바람직한 치환기는 하기 제공된다.
알킬 라디칼(흔히, 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기 포함)의 치환기는 0 내지 (2m'+1)개의 다양한 기, 예컨대 비제한적으로 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR"'C(NR'R")=N-CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH2)=NR',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)2NR'R", -CN, -NO2, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R' 또는 -(CH2)1-4CONR'R"일 수 있고, 이때 m'는 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 개수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시 기, 또는 특히, 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴을 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 이러한 질소 원자와 결합하여 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것으로 의도된다. 알킬 라디칼(예컨대, 헤테로알킬, 알킬렌)의 다른 치환기는, 예를 들어, =O, =NR', =N-OR', =N-CN, =NH를 포함하며, 이때 R'는 전술된 바와 같은 치환기를 포함한다. 알킬 라디칼(예컨대, 흔히 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로 지칭되는 기)의 치환기가 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌 연결체(예컨대, 알킬렌의 경우 -(CH2)1-4-NR'R")를 포함하는 경우, 알킬렌 연결체는 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 연결체 "-(CH2)1-4-"는, 치환기의 일부로서 사용되는 경우, 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기의 치환기는 다양하며, 일반적으로, 예컨대 비제한적으로, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시 및 퍼플루오로-C1 -4 알킬, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', -(CH2)1-4-CO2R' 및 -(CH2)1-4CONR'R"의 군으로부터 선택되며, 0 내지 방향족 고리 시스템의 개방 원자가의 총 개수까지의 개수이고; 이때 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-C1 -4 알킬 및 비치환된 아릴옥시-C1 -4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는, 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 에터에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 치환기가 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 연결체(예컨대, 알킬렌의 경우 -(CH2)1-4-NR'R")를 포함하는 경우, 알킬렌 연결체는 할로 변이체도 포함한다. 예를 들어, 연결체 "-(CH2)1-4-"는, 치환기의 일부로서 사용되는 경우, 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 "헤테로원자"라는 용어는, 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 "키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너와의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, "비키랄"이라는 용어는, 거울상 파트너와 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에서 "입체 이성질체"라는 용어는, 동일한 화학 구조를 갖지만 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
본원에서 화학 구조식에서 결합을 교차하는 물결선 "
Figure pct00078
"은, 화학 구조식에서 분자의 나머지 또는 분자 분획의 나머지에 물결선 결합이 연결되는 원자의 부착 지점을 지칭한다.
본원에서 괄호 안의 기(예컨대, Xd) 다음에 첨자로 정수 범위가 표시된 것(예컨대, (Xd)0-2)은, 상기 기가 이러한 정수 범위로 지정된 바와 같은 출현 횟수를 가질 수 있는 것을 의미한다. 예컨대, (Xd)0-1은 Xd 기가 없거나 1회 나타날 수 있음을 의미한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는, 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭하기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하기 위해 사용되며, 이때 (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 생길 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"라는 용어는, 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"라는 용어는, 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
본원에서 "용매화물"이라는 용어는, 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 응집체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. "수화물"이라는 용어는, 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
본원에서 "보호기"라는 용어는, 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는 화합물 내의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 보호기를 차단하거나 보호하는 카복시기의 치환기를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에서 "포유 동물"이라는 용어는, 비제한적으로 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환기에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 무용매 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 비활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은, 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시키는 염기성 및 산성 작용기를 둘 다 포함한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적에 대한 화합물의 모 형태와 염은 동등이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에서 "전구약물"이라는 용어는, 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함하는 피부 접착성 패치 저장물에서 전구약물은 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 비제한적으로 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
또한, 추가의 유형의 전구약물을 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를, 비제한적으로 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카보닐기와 같은 기로 전환시켜 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는, 알콜기의 수소 원자를, 예컨대 (C1 -6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1 -6)알칸오일옥시)에틸, (C1 -6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1 -6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙신오일, (C1-6)알칸오일, 알파-아미노(C1-4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구약물 유도체의 추가의 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각을 구체적으로 본원에 참고로 인용한다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 추적가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시켜 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨), 이러한 생성물은 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도에 대해 등가이며, 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 포함하고, 라세메이트, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 구조 이성질체 및 개별 이성질체(예컨대, 개별 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 든다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환하는 것은, 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)으로부터 유래하는 특정 치료 이점을 제공하므로, 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
"치료하다" 및 "치료"라는 용어는, 치료적 처치 및/또는 예방적 처치 또는 예방 조치를 모두 지칭하며, 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦추는(감소시키는) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로 증상의 완화, 질환 또는 장애의 범위 감소, 질환 또는 장애의 안정화(즉, 악화되지 않음) 상태, 질환 진행 정도의 지연 또는 늦춤, 질환 상태 또는 장애의 개선 또는 완화 및 검출가능한 또는 비검출가능한 차도(부분적 또는 총체적으로)를 포함한다. 또한, "치료"는 치료받지 못한 경우 예상되는 생존율과 비교할 때 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 장애를 이미 보유한 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애가 의심되는 개체 또는 예방되어야 할 질환 또는 장애를 가진 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 어구는, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 효과량은 신경 세포사를 상당히 감소시키거나 지연시키기에 충분한 본원에 기술된 화학적 개체의 양이다.
본원에서 "투여"라는 용어는, 뉴론 또는 이의 일부를 본원에 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 이는, 뉴론 또는 이의 일부가 존재하는 개체에 상기 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 뉴론 또는 이의 일부가 배양되는 배지에 억제제를 도입하는 것을 포함한다.
본원에서 "환자"라는 용어는, 임의의 포유류, 예컨대 인간, 비-인간 고급 영장류, 애완용 설치류 및 농장 동물, 예컨대 소, 말, 개 및 닭을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
"생물학적 이용가능성"이라는 용어는, 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생물학적 이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두를 측정함을 나타내는 절대적 용어이다.
본원에서 "축삭 변성을 예방하는", "뉴론 변성을 예방하는", "CNS 뉴론 변성을 예방하는", "축삭 변성을 억제하는", "뉴론 변성을 억제하는" 및 "CNS 뉴론 변성을 억제하는"이라는 어구는, (i) 신경변성 질환이 있거나 발달할 위험이 있는 것으로 진단된 환자에서 축삭 또는 뉴론 변성을 억제 또는 보호하는 능력 및 (ii) 축삭 또는 뉴론 변성을 이미 겪었거나 신경변성 질환의 증상을 가지고 있는 환자에서 추가의 축삭 또는 뉴론 변성을 억제 또는 예방하는 능력을 포함한다. 축삭 또는 뉴론 변성의 예방은 축삭 또는 뉴론 변성의 감소 또는 억제를 포함하며, 이는 뉴론 또는 축삭 변성의 완전한 또는 부분적인 억제를 특징으로 할 수 있다. 이는, 예를 들어 신경 작용의 분석에 의해 평가될 수 있다. 상기 열거된 용어는 또한 시험관 내 및 생체 외 방법을 포함할 수 있다. 또한, "뉴론 변성을 예방하는" 및 "뉴론 변성을 억제하는"이라는 어구는, 전체 뉴론 또는 이의 일부, 예컨대 뉴론 세포체, 축삭 및 덴드라이트에 대한 억제를 포함한다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 제제의 투여는, 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경변성; 기억 상실; 또는 정신 장애 중 하나 이상의 증상(예컨대, 떨림, 움직임 둔화, 실조, 균형 상실, 우울증, 감소된 인지 기능, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 착란, 인간성 변화, 언어 장애, 감각 지각 손실, 접촉에 대한 민감성, 사지 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련(cramp or spasm), 식습관의 상당한 변화, 과도한 공포 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 등 통증, 가슴 통증, 소화 불량, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 흐린 시력, 시야의 그림자 또는 누락 영역, 변시증, 색각 장애, 밝은 광에 대한 노출 후 감소된 시각 능력 회복능 및 콘트라스트에 대한 시각적 민감도 상실)을 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 투여받지 않은 뉴론 집단 또는 개체에서의 뉴론(또는 뉴론 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수에 비해, 뉴론 집단 또는 개체에서 변형되는 뉴론(또는 뉴론 세포체, 축삭 또는 이의 덴드라이트)의 개수를 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 투여는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물로 치료받지 않은 대조구 개체 또는 집단에 비해, 개체 또는 개체 집단에서 신경계 장애; 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상; 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 통증; 눈과 관련된 신경변성; 기억 상실; 또는 정신 장애의 발달 가능성을 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 심지어 100% 감소)시킬 수 있다.
본원에서 "뉴론"이라는 용어는, 중심 세포체 또는 소마(Soma) 및 2가지 유형의 연장부 또는 투사부(일반적으로, 대다수의 뉴론 신호를 상기 세포체 및 축삭으로 이송하는 덴드라이트, 및 일반적으로, 뉴론 신호를 세포체에서 작동 세포(예컨대, 표적 뉴론 또는 근육)로 이송하는 덴드라이트)를 포함하는 신경계 세포를 지칭한다. 뉴론은 조직 및 기관으로부터 중추 신경계로 정보를 이송할 수 있으며(구심 또는 감각 뉴론), 중추 신경계로부터 작동 세포로 신호를 전송할 수 있다(원심 또는 운동 뉴론). 개재-뉴론(interneuron)으로 지정된 다른 뉴론은 중추 신경계(뇌 및 척주) 내의 뉴론들을 연결한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 뉴론 유형의 특정 예는 뇌 과립 뉴론, 후근 신경절 뉴론 및 피질 뉴론을 포함한다.
하기 표 3은 등록 번호 및 대응 구조를 열거한다.
[표 3]
Figure pct00079

B. 화합물
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure pct00080
상기 식에서,
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 헤테로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C1-4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, R1c는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C5-6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되고;
R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, -S-(페닐), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5원 및 6원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X3은 C1 -4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는, 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1-4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(=O)OC1-6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA3 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고; 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하고 R3a 치환기 0 내지 4개를 추가로 포함하는 5원 및 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
구조식
Figure pct00081
로 나타내어지는 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하는 4원 내지 10원 C-연결된 헤테로환형 고리이거나, 3원 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, 상기 구조식으로 나타내어지는 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R4 기로 치환되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-(6원 내지 10원 아릴), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1-4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1-4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1-4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1-4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1-6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(=O)OC1-6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)S(O)1-2C1-6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1-6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1-6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1-6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R5는 없거나, 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의적으로 R4 및 R5는 임의적으로 결합되어 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가로 치환되고;
R6은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
단, 화학 초록 서비스(CAS) 등록 번호 1286775-49-2, 1268247-50-2 및 909291-41-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 C-연결된 고리가 1,3-다이옥솔란인 화합물은 포함되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 If로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00082
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 가진다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서,
Figure pct00083
로 나타내어지는 고리는, 화학식 I의 화합물의 잔부에 부착되는 모폴린, 모폴린온, 피페라진, 피페라진온, 티오모폴린, 티오모폴린온, 호모피페리딘, 호모피페리딘온, 피페리딘, 발레로락탐, 피롤리딘, 부티로락탐, 아제티딘, 아제티딘온, 티아제판-1,1-다이옥사이드, 티아지난-1,1-다이옥사이드, 아이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 피리딘온, 테트라하이드로피란, 옥세탄 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 C-연결된 4원 내지 10원 헤테로환형 고리이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 구조식
Figure pct00084
로 나타내어지는 고리는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00085
Figure pct00086
상기 식에서,
R4 치환기는, 존재하는 경우, 상기 고리에서 탄소 또는 질소 원자에 부착된 수소 원자를 대체한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리
Figure pct00087
는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00088
상기 식에서,
상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4는 -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
R4 잔부는, 상기 고리 상에 존재하는 경우, 각각 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리
Figure pct00089
는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00090
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Y4는 O이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R4는 메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 모노플루오로에틸 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리
Figure pct00091
는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00092
상기 식에서,
R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2-4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리
Figure pct00093
는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00094
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 고리
Figure pct00095
는, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로펜탈렌, 옥타하이드로-1H-인덴 및 데카하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 탄소환형 고리이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리는, 사이클로프로판, 사이클로부탄 및 사이클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 고리이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00096
상기 식에서,
R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 또는 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a이고, 이때 Y4는 O이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R5는 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 하이드록시, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R5는 수소, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -F, -Cl 및 -Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 모폴린, 호모모폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, -옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1-4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, -R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 에틸옥시프로필 및 하이드록시프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및/또는 방향족 부분은, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 모폴리노카보닐, 모폴리노, 2-메틸-피리미딘-6-일, 6-메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 메틸아미노메틸카보닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 -F, -Cl, -Br, -I, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-N(H)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)NH2, -(X3)0-1-C(=O)N(R3a)(R3b) 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 티오펜이거나, R3a 및 R3b가 독립적으로 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질인 경우, 상기 티오펜, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질은 0 내지 4개의 RA3 치환기로 치환되거나, 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합되어, 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가로 포함하는 티아졸 고리를 형성하고, m은 1 내지 4의 정수이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CN, 티엔일 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, 화학식 I은 하기 화학식 IIIa 내지 IIIs로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
상기 식에서, R3은 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -CN, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IVa의 구조를 가진다.
Figure pct00100
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 A의 화합물의 군으로부터 선택된다.
[표 A]
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148

C. 화합물의 합성
예시의 목적으로, 하기 반응식 1 내지 4는 본 발명의 화합물뿐만 아니라 주요 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 개별적인 반응 단계에 대한 보다 자세한 설명은 하기 실시예 부분에서 발견할 수 있다. 당업자는, 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에서 도시되고 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 후술되는 방법으로 제조되는 다수의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 본 명세서에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조 시, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
하기 반응식 1 내지 4에서, 기호 X는 적합한 이탈 기, 예컨대 할로겐 원자 또는 트라이플레이트 기를 나타낸다. R1 내지 R6 및 아래첨자 m은 화학식 I의 화합물에서 기술된 바와 같은 의미를 가진다. 다른 R 치환기는, 반응식들에 도시된 합성 절차를 간섭하지 않는 화합물 상의 치환기를 나타낸다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 특정 화합물의 합성을 도시한다. 하기 반응식 1에서, 피리딘 화합물 S-1A는, 예를 들어 Pd 촉매, 포스핀 리간드 및 염기(예컨대, 다이피리딜 화합물 S-1C을 제공하기 위한 카보네이트 염기 및 열)를 사용하여 전형적인 팔라듐 교차-커플링 아미노화 조건 하에 아미노 피리딘 S-1B와 반응한다. 전형적인 조건, 예를 들어 Pd 촉매, 포스핀 리간드, 염기 및 적합한 아민의 전형적인 조건 하의 제 2 팔라듐 교차-커플링 아미노화 반응은, R1 기가 아민(NRR) 기인 화학식 I의 화합물(S-1D)을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pct00149
하기 반응식 2는 화학식 I의 특정 화합물의 합성을 도시한다. 하기 반응식 2에서, 비스-피리딘 화합물 S2-A(예컨대, 이때 S2-A에서 X는 할로겐 또는 트라이플레이트임)는 승온 하에, 예를 들어 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 보로네이트 에스터 S2-B의 전형적인 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차-커플링 조건을 사용하여 C-연결된 고리와 커플링된다. 결과적인 커플링 생성물 S2-C는 수소화 조건 하에 후속적으로 환원되어 화학식 I의 화합물(S2-D)을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pct00150
질소를 포함하는 C-연결된 헤테로환형 고리를 포함하는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식 3에 기술된 방법에 따라 개질될 수 있다. 하기 반응식 3에서, 질소를 포함하는 C-연결된 헤테로환형 고리(S3-A)의 질소 원자 상에 존재하는 보호 기 P(예컨대, t-BOC, 벤질)는, 이러한 기를 제거하는데 사용되는 전형적인 조건 하에(예컨대, 수소화, 다이옥상 중의 HCl 등), 탈보호된 화합물 S3-B를 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00151
질소를 포함하는 C-연결된 헤테로환형 고리를 포함하는 화학식 I의 특정 화합물은 하기 반응식 4에 기술된 방법에 따라 개질될 수 있다. 하기 반응식 4에서, 2급 아민 화합물 S4-A는, 예를 들어 염기(Sch4-A 참조)의 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여, 또는 환원성 아미노화 조건 하에 알데하이드 및 하이드라이드 시약(Sch4-B 참조)를 사용하여, 임의적으로 치환된 알킬 기로 N-치환될 수 있다. 하기 반응식 4에서, 2급 아민 화합물 S4-A는 염기(Sch4-C)의 존재 하에, 임의적으로 치환된 설폰일 할라이드를 사용하여, 임의적으로 치환된 설폰일 기로 N-치환될 수 있다. 반응식 4에서, 2급 아민 화합물 S4-A는 염기(Sch4-D)의 존재 하에, 임의적으로 치환된 아실 할라이드를 사용하여, 임의적으로 치환된 아실 기로 N-치환될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00152

C. 약학 조성물 및 투여
상기 제공된 하나 이상의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 이외에, 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위화학식 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자(예컨대, 인간)에서의DLK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 "조성물"이라는 용어는, 특정한 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로 특정한 양의 특정 성분의 조합으로부터 만들어진 임의의 생성물을 포함하는 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않음을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 동위 원소, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I-I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 목적하지 않는 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 목적하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, NIK 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양의 미만일 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있으며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 일일 복용량은 하루에 단일 복용량, 하루에 2 내지 6회로 나뉜 복용량, 또는 연속 서방형 형태로 제시된다. 70 kg의 성인인 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이러한 복용 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 하루 당 1 내지 4회의 섭생, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 상기 제형은 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 및/또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈(TWEEN, 상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 I의 화합물)은,예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 매크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 서방형 제제(예컨대, 화학식 I의 화합물)는 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919 호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983] 참고), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(문헌[Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981] 참고), 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데폿(LUPRON DEPOT, 상표명)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 제 133,988A 호)을 포함한다. 서방형 조성물은 또한, 그 자체로 공지된 방법(문헌[Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985]; 문헌[Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980]; 미국 특허 제 4,485,045 호 및 제 4,544,545 호; 및 유럽 특허 제 102,324A 호 참조)에 의해 제조될 수 있는 리포좀으로 포획된 화합물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 리포좀은 작은(약 200 내지 800 Å) 단일-라멜라(unilamelar) 유형이며, 여기서 지질 함량은 약 30 mol% 초과의 콜레스테롤이고, 선택된 부분은 최적 치료법을 위해 조절된다.
상기 제형은 본원에 상술된 투여 경로와 적합한 제형을 포함한다. 상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 확인될 수 있다. 상기 방법은 활성 성분, 및 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체를 결합시키는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들 모두를 균일하고 친밀하게 결합시키고, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용을 제공하고, 환자에게 처방된 섭생을 준수할 수 있다.
하나의 예에서, 화학식 I의 화합물이 주위 온도에서 적합한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 복용량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충액에서 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합체, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅되거나 자국을 낼 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 투여 형태에 적합한 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg의 본 발명의 화합물과 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 분말화된 성분을 먼저 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 상기 화합물(예컨대, 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물)을 적합한 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제(예컨대, 염, 예를 들면 염화 나트륨)을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부를 치료하는 경우, 상기 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20 중량%의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 배합될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 이러한 상이 유화제만 포함할 수 있는 경우, 지방, 오일 또는 지방과 오일 둘 다와 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(등록상표) 60, 스팬(Span, 등록상표) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태)의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 I-I의 화합물)의 제형은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하기 위한 지속-방출형 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입을 위한 수용액은, 약 30 mL/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있도록 용액 1 mL당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20 중량%, 약 0.5 내지 10 중량%, 예컨대 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은, 방향성 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 이는 폐포낭에 도달하도록 비강을 통한 빠른 흡입 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
상기 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
결합 표적이 뇌 내에 위치하는 경우, 본 발명의 특정 실시양태는 혈뇌(blood-brain) 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)를 제공한다. 특정 신경변성 질환은 혈뇌 장벽의 투과도를 증가시키는 것과 관련이 있으며, 이로써 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)이 뇌로 용이하게 도입될 수 있다. 혈뇌 장벽이 온전히 남아있는 경우, 이러한 장벽을 가로질러 분자를 이송하기 위한 당분야에 공지된 몇몇 접근법, 예컨대 비제한적으로 물리적 방법, 지질-기반 방법 및 수용체 및 채널-기반 방법이 존재한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 물리적 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽을 완전히 우회하는 것, 또는 혈뇌 장벽에 개구를 생성하는 것을 포함한다.
우회 방법은, 비제한적으로 뇌로의 직접 주사(예를 들어, 문헌[Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406 (2002)] 참조), 간질 주입/대류-증강 전달(예를 들어, 문헌 [Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2076-2080 (1994)] 참조), 및 뇌 내에 전달 장치를 이식하는 것(예를 들어, 문헌 [Gill et al., Nature Med. 9: 589-595 (2003)]; 및 글리아델 웨이퍼스(Gliadel Wafers), 상표명, 길드포드 파마슈티칼(Guildford Pharmaceutical) 참조)을 포함한다. 장벽 내 개구의 생성 방법은 초음파(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0038086 호 참조), 삼투압(예를 들어, 고장성 만니톨의 투여에 의함(문헌 [Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y. (1989)]) 참조), 예를 들어 브라디키닌(bradykinin) 또는 투과화제 A-7에 의한 투과화(예를 들어, 미국 특허 제 5,112,596 호, 제 5,268,164 호, 제 5,506,206 호 및 제 5,686,416 호 참조)를 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 지질-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 혈관 내피 상의 수용체에 결합하는 항체 결합 단편에 커플링된 리포솜에 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태) 캡슐화하는 것(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2002/0025313 호 참조), 및 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 저-밀도 지단백질 입자(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0204354 호 참조) 또는 아포지단백질 E(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2004/0131692 호 참조)에 코팅하는 것을 포함한다.
혈뇌 장벽을 가로질러 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)을 이송하는 수용체 및 채널-기반 방법은, 비제한적으로 혈뇌 장벽의 투과성을 증가시키기 위한 글루코코르티코이드 차단제의 사용(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2002/0065259 호, 제 2003/0162695 호 및 제 2005/0124533 호 참조); 칼륨 채널의 활성화(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 번호 2005/0089473 참조); ABC 약물 수송체의 억제(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 번호 2003/0073713 참조); 트랜스페린에 의한 항체 코팅 및 하나 이상의 트랜스페린 수용체의 활성 조절(예를 들어, 미국 특허 출원 공보 제 2003/0129186 호 참조), 및 항체의 양이온화(예를 들어, 미국 특허 제 5,004,697 호 참조)를 포함한다.
뇌내 사용을 위해, CNS의 뇌척수액 저장소 내로의 주입에 의해 연속적으로 상기 화합물이 투여될 수 있지만, 볼루스(bolus) 주입이 허용될 수 있다. 억제제는 뇌실 내로 투여되거나, 또는 다른 방식으로 CNS 또는 척수액 내로 도입될 수 있다. 유치 카테터(indwelling catheter) 및 연속 투여 수단 예컨대 펌프의 사용에 의해 투여가 수행될 수 있거나, 또는 서방성 비히클의 이식, 예를 들어, 뇌내 이식에 의해 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 억제제가 만성적으로 이식된 삽입관을 통해 주사될 수 있거나, 또는 삼투압 미니펌프의 보조로 만성적으로 주입될 수 있다. 소형 튜빙(tubing)을 통해 뇌실에 단백질을 전달하는 피하 펌프가 이용가능하다. 고도로 정교한 펌프가 피부를 통해 재충전될 수 있고, 이의 전달 속도는 수술을 시술하지 않으면서 설정될 수 있다. 피하 펌프 기구 또는 완전 이식형 약물 전달 시스템을 통한 연속적인 뇌실내 주입을 수반하는 적절한 투여 프로토콜 및 전달 시스템의 예는 문헌 [Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl., 24:271, 1987]; 및 [DeYebenes, et al., Mov. Disord. 2:143, 1987]에 기술된 바와 같이, 알츠하이머 질환 환자 및 파킨슨 질환에 대한 동물 모델에게 도파민, 도파민 효능제, 및 콜린작용성 효능제를 투여하기 위해 사용되는 것들이다.
본 발명에 사용되는 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)은 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는, 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정관리, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 해당 장애를 예방 또는 치료하는데 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 임의적으로 배합된다. 이러한 다른 제제의 효과량은 제형 중의 본 발명의 화합물의 양, 장애 또는 치료의 유형 및 상기 논의된 다른 인자에 의존한다.
일반적으로, 본원에 기술된 바와 같은 투여 경로 및 동일한 투여량을 사용하거나, 본원에 기술된 투여량의 약 1 내지 99%로 사용되거나, 또는 실험적으로/임상적으로 적합하다고 결정된 임의의 경로로 임의의 투여량으로 사용된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I 또는 I-I의 화합물(또는 이의 실시양태)의 적절한 투여량(단독으로 또는 다른 제제와 조합으로 사용되는 경우)은 치료할 질환의 유형, 상기 화합물의 특성, 질환의 중증도 및 경과, 상기 화합물이 예방 목적인지 또는 치료 목적인지, 이전 치료법, 환자의 임상 이력 및 화합물에 대한 반응, 및 의사의 판단에 의존할 것이다. 상기 화합물은 적합하게는 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라, 예를 들어 하나 이상의 개별적인 투여에 의해 또는 연속 주입에 의해, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg(예컨대, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg)의 화합물이 환자에게 투여될 초기 투여량 후보일 수 있다. 하나의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 1 μg kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 며칠 이상에 걸쳐 반복되는 투여의 경우, 조건에 따라, 치료는 일반적으로 질환 증상의 목적하는 억제가 나타날 때까지 유지될 것이다. 화학식 I의 화합물(또는 이의 실시양태)의 하나의 예시적 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위일 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg(또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 간헐적으로, 예컨대 매주 또는 매 3주마다(예를 들면, 환자가 약 2 내지 20회, 또는 예컨대 약 6회 투여량의 항체를 받도록) 투여될 수 있다. 초기에 더 높은 투여량 및 이어서 하나 이상의 더 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 예시적인 투여 섭생은, 약 4 mg/kg의 초기 투여량을 투여하고, 이어서 약 2 mg/kg의 상기 화합물의 투여량을 매주 유지하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 투여 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.
다른 전형적인 일일 투여량은, 상기 언급된 인자에 따라, 예를 들어 약 1 g/kg 내지 100 mg/kg 이상 까지(예컨대, 약 1 μg kg 내지 1 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 1 mg kg 내지 10 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 150 mg/mg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 400 mg/kg 및 약 200 mg/kg 내지 약 400 mg/kg)의 범위일 수 있다. 의사는 전형적으로, 치료할 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후의 개선 또는 최선으로는 제거를 제공하는 투여량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다. 이러한 치료법의 진행은 통상적인 분석에 의해 용이하게 모니터링된다. 본원에서 제공되는 하나 이상의 제제는, 함께 또는 상이한 시점에(예컨대, 하나의 제제가 제 2 제제의 투여 이후에게 투여됨) 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는 상이한 기술(예컨대, 하나의 제제는 경구 투여하고, 제 2 제제는 근육 내 주입 또는 비강 내 투여를 통해 투여할 수 있음)을 사용하여 개체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 제제는, 개제 내에서 하나 이상의 제제가 동시에 약리학적 효과를 갖도록 투여될 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 제제는, 제 1 투여되는 제제의 약리학적 활성이 하나 이상의 제 2 투여되는 제제(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 제 2 투여되는 제제)의 투여 이전에 만료되도록 투여될 수 있다.
D. 조치 및 치료 방법
또다른 양태에서, 본 발명은, 시험관 내 또는 생체 내 환경에 존재하는 DLK를 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태와 접촉시킴으로써 시험관 내에서(예컨대, 신경 그래프팅 또는 신경 이식) 또는 생체 내 환경에서(예컨대, 환자에서) 이중 류신 지퍼 키나아제(DLK)를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 사용하여 DLK 신호전달 또는 발현을 억제하면, 하류에서 JNK 인산화(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 인산화), JNK 활성(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 활성) 및/또는 JNK 발현(예컨대, JNK2 및/또는 JNK3 발현)이 감소된다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 투여하면, DLK 신호전달 다단계의 하류에서 키나아제 표적의 활성이 감소될 수 있으며, 예컨대, (i) JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현이 감소되고/되거나, (ii) cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현이 감소되고/되거나, (iii) p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현이 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뉴론 또는 축삭 변성을 억제하는 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 이러한 억제제는, 예를 들어, (i) 신경계 장애(예컨대, 신경변성 질환), (ii) 신경계 이외에서 주요 영향을 나타내는 질환, 증상 또는 치료법에 부차적인 신경계 증상, (iii) 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상, (iv) 통증, (v) 눈과 관련된 신경변성, (vi) 기억 상실 및 (vii) 정신 장애의 치료법에 유용하다. 이러한 질환, 증상 및 손상의 몇몇 비제한적인 예는 하기 제시된다.
본 발명에 따라 예방되거나 치료될 수 있는 신경변성 질환 및 증상의 예는 근위축 측삭 경화증(ALS), 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 진행성 연수 마비, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군(예컨대, 헤르니아, 파열 및 탈출 디스크 증후군), 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환(예컨대, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비 및 피질기저 변성), 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환(예컨대, 길랭-바레 증후군 및 다발성 경화증), 샤르코-마리-투스병(CMT; 유전성 운동 및 감각 신경병증(HMSN), 유전성 감각운동 신경병증(HSMN) 및 비골근 위축증으로도 공지됨), 프리온 질환(예컨대, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI) 및 소 해면 양뇌증(BSE, 통상적으로 광우병으로 공지됨)), 픽병, 간질 및 AIDS 치매 복합증(HIV 치매, HIV 뇌병증 및 HlV-관련된 치매로도 공지됨)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한, 눈과 관련된 신경변성 및 관련 질환 및 증상, 예컨대 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시각 신경병증 및 시신경염의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 예방 또는 치료될 수 있는 상이한 유형의 녹내장의 비제한적인 예는 원발성 녹내장(원발성 개방각 녹내장, 만성 개방각 녹내장, 만성 단순 녹내장 및 단순 녹내장으로도 공지됨), 저-안압 녹내장, 원발성 폐쇄각 녹내장(원발성 폐쇄각 녹내장, 협전방각 녹내장, 동공 차단 녹내장 및 급성 울혈성 녹내장으로도 공지됨), 급성 폐쇄각 녹내장, 만성 폐쇄각 녹내장, 간헐성 폐쇄각 녹내장, 만성 개방각 폐쇄 녹내장, 색소성 녹내장, 박리(exfoliation) 녹내장(의사-박리(pseudoexfoliative) 녹내장 또는 피막 녹내장(glaucoma capsulare)으로도 공지됨), 발달성 녹내장(예컨대, 원발성 선천성 녹내장 및 영아 녹내장), 2급 녹내장(예컨대, 염증성 녹내장(예컨대, 포도막염 및 푹스 이색성 홍채섬모체염)), 수정체성 녹내장(예컨대, 성숙 백내장을 동반한 폐쇄각 녹내장, 수정체 피막 파열 이후의 수정체과민성 녹내장, 수정체독성 섬유주 차단 및 수정체 불완전탈구로 인한 수정체용해 녹내장), 안구 내 출혈 이후의 녹내장(예컨대, 적혈구 파괴성 녹내장으로도 공지된 용혈 녹내장 및 전방출혈), 외상 녹내장(예컨대, 전방각 후퇴 녹내장, 전방각 상의 외상성 후퇴, 외과수술 후 녹내장, 무수정체 동공 차단 및 섬모체 차단 녹내장), 신생혈관 녹내장, 약물 유발된 녹내장(예컨대, 코르티코스테로이드 유발된 녹내장 및 알파-키모트립신 녹내장), 독성 녹내장 및 안구 내 종양과 관련된 녹내장, 망막 박리, 눈의 심한 화학적 화상 및 홍채 위축을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 통증의 유형의 예는 다음 증상과 관련된 것들을 포함한다: 만성 통증, 섬유근통, 척추 통증, 손목 터널 증후군, 암으로 인한 통증, 관절염, 좌골 신경통, 두통, 수술로 인한 통증, 근육 연축, 등 통증, 내장 통증, 손상으로 인한 통증, 치통, 신경통, 예컨대 신경성 또는 신경병성 통증, 신경 염증 또는 손상, 대상포진, 헤르니아 디스크, 인대 파열 및 당뇨병.
신경계 이외에서 주요 영향을 미치는 특정 질환 및 증상은 신경계 손상을 유발할 수 있으며, 이는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이러한 증상의 예는, 예를 들어 당뇨병, 암, AIDS, 간염, 신장 기능장애, 콜로라도 진드기 열, 디프테리아, HIV 감염, 나병, 라임병, 결절성 다발동맥염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 쇠그렌 증후군, 매독, 전신 홍반 루푸스 및 아밀로이드증에 의해 유발된 말초 신경병증 및 신경통을 포함한다.
또한, 본 발명의 방법은, 독성 화합물, 예를 들면 중금속(예컨대, 납, 비소 및 수은) 및 공업 용제뿐만 아니라 약물, 예를 들면 화학치료제(예컨대, 빈크리스틴 및 시스플라틴), 댑손, HIV 약(예컨대, 지도부딘, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 리토나비르 및 암프레나비르), 콜레스테롤 강하 약물(예컨대, 로바스타틴, 인다파미드 및 겜피브로질), 심장 또는 혈압 약(예컨대, 아미오다론, 하이드랄라진, 퍼헥실린) 및 메트로니다졸에 대한 노출해 유발되는 신경 손상, 예컨대 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한, 물리적, 기계적, 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 상기 방법은, 물리적 손상(예컨대, 화상, 부상, 수술 및 사고와 관련됨), 허혈, 저온에 대한 장기 노출(예컨대, 동상)에 의해 유발된 말초 신경 손상뿐만 아니라, 예컨대, 뇌졸중 또는 두개내 출혈(예컨대, 뇌출혈)로 인한 중추 신경계 손상의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 기억 상실, 예를 들어 연령-관련 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고 또한 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형은 일화 기억, 의미 기억, 단기 기억 및 장기 기억을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는, 기억 상실과 관련된 질환 및 증상의 예는 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 화학요법 스트레스, 뇌졸중 및 외상성 뇌손상(예컨대, 뇌진탕)을 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 정신 장애, 예를 들어, 정신분열증, 망상 장애, 분영정동 장애, 정신분열, 공유 정신증적 장애, 정신병, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 자기애 인격 장애, 강박 장애, 섬망, 치매, 기분 장애, 양극성 장애, 우울증, 스트레스 장애, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 외상-후 스트레스 장애, 불안 장애 및 충동 조절 장애(예컨대, 절도벽, 병적 도박, 방화벽 및 발모벽)의 치료에 사용될 수 있다.
전술된 생체 내 방법에 더하여, 본 발명의 방법은 생체 외에서 신경을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 신경 그래프팅 또는 신경 이식의 맥락에서 유용할 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 억제제는 시험관 내에서 신경 세포를 배양하는데 사용하기 위한 배양 배지의 성분으로서 유용할 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 하나의 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은 시험관 내에서 수행된다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제제의 투여 후 CNS 뉴론을 인간 환자에 그래프팅 또는 이식하는 것을 추가로 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론은 인간 환자 내에 존재한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중의 화학식 I의 화합물 또는 이의 실시양태를 투여하는 것을 포함한다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, CNS 뉴론에 투여하는 것은, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내, 뇌 내, 병변 내, 근육 내, 안구 내, 동맥 내, 간질 주입 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 수행된다.
중추 신경계 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 방지하는 방법의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 하나 이상의 추가적 약제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 억제제들은 서로, 또는 관련 질환 또는 증상의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 제제와 함께 임의적으로 조합될 수 있다. 따라서, ALS의 치료시, 예를 들어, 억제제는 릴루졸(릴루테크(Rilutek)), 미노사이클린, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1) 및/또는 메틸코발라민과 조합으로 투여될 수 있다. 다른 예로서, 파킨슨병의 치료시, 상기 억제제는 L-도파, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카버골린, 아포모르핀 및 리슈라이드), 도파 데카르복실라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤서라자이드 및 카비도파) 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)과 함께 투여될 수 있다. 추가의 예로서, 알츠하이머병의 치료시, 상기 억제제는 아세틸콜린에스터라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란트아민 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항제(예컨대, 메만틴)와 함께 투여될 수 있다. 조합 치료법은, 당업자가 적합하다고 판단하는 바와 같이, 동일하거나 상이한 경로에 의한 병행 또는 순차 투여를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 조합을 포함하는 약학 조성물 및 키트를 포함한다.
전술된 조합에 더하여, 본 발명에 포함되는 다른 조합은 상이한 신경 영역들의 변성에 대한 억제제들의 조합이다. 따라서, 본 발명은, (i) 뉴론 세포체의 변성을 억제하고, (ii) 축삭 변성을 억제하는 제제들의 조합을 포함한다. 예를 들어, GSK 및 전사 억제제는 뉴론 세포체의 변성을 방지하는 것으로 밝혀졌으며, EGFR 및 p38 MAPK 억제제는 축삭 변성을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 GSK 및 EGFR(및/또는 p38 MAPK) 억제제들의 조합, 전사 억제제 및 EGF(및/또는 p38 MAPK)의 조합, 및 이중 류신 지퍼-함유 키나아제(DLK), 글리코겐 신타아제 키나아제 3β(GSK3 ), p38 MAPK, EGFF, 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K), 사이클린-의존성 키나아제 5(cdk5), 아데닐일 사이클라제, c-Jun N-말단 키나아제(JNK), BCL2-관련 X 단백질(Bax), In 채널, 칼슘/칼모듈린-의존성 단백질 키나아제 키나아제(CaMKK), G-단백질, G-단백질 커플링된 수용체, 전사 인자 4(TCF4) 및 β-카테닌의 억제제들의 추가의 조합을 포함한다. 이러한 조합에 사용되는 억제제는 본원에 기술된 임의의 억제제 또는 국제 특허 출원 공보 제 WO 2011/050192 호에 기술된 바와 같은 표적의 다른 억제제일 수 있으며, 상기 출원을 본원에 참고로 인용한다.
조합 치료법은 "상승효과(synergy)"를 제공하고, "상승효과"를 입증할 수 있다(즉, 함께 사용되는 활성 성분들이 화합물들을 개별적으로 사용함으로써 유발된 효과들의 합보다 큼). 활성 성분들이 (1) 동시-배합되고 투여되거나 조합된 단위 투여 제형으로 동시에 전달되거나, (2) 대체로서, 또는 별도의 제형으로서 동시에 전달되거나, (3) 몇몇 다른 섭생에 의해 전달되는 경우, 상승효과가 수득될 수 있다. 대체 치료법으로 전달되는 경우, 상승효과는, 예를 들어 별도의 시린지의 상이한 주사로, 별도의 알약 또는 캡슐로 또는 별도의 주입으로 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 수득된다. 일반적으로, 대체 치료법 동안에는 각각의 활성 성분들의 효과적인 투여량이 연속적으로, 즉, 순차적으로 투여되고, 조합 치료법에서는 2종 이상의 활성 성분의 효과적인 투여량이 함께 투여된다.
F. 실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니라, 당업자가 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 지침을 제공하기 위한 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형을 생각해 낼 것이다.
실시예에 기술된 화학반응은, 본 발명의 다른 수많은 화합물을 제조하는데 용이하게 변경될 수 있으며, 본 발명의 화합물의 대안적 제조 방법도 본 발명의 범주 이내인 것으로 생각된다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은, 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면 간섭 기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외에 당분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 관행적 변형에 의해, 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물의 제조에 대한 적용성을 갖는 것으로 인식될 수 있다. 따라서, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이지 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
후술되는 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 개시된다. 시판되는 시약은 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브리지(Maybridge)로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않는 한, 추가의 정제 없이 사용하였다. 하기 제시되는 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행되었으며, 반응 플라스크는 전형적으로, 시린지를 통한 기질 및 반응물의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 유리 용기는 오븐 건조 및/또는 열 건조하였다. 칼럼 크로마토그래피는, 실리카 겔 칼럼을 갖는 바이오태지(Biotage) 시스템(제조사: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 상에서 또는 실리카 셉 팩(SEP PAK, 등록상표) 카트리지(워터스(Waters)) 상에서 수행하거나; 다르게는, 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 칼럼을 갖는 ISCO 크로마토그래피 시스템(제조사: 텔레다인(Teledyne) ISCO) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 버라이언(Varian) 장비 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은, 중수소-치환된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 중에서, 기준 표준물(0 ppm)로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 수득하였다(ppm으로 보고됨). 피크 다양성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넓어짐), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 커플링 상수는, 제시되는 경우, 헤르츠(Hz)로 보고된다.
가능한 경우, 반응 혼합물 중에 형성된 생성물은 LC/MS로 모니터링하였다. 고압 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS) 시험은, 6140 사중극 질량 분광계에 커플링된 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 상에서 수펠코 애션티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 칼럼을 사용하고, 1.4분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배(각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 0.3분 동안 유지하거나; PE 사이엑스(Sciex) API 150 EX 상에서 페노메넥스(Phenomenex) DNYC 일체식 C18 칼럼을 사용하고, 5분 이내에 5% 내지 95%의 아세토나이트릴/물의 선형 구배(각각의 이동 상 중에 0.1% 트라이플루오로아세트산)를 사용하고, 95%에서 1분 동안 유지하여, 체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하였다.
시약, 반응 조건 또는 사용된 장비를 기술하는데 사용된 모든 약어는 Journal of Organic Chemistry(미국 화학 학회 저널)에서 매년 출간하는 문헌["List of standard abbreviations and acronyms"]에 개시된 정의와 일치한다. 본 발명의 개별적인 화합물의 화학적 명칭은 구조 명명 특성 켐바이오드로우(ChemBioDraw) 버전 11.0을 사용하거나, 아셀리스 파이프라인 파일롯(Accelrys' Pipeline Pilot) IUPAC 화합물 명명 프로그램으로부터 수득된다.
실시예 1: 방법 A
Figure pct00153
2-((6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00154
단계 1: 2,6-다이클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘
N,N-다이메틸아세트아마이드(20 mL) 중의 아연 가루(dust)(2.03 g, 31.0 mmol, 1.70 당량)를 포함하는 100 mL 환저 플라스크에, 클로로트라이메틸실란(0.473 mL, 3.65 mmol, 0.200 당량) 및 1,2-다이브로모에탄(0.318 mL, 3.65 mmol, 0.200 당량)을 10분에 걸쳐 가했다. 이어서, 이 혼합물에 N,N-다이메틸아세트아마이드(15 mL) 중의 4-브로모테트라하이드로-2H-피란(2.88 mL, 25.6 mmol, 1.40 당량)의 용액을 가했다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(745 mg, 0.913 mmol, 0.0500 당량), 제 1 요오드화 구리(348 mg, 1.83 mmol, 0.100 당량) 및 2,6-다이클로로-4-요오도-피리딘(5.00 g, 18.3 mmol, 1.00 당량)을 포함하는 환저 플라스크에 가했다. 이어서, 이 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 세척하고, 농축 건조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄(30:70))로 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(3.00 g, 71% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.11 (s, 1H), 4.09 (dt, J = 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.77 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 4H).
단계 2: 2-((6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
2,6-다이클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘(1.20 g, 5.20 mmol, 1.00 당량), 2-아미노피리딘-4-카보나이트릴(620 mg, 5.20 mmol, 1.00 당량), 세슘 카보네이트(2.40 g, 7.20 mmol, 1.40 당량), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(170 mg, 0.260 mmol, 0.0500 당량) 및 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)(120 mg 0.130 mmol, 0.0250 당량)이 투입된 25 mL 환저 플라스크에 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산(10 mL)을 가했다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 이 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(40:60 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여, 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(892 mg, 51% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 10.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H).
2-((6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00155
2-((6-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(50.0 mg, 0.159 mmol, 1.00 당량), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(44.3 mg, 0.318 mmol, 2.00 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(94.4 mg, 0.953 mmol, 6.00 당량), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐(7.56 mg, 0.0159 mmol, 0.100 당량) 및 클로로-(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에터 부가물(13.0 mg, 0.0159 mmol, 0.100 당량)을 2-드램(dram) 바이알에 가했다. 이 바이알에 질소를 퍼지한 후, 건조 테트라하이드로퓨란(1.50 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트(3 x 3 mL)로 세척하고, 농축 건조하였다. 역상 칼럼 크로마토그래피(물/아세토나이트릴(30:70) 및 0.1% 수산화 암모늄)로 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(3.8 mg, 6.4 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H).
하기 실시예를 상기 방법 A에서 기술된 것과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 2: 방법 B
Figure pct00161
2-((4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00162
단계 1: 2-[(4-클로로-6-메틸-2-피리딜)아미노]피리딘-4-카보나이트릴
환저 플라스크에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(534 mg, 5 mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(675 mg, 10 mol%) 및 세슘 카보네이트(5.16 g, 15.9 mmol)를 투입하였다. 이 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 질소 기체로 퍼지한 후, 2,4-다이클로로-6-메틸-피리딘(1.83 g, 11.3 mmol) 및 이어서 무수 1,4-다이옥산(22.6 mL, 0.5 M)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2 -Cl2로 세척하였다. 이를 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 95:5 CH2Cl2/MeOH)로 처리하여 2-[(4-클로로-6-메틸-2-피리딜)아미노]피리딘-4-카보나이트릴을 황색 고체로서 수득하였다(1.61 g, 58%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
단계 2: 2-((4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
바이알에, 2-[(4-클로로-6-메틸-2-피리딜)아미노]피리딘-4-카보나이트릴(282 mg, 1.15 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(85.1 mg, 10 mol%), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터(374 mg, 1.73 mmol) 및 탄산 칼륨(478 mg, 3.46 mmol)을 칭량해 넣었다. 질소로 퍼지한 후, 이 바이알에 탈기된 1,4-다이옥산(2.3 mL) 및 탈기된 물(1 mL)을 투입하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. RPLC로 결정된 바와 같이, 이 반응은 거의 진행되지 않아서, 비스(다이-3급-부틸(4-다이메틸아미노페닐)포스핀)다이클로로팔라듐(II)(약 50mg) 및 추가의 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터(374 mg, 1.73 mmol)를 가하고, 반응 온도를 100℃로 올리고, 다시 밤새도록 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 모액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 2-((4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 적색 고체로서 수득하였다(206 mg, 61%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 293.
실시예 3: 방법 C
Figure pct00163
2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00164
단계 1: 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-카보나이트릴
-78℃에서 질소 하에, THF(100 mL, 0.2 M) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(4.65 g, 24.7 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(2.29 g, 20.6 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(29 mL, 29 mmol, THF 중의 1.0 M)를 가하고, 5분 후, 냉각 욕을 제거하였다. 추가로 40분 동안 교반한 후, 포화된 수성 NH4Cl을 가하여 이 반응물을 켄칭하고, 농축하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 농축 후, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 70:30 헵탄/EtOAc)로 정제하였지만, 칼럼 상에 화합물이 침전되지 않도록 주의가 필요하였다. 정제 후, 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-카보나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다(3.75 g, 71%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 4H).
단계 2: 2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
환저 플라스크에 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)테트라하이드로피란-4-카보나이트릴(1.50 g, 5.83 mmol), 2-아미노-5-시아노피리딘(716 mg, 5.83 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(138 mg, 2.5 mol%), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(187 mg, 5 mol%) 및 세슘 카보네이트(2.66 g, 8.17 mmol)를 투입하였다. 이 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 질소 기체를 퍼지한 후, 무수 1,4-다이옥산(23 mL, 0.25 M)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 이를 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 50:50 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 무색 고체로서 수득하였다(880 mg, 44%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 340.
Figure pct00165
2-((6-(아제티딘-1-일)-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
상기 방법 A에 따라, 아제티딘을 2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(50.0 mg, 0.147 mmol)과 반응시켜, 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(8.9 mg, 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 6H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 361.
Figure pct00166
2-((4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
에틸 또는 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 사용하는 스즈키-미야우라 반응에 대한 일반 절차:
바이알에 2-클로로피리딘(1.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(10 mol%), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(15 mol%), 칼륨 트라이플루오로보레이트 염(1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(3 당량)를 투입하고, 질소 하에 퍼지한 후, 탈기된 톨루엔(0.2 M) 및 탈기된 물(2 M)을 가했다. 이 혼합물을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 반응 잔사를 RPLC로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
2-((4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
전술된 스즈키-미야우라 일반 절차에 따라, 사이클로프로필 트라이플루오로보레이트 칼륨 염을 2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(50.0 mg, 0.147 mmol)과 반응시켜, 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(8.1 mg, 16%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 1.05 - 0.92 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 346.
Figure pct00167
2-((4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
메틸보론산을 사용하는 스즈키-미야우라 반응의 일반 절차:
바이알에 2-클로로피리딘(1.0 당량), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20 mol%), 메틸보론산(2 당량) 및 세슘 카보네이트(3 당량)를 투입하고, 질소 하에 퍼지한 후, 탈기된 톨루엔(0.2 M) 및 탈기된 물(2 M)을 가했다. 이 혼합물을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 반응 잔사를 RPLC로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
2-((4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
전술된 스즈키-미야우라 일반 절차에 따라, 2-((6-클로로-4-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(50.0 mg, 0.147 mmol)을 반응시켜, 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(17.7 mg, 38%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 320.
Figure pct00168
화합물 2-((6-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
바이알에 2-[(6-클로로-4-테트라하이드로피란-4-일-2-피리딜)아미노]피리딘-4-카보나이트릴(51.1 mg, 0.162 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(13.5 mg, 10 mol%), 메틸보론산(20.0 mg, 0.325 mmol) 및 탄산 칼륨(68 mg, 0.49 mmol)을 투입하고, 질소 하에 퍼지한 후, 1,4-다이옥산(1.6 mL) 및 탈기된 물(0.5 mL)을 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 반응 잔사를 RPLC로 정제하여, 2-((6-메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다(4.1 mg, 9%); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 295.
하기 예는 본 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 4: 방법 D
Figure pct00174
3급-부틸 4-(2-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00175
단계 1: 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트
질소 분위기 하에, 아연 가루(4.06 g, 62.1 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(5 mL)에 현탁시키고, 트라이메틸실릴클로라이드(0.946 mL, 7.30 mmol)와 1,2-다이브로모에탄(0.636 mL, 7.30 mmol)의 혼합물을 10분에 걸쳐 조심스럽게 가했다. 추가로 15분 동안 교반한 후, N,N-다이메틸아세트아마이드(20 mL) 중의 N-(3급-부톡시카보닐)-4-요오도피페리딘(16.74 g, 51.11 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가하고, 추가로 30분 동안 계속 교반하였다. 개방 대기 하에, 이 혼합물을 가능한 한 빨리 셀라이트를 통해 여과하고, 소량의 N,N-다이메틸아세트아마이드로 세척하였다. 생성 황색 용액을, N,N-다이메틸아세트아마이드(30 mL) 중의 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.35 g, 1.83 mmol), 구리(I) 요오다이드(695 mg, 3.65 mmol) 및 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(10.0 g, 36.5 mmol)의 별도로 제조되고 질소 플러쉬된 현탁액에 주입하고, 이 혼합물을 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 분배하였다. 유탁액을 깨뜨리기 위해서는 셀라이트를 통한 여과가 필요하였으며, 여과 후, 유기물을 물로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 생성 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 70:30 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(7.49 g, 62%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Figure pct00176
단계 2: 3급-부틸 4-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트
환저 플라스크에 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(1.01 g, 3.04 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(63 mg, 2.5 mol%), 메틸보론산(188 mg, 3.04 mmol) 및 탄산 칼륨(1.27 g, 9.12 mmol)을 투입하고, 질소 하에 퍼지한 후, 탈기된 1,4-다이옥산(6.1 mL) 및 탈기된 물(2.1 mL)을 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 및 90℃에서 19시간 동안 교반하고, 이어서 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(63 mg, 2.5 mol%)의 또다른 분취량을 가한 후, 90℃에서 28시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 반응 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 80:20 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 먼저 용리되어 회수된 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트와 함께, 3급-부틸 4-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(345 mg, 37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 3급-부틸 4-(2-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
바이알에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(104 mg, 10 mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(65.8 mg, 10 mol%), 세슘 카보네이트(503 mg, 1.54 mmol), 2-아미노-5-시아노피리딘(163 mg, 1.32 mmol) 및 3급-부틸 4-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(343 mg, 1.10 mmol)를 투입하였다. 질소로 퍼지한 후, 무수 1,4-다이옥산(2.2 mL, 0.5 M)을 주입하고, 이 혼합물을 105℃에서 19시간 동안 교반하였다. 농축 건조 후, 이 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 65:35 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 3급-부틸 4-(2-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다(280 mg, 64%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 394.
Figure pct00177
2-((6-메틸-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
CH2Cl2(2.2 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-((4-시아노피리딘-2-일)아미노)-6-메틸피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(216 mg, 0.550 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.1 mL)을 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 농축 건조하여, 2-((6-메틸-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(1H NMR에 의해 1x TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다(224 mg, >99%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 294.
Figure pct00178
2-((6-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
무수 THF(0.8 mL) 중의 2-((6-메틸-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴 모노-TFA 염(33.8 mg, 0.0830 mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24 μL, 0.17 mmol) 및 이어서 3-옥세탄온(8.0 μL, 0.12 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(55 mg, 0.25 mmol)를 도입하였다. 추가로 17시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 잔사를 RPLC로 정제하여, 2-((6-메틸-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 무색 고체로서 수득하였다(9.5 mg, 34%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 350.
Figure pct00179
2-((6-메틸-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
아실화/설폰일화의 일반 절차:
무수 CH2Cl2(0.9 mL) 중의 2-((6-메틸-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴 모노-TFA 염(34.9 mg, 0.0857 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.0 mg, 10 mol%)의 용액에 트라이에틸아민(36 μL, 0.26 mmol) 및 이어서 아실화/설폰일화 무수물(0.128 mmol)을 가했다. 2시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 생성 잔사를 RPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
2-((6-메틸-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
메탄설폰산 무수물(23 mg, 0.128 mmol)을 사용하는 아실화/설폰일화 일반 절차에 의해, 2-((6-메틸-4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 무색 고체로서 수득하였다(9.7 mg, 30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 372.
Figure pct00180
2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
아세트산 무수물(13 μL, 0.128 mmol)을 사용하는 전술된 아실화/설폰일화 일반 절차에 의해, 2-((4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 무색 고체로서 수득하였다(10.9 mg, 38%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 336.
Figure pct00181
2-((6-메틸-4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
트라이플루오로아세트산 무수물(18 μL, 0.128 mmol)을 사용하는 전술된 아실화/설폰일화 일반 절차에 의해, 2-((6-메틸-4-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 무색 고체로서 수득하였다(11.5 mg, 35%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 390.
하기 예는 실시예 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 5: 방법 E
Figure pct00186
2-((6-클로로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00187
단계 1: 3급-부틸 4-[2-클로로-6-[(4-시아노-2-피리딜)아미노]-4-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트
환저 플라스크에 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(3.64 g, 11.0 mmol), 2-아미노-4-시아노피리딘(1.35 g, 11.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(259 mg, 2.5 mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(328 mg, 5 mol%) 및 탄산 칼륨(2.13 g, 15.4 mmol)을 투입하였다. 이 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 질소 기체를 퍼지한 후, 무수 1,4-다이옥산(22 mL, 0.5 M)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 이를 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 60:40 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 3급-부틸 4-[2-클로로-6-[(4-시아노-2-피리딜)아미노]-4-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트를 무색 필름으로서 수득하였다(1.745 g, 38%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 2-((6-클로로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
0℃에서, CH2Cl2(17 mL) 중의 3급-부틸 4-[2-클로로-6-[(4-시아노-2-피리딜)아미노]-4-피리딜]피페리딘-1-카복실레이트(1.745 g, 4.216 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(8.4 mL)을 가하고, 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 농축 건조하여, TFA 염을 백색 고체로서 수득하고, 무수 THF(17 mL)에 재현탁시키고, 트라이에틸아민(3.0 mL, 21 mmol) 및 3-옥세탄온(0.40 mL, 6.3 mmol)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.82 g, 12.7 mmol)를 가하고, 16.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 시점에서 이 반응 혼합물은 백색 고체 덩어리였으며, 이를 CH2Cl2에 용해시키고, 반-포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 이를 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(100:0 - 90:10 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 2-((6-클로로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다(1.247 g, 2단계에 걸쳐 80%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 370.
Figure pct00188
2-((6-(아제티딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
2급 아민의 부흐발트-하르트비크(Buchwald-Hartwig) 반응의 일반 절차:
바이알에 2-클로로피리딘(1.0 당량), 상기 아민(일반적으로 HCl 염으로서, 3 당량), 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) 메틸-t-부틸에터 부가물(10 mol%), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(10 mol%) 및 나트륨 3급-부톡사이드(6 당량)을 칭량해 넣고, 질소 하에 퍼지한 후, 무수 THF(0.1 M)를 가했다. 이 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 농축 건조 후, 반응 잔사를 RPLC로 정제하여, 최종 화합물을 수득하였다.
2-((6-(아제티딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
전술된 부흐발트-하르트비크 일반 절차에 따라, 아제티딘을 2-((6-클로로-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴(40 mg, 0.11 mmol)과 반응시켜, 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(19.8 mg, 47%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 391.
Figure pct00189
6-클로로-N-(4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00190
단계 1: 4-다이플루오로메틸-피리딘-N-옥사이드
0℃에서, CH2Cl2(77 mL, 0.5 M) 중의 4-다이플루오로메틸피리딘(5.00 g, 38.7 mmol)의 교반된 용액에 77% 메타-클로로과벤조산(10.7 g, 46.5 mmol)을 가하고, 빙욕을 제거하고, 20.5시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축 건조하고, 반응 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 4-다이플루오로메틸-피리딘-N-옥사이드를 무색 고체로서 수득하였다(5.62 g, >99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 55.7 Hz, 1H).
Figure pct00191
단계 2: N-3급-부틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
DCE(100 mL, 0.33 M) 중의 4-다이플루오로메틸-피리딘-N-옥사이드(4.95 g, 34.1 mmol), 브로모-트리스-피롤리딘o-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(20.7 g, 44.3 mmol), 트라이에틸아민(15.6 mL, 111 mmol) 및 무수 3급-부틸아민(4.6 mL, 43 mmol)의 현탁액을 압력 튜브 내에 밀봉하고, 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 이를 농축한 후, 반응 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 80:20 헵탄/EtOAc)로 정제하여, N-3급-부틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 황색 액체로서 수득하였다(4.43 g, 65%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.28 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H).
Figure pct00192
단계 3: 4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민
N-3급-부틸-4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민(4.43 g, 22.1 mmol), 트라이에틸실란(7.28 mL, 44.2 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(22.1 mL, 1 M)을 함유하는 플라스크에 환류 응축기를 장착하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각한 후, 농축 건조하고, CH2Cl2와 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 상들을 분리한 후, 수성 상을 CH2Cl2로 재추출하고, 합친 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 이를 농축하여, 4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민을 연갈색 고체로서 수득하였다(3.16 g, >99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.33 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H).
Figure pct00193
단계 4: 2,6-다이클로로-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피리딘
0℃에서, CH2Cl2(17 mL) 중의 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(2.84 g, 8.57 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(8.4 mL)을 가하고, 실온으로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 농축 건조하여, TFA 염을 백색 고체로서 수득하고, 이를 무수 THF(34 mL)에 재현탁시키고, 트라이에틸아민(6.0 mL, 43 mmol) 및 3-옥세탄온(0.82 mL, 13 mmol)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.73 g, 25.7 mmol)를 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 이를 농축하여, 충분히 순수한 2,6-다이클로로-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피리딘을 베이지색 고체로서 수득하였다(2.67 g, 2단계에 걸쳐 >99%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 4H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H).
단계 5: 6-클로로-N-(4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
환저 플라스크에 2,6-다이클로로-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피리딘(1.00 g, 3.48 mmol), 4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-아민(502 mg, 3.48 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(82.2 mg, 2.5 mol%), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(125 mg, 6 mol%) 및 세슘 카보네이트(1.59 g, 4.87 mmol)를 투입하였다. 이 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 질소 기체를 퍼지한 후, 무수 1,4-다이옥산(14 mL, 0.25 M)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 이를 농축한 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피(100:0 - 95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 6-클로로-N-(4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-아민을 무색 고체로서 수득하였다(1.06 g, 77%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 6H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 395.
Figure pct00194
2-(메틸(6-((4-메틸피리딘-2-일)아미노)-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)에탄올의 제조
Figure pct00195
단계 1: 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
1,4-다이옥산(12.0 mL) 및 물(3.0 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-요오도-피리딘(1.0 g, 3.7 mmol), 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(1.4 g; 4.4 mmol), 탄산 칼륨(1.0 g, 7.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 DCM(300 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 대형 CEM 초음파 바이알 내에 캡핑하고, N2로 탈기하고, 오일 욕 중에서 90℃로 밤새도록 가열하였다. 이를 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 셀라이트 상으로 농축하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO0, 40 g 칼럼, 0-15% EtOAc/헵탄으로 용리)로 정제하여, 670 mg(56%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.49 (s, 9H). LC-MS: m/z = 330 (M+H+).
Figure pct00196
단계 2: 3급-부틸 4-(2-클로로-6-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
유리 바이알 내의 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로-4-피리딜)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(395 mg, 1.20 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(3.5 mL, 44 mmol)의 용액을 오일 욕 중에서 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 이를 냉각한 후, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 EtOAc를 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 고 진공 하에 건조하여, 오렌지색 시럽을 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 367 (M+H+).
Figure pct00197
단계 3: 3급-부틸 4-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
1,4-다이옥산(3.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-클로로-6-(2-하이드록시에틸(메틸)아미노)-4-피리딜)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.60 mmol), 4-메틸피리딘-2-아민(71.13 mg, 0.66 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(86.2 mg, 0.90 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐(34.9 mg, 0.075 mmol) 및 RuPhos 팔라듐(II) 펜에틸아민 클로라이드(43.6 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 소형 CEM 초음파 바이알 내에 캡핑하고, N2로 탈기하고, 120℃로 15분 동안 가열하였다. 이를 셀라이트 상으로 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO)(12 g 칼럼, 0-5% MeOH/DCM로 용리)로 정제하여, 135 mg(51%)의 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 440 (M+H+).
Figure pct00198
단계 4: 3급-부틸 4-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(130 mg, 0.29 mmol)를 MeOH(50 mL)에 용해시켰다. 생성 용액을, 40 bar 하에 30℃에서 1 mL/min로 2회 용리시키면서 10% Pd/C 카트리지를 사용하여 H-큐브(Cube) 수소화 반응기 내에서 수소화시켰다. 생성 혼합물을, 50 bar 하에 30℃에서 1 mL/min로 3회 용리시키면서 상기 카트리지를 사용하여 다시 수소화시켰다. 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 100 mg(76%)의 표제 화합물을 투명한 황색 검으로서 수득하였다. 이를 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.30 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LC-MS: m/z = 442 (M+H+).
단계 5: 2-(메틸(6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)에탄올.
DCM(1.0 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-6-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(3.0 mL, 12 mmol) 중의 수소 클로라이드(4 mol/L)를 가했다. 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 HPLC로 정제하여, 37 mg(48%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H). LC-MS: m/z = 342 (M+H+).
Figure pct00199
2-((6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00200
단계 1: 3급-부틸 4-(2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
초음파 바이알(CEM) 내에서 N-메틸피롤리딘온(2.3 mL) 중의 3,3-다이플루오로피리딘 하이드로클로라이드(533 mg, 3.72 mmol, 3.18 당량), 3급-부틸 4-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 1.17 mmol, 1 당량) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.23 mL, 7.03 mmol, 6.00 당량)의 용액을 130℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 생성 용액을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(4:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(220 mg, 47% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 6.51 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.42-2.58 (m, 3 H), 1.78 (m, 2 H), 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H).
Figure pct00201
단계 2: 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.220 g, 0.547 mmol, 1 당량)의 빙냉 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 가했다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 진공(25 mm Hg) 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이 용액을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성 잔사를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시켰다. 24℃에서 이 용액에 옥세탄-3-온(0.112 mL, 1.10 mmol, 2.00 당량) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(366 mg, 1.64 mmol, 3.00 당량)를 순차적으로 가했다. 35분 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)와 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(98:2 다이클로로메탄/메탄올 + 0.1% 수산화 암모늄)로 정제하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(166 mg, 85% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6.54 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.38-2.52 (m, 3 H), 1.72-1.94 (m, 6 H).
단계 3: 2-((6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
1,4-다이옥산 중의 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘(216 mg, 0.603 mmol, 1 당량), 2-아미노-4-시아노피리딘(122 mg, 1.03 mmol, 1.70 당량), 세슘 카보네이트(399 mg, 1.22 mmol, 2.03 당량)가 투입된 50 mL 회수 플라스크에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(28 mg, 0.031 mmol, 0.051 당량)을 가했다. 이 반응 플라스크에 마이크로환류 응축기를 장착하고, 이 반응 혼합물을 질소 하에 13시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 0.1% 수산화 암모늄)로 정제하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(205 mg(77% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.72 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 4 H). m/z (ESI-pos) M+1 = 441.
Figure pct00202
(R)-4-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)의 제조
DMF(1.0 mL) 중의 6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-(4-피페리딜)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]하이드로클로라이드(90 mg, 0.203 mmol) 및 DIPEA(0.143 mL, 0.814 mmol, 4.0 당량)의 혼합물에 1-브로모-2-플루오로에탄(0.022 mL, 0.305 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 추가의 1-브로모-2-플루오로에탄(0.044 mL, 0.610 mmol, 3 당량) 및 DIPEA(0.286 mL, 1.628 mmol, 8 당량)를 가하고, 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이를 HPLC로 정제하여 41.2 mg(44.8%)의 생성물을 회백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z = 452 (M+H+).
Figure pct00203
6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00204
단계 1: 3급-부틸 3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-요오도-피리딘(500 mg, 1.826 mmol), 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트(646.7 mg, 2.191 mmol, 1.2 당량), 탄산 칼륨(510 mg, 3.651 mmol, 2 당량) 및 PD(dppf)Cl2 DCM(223.6 mg, 0.274 mmol, 0.15 당량)의 혼합물을 대형 CEM 바이알 내에 캡핑하고, N2로 탈기하고, 오일 욕 중에서 65℃로 밤새도록 가열하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(ISCO)(40 g 칼럼, 0-10% EtOAc/헵탄으로 용리)로 정제하여, 304 mg(52.8%)의 생성물을 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 0.5H), 7.22 (s, 0.5H), 7.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.53 (s, 9H). LC-MS: m/z = 316 (M+H+).
Figure pct00205
단계 2: 3급-부틸 3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트
무수 알코올(12 mL) 중의 3급-부틸 3-(2,6-다이클로로-4-피리딜)-2,5-다이하이드로피롤-1-카복실레이트(126 mg, 0.399 mmol) 및 5% Rh/C(20 mg)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, 이어서 H2(풍선)/진공으로 처리하고(3x), H2 풍선 하에 밤새도록 교반하였다. 이를 N2로 퍼지하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이 셀라이트를 MeOH로 세척하고, 진공 중에서 농축하여, 121 mg(95.4%)의 생성물을 투명한 검으로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 318 (M+H+).
단계 3: 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 4에 기술된 바와 같은 일반 절차로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z = 470 (M+H+).
Figure pct00206
(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(3-(2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-6-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)피롤리딘-1-일)메탄온의 제조
클로로폼(3.0 mL) 중의 1-메틸이미다졸-4-카복실산(39.79 mg, 0.315 mmol, 1.5 당량), HOBT(57.42 mg, 0.420 mmol, 2.0 당량) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(81.46 mg; 0.420 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-피롤리딘-3-일-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(90 mg, 0.210 mmol) 및 이어서 DIPEA(0.148 mL, 0.841 mmol, 4.0 당량)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 DCM(10 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 및 1N NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, HPLC로 정제하여, 16.1 mg(15.3%)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 - 4.09 (m, 3H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z = 500 (M+H+).
Figure pct00207
2-((6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 제조
Figure pct00208
단계 1: 2-((6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴
표제 화합물을 [4-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일)-6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민의 합성에서 기술된 바와 같은 일반 절차로 제조하였다. LC-MS: m/z = 349 (M+H+).
단계 2: 2-((6-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-4-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)아이소니코티노나이트릴의 합성
메탄올(3.0 mL) 중의 2-[[6-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]-4-피롤리딘-3-일-2-피리딜]아미노]피리딘-4-카보나이트릴 하이드로클로라이드(160 mg, 0.415 mmol)의 용액에 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드(0.086 mL, 0.831 mmol, 2.0 당량)를 가했다. 이를 50℃로 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(278.2 mg, 1.247 mmol, 3.0 당량)를 분획들로 나누어 가했다. 3시간 후, 추가의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(278.2 mg, 1.247 mmol, 3.0 당량)를 가하고, 실온에서 추가로 밤새도록 교반하였다. 이를 1N NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, HPLC로 정제하여, 15.5 mg(8.3%)의 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 447 (M+H+).
하기 예는 실시예 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 6: 방법 F
Figure pct00226
사이클로헥실(4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메탄온의 제조
Figure pct00227
단계 1: 1-3급-부틸 4-에틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트
0℃에서 질소 분위기 하에 건조 테트라하이드로퓨란(350 mL) 중의 피페리딘-1,4-다이카복실산 1-3급-부틸에스터 4-에틸 에스터(200 g, 0.78 mol, 1 당량)의 용액을 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1010 mL, 1.01 mol, 1.3당량)의 1M 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 0℃에서 질소 분위기 하에 건조 테트라하이드로퓨란(350 mL) 중의 2-클로로-4-요오도피리딘(199.2 g, 0.83 mol)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 유지하고, TLC(에틸 아세테이트/석유 에터; 1/5)로 모니터링하였다. 여기에 물(260 mL) 중의 암모늄 클로라이드(34.8 g)의 용액을 조심스럽게 가했다. 형성된 2개의 상을 분별 깔때기로 분리하였다. 유기 층을 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 어두운색 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 1-3급-부틸 4-에틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트를 수득하였다(90g, 32% 수율).
Figure pct00228
단계 2: 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산
에탄올(75mL) 중의 화합물 1-3급-부틸 4-에틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1,4-다이카복실레이트(50g, 0.14mol, 1 당량)의 혼합물에 500 mL의 10% NaOH 용액을 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트/석유 에터; 1/5)로 모니터링하고, 냉각하고, 기본 부피의 절반으로 농축하고, 메틸-3급-부틸에터(3 x 150mL)로 추출하였다. 수성 상을 3M 염산으로 pH 4로 산성화시키고, 다이클로로메탄(2 x 350 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 유기 층을 농축하여, 조 생성물인 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(42g, 91% 조질)을 수득하였다. 이 조 생성물을 그대로 단계 C에 사용하였다.
Figure pct00229
단계 3: 3급-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
단계 B로부터의 순수한 화합물 1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-4-카복실산(42g, 0.12mol, 1 당량)을 톨루엔(250mL)에 용해시키고, 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트/석유 에터; 1/5)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 농축하고, 실리카 겔을 사용하여 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터; 1/20)로 정제하여 3급-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(31g, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00230
단계 4: 4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
암모니아(250mL) 중의 3급-부틸 4-(2-클로로피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(24g, 0.08mol, 1 당량)의 교반된 용액에 구리(I) 옥사이드(5g, 0.03mol, 0.4 당량)를 가하고, 2.2MPa의 암모니아 하에 200℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS로 모니터링하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 다이클로로메탄(5x250mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하여, 화합물 4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민(8.5g, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00231
단계 5: 3급-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 화합물 4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민(8.5g, 0.05mol, 1 당량)의 용액에 트라이에틸아민(5g, 0.05mol, 1 당량)) 및 다이-3급-부틸 다이카보네이트(5.3g, 0.025mol, 0.5당량)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC(다이클로로메탄/메탄올; 10/1)로 모니터링하고, 농축하고, 실리카 겔을 사용하여 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/다이클로로메탄; 10/1)로 정제하여, 3급-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(5.2g, 38% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 사이클로헥실(4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메탄온
20 mL의 스크류 캡 바이알에 2-브로모-5-메틸-피리딘(50mg, 0.3mmol, 1 당량), (3급-부틸 4-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(113mg, 0.4mmol, 1.4 당량), 나트륨 3급-부톡사이드(40.3mg, 0.40mmol, 1.4 당량), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(25.7 mg, 0.045mmol, 0.15당량) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(26.8mg, 0.03mmol, 0.1 당량)을 투입하였다. 내용물을 5 mL의 무수 다이옥산에 용해시키고, 캡핑하고, 10초 동안 와류를 형성하고(vortexed), 80℃에서 18시간 동안 진탕하였다. 조 생성물을 여과하고, 농축하고, 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 유기 상을 농축하고, 다이클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 이를 통해 수소 클로라이드 기체를 30초 동알 버블링하고, 캡핑하였다. 반응이 완료될 때까지 진탕하고(45분), 농축하였다. 무수 다이메틸폼아마이드(3mL) 중의 조 생성물의 용액에 사이클로헥산카복실산(44.7mg, 0.36mmol, 1.2 당량), 트라이에틸아민(91mg, 0.9mmol, 3 당량) 및 최종적으로 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트(167mg, 0.42mmol, 1.4 당량)를 가했다. 이 바이알을 캡핑하고, 45℃에서 18시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨(1회), 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 증발 건조시키고, 다이메틸폼아마이드(1mL)에 용해시키고, 역상 HPLC(염기성 조건)로 정제하여, 사이클로헥실(4-(2-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)피페리딘-1-일)메탄온(47.4mg, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.75-6.72 (m, 3H), 4.65 - 3.69 (m, 3H), 3.07 - 2.58 (m, 5H), 1.93 - 1.24 (m, 11H).
하기 예는 본 실시예에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 7: 방법 G
Figure pct00235
6-부톡시-N-[4-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피리딘-2-아민의 제조
지방족 알코올을 사용하는 벨러(Beller) 에터화의 일반 절차:
바이알에 2-클로로피리딘(1.0 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(5 mol%), 5-다이(1-아다만틸포스피노)-1-(1,3,5-트라이페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸(10 mol%) 및 세슘 카보네이트(1.5 당량)를 투입하고, 질소 하에 퍼지한 후, 탈기된 무수 지방족 알코올(3 당량 또는 과량) 및 탈기된 톨루엔(0.25 M)을 가했다. 이 혼합물을 110℃에서 밤새도록 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 이 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 이렇게 수득된 반응 잔사를 RPLC로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다.
6-부톡시-N-[4-(다이플루오로메틸)-2-피리딜]-4-[1-(옥세탄-3-일)-4-피페리딜]피리딘-2-아민
벨러 에터와 일반 절차에 따라 n-부탄올(3 당량)을 6-클로로-N-(4-(다이플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-아민(50.0 mg, 0.127 mmol)과 반응시켜, 표적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(17.0 mg, 31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 433.
하기 예는 본 실시예에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 8: 방법 H
Figure pct00237
1-(3-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)아제티딘-1-일)에탄온의 제조
Figure pct00238
단계 1: 3급-부틸 3-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
DMA(8.3 mL, 88.5 mmol) 중의 아연(3.56 g, 3.0 당량, 53.1 mmol)의 현탁액에 1,2-다이브로모에탄(0.37 mL, 0.24 당량, 4.25 mmol) 및 이어서 TMS 클로라이드(0.55 mL, 0.24 당량, 4.25 mmol)를 가했다. 반응이 종결된 후, DMA(6.6 mL, 70.8 mmol) 중의 1-boc-3-(요오도)아제티딘(11.3 g, 2.2 당량, 39.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 25℃에서 30분 및 이어서 50℃에서 2시간 후, LCMS에서 m/z 228 피크가 나타나지 않았다. 이 혼합물을 DMA(16.5 mL, 177 mmol) 중의 2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(5.00 g, 17.7 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(ii) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(738 mg, 0.050 당량, 0.885 mmol) 및 제 1 요오드화 구리(337 mg, 0.10 당량, 1.77 mmol)의 현탁액에 적가하였다. DMA(16.5 mL, 177 mmol)를 사용하여 이 플라스크를 세척하였다. 전체 반응 혼합물을 오일 욕 중에서 80℃로 4시간 동안 유지하였다. 60℃에서 진공 하에 DMA를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔을 통해 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 1.73 g(전환율에 기초하여 54%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (델타) 7.23 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (델타) 157.03, 156.08, 151.09, 121.24, 80.24, 55.31, 32.48, 28.32. LCMS: m/z 303 (M+H).
Figure pct00239
단계 2: 3급-부틸 3-(2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
초음파바이알 내의 NMP(3.0 mL, 31 mmol) 중의 3급-부틸 3-(2,6-다이클로로-4-피리딜)아제티딘-1-카복실레이트(1-a, 472 mg, 1.557 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.12 g, 5.0 당량, 7.784 mmol)의 현탁액에 DIPEA(1.90 mL, 7.0 당량, 10.90 mmol)를 가하고, 초음파 기계 내에서 이 반응물을 140℃에서 30분 동안 및 이어서 150℃에서 30분 동안 유지하였다. LCMS는 95% 초과의 전환율을 나타냈다. 조 생성물을 추가의 처리 없이 사용하였다. LCMS: m/z 374 (M+H).
Figure pct00240
단계 3: 3급-부틸 3-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
1,4-다이옥산(5.3 mL, 62.28 mmol) 중의 3급-부틸 3-[2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-피리딜]아제티딘-1-카복실레이트(1-b, 582 mg, 1.557 mmol), Pd2(dba)3(147 mg, 0.10 당량, 0.1557 mmol), 잔트포스(XantPhos)(186 mg, 0.20 당량, 0.3114 mmol), 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(765 mg, 3.0 당량, 4.671 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(2.03 g, 4.0 당량, 6.228 mmol)를 가하고, 이 반응물을 150℃에서 60분 동안 유지하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 917 mg의 황색 분말(2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘으로 오염됨)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (델타) 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 500 (M+H).
Figure pct00241
단계 4: 4-(아제티딘-3-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
다이옥산(6.0 mL, 70.30 mmol) 중의 3급-부틸 3-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-[[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]-4-피리딜]아제티딘-1-카복실레이트(1-c, 918 mg, 1.562 mmol)의 용액에 다이옥산(16.0 mL, 40 당량, 62.49 mmol) 중의 수소 클로라이드(4.0 mol/l)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 유지하였다. 이 반응물을 NaHCO3으로 pH 9로 중화시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 400 (M+H).
단계 5: 1-(3-(2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-4-일)아제티딘-1-일)에탄온
다이클로로메탄(2 mL, 31.0 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.47 mL, 6.0 당량, 2.704 mmol) 중의 4-(아제티딘-3-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민(1-d, 180 mg, 0.4507 mmol) 및 DMAP(5.6 mg, 0.1 당량, 0.04507 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.22 mL, 5.0 당량, 2.253 mmol)을 가하고, 이 갈색 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 제거하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 9.5 mg(4.8%)의 회백색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (델타) 9.99 - 9.83 (s, 1H), 8.74 - 8.62 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.55 (s, 1H), 6.15 - 5.96 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (s, 3H). LCMS: m/z 442 (M+H).
Figure pct00242
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)의 제조
다이클로로메탄(2 mL, 31.0 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.55 mL, 6.0 당량, 3.155 mmol) 중의 4-(아제티딘-3-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜](1-d, 210 mg, 0.5258 mmol) 및 DMAP(6.5 mg, 0.1 당량, 0.05258 mmol)의 용액에 메실 클로라이드(0.125 mL, 3.0 당량, 1.577 mmol)를 적가하고, 이 진갈색 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 제거하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 17.5 mg(7.0%)의 황색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (델타) 10.02 - 9.89 (s, 1H), 8.75 - 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (s, 1H), 6.30 - 5.92 (s, 1H), 4.38 - 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 - 2.94 (s, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 1H). LCMS: m/z 478 (M+H).
Figure pct00243
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조
1,4-다이옥산(3.0 mL, 35 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(0.26 mL, 3.0 당량, 1.502 mmol) 중의 4-(아제티딘-3-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민(1-d, 200 mg, 0.5008 mmol)의 용액에 3-옥세탄온(219 mg, 6.0 당량, 3.005 mmol)을 가하고, 이 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 냉각시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(447 mg, 4.0 당량, 2.003 mmol)를 분획들로 나누어 가했다. 이 반응물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 7.5 mg(3.3%)의 백색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (델타) 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.75 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 6.4, 6.0 Hz, 4H), 3.54 (p, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H). LCMS: m/z 456 (M+H).
하기 예는 본 실시예에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 9: 방법 I
Figure pct00246
6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-메틸피페리딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00247
단계 1: 2',6'-다이클로로-3,4'-바이피리딘
2,6-다이클로로-4-요오도피리딘(500 mg, 1.77082 mmol), 3-피리딜보론산 피나콜 에스터(487 mg, 1.3 당량, 2.30207 mmol), PCy3(112 mg, 0.22 당량, 0.389581 mmol) 및 Pd2(dba)3(84 mg, 0.050 당량, 0.0885411 mmol)을 아세토나이트릴(13 mL, 140 당량, 247.915 mmol) 및 K3PO4(1.27 M, 1.95 mL, 1.4 당량, 2.47915 mmol) 중에서 혼합하고, 이 반응물을 110℃에서 2시간 동안 유지하였다. 염수 및 10% 시트르산을 사용하여, pH를 약 8로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 367 mg의 황색 분말을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (델타) 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (델타) 151.45, 151.24, 150.72, 148.02, 134.40, 131.63, 123.96, 120.75. LCMS: m/z 225 (M+H).
Figure pct00248
단계 2: 2'-클로로-6'-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3,4'-바이피리딘
초음파 바이알 내의 NMP(1.0 mL, 10 mmol) 중의 2,6-다이클로로-4-(3-피리딜)피리딘(48 mg, 0.21327 mmol) 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(153 mg, 5.0 당량, 1.0663 mmol)의 용액에 DIPEA(0.26 mL, 7.0 당량, 1.4929 mmol)를 가하고, 초음파 기계 내에서 이 반응물을 140℃에서 60분 동안 및 이어서 150℃에서 20분 동안 유지하였으며, LCMS는 전환율이 95% 초과인 것으로 나타났다. 조 생성물을 추가의 처리 없이 사용하였다. LCMS: m/z 296 (M+H).
Figure pct00249
단계 3: 6'-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-[3,4'-바이피리딘]-2'-아민
1,4-다이옥산(2.4 mL, 130 당량, 27.70 mmol) 중의 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(3-피리딜)피리딘(2-b, 63 mg, 0.2131 mmol), 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)피리딘(70 mg, 2.0 당량, 0.4261 mmol), 잔트포스(25 mg, 0.20 당량, 0.04261 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.10 당량, 0.02131 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트(208 mg, 3.0 당량, 0.6392 mmol)를 가하고, 이 반응물을 180℃에서 90분 동안 유지하였다. 조 생성물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 60 mg(2단계 후 67%)의 갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (델타) 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H).
Figure pct00250
단계 4: 1-벤질-2'-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6'-((4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-[3,4'-바이피리딘]-1-윰 브로마이드
메탄올(5 mL, 100 mmol) 중의 6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(3-피리딜)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민(2-c, 320 mg, 0.7594 mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드(0.46 mL, 5.0 당량, 3.797 mmol)를 가하고, 이 반응물을 60℃에서 밤새도록 유지하였다. MeOH를 가능한 한 제거하였다. 에틸 에터(3 x 10 mL)를 사용하여 과잉의 BnBr을 세척하였다. 남은 고체를 추가의 처리 없이 사용하였다. LCMS: m/z 512 (M+).
Figure pct00251
단계 5: 1-벤질-6'-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-2'-아민
메틸 알코올(12 mL, 300 당량, 292.7 mmol) 중의 4-(1-벤질피리딘-1-윰-3-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민(2-d, 500 mg, 0.9756 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(225 mg, 6.0 당량, 5.853 mmol)를 각각 3분의 간격으로 3개의 분획으로 가하고, 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 시트르산(10% 수용액)으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 증발시킨 후, 조질 갈색 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 516 (M+H).
단계 6: 6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-(1-메틸피페리딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피리딘-2-아민
메탄올(20 mL, 500 mmol) 및 에틸 아세테이트(20 mL, 204 mmol) 중의 4-(1-벤질-3,4-다이하이드로-2H-피리딘-5-일)-6-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-N-[4-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-아민(250 mg, 0.4850 mmol) 및 활성 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(85 mg, 0.25 당량, 0.1212 mmol)의 현탁액을 H2 풍선을 사용하여 투입하였다. 이 반응물을 48시간 동안 계속 교반하였으며, LCMS는 올레핀이 감소한 것으로 나타났다. 촉매를 여과하고, 새로운 분획의 촉매를 재충전하고, 이어서 아세트산(0.556 mL, 20 당량, 9.699 mmol)을 가했다. 이 반응물을 H2 풍선을 사용하여 밤새도록 교반하였다. LCMS에는 m/z 442 및 456이 둘 다 나타났다. 상기 촉매를 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔사를 HPLC로 정제하여, 4.7 mg(4.4%)의 회백색 분말을 수득하였다. LCMS: m/z 442 (M+H).
하기 예는 본 실시예에 기술된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 10
DLK TR-FRET 분석: 키나아제 반응 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% 트리톤(Triton) X-100, 0.01% 소 γ-글로불린, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2 및 1 mM EGTA) 중의 5 nM의 N-말단에 GST-표지된 DLK(촉매 도메인 아미노산 1 내지 520개)(카르나 바이오사이언스(Carna Bioscience)), 40 nM의 N-말단에 HIS-표지된 MKK4 K131M 기질 및 30 μM의 ATP를 함유하는 DLK 키나아제 반응물(20 μL), 및 20 μM로부터 시작하여 1:3 연속 희석된 시험 화합물을 384 웰 옵티플레이트(OptiPlate)(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 내에서 주위 온도로 60분 동안 배양하였다. 키나아제 반응을 켄칭하고 포스포릴화된 MKK4를 검출하기 위해, 검출 완충액(25 mM 트리스 pH 7.5, 100 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.01% 트윈-20 및 200 mM KF) 중의 유로퓸 크립테이트(시스바이오(Cisbio))로 표지된 2 nM의 항-포스포릴화된 MKK4 및 D2(시스바이오)로 표지된 23 nM의 항-HIS을 함유하는 15 μL의 TR-FRET 항체 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가했다. 이 검출 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 배양하고, 퍼킨-엘머로부터의 란스/델피아(LANCE/DELFIA) 이중 Enh 표지(여기 필터: UV2(TRF) 320 및 방출 필터: APC 665 및 유로퓸 615)를 사용하여 엔비젼(EnVision) 다중표지 플레이트 판독기(퍼킨-엘머)로 TR-FRET를 검출하였다. 상기 표 1에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 표 2에 제시되는 바와 같은 Ki로 DLK 키나아제를 억제하였다.
[표 2]
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256

Claims (68)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5-6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -F, -Cl, -Br, -I, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NO2, -(X3)0-1-SF5, -(X3)0-1-OH, -(X3)0-1-NH2, -(X3)0-1-N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-CF3, -S-(페닐), C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬, -(X3)0-1-3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, -(X3)0-1-5원 및 6원 헤테로아릴, -(X3)0-1-C6 아릴, -(X3)0-1-C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)N(R3a)(R3b), -(X3)0-1-C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-C(=Y3)OH, -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)(R3a), -(X3)0-1-N(H)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-N(R3b)C(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(H)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-N(R3b)S(=Y3)1-2R3a, -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(H)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-S(=Y3)1-2NH2, -(X3)0-1-C(=Y3)R3a, -(X3)0-1-C(=Y3)H, -(X3)0-1-C(=NOH)R3a, -(X3)0-1-C(=NOR3b)R3a, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-NHC(=Y3)NH2, -(X3)0-1-NHC(=Y3)N(R3b)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a), -(X3)0-1-N(R3a)C(=Y3)NH2, -(X3)0-1-OC(=Y3)R3a, -(X3)0-1-OC(=Y3)H, -(X3)0-1-OC(=Y3)OR3a, -(X3)0-1-OP(=Y3)(OR3a)(OR3b), -(X3)-SC(=Y3)OR3a 및 -(X3)-SC(=Y3)N(R3a)(R3b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X3은 C1 -4 알킬렌, C1-4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a 및 R3b는, 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y3은 O, NR3d 또는 S이고, 이때 R3d는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R3의 지방족 또는 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1-6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1-6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1-6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA3 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고; 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하고 R3a 치환기 0 내지 4개를 추가로 포함하는 5원 및 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    구조식
    Figure pct00258
    로 나타내어지는 고리는, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 또는 2개를 포함하는 4원 내지 10원 C-연결된 헤테로환형 고리이거나, 3원 내지 10원 사이클로알킬 고리이고, 상기 구조식으로 나타내어지는 고리는 임의적으로 1 내지 3개의 R4 기로 치환되고;
    R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-(6원 내지 10원 아릴), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(=Y4)1-2R4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(=Y4)1-2NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R5는 없거나, 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -OH, OR5a, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R5a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 임의적으로 R4 및 R5는 임의적으로 결합되어 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 독립적으로 0 내지 4개의 RA4 치환기로 추가로 치환되고;
    R6은 독립적으로 수소, -F, -Cl, -Br, -I, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    단, 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service; CAS) 등록 번호 1286775-49-2, 1268247-50-2 및 909291-41-4로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 C-연결된 고리가 1,3-다이옥솔란인 화합물은 포함되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 내지 If로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00259

    상기 식에서, R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6, 고리 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00260
    로 나타내어지는 고리가, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 잔부에 부착되는, 모폴린, 모폴린온, 피페라진, 피페라진온, 티오모폴린, 티오모폴린온, 호모피페리딘, 호모피페리딘온, 피페리딘, 발레로락탐, 피롤리딘, 부티로락탐, 아제티딘, 아제티딘온, 티아제판-1,1-다이옥사이드, 티아지난-1,1-다이옥사이드, 아이소티아졸리딘-1,1-다이옥사이드, 피리딘온, 테트라하이드로피란, 옥세탄 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 C-연결된 4원 내지 10원 헤테로환형 고리인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00261
    로 나타내어지는 고리가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00262

    Figure pct00263

    상기 식에서,
    R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R4 치환기는, 존재하는 경우, 상기 고리에서 탄소 또는 질소 원자에 부착된 수소 원자를 대체한다.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00264
    가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00265

    Figure pct00266

    상기 식에서,
    R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4는, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-C(=Y4)N(R4a)(R4b), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-C(=Y4)OH, -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)(R4a), -(X4)0-1-N(H)C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-N(R4b)C(=Y4)OR4, -(X4)0-1-S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(H)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-N(R4b)S(O)1-2R4a, -(X4)0-1-S(O)0-1N(H)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-S(O)0-1NH2, -(X4)0-1-S(=O)(=NR4b)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, -(X4)0-1-C(=NOH)R4a, -(X4)0-1-C(=NOR4b)R4a, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-NHC(=Y4)NH2, -(X4)0-1-NHC(=Y4)N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-NR4aC(=Y4)N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4a)C(=Y4)NH2, -(X4)0-1-OC(=Y4)R4a, -(X4)0-1-OC(=Y4)H, -(X4)0-1-OC(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-OP(=Y4)(OR4a)(OR4b), -SC(=Y4)OR4a 및 -SC(=Y4)N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a 및 R4b는, 각각의 경우 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴-C1 -4 알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2-4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y4는 O, NR4c 또는 S이고, 이때 R4c는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -6 알킬, C1-6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, -C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)C(=O)OC1 -6 알킬, -S(O)1-2C1 -6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-6 알킬, -N(C1 -6 알킬)S(O)1-2C1 -6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-6 알킬, -C(=NOH)C1-6 알킬, -C(=NOC1 -6 알킬)C1-6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-6 알킬, -OC(=O)OC1-6 알킬, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, -SC(=O)OC1-6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되고;
    R4 잔부는, 상기 고리 상에 존재하는 경우, 각각 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, -(X4)0-1-C(=Y4)R4a, -(X4)0-1-C(=Y4)H, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00267
    이 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00268

    상기 식에서, R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리의 질소 원자에 부착된 R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Y4는 O인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4가 메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 에틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 모노플루오로에틸 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00269
    가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R4는 -F, -Cl, -Br, -I, -(X4)0-1-CN, -(X4)0-1-NO2, -(X4)0-1-SF5, -(X4)0-1-OH, -(X4)0-1-NH2, -(X4)0-1-N(H)(R4a), -(X4)0-1-N(R4b)(R4a), -(X4)0-1-CF3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시 및 C1 -6 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X4는 C1 -4 알킬렌, C1 -4 할로알킬렌, C1 -4 헤테로알킬렌, C2 -4 알켄일렌 및 C2 -4 알킨일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 C1 -6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00271
    가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00272

    상기 식에서, R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리
    Figure pct00273
    가, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[2.1.0]펜탄, 바이사이클로[3.1.0]헥산, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.0]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로펜탈렌, 옥타하이드로-1H-인덴 및 데카하이드로나프탈렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 탄소환형 고리인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리가, 사이클로프로판, 사이클로부탄 및 사이클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의적으로 치환된 고리인, 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 3원 내지 10원 탄소환형 고리가 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00274

    상기 식에서,
    R4는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-(5원 내지 10원 헤테로아릴), -(X4)0-1-(3원 내지 7원 사이클로알킬), -(X4)0-1-S(O)1-2R4a 또는 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a이고, 이때 Y4는 O이고, R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 하이드록시, OR5a, -CN, -F, -Cl, -Br 및 -I로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R5가 수소, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, -F, -Cl 및 -Br으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, -OR1a, -SR1a, -N(H)(R1a), -N(R1a)(R1b), 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 모폴린, 호모모폴린, 피페리딘, 호모피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, -옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 노보난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, =O, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 헤테로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 다이알킬아미노, R1c-C(=O)-, -R1c-C(=O)N(H)-, R1c-C(=O)N(R1d)-, R1c-C(=O)O-, R1c-S(O)1-2-, R1c-S(O)1-2N(R1d)-, R1c-S(O)1-2N(H)-, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 페닐, 5원 및 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되고, 이때 R1c는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C5 -6 헤테로아릴, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 3원 내지 6원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1d는 수소, C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, RA1 치환기의 상기 5원 및 6원 헤테로아릴, 페닐, 3원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -SF5, -OH, -NH2, -CF3, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬아미노 및 C1 -4 다이알킬아미노로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되는, 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1이 피롤리딘-1-일, 페닐, 피페리딘-1-일, 피롤-1-일, 아제티딘-1-일, 모폴린-4-일, 호모모폴린-4-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵트-6-일, -8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 메틸, 아이소프로필, 아이소부틸, 사이클로프로필, 피라졸-1-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일, 3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일, 2-옥사-7-아자스파이로[4.4]노난-7-일, 2-옥사-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6-일, -N(H)R1a) 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 하이드록시에틸, 메톡시프로필, 에틸옥시프로필 및 하이드록시프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 상기 지방족 및/또는 방향족 부분은, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸트라이아졸-3-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 모폴리노카보닐, 모폴리노, 2-메틸-피리미딘-6-일, 6-메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일, 메틸아미노메틸카보닐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 0 내지 4개로 치환되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -F, -Cl, -Br, -I, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 헤테로알킬, C1 -6 알콕시, -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-N(H)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-N(R3b)C(=O)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)N(H)(R3a), -(X3)0-1-C(=O)NH2, -(X3)0-1-C(=O)N(R3a)(R3b) 및 티오펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R3이 티오펜이거나, R3a 및 R3b가 독립적으로 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질인 경우, 상기 티오펜, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬-C1 -4 알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬-C1 -4 알킬, 5원 및 6원 헤테로아릴, 5원 및 6원 헤테로아릴-C1 -4 알킬, C6 아릴, C6 아릴-C1 -4 알킬 또는 벤질은 0 내지 4개의 RA3 치환기로 치환되거나, 다르게는, 인접한 원자들 상에 위치하는 임의의 2개의 R3 치환기가 임의적으로 결합하여, 0 내지 4개의 R3a 치환기를 추가로 포함하는 티아졸 고리를 형성하고, m은 1 내지 4의 정수인, 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R3이, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -CN, 티엔일 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IIIa 내지 IIIs로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    상기 식에서,
    고리, n, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R3은 메틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -CN, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 클로로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1의 지방족 및 방향족 부분은 독립적으로, -F, -OH, =O, C1-4 알킬, C1 -4 할로알킬 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA1 치환기 0 내지 5개로 추가로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (R)-2-메틸-피롤리딘-1-일, (R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥스-2-일, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일, 2-메틸-피롤리딘-1-일, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일, 2-옥사-7-아자-스파이로[4.4]노느-7-일, 3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일, 3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일, 3-에톡시-아제티딘-1-일, 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 5,5-다이플루오로-2-아자-스파이로[3.3]헵트-2-일, 6,6-다이플루오로-3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일, 아제티딘-1-일, 부톡시, C(H2,OH)-CH2 -N(CH3)-, -Cl, 사이클로프로필, 에틸, 수소, 아이소프로폭시, 메틸, 메톡시, 옥사-2-아자-스파이로[3.4]옥트-2-일, 옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일 및 피롤리딘-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화학식 I의 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -(X3)0-1-CN, -(X3)0-1-NH2, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬 및 -(X3)0-1-3원 내지 7원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 (X3)은 CH2인, 화학식 I의 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 CF3, CH2NH2, CHF2, CN, 사이클로프로필, 수소, 메틸 및 OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화학식 I의 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(X4)0-1-(3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬), -(X4)0-1-C(=Y4)OR4a, -(X4)0-1-S(=Y4)1-2R4a 및 -(X4)0-1-C(=Y4)R4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R4a는 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 3원 내지 7원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X4는 CH2이고, Y4는 O이고; R4의 방향족 및 지방족 부분은 독립적으로, -OH 및 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 RA4 치환기 0 내지 4개로 추가로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 (S)-피페리딘-2-일-(C=O)-, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일-(C=O)-, C(CH3)3-O-(C=O)-, C(H2,OH)-CH2-, CH2FCH2-, 사이클로헥실-(C=O)-, CHF2CH2-, F3C-(C=O)-, F3C-CH2-, H3C-(C=O)-, 메틸, H3CO2S-, 옥세탄일 및 테트라하이드로-피란-4-일메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 없거나, 수소 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구조식
    Figure pct00278
    로 나타내어지는 고리가 아제티딘일, 사이클로부틸, 다이하이드로-2H-피란일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로-피란일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 표 1의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    [표 1]
    Figure pct00279

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    Figure pct00323

    Figure pct00324
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 중추 신경계(CNS) 뉴론에 투여하는 것을 포함하는, CNS 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    CNS 뉴론에 투여하는 것이 시험관 내에서 수행되는, 방법.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
    상기 방법이, 상기 화합물의 투여 후에 CNS 뉴론을 인간 환자에 그래프팅 또는 이식하는(grafting or implanting) 것을 추가로 포함하는, 방법.
  42. 제 39 항에 있어서,
    CNS 뉴론이 인간 환자 내에 존재하는, 방법.
  43. 제 39 항에 있어서,
    CNS 뉴론에 투여하는 것이, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중의 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  44. 제 39 항에 있어서,
    CNS 뉴론에 투여하는 것이, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내, 뇌 내, 병변 내, 근육 내, 안구 내, 동맥 내, 간질 주입(infusion) 및 이식된 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로로 수행되는, 방법.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적 약제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 투여가 JNK 인산화, JNK 활성 및/또는 JNK 발현을 감소시키는, 방법.
  47. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 투여가 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현을 감소시키는, 방법.
  48. 제 39 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 투여가 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현을 감소시키는, 방법.
  49. 신경변성 질환 또는 증상이 있거나 발달할 위험이 있는 환자에서 중추 신경계(CNS) 뉴론의 변성을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 하나 이상의 징후를 감소 또는 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  51. 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 제 49 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근무력증, 근육 이영양증(dystrophy), 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기(plexus) 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체(Lewy body) 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth)병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병(Pick's disease), 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  54. 제 49 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 하나 이상의 추가적 약제와 조합으로 투여되는, 방법.
  55. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여가 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현을 감소시키는, 화학식 I의 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여가 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현을 감소시키는, 화학식 I의 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  62. 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  63. 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여가 cJun 인산화, cJun 활성 및/또는 cJun 발현을 감소시키는, 용도.
  64. 중추 신경계(CNS) 뉴론 또는 이의 일부의 변성을 억제 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 방법은 상기 화합물을 CNS 뉴론에 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I의 화합물의 투여가 p38 인산화, p38 활성 및/또는 p38 발현을 감소시키는, 용도.
  65. 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 용도.
  66. 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서,
    상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비, 중증 근무력증, 근육 이영양증, 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병, 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  67. 신경변성 질환 또는 증상을 겪고 있는 환자에서 신경변성 질환 또는 증상의 진행을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서,
    상기 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고,
    상기 신경변성 질환 또는 증상이 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  68. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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