JP2015517547A - 置換ジピリジルアミン類及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜10員シクロアルキル及び3〜10員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3〜6員シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されており、ここで、R1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び3〜6員シクロアルキルからなる群より選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルからなる群より選択され、そして、RA1置換基の前記5〜6員ヘテロアリール、フェニル、3〜6員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されており;R2は、水素、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、−S−(フェニル)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3〜7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群より選択され、ここで、X3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R3a及びR3bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル及びベンジルからなる群より選択され;Y3は、O、NR3d又はSであり、ここで、R3dは、水素又はC1−6アルキルであり;R3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA3置換基でさらに置換されているか;あるいは、隣接原子上に位置する任意の2個のR3置換基は、場合により結合して、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含みかつ0〜4個のR3a置換基をさらに含む、5〜6員ヘテロアリール環を形成し;mは、0〜4の整数であり;構造:
によって表される環は、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員C結合複素環であるか、又は3〜10員シクロアルキル環であり、ここで、前記構造によって表される環は、1〜3個のR4基で場合により置換されており;R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−(6〜10員アリール)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;nは、0〜5の整数であり;R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、R5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;又は場合によりR4及びR5は、場合により結合して、5〜7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;R6は、独立して、水素、−F、Cl、Br、I、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルからなる群より選択される]
を有するが、但し、1286775−49−2、1268247−50−2、909291−41−4からなる群より選択されるケミカルアブストラクトサービス(CAS)登録番号を有する化合物;及びC結合環が1,3−ジオキソランである化合物は含まないものとする。
によって表される環が、式Iによって表される化合物の残部に連結している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−1,1−ジオキシド、チアジナン−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、場合により置換されているC結合4〜10員複素環である、E1、E2又はE3の化合物。
によって表される環が、以下:
[式中、R4置換基は、存在するならば、前記環中の炭素又は窒素原子に連結している水素原子と置き換わる]
からなる群より選択される、E1、E2、E3又はE4の化合物。
が、以下:
[式中、前記環の窒素原子に連結しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;そして、残部のR4は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される、E1、E2、E3、E4又はE5の化合物。
が、以下:
[式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される、E1、E2、E3、E4又はE5の化合物。
が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−1H−インデン及びデカヒドロナフタレンからなる群より選択される、場合により置換されている3〜10員炭素環である、E1、E2又はE3の化合物。
[式中、R4は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4a(式中、Y4は、Oである)である]
からなる群より選択される、E12の化合物。
[式中、R3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CN、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びメトキシからなる群より選択される]
からなる群より選択される従属式を有する、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15又はE16の化合物。
R1が、水素、クロロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bが、各々独立して、C1−6アルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−F、−OH、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルコキシからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されており;
R2が、水素であり;
mが、0又は1であり;
R3が、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及び−(X3)0−1−3〜7員シクロアルキルからなる群より選択され、そして、(X3)が、CH2であり;
nが、0又は1であり;
R4が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2R4a及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4aからなる群より選択され、ここで、R4aが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、X4が、CH2であり、そして、Y4が、Oであり;R4の芳香族及び脂肪族部分が、独立して、−OH及びC1−6アルキルからなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;
R5が、存在しないか、又は水素及び−CNからなる群より選択され;
R6が、水素であり;そして
構造:
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。
R1が、(R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル、(R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサ−2−イル、2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、3−エトキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3−メトキシ−アゼチジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、5,5−ジフルオロ−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、6,6−ジフルオロ−3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル、アゼチジン−1−イル、ブトキシ、C(H2,OH)−CH2−N(CH3)−、Cl、シクロプロピル、エチル、水素、イソプロポキシ、メチル、メトキシ、オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル、オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル及びピロリジン−2−オンからなる群より選択され;
R2が、水素であり;
mが、0又は1であり;
R3が、CF3、CH2NH2、CHF2、CN、シクロプロピル、水素、メチル及びOCHF2からなる群より選択され;
nが、0又は1であり;
R4が、(S)−ピペリジン−2−イル−(C=O)−、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル−(C=O)−、C(CH3)3−O−(C=O)−、C(H2,OH)−CH2−、CH2FCH2−、シクロヘキシル−(C=O)−、CHF2CH2−、F3C−(C=O)−、F3C−CH2−、H3C−(C=O)−、メチル、H3CO2S−、オキセタニル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルメチルからなる群より選択され;
R5が、存在しないか、又は水素及び−CNからなる群より選択され;
R6が、水素であり;そして
構造:
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。
によって表される環が、テトラヒドロ−ピラニルである、式Iの化合物を提供する。
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−2H−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Iの化合物を提供する。
A.定義
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、、特に指定のない限り、指定の数の炭素原子(すなわち、C1−8は、1〜8個の炭素を意味する)を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、1つ又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、1つ又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにより高級な相同体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、全体で3〜10個の数の環原子を有する炭化水素環系(すなわち、3〜10員シクロアルキル)を指し、3〜5員シクロアルキルでは、完全に飽和されているか、又は環の頂点間に1個の二重結合を有し、6員以上のシクロアルキルでは、飽和されているか、又は環の頂点間に2個以下の二重結合を有する。本明細書において使用されるように、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、また、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式C5−12アルカンなどの二環式、多環式及びスピロ環式の炭化水素環系を指すことを意味する。本明細書において使用されるように、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、それらのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことを意味する。
1つの態様において、本発明は、式(I):
[式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜10員シクロアルキル及び3〜10員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3〜6員シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されており、ここで、R1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び3〜6員シクロアルキルからなる群より選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルからなる群より選択され、そして、RA1置換基の前記5〜6員ヘテロアリール、フェニル、3〜6員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、−S−(フェニル)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3〜7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群より選択され、ここで、X3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R3a及びR3bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル及びベンジルからなる群より選択され;Y3は、O、NR3d又はSであり、ここで、R3dは、水素又はC1−6アルキルであり;R3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA3置換基でさらに置換されているか;あるいは、隣接原子上に位置する任意の2個のR3置換基は、場合により結合して、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含みかつ0〜4個のR3a置換基をさらに含む、5〜6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数であり;
構造:
によって表される環は、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員C結合複素環であるか、又は3〜10員シクロアルキル環であり、ここで、前記構造によって表される環は、1〜3個のR4基で場合により置換されており;
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−(6〜10員アリール)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;
nは、0〜5の整数であり;
R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、R5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;又は場合によりR4及びR5は、場合により結合して、5〜7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;
R6は、独立して、水素、−F、Cl、Br、I、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルからなる群より選択される]
で表される化合物を提供するが、但し、1286775−49−2、1268247−50−2、909291−41−4からなる群より選択されるケミカルアブストラクトサービス(CAS)登録番号を有する化合物;及びC結合環が1,3−ジオキソランである化合物は含まないものとする。
によって表される環は、式Iによって表される化合物の残部に連結している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−1,1−ジオキシド、チアジナン−1,1−ジオキシド、イソチアゾリジン−1,1−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロ−ピラン、オキセタン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、場合により置換されているC結合4〜10員複素環である。
によって表される環は、以下:
[式中、R4置換基は、存在するならば、前記環中の炭素又は窒素原子に連結している水素原子と置き換わる]
からなる群より選択される。
は、以下:
[式中、前記環の窒素原子に連結しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;そして
残部のR4は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される。
は、以下:
[式中、R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される。
は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−1H−インデン及びデカヒドロナフタレンからなる群より選択される、場合により置換されている3〜10員炭素環である。
[式中、R4は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4a(式中、Y4は、Oである)である]
からなる群より選択される。
[式中、R3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−CN、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びメトキシからなる群より選択される]
からなる群より選択される部分式を有する。
例示を目的として、スキーム1〜4に、本発明の化合物及び重要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するためにその他の合成経路を利用してもよいことが明らかであろう。下記のスキームに特定の出発物質及び試薬を記載し考察しているが、様々な誘導体及び/又は反応条件を与えるためにその他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることもできる。加えて、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
上記に与えられる1つ又は複数の化合物(又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ)に加えて、本発明は、また、式I又はその任意の従属式の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者(例えば、ヒト)において、DLK活性を阻害するために使用することができる。
別の態様において、本発明は、インビトロ(例えば、神経移植片(nerve graft)又は神経移植(nerve transplant))又はインビボ環境(例えば、患者において)において、インビトロ又はインビボ環境に存在するDLKと式Iの化合物又はそのある実施態様を接触させることによる、二重ロイシンジッパーキナーゼ(DLK)を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式Iの化合物又はそのある実施態様によるDLKシグナル伝達又は発現の阻害は、JNKリン酸化の下流の低下(例えば、JNK2及び/又はJNK3リン酸化の低下)、JNK活性の下流の低下(例えば、JNK2及び/又はJNK3活性の低下)、及び/又はJNK発現の下流の低下(例えば、JNK2及び/又はJNK3発現の低下)をもたらす。従って、本発明の方法に従って1つ又は複数の式Iの化合物又はそのある実施態様を投与することは、DLKシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼターゲットの活性の低下、例えば、(i)JNKリン酸化、JNK活性及び/もしくはJNK発現の低下、(ii)cJunリン酸化、cJun活性及び/もしくはcJun発現の低下、ならびに/又は(iii)p38リン酸化、p38活性及び/もしくはp38発現の低下をもたらしうる。
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ当業者に対して、本発明の化合物、組成物及び方法を作製及び使用するための指針を与える。本発明の特定の実施態様を記載しているが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び改変を行うことができることを理解されよう。
N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中、亜鉛末(2.03g、31.0mmol、1.70当量)を含有している100mLの丸底フラスコに、クロロトリメチルシラン(0.473mL、3.65mmol、0.200当量)及び1,2−ジブロモエタン(0.318mL、3.65mmol、0.200当量)を10分かけて加えた。次に、N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中の4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(2.88mL、25.6mmol、1.40当量)の溶液を、混合物に加えた。30分後、反応混合物をセライトで濾過し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(745mg、0.913mmol、0.0500当量)、ヨウ化第一銅(348mg、1.83mmol、0.100当量)及び2,6−ジクロロ−4−ヨード−ピリジン(5.00g、18.3mmol、1.00当量)を含有している丸底フラスコに加えた。次に、反応物を80℃に16時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄しながらセライトで濾過し、そして濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(30:70 酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、生成物を白色の固体として得た(3.00g、収率71%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.11 (s, 1H), 4.09 (dt, J= 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.77 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 4H)。
2,6−ジクロロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン(1.20g、5.20mmol、1.00当量)、2−アミノピリジン−4−カルボニトリル(620mg、5.20mmol、1.00当量)、炭酸セシウム(2.40g、7.20mmol、1.40当量)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(170mg、0.260mmol、0.0500当量)、及びトリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(120mg 0.130mmol、0.0250当量)を入れた25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で1,4−ジオキサン(10mL)を加えた。次に、反応物を80℃に16時間加熱し、その後混合物を室温に冷やし、酢酸エチル(15mL)で希釈し、そして水(2×15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40:60 酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た(892mg、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 10.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
2−((6−クロロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(50.0mg、0.159mmol、1.00当量)、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(44.3mg、0.318mmol、2.00当量)、ナトリウム tert−ブトキシド(94.4mg、0.953mmol、6.00当量)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(7.56mg、0.0159mmol、0.100当量)、及びクロロ−(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)− メチル−t−ブチルエーテル付加物(13.0mg、0.0159mmol、0.100当量)を、2−ドラムのバイアルに加えた。窒素でバイアルをパージした後、脱水テトラヒドロフラン(1.50mL)を加え、そして反応混合物を80℃で14時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル(3×3mL)で洗浄しながらセライトで濾過し、濃縮乾固した。逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%水酸化アンモニウムを用いた30:70 水/アセトニトリル)により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た(3.8mg、収率6.4%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H)。
丸底フラスコに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(534mg、5mol %)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(675mg、10mol %)及び炭酸セシウム(5.16g、15.9mmol)を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、そして2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリジン(1.83g、11.3mmol)を、続いて無水1,4−ジオキサン(22.6mL、0.5M)を注入する前に、窒素ガスでパージした。反応混合物を70℃で18時間撹拌し、その後室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により、2−[(4−クロロ−6−メチル−2−ピリジル)アミノ]ピリジン−4−カルボニトリルを黄色の固体として得た(1.61g、58%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。
バイアル中で、2−[(4−クロロ−6−メチル−2−ピリジル)アミノ]ピリジン−4−カルボニトリル(282mg、1.15mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(85.1mg、10mol %)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(374mg、1.73mmol)及び炭酸カリウム(478mg、3.46mmol)を検量した。窒素でパージした後、バイアルに、脱気した1,4−ジオキサン(2.3mL)及び脱気した水(1mL)を入れ、そして反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応は、RPLCにより測定したところわずかにしか進行しなかったので、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(約50mg)、さらに3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(374mg、1.73mmol)を加え、反応温度を100℃に上昇させ、そして再び一晩撹拌した。室温に冷やし、セライトに通して濾過した後、CH2Cl2ですすぎ、母液をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製して、2−((4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルを赤色の固体として得た(206mg、61%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 293。
THF(100mL、0.2M)中の2,4,6−トリクロロピリジン(4.65g、24.7mmol)及びテトラヒドロピラン−4−カルボニトリル(2.29g、20.6mmol)の撹拌した溶液に、窒素下、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(29mL、29mmol、THF中1.0M)を加え、5分後、冷却浴を取り外した。さらに40分撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液の添加により反応物をクエンチし、次に濃縮した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜70:30 ヘプタン類/EtOAc)により精製したが、カラム上の化合物の沈殿を防止させるために注意が必要であった。精製後、4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)テトラヒドロピラン−4−カルボニトリルを白色の固体として得た(3.75g、71%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 4H)。
丸底フラスコに、4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)テトラヒドロピラン−4−カルボニトリル(1.50g、5.83mmol)、2−アミノ−5−シアノピリジン(716mg、5.83mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(138mg、2.5mol %)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(187mg、5mol %)及び炭酸セシウム(2.66g、8.17mmol)を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後無水1,4−ジオキサン(23mL、0.25M)を注入した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、その後室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜50:50 ヘプタン類/EtOAc)により、2−((6−クロロ−4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルを無色の固体として得た(880mg、44%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 340。
方法Aの手順に従って、2−((6−クロロ−4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(50.0mg、0.147mmol)とアゼチジンを反応させて、目的化合物を無色の固体として得た(8.9mg、17%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 6H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 361。
エチル又はシクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩によるSuzuki-Miyaura反応に関する一般手順:
バイアルに、2−クロロピリジン(1.0当量)、パラジウム(II)アセタート(10mol %)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(15mol %)、カリウムトリフルオロボラート塩(1.2当量)及び炭酸セシウム(3当量)を入れ、窒素下でパージし、その後脱気したトルエン(0.2M)及び脱気した水(2M)を加えた。混合物を110℃で一晩撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をRPLCにより精製して、目的化合物を得た。
上述の一般的なSuzuki-Miyauraの手順に従って、シクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩を2−((6−クロロ−4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(50.0mg、0.147mmol)と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た(8.1mg、16%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 1.05 - 0.92 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 346。
メチルボロン酸によるSuzuki-Miyaura反応に関する一般手順:
バイアルに、2−クロロピリジン(1.0当量)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mol %)、メチルボロン酸(2当量)、及び炭酸セシウム(3当量)を入れ、窒素下でパージし、その後脱気したトルエン(0.2M)及び脱気した水(2M)を加えた。混合物を110℃で一晩撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をRPLCにより精製して、目的化合物を得た。
上述の一般的なSuzuki-Miyauraの手順に従って、2−((6−クロロ−4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(50.0mg、0.147mmol)を反応させて、目的化合物を無色の固体として得た(17.7mg、38%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 320。
バイアルに、2−[(6−クロロ−4−テトラヒドロピラン−4−イル−2−ピリジル)アミノ]ピリジン−4−カルボニトリル(51.1mg、0.162mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.5mg、10mol %)、メチルボロン酸(20.0mg、0.325mmol)、及び炭酸カリウム(68mg、0.49mmol)を入れ、窒素下でパージし、その後、脱気した1,4−ジオキサン(1.6mL)及び脱気した水(0.5mL)を加えた。混合物を100℃で19時間撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過し、そしてブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をRPLCにより精製して、2−((6−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルを白色の固体として得た(4.1mg、9%);ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 295。
窒素雰囲気下、亜鉛末(4.06g、62.1mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)に懸濁し、トリメチルシリルクロリド(0.946mL、7.30mmol)と1,2−ジブロモエタン(0.636mL、7.30mmol)の混合物を、10分かけて注意深く加えた。さらに15分間撹拌した後、N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヨードピペリジン(16.74g、51.11mmol)の溶液を30分かけて加え、そして撹拌をさらに30分間続けた。解放大気中で、この混合物をセライトに通してできるだけ速く濾過し、少量のN,N−ジメチルアセトアミドですすいだ。得られた黄色の溶液を、別個に調製したN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)中の[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.35g、1.83mmol)、ヨウ化銅(I)(695mg、3.65mmol)及び2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(10.0g、36.5mmol)の窒素でフラッシュした懸濁液中に注入し、そしてこの混合物を80℃で16.5時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をEtOAcと水で希釈し、そして分配した。セライトでの濾過は、エマルションを分けるのに必要であり、これに続いて、有機物を水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させた。揮発物を除去した後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜70:30 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、tert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た(7.49g、62%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
丸底フラスコに、tert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.01g、3.04mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63mg、2.5mol %)、メチルボロン酸(188mg、3.04mmol)、及び炭酸カリウム(1.27g、9.12mmol)を入れ、窒素下でパージし、その後、脱気した1,4−ジオキサン(6.1mL)及び脱気した水(2.1mL)を加えた。混合物を80℃で2時間、90℃で19時間撹拌し、次に、別のアリコートの[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(63mg、2.5mol %)を加えた後、90℃で28時間撹拌した。次に、混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜80:20 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、最初に溶離し、回収したtert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラートとともに、tert−ブチル 4−(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た(345mg、37%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
バイアルに、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(104mg、10mol %)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(65.8mg、10mol %)、炭酸セシウム(503mg、1.54mmol)、2−アミノ−5−シアノピリジン(163mg、1.32mmol)及びtert−ブチル 4−(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラート(343mg、1.10mmol)を入れた。窒素でパージした後、無水1,4−ジオキサン(2.2mL、0.5M)を注入し、そして混合物を105℃で19時間撹拌した。濃縮乾固した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜65:35 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、tert−ブチル 4−(2−((4−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−6−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを白色の固体として得た(280mg、64%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 394。
CH2Cl2(2.2mL)中のtert−ブチル 4−(2−((4−シアノピリジン−2−イル)アミノ)−6−メチルピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(216mg、0.550mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.1mL)を加え、撹拌を2時間保持した。濃縮乾固して、2−((6−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(1H NMRにより1×TFA塩)を黄色の固体として得た(224mg、>99%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 294。
無水THF(0.8mL)中の2−((6−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル モノ−TFA塩(33.8mg、0.0830mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24μL、0.17mmol)、続いて3−オキセタノン(8.0μL、0.12mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(55mg、0.25mmol)を導入した。さらに17時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。このようにして得られた残留物をRPLCにより精製して、2−((6−メチル−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルを無色の固体として得た(9.5mg、34%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H), 4.45 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 350。
アシル化/スルホニル化に関する一般手順:
無水CH2Cl2(0.9mL)中の2−((6−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル モノ−TFA塩(34.9mg、0.0857mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.0mg、10mol %)の溶液に、トリエチルアミン(36μL、0.26mmol)、続いてアシル化/スルホニル化無水物(0.128mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機物をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮乾固した。得られた残留物をRPLCにより精製して、標記化合物を得た。
メタンスルホン酸無水物(23mg、0.128mmol)を用いて、一般的なアシル化/スルホニル化の手順に付すことにより、2−((6−メチル−4−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルが無色の固体として生じた(9.7mg、30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 372。
無水酢酸(13μL、0.128mmol)を用いて、上述の一般的なアシル化/スルホニル化の手順に付すことにより、2−((4−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−6−メチルピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルが無色の固体として得られた(10.9mg、38%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 336。
トリフルオロ酢酸無水物(18μL、0.128mmol)を用いて、上述の一般的なアシル化/スルホニル化の手順に付すことにより、2−((6−メチル−4−(1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルが無色の固体として生じた(11.5mg、35%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 390。
丸底フラスコに、tert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラート(3.64g、11.0mmol)、2−アミノ−4−シアノピリジン(1.35g、11.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(259mg、2.5mol %)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(328mg、5mol %)及び炭酸カリウム(2.13g、15.4mmol)を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後、無水1,4−ジオキサン(22mL、0.5M)を注入した。反応混合物を80℃で17時間撹拌し、その後、室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜60:40 ヘプタン類/EtOAc)により、tert−ブチル 4−[2−クロロ−6−[(4−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−4−ピリジル]ピペリジン−1−カルボキシラートを無色のフィルムとして得た(1.745g、38%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
CH2Cl2(17mL)中のtert−ブチル 4−[2−クロロ−6−[(4−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−4−ピリジル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.745g、4.216mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(8.4mL)を加え、室温に温めた。1時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固して、TFA塩を白色の固体として得、これを無水THF(17mL)に再懸濁し、そしてトリエチルアミン(3.0mL、21mmol)と3−オキセタノン(0.40mL、6.3mmol)の処置に付した。1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.82g、12.7mmol)を加え、そして撹拌を16.5時間続けた。反応混合物は、この時点で白色の塊の固体であり、これをCH2Cl2に溶解し、半飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(100:0〜90:10 CH2Cl2/MeOH)の精製に付すことにより、2−((6−クロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリルが白色の固体として生じた(1.247g、2工程で80%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (br s, 1H), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 370。
第二級アミンのBuchwald-Hartwig反応に関する一般手順:
バイアル中で、2−クロロピリジン(1.0当量)、アミン(通常HCl塩として、3当量)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2−アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)メチル−t−ブチルエーテル付加物(10mol %)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(10mol %)及びナトリウムtert−ブトキシド(6当量)を検量し、そして窒素下でパージし、その後、無水THF(0.1M)を加えた。混合物を90℃で一晩撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮乾固した後、反応残留物をRPLCにより精製して、最終化合物を得た。
上述の一般的なBuchwald-Hartwigの手順に従って、アゼチジンを2−((6−クロロ−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル(40mg、0.11mmol)と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た(19.8mg、47%);1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 391。
工程1: 4−ジフルオロメチル−ピリジン−N−オキシド
0℃で、CH2Cl2(77mL、0.5M)中の4−ジフルオロメチルピリジン(5.00g、38.7mmol)の撹拌した溶液に、77%メタ−クロロペル安息香酸(10.7g、46.5mmol)を加え、氷浴を取り外し、そして撹拌を20.5時間続けた。反応混合物を濃縮乾固し、そして反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により精製して、4−ジフルオロメチル−ピリジン−N−オキシドを無色の固体として得た(5.62g、>99%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 55.7 Hz, 1H)。
DCE(100mL、0.33M)中の4−ジフルオロメチル−ピリジン−N−オキシド(4.95g、34.1mmol)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム へキサフルオロホスファート(20.7g、44.3mmol)、トリエチルアミン(15.6mL、111mmol)、及び無水tert−ブチルアミン(4.6mL、43mmol)の懸濁液を、圧力管中で密閉し、100℃で3.5時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、続いて濃縮し、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜80:20 ヘプタン類/EtOAc)により精製して、N−tert−ブチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを黄色の液体として得た(4.43g、65%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.28 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
N−tert−ブチル−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(4.43g、22.1mmol)、トリエチルシラン(7.28mL、44.2mmol)及びトリフルオロ酢酸(22.1mL、1M)を含有しているフラスコに、還流冷却器を取り付けた。反応混合物を90℃で21時間撹拌し、次に、室温に冷やした後、濃縮乾固し、そしてCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液に分配した。相を分離した後、水層をCH2Cl2で再抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮して、4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミンを明褐色の固体として得た(3.16g、>99%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.33 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H)。
CH2Cl2(17mL)中のtert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.84g、8.57mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(8.4mL)を加え、そして室温に温めた。1時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固して、TFA塩を白色の固体として得、これを無水THF(34mL)に再懸濁し、そしてトリエチルアミン(6.0mL、43mmol)と3−オキセタノン(0.82mL、13mmol)の処置に付した。30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.73g、25.7mmol)を加え、そして撹拌を2時間続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥させた。濃縮により、十分に純粋な2,6−ジクロロ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]ピリジンをベージュ色の固体として与えた(2.67g、2工程で>99%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 4H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H)。
丸底フラスコに、2,6−ジクロロ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−4−ピペリジル]ピリジン(1.00g、3.48mmol)、4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(502mg、3.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82.2mg、2.5mol %)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(125mg、6mol %)及び炭酸セシウム(1.59g、4.87mmol)を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後、無水1,4−ジオキサン(14mL、0.25M)を注入した。反応混合物を80℃で22時間撹拌し、その後、室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(100:0〜95:5 CH2Cl2/MeOH)により、6−クロロ−N−(4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミンを無色の固体として得た(1.06g、77%);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 6H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 395。
大きなCEMマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(12.0mL)及び水(3.0mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨード−ピリジン(1.0g、3.7mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(1.4g;4.4mmol)、炭酸カリウム(1.0g、7.3mmol)、及びPd(dppf)Cl2DCM(300mg、0.37mmol)の混合物に蓋をし、N2で脱気し、そして油浴中で90℃で一晩加熱した。それを水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせたEtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上で濃縮した。それを、40gのカラム、0〜15% EtOAc/ヘプタンで溶離したカラムクロマトグラフィー(ISCO0)により精製して、標記化合物670mg(56%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 330 (M+H+)。
ガラスのバイアル中のtert−ブチル 4−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(395mg、1.20mmol)及び2−(メチルアミノ)エタノール(3.5mL、44mmol)の溶液を、油浴中で100℃で4時間加熱した。冷却した後、それを水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせたEtOAcをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、橙色のシロップを得た。それをさらに精製することなく次工程に付した。LC-MS: m/z = 367 (M+H+)。
小さなCEMマイクロ波バイアル中の1,4−ジオキサン(3.0mL)中のtert−ブチル 4−(2−クロロ−6−(2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ)−4−ピリジル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシラート(220mg、0.60mmol)、4−メチルピリジン−2−アミン(71.13mg、0.66mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(86.2mg、0.90mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル(34.9mg、0.075mmol)、及びRuPhos パラジウム(II)フェネチルアミンクロリド(43.6mg、0.06mmol)の混合物に蓋をし、N2で脱気し、そしてマイクロ波中で120℃で15分間加熱した。それをセライト上で濃縮し、12gのカラム、0〜5% MeOH/DCMで溶離したカラムクロマトグラフィー(ISCO)により精製して、標記化合物135mg(51%)を黄色のガム状物として得た。LC-MS: m/z = 440 (M+H+)。
tert−ブチル 4−(2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−6−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(130mg、0.29mmol)を、MeOH(50mL)に溶解した。得られた溶液を、40bar下、10% Pd/Cカートリッジを用い、1mL/分で30℃で溶離したH-Cube水素化反応器中で2回水素化した。得られた混合物を、50bar下、1mL/分で30℃で再び3回水素化した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物100mg(76%)を清澄な黄色のガム状物として得た。それをそのまま次工程に付した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.30 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 442 (M+H+)。
DCM(1.0mL)中のtert−ブチル 4−(2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)−6−(4−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.22mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(3.0mL、12mmol)中の塩化水素(4mol/L)を加えた。得られた結果物を、室温で3時間撹拌した。それをHPLCにより精製して、標記化合物37mg(48%)を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H)。LC-MS: m/z = 342 (M+H+)。
N−メチルピロリジノン(2.3mL)中の3,3−ジフルオロピリジン塩酸塩(533mg、3.72mmol、3.18当量)、tert−ブチル 4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、1.17mmol、1当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.23mL、7.03mmol、6.00当量)の溶液を、マイクロ波(CEM)中で130℃で1.5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(2×20mL)で洗浄した。水性の洗浄液を、酢酸エチル(25mL)で抽出した。合わせた有機相を水(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1 ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、生成物を清澄な油状物として得た(220mg、収率47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3), : 6.51 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.42-2.58 (m, 3 H), 1.78 (m, 2 H), 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル 4−(2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.220g、0.547mmol、1当量)の氷冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した(25mmHg)。得られた残留物を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。オキセタン−3−オン(0.112mL、1.10mmol、2.00当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(366mg、1.64mmol、3.00当量)を、溶液に24℃で順次加えた。35分後、反応混合物を酢酸エチル(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)に分配した。有機物を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2 ジクロロメタン/メタノール+0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、生成物を清澄な油状物として得た(166mg、収率85%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6.54 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.38-2.52 (m, 3 H), 1.72-1.94 (m, 6 H)。
50mLの回収フラスコに、1,4−ジオキサン中の2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン(216mg、0.603mmol、1当量)、2−アミノ−4−シアノピリジン(122mg、1.03mmol、1.70当量)、炭酸セシウム(399mg、1.22mmol、2.03当量)を入れ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg、0.031mmol、0.051当量)を加えた。反応フラスコに、マイクロ還流冷却器を取り付け、反応混合物を窒素下、還流で13時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして水(10mL)で洗浄した。有機物を分離し、水性の洗浄液をさらに酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%メタノール+0.1%水酸化アンモニウム)により精製して、生成物を黄色の固体として得た(205mg(収率77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 9.72 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 4 H)。m/z (ESI-pos) M+1 = 441
DMF(1.0mL)中の6−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−4−(4−ピペリジル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン塩酸塩(90mg、0.203mmol)とDIPEA(0.143mL、0.814mmol、4.0当量)の混合物に、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.022mL、0.305mmol、1.5当量)を加え、室温で一晩撹拌した。さらに1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.044mL、0.610mmol、3当量)及びDIPEA(0.286mL、1.628mmol、8当量)を加え、室温でさらに48時間撹拌した。それをHPLCにより精製して、生成物41.2mg(44.8%)をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 452 (M+H+)。
1,4−ジオキサン(6mL)及び水(2mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨード−ピリジン(500mg、1.826mmol)、tert−ブチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロピロール−1−カルボキシラート(646.7mg、2.191mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(510mg、3.651mmol、2当量)、及びPD(dppf)Cl2DCM(223.6mg、0.274mmol、0.15当量)の混合物に、大きなCEMバイアル中で蓋をし、N2で脱気し、油浴中で65℃で一晩加熱した。それを水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。40gのカラム、0〜10% EtOAc/ヘプタンで溶離したカラムクロマトグラフィー(ISCO)により精製して、生成物304mg(52.8%)を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 0.5H), 7.22 (s, 0.5H), 7.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 316 (M+H+)。
無水アルコール(12mL)中のtert−ブチル 3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2,5−ジヒドロピロール−1−カルボキシラート(126mg、0.399mmol)と5% Rh/C(20mg)の混合物を、N2でパージし、次にH2(バルーン)/真空(3×)を用いて装填し、H2バルーン下で一晩撹拌した。それをN2でパージし、セライトに通して濾過し、MeOHでセライトを洗浄し、真空下で濃縮して、生成物121mg(95.4%)を清澄なガム状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に付した。LC-MS: m/z = 318 (M+H+)。
標記化合物は、実施例4に記載したとおりの一般手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 470 (M+H+)。
クロロホルム(3.0mL)中の1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸(39.79mg、0.315mmol、1.5当量)、HOBT(57.42mg、0.420mmol、2.0当量)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(81.46mg;0.420mmol、2.0当量)の混合物に、6−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−4−ピロリジン−3−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン塩酸塩(90mg、0.210mmol)、続いてDIPEA(0.148mL、0.841mmol、4.0当量)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。それをDCM(10mL)で希釈し、10%クエン酸と1N NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そしてHPLCにより精製して、生成物16.1mg(15.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 - 4.09 (m, 3H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 500 (M+H+)。
標記化合物を、[4−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミンの合成において記載したとおりの一般手順により調製した。LC-MS: m/z = 349 (M+H+)。
メタノール(3.0mL)中の2−[[6−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]−4−ピロリジン−3−イル−2−ピリジル]アミノ]ピリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(160mg、0.415mmol)の溶液に、テトラヒドロピラン−4−カルボアルデヒド(0.086mL、0.831mmol、2.0当量)を加えた。それを50℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(278.2mg、1.247mmol、3.0当量)を数回に分けて加えた。3時間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(278.2mg、1.247mmol、3.0当量)を加え、室温でさらに一晩撹拌した。それを1N NaHCO3でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そしてHPLCにより精製して、生成物15.5mg(8.3%)を黄色のガム状物として得た。LC-MS: m/z = 447 (M+H+)。
脱水テトラヒドロフラン(350mL)中のピペリジン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(200g、0.78mol、1当量)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1010mL、1.01mol、1.3当量)の1M溶液を窒素雰囲気下、0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、脱水テトラヒドロフラン(350mL)中の2−クロロ−4−ヨードピリジン(199.2g、0.83mol)の溶液に窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間保持し、TLC(酢酸エチル/石油エーテル;1/5)によりモニターした。水(260mL)中の塩化アンモニウム(34.8g)の溶液を、注意深く加えた。形成された2つの層を、分離漏斗で分離した。有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた暗色の油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物の1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラートを得た(90g、収率32%)。
エタノール(75mL)中の化合物 1−tert−ブチル 4−エチル 4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(50g、0.14mols、1当量)の混合物に、10% NaOHの溶液500mLを加えた。混合物を2時間還流した。反応物をTLC(酢酸エチル/石油エーテル;1/5)によりモニターし、冷却し、最初の量の半分に濃縮し、そしてメチル tertブチルエーテル(3×150mL)で抽出した。水層を、3M塩酸でpH=4に酸性化し、そしてジクロロメタン(2×350mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮して、粗生成物 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸を得た(42g、91% 粗)。粗生成物を、工程Cにそのまま用いた。
工程Bからの純粋な化合物 1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(42g、0.12mols、1当量)を、トルエン(250mL)に溶解し、そして110°で4時間加熱した。反応物をTLC(酢酸エチル/石油エーテル;1/5)によりモニターした。一旦完了したら、混合物を濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル;1/20)により精製して、tert−ブチル 4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た(31g、87%)。
アンモニア(250mL)中のtert−ブチル 4−(2−クロロピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(24g、0.08mol、1当量)の撹拌した溶液に、酸化銅(I)(5g、0.03mols、0.4当量)を加え、そして2.2MPaのアンモニア下、200℃で10時間撹拌した。反応物を、LC−MSによりモニターして完了させた。混合物を冷却し、ジクロロメタン(5×250mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、次に濃縮して、化合物 4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミンを得た(8.5g、36%)。
テトラヒドロフラン(100mL)中の化合物 4−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン(8.5g、0.05mols、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(5g、0.05mols、1当量))及びジ−tert−ブチルジカルボナート(5.3g、0.025mols、0.5当量))を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、TLC(ジクロロメタン/メタノール;10/1)によりモニターして完了させ、濃縮し、そしてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン;10/1)により精製して、tert−ブチル 4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た(5.2g、収率38%)。
20mlのスクリューキャップバイアルに、2−ブロモ−5−メチル−ピリジン(50mg、0.3mmols、1当量)、(tert−ブチル 4−(2−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(113mg、0.4mmols、1.4当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(40.3mg、0.40mMols、1.4当量)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(25.7mg、0.045mmols、0.15当量)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26.8mg、0.03mmols、0.1当量)を入れた。内容物を無水ジオキサン5mlに溶解し、蓋をし、10秒間ボルテックスし、そして80℃で18時間振とうした。粗物質を濾過し、濃縮し、そして酢酸エチル(10ml)に溶解し、水(一回)、ブライン(一回)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮し、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、そして塩化水素ガスを30秒間通して泡立てた。完了するまで、反応物を振とうし(45分)、そして濃縮した。無水ジメチルホルムアミド(3ml)中の粗物質の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸(44.7mg、0.36mmols、1.2当量)、トリエチルアミン(91mg、0.9mmols、3当量)、そして最後にO−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート(167mg、0.42mmols、1.4当量)を加えた。バイアルに蓋をし、45℃で18時間振とうした。混合物を濃縮し、酢酸エチル(10ml)に溶解し、そして1N水酸化ナトリウム(一回)、水(一回)、ブライン(一回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を蒸発乾固させ、ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、そして逆相HPLC(塩基性条件)により精製して、シクロヘキシル(4−(2−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)ピペリジン−1−イル)メタノンを得た(47.4mg、収率42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.75-6.72 (m, 3H), 4.65 - 3.69 (m, 3H), 3.07 - 2.58 (m, 5H), 1.93 - 1.24 (m, 11H)。
脂肪族アルコールによるBellerエーテル化に関する一般手順:
バイアルに、2−クロロピリジン(1.0当量)、パラジウム(II)アセタート(5mol %)、5−ジ(1−アダマンチルホスフィノ)−1−(1,3,5−トリフェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール(10mol %)、及び炭酸セシウム(1.5当量)を入れ、窒素下でパージした後、無水の脱気した脂肪族アルコール(3当量又は過剰量)及び脱気したトルエン(0.25M)を加えた。混合物を110℃で一晩撹拌し、次にCH2Cl2で希釈し、セライトに通して濾過し、CH2Cl2ですすいだ。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得た反応残留物をRPLCにより精製して、目的化合物を得た。
一般的なBellerエーテル化の手順に従って、n−ブタノール(3当量)を6−クロロ−N−(4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−4−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミン(50.0mg、0.127mmol)と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た(17.0mg、31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 433。
DMA(8.3mL、88.5mmol)中の亜鉛(3.56g、3.0当量、53.1mmol)の懸濁液に、1,2−ジブロモエタン(0.37mL、0.24当量、4.25mmol)、続いてTMSクロリド(0.55mL、0.24当量、4.25mmol)を加えた。反応が停止した後、DMA(6.6mL、70.8mmol)中の1−boc−3−(ヨード)アゼチジン(11.3g、2.2当量、39.0mmol)の溶液を滴下した。25℃で30分、次に50℃で2時間後、LCMSはm/z 228ピークを示さなかった。混合物を、DMA(16.5mL、177mmol)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(5.00g、17.7mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン付加物(738mg、0.050当量、0.885mmol)及びヨウ化第一銅(337mg、0.10当量、1.77mmol)の懸濁液に滴下して移した。DMA(16.5mL、177mmol))を用いてフラスコをすすいだ。全ての反応混合物を、油浴中で80℃で4時間保持した。DMAを真空下、60℃で除去し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン類)により精製して、標記化合物1.73gを得た(54%は変換に基づいて)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 7.23 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 157.03, 156.08, 151.09, 121.24, 80.24, 55.31, 32.48, 28.32。LCMS: m/z 303 (M+H)。
マイクロ波バイアル中で、NMP(3.0mL、31mmol)中のtert−ブチル 3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(1−a、472mg、1.557mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(1.12g、5.0当量、7.784mmol)の懸濁液に、DIPEA(1.90mL、7.0当量、10.90mmol))を加え、そして反応物を、マイクロ波の機械中で140℃で30分間、次に150℃で30分間保持した。LCMSは95%を超える変換を示した。粗物質を、さらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 374 (M+H)。
1,4−ジオキサン(5.3mL、62.28mmol)中のtert−ブチル 3−[2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−4−ピリジル]アゼチジン−1−カルボキシラート(1−b、582mg、1.557mmol)、Pd2(dba)3(147mg、0.10当量、0.1557mmol)、XantPhos(186mg、0.20当量、0.3114mmol)、2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(765mg、3.0当量、4.671mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2.03g、4.0当量、6.228mmol)を加え、そして反応物を150℃で60分間保持した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄色の粉末917mgを得た(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンが混入)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS: m/z 500 (M+H)。
ジオキサン(6.0ml、70.30mmol)中のtert−ブチル 3−[2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−6−[[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]アミノ]−4−ピリジル]アゼチジン−1−カルボキシラート(1−c、918mg、1.562mmol)の溶液に、ジオキサン(16.0mL、40当量、62.49mmol)中の塩化水素(4.0mol/l)を加え、そして反応物を25℃で4時間保持した。反応物を、NaHCO3によりpH9に中和し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を蒸発させた後、粗物質をさらに精製することなく用いた。LCMS: m/z 400(M+H)。
ジクロロメタン(2mL、31.0mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.47mL、6.0当量、2.704mmol)中の4−(アゼチジン−3−イル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(1−d、180mg、0.4507mmol)及びDMAP(5.6mg、0.1当量、0.04507mmol)の溶液に、無水酢酸(0.22mL、5.0当量、2.253mmol)を加え、そして褐色の溶液を25℃で2時間撹拌した。DCMを除去し、そして粗物質をHPLC精製に付して、オフホワイトの粉末9.5mg(4.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (デルタ) 9.99 - 9.83 (s, 1H), 8.74 - 8.62 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.55 (s, 1H), 6.15 - 5.96 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 442 (M+H)。
ジクロロメタン(2mL、31.0mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.55mL、6.0当量、3.155mmol)中の4−(アゼチジン−3−イル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(1−d、210mg、0.5258mmol)及びDMAP(6.5mg、0.1当量、0.05258mmol))の溶液に、塩化メシル(0.125mL、3.0当量、1.577mmol)を滴下し、そして暗褐色の溶液を25℃で2時間撹拌した。DCMを除去し、粗物質をHPLC精製に付して、黄色の粉末17.5mg(7.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (デルタ) 10.02 - 9.89 (s, 1H), 8.75 - 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (s, 1H), 6.30 - 5.92 (s, 1H), 4.38 - 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 - 2.94 (s, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 1H)。LCMS: m/z 478 (M+H)。
1,4−ジオキサン(3.0mL、35mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.26mL、3.0当量、1.502mmol)中の4−(アゼチジン−3−イル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(1−d、200mg、0.5008mmol)の溶液に、3−オキセタノン(219mg、6.0当量、3.005mmol)を加え、そして反応物を50℃で1.5時間撹拌した。反応物を冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(447mg、4.0当量、2.003mmol)を数回に分けて加えた。反応物を25℃で一晩撹拌した。粗物質をHPLC精製に付して、白色の粉末7.5mg(3.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (デルタ) 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.75 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 6.4, 6.0 Hz, 4H), 3.54 (p, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H)。LCMS: m/z 456 (M+H)。
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(500mg、1.77082mmol)、3−ピリジルボロン酸ピナコールエステル(487mg、1.3当量、2.30207mmol)、PCy3(112mg、0.22当量、0.389581mmol)、及びPd2(dba)3(84mg、0.050当量、0.0885411mmol)を、アセトニトリル(13mL、140当量、247.915mmol)及びK3PO4(1.27M、1.95mL、1.4当量、2.47915mmol)中で混合し、そして反応物を110℃で2時間保持した。ブライン及び10%クエン酸を使用してpHを約8に調整した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー(0〜70% EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄色の粉末367mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 151.45, 151.24, 150.72, 148.02, 134.40, 131.63, 123.96, 120.75。LCMS: m/z 225 (M+H)。
マイクロ波バイアル中で、NMP(1.0mL、10mmol)中の2,6−ジクロロ−4−(3−ピリジル)ピリジン(48mg、0.21327mmol)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(153mg、5.0当量、1.0663mmol)の溶液に、DIPEA(0.26mL、7.0当量、1.4929mmol)を加え、そして反応物を、マイクロ波の機械中で140℃で60分間、次に150℃で20分間保持したが、変換が95%を超えたことをLCMSは示した。粗物質をさらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 296 (M+H)。
1,4−ジオキサン(2.4mL、130当量、27.70mmol)中の2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−4−(3−ピリジル)ピリジン(2−b、63mg、0.2131mmol)、2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(70mg、2.0当量、0.4261mmol)、XantPhos(25mg、0.20当量、0.04261mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.10当量、0.02131mmol)の混合物に、炭酸セシウム(208mg、3.0当量、0.6392mmol)を加え、そして反応物を180℃で90分間保持した。粗物質を水で希釈し、そして抽出をEtOAcで行った。有機層を蒸発させた後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘプタン)により精製して、褐色の固体60mg(2工程後67%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H)。LCMS: m/z 422 (M+H)。
メタノール(5ml、100mmol)中の6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−4−(3−ピリジル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(2−c、320mg、0.7594mmol)の懸濁液に、臭化ベンジル(0.46ml、5.0当量、3.797mmol)を加え、そして反応物を60℃で一晩保持した。MeOHをできる限り除去した。エチルエーテル(3×10mL)を使用して過剰なBnBrを洗い流した。残った固体を、さらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 512 (M+)。
メチルアルコール(12ml、300当量、292.7mmol)中の4−(1−ベンジルピリジン−1−イウム−3−イル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(2−d、500mg、0.9756mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(225mg、6.0当量、5.853mmol)を各30分の間隔で3回に分けて加え、そして反応物を25℃で4時間撹拌した。反応物をクエン酸(10%水溶液)によりクエンチし、そしてEtOAcで3回抽出した。有機層を蒸発させた後、粗褐色の固体をさらに精製することなく用いた。LCMS: m/z 516 (M+H)。
メタノール(20ml、500mmol)及び酢酸エチル(20ml、204mmol)中の4−(1−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−5−イル)−6−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ピリジン−2−アミン(250mg、0.4850mmol)と水酸化パラジウム担持活性炭(85mg、0.25当量、0.1212mmol)の懸濁液に、バルーンでH2を入れた。反応物を48時間撹拌し続けたが、オレフィンが減少したことをLCMSは示した。触媒を濾別し、そして新たな分の触媒を補充し、続いて酢酸(0.556mL、20当量、9.699mmol)を加えた。反応物をH2バルーンで一晩撹拌した。LCMSは、m/z 442及び456の両方を示した。触媒を濾別し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をHPLC精製に付して、オフホワイトの粉末4.7mg(4.4%)を得た。LCMS: m/z 442 (M+H)。
DLK TR−FRETアッセイ:キナーゼ反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、0.01% Triton X-100、0.01%ウシγ−グロブリン、2mM DTT、10mM MgCl2及び1mM EGTA)中の、5nM N末端GSTタグ化DLK(触媒ドメインアミノ酸1〜520)(Carna Bioscience)、40nM N末端HISタグ化MKK4 K131M基質及び30μM ATPを含有するDLKキナーゼ反応物(20μL)と20uMから開始し1:3段階希釈した試験化合物を、384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer)中、周囲温度で60分間インキュベートした。キナーゼ反応物をクエンチし、リン酸化したMKK4を検出するために、検出緩衝液(25mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、100mM EDTA、0.01% Tween-20及び200mM KF)中、ユーロピウムクリプタート(Cisbio)で標識した2nMの抗リン酸化MKK4及びD2(Cisbio)で標識した23nMの抗HISを含有する15μLのTR−FRET抗体混合物を反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で3時間インキュベートし、EnVisionマルチラベルプレートリーダー(Perkin-Elmer)にてPerkin-Elmer製のLANCE/DELFIA Dual Enhラベル(励起フィルター:UV2(TRF)320ならびに発光フィルター:APC665及びユーロピウム615)を使用してTR−FRETを検出した。表1に示される式Iの化合物は、DLKキナーゼを以下の表Bに与えるKisで阻害した。
Claims (68)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜10員シクロアルキル及び3〜10員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3〜6員シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されており、ここで、R1cは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び3〜6員シクロアルキルからなる群より選択され、R1dは、水素、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルからなる群より選択され、そして、RA1置換基の前記5〜6員ヘテロアリール、フェニル、3〜6員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルは、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されており;
R2は、水素、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルからなる群より選択され;
R3は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NO2、−(X3)0−1−SF5、−(X3)0−1−OH、−(X3)0−1−NH2、−(X3)0−1−N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−CF3、−S−(フェニル)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X3)0−1−3〜7員シクロアルキル、−(X3)0−1−3〜7員ヘテロシクロアルキル、−(X3)0−1−5〜6員ヘテロアリール、−(X3)0−1−C6アリール、−(X3)0−1−C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)N(R3a)(R3b)、−(X3)0−1−C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−C(=Y3)OH、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)(R3a)、−(X3)0−1−N(H)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−N(R3b)C(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(H)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−N(R3b)S(=Y3)1−2R3a、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(H)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−S(=Y3)1−2NH2、−(X3)0−1−C(=Y3)R3a、−(X3)0−1−C(=Y3)H、−(X3)0−1−C(=NOH)R3a、−(X3)0−1−C(=NOR3b)R3a、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−NHC(=Y3)NH2、−(X3)0−1−NHC(=Y3)N(R3b)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3a)C(=Y3)NH2、−(X3)0−1−OC(=Y3)R3a、−(X3)0−1−OC(=Y3)H、−(X3)0−1−OC(=Y3)OR3a、−(X3)0−1−OP(=Y3)(OR3a)(OR3b)、−(X3)−SC(=Y3)OR3a及び−(X3)−SC(=Y3)N(R3a)(R3b)からなる群より選択され、ここで、X3は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、R3a及びR3bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル及びベンジルからなる群より選択され;Y3は、O、NR3d又はSであり、ここで、R3dは、水素又はC1−6アルキルであり;R3の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA3置換基でさらに置換されているか;あるいは、隣接原子上に位置する任意の2個のR3置換基は、場合により結合して、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含みかつ0〜4個のR3a置換基をさらに含む、5〜6員ヘテロアリール環を形成し;
mは、0〜4の整数であり;
構造:
によって表される環は、N、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜10員C結合複素環であるか、又は3〜10員シクロアルキル環であり、ここで、前記構造によって表される環は、1〜3個のR4基で場合により置換されており;
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−(6〜10員アリール)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(=Y4)1−2R4a、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;
nは、0〜5の整数であり;
R5は、存在しないか、又は水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OH、OR5a、−CN及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、R5aは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択されるか;又は場合によりR4及びR5は、場合により結合して、5〜7員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;
R6は、独立して、水素、−F、Cl、Br、I、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキルからなる群より選択される]
で表される化合物であって、但し、1286775−49−2、1268247−50−2、909291−41−4からなる群より選択されるケミカルアブストラクトサービス(CAS)登録番号を有する化合物;及びC結合環が1,3−ジオキソランである化合物を含まない、化合物。 - 前記式Iの化合物が、従属式(Ia)を有する、請求項2に記載の化合物。
- 環:
が、以下:
[式中、R4及びR5は、請求項1に従って定義され、そして
前記環の窒素原子に連結しているR4は、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−C(=Y4)N(R4a)(R4b)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−C(=Y4)OH、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)(R4a)、−(X4)0−1−N(H)C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−N(R4b)C(=Y4)OR4、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(H)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−N(R4b)S(O)1−2R4a、−(X4)0−1−S(O)0−1N(H)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−S(O)0−1NH2、−(X4)0−1−S(=O)(=NR4b)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、−(X4)0−1−C(=NOH)R4a、−(X4)0−1−C(=NOR4b)R4a、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−NHC(=Y4)NH2、−(X4)0−1−NHC(=Y4)N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−NR4aC(=Y4)N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4a)C(=Y4)NH2、−(X4)0−1−OC(=Y4)R4a、−(X4)0−1−OC(=Y4)H、−(X4)0−1−OC(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−OP(=Y4)(OR4a)(OR4b)、−SC(=Y4)OR4a及び−SC(=Y4)N(R4a)(R4b)からなる群より選択され、ここで、R4a及びR4bは、出現毎に、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、6〜10員アリール、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール−C1−4アルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、5〜10員ヘテロアリール−C1−4アルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキルからなる群より選択され、そして、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され;Y4は、O、NR4c又はSであり、ここで、R4cは、水素又はC1−6アルキルであり;R4の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、−C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)OC1−6アルキル、−C(=O)OH、−N(H)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−N(H)C(=O)OC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)C(=O)OC1−6アルキル、−S(O)1−2C1−6アルキル、−N(H)S(O)1−2C1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)S(O)1−2C1−6アルキル、−S(O)0−1N(H)(C1−6アルキル)、−S(O)0−1N(C1−6アルキル)2、−S(O)0−1NH2、−C(=O)C1−6アルキル、−C(=NOH)C1−6アルキル、−C(=NOC1−6アルキル)C1−6アルキル、−NHC(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−N(C1−6アルキル)C(=O)N(H)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−OC(=O)C1−6アルキル、−OC(=O)OC1−6アルキル、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、−SC(=O)OC1−6アルキル及び−SC(=O)N(C1−6アルキル)2からなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されており;そして
残部のR4は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−F、−Cl、−Br、I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、−(X4)0−1−C(=Y4)R4a、−(X4)0−1−C(=Y4)H、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される、請求項1、2、3、4又は5に記載の化合物。 - 前記環の窒素原子に連結しているR4が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−(5〜10員ヘテロアリール)、−(X4)0−1−(3〜7員シクロアルキル)、−(X4)0−1−S(O)1−2R4a及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4a(式中、Y4は、Oである)からなる群より選択される、請求項4、5又は6に記載の化合物。
- R4が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル及びアセチルからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。
- 前記:
が、以下:
[式中、R5は、請求項1に従って定義され、そして
R4は、−F、−Cl、−Br、−I、−(X4)0−1−CN、−(X4)0−1−NO2、−(X4)0−1−SF5、−(X4)0−1−OH、−(X4)0−1−NH2、−(X4)0−1−N(H)(R4a)、−(X4)0−1−N(R4b)(R4a)、−(X4)0−1−CF3、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ及びC1−6アルキルチオからなる群より選択され、ここで、X4は、C1−4アルキレン、C1−4ハロアルキレン、C1−4ヘテロアルキレン、C2−4アルケニレン及びC2−4アルキニレンからなる群より選択され、そして、R4a及びR4bは、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及びC1−6ヘテロアルキルからなる群より選択される]
からなる群より選択される、請求項1、2、3、4又は5に記載の化合物。 - 基:
が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−1H−インデン及びデカヒドロナフタレンからなる群より選択される、場合により置換されている3〜10員炭素環である、請求項1、2又は3に記載の化合物。 - 前記3〜10員炭素環が、シクロプロパン、シクロブタン及びシクロヘキサンからなる群より選択される、場合により置換されている環である、請求項12に記載の化合物。
- R5が、水素、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、OR5a、−CN、−F、−Cl、−Br及び−Iからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14に記載の化合物。
- R5が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl及びBrからなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、−OR1a、−SR1a、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ノンボルナン(nonbornane)、ビシクロ[2.2.2]オクタン、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタン、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.2]オクタン及び2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンからなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bが、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、3〜10員シクロアルキル及び3〜10員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ヘテロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ、C1−4ジアルキルアミノ、R1c−C(=O)−、−R1c−C(=O)N(H)−、R1c−C(=O)N(R1d)−、R1c−C(=O)O−、R1c−S(O)1−2−、R1c−S(O)1−2N(R1d)−、R1c−S(O)1−2N(H)−、3〜6員シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されており、ここで、R1cが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C5−6ヘテロアリール、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び3〜6員シクロアルキルからなる群より選択され、R1dが、水素、C1−3アルキル及びC1−3ハロアルキルからなる群より選択され、そして、RA1置換基の前記5〜6員ヘテロアリール、フェニル、3〜6員ヘテロアリール、3〜6員シクロアルキル及び3〜7員ヘテロシクロアルキルが、−F、−Cl、−Br、I、−CN、−NO2、−SF5、−OH、−NH2、−CF3、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルアミノ及びC1−4ジアルキルアミノから選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16に記載の化合物。
- R1が、ピロリジン−1−イル、フェニル、ピペリジン−1−イル、ピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ホモモルホリン−4−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、3,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタ−6−イル、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。
- R1が、ピロリジン−1−イル、フェニル、ピペリジン−1−イル、ピロール−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ホモモルホリン−4−イル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−1−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル、3,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、2−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−2−イル、2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イル、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタ−6−イル、−N(H)(R1a)及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bが、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びヒドロキシプロピルからなる群より選択され、R1の脂肪族及び/又は芳香族部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、2−メチルピリミジン−4−イル、4−メチルトリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、モルフィリノカルボニル(morphlinocarbonyl)、モルホリノ、2−メチル−ピリミジン−6−イル、6−メチル−ピリミジン−2−イル、4−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、メチルアミノメチルカルボニル及びヒドロキシからなる群より選択される0〜4個の置換基で置換されている、請求項18に記載の化合物。
- R3が、−F、−Cl、−Br、I、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−6アルコキシ、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−N(H)C(=O)(R3a)、−(X3)0−1−N(R3b)C(=O)(R3a)、−(X3)0−1−C(=O)N(H)(R3a)、−(X3)0−1−C(=O)NH2、−(X3)0−1−C(=O)N(R3a)(R3b)、チオフェンからなる群より選択され、ここで、R3がチオフェンであるか、又はR3a及びR3bが、独立して、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル又はベンジルであるならば、前記チオフェン、3〜7員シクロアルキル、3〜7員シクロアルキル−C1−4アルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−4アルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロアリール−C1−4アルキル、C6アリール、C6アリール−C1−4アルキル又はベンジルが、0〜4個のRA3置換基で置換されているか、あるいは、隣接原子上に位置する任意の2個のR3置換基が、場合により結合して、0〜4個のR3a置換基をさらに含むチアゾール環を形成し、そして、mが、1〜4の整数である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18又は19に記載の化合物。
- R3が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ホモフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、−CN、チエニル及び−C(=O)NH2からなる群より選択される、請求項20に記載の化合物。
- R1が、水素、クロロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜10員シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び−N(R1a)(R1b)からなる群より選択され、ここで、R1a及びR1bが、各々独立して、C1−6アルキルからなる群より選択され、そして、R1の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−F、−OH、=O、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルコキシからなる群より選択される0〜5個のRA1置換基でさらに置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21又は22に記載の式Iの化合物。
- R1が、(R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル、(R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−アザ−ビシクロ[2.1.1]ヘキサ−2−イル、2−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノン−7−イル、3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル、3−エトキシ−アゼチジン−1−イル、3−フルオロ−アゼチジン−1−イル、3−メトキシ−アゼチジン−1−イル、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、5,5−ジフルオロ−2−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル、6,6−ジフルオロ−3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル、アゼチジン−1−イル、ブトキシ、C(H2,OH)−CH2−N(CH3)−、Cl、シクロプロピル、エチル、水素、イソプロポキシ、メチル、メトキシ、オキサ−2−アザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル、オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル及びピロリジン−2−オンからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22又は23に記載の式Iの化合物。
- R2が、水素である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23又は24に記載の式Iの化合物。
- mが、0である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25に記載の式Iの化合物。
- mが、1である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24又は25に記載の式Iの化合物。
- R3が、−(X3)0−1−CN、−(X3)0−1−NH2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル及び−(X3)0−1−3〜7員シクロアルキルからなる群より選択され、そして、(X3)が、CH2である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27に記載の式Iの化合物。
- R3が、CF3、CH2NH2、CHF2、CN、シクロプロピル、水素、メチル及びOCHF2からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28に記載の式Iの化合物。
- nが、0である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28又は29に記載の式Iの化合物。
- nが、1である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28又は29に記載の式Iの化合物。
- R4が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(X4)0−1−(3〜10員ヘテロシクロアルキル)、−(X4)0−1−C(=Y4)OR4a、−(X4)0−1−S(=Y4)1−2R4a及び−(X4)0−1−C(=Y4)R4aからなる群より選択され、ここで、R4aが、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール及び3〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、X4が、CH2であり、そして、Y4が、Oであり;R4の芳香族及び脂肪族部分が、独立して、−OH及びC1−6アルキルからなる群より選択される0〜4個のRA4置換基でさらに置換されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30又は31に記載の式Iの化合物。
- R4が、(S)−ピペリジン−2−イル−(C=O)−、1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル−(C=O)−、C(CH3)3−O−(C=O)−、C(H2,OH)−CH2−、CH2FCH2−、シクロヘキシル−(C=O)−、CHF2CH2−、F3C−(C=O)−、F3C−CH2−、H3C−(C=O)−、メチル、H3CO2S−、オキセタニル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルメチルからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31又は32に記載の式Iの化合物。
- R5が、存在しないか、又は水素及び−CNからなる群より選択される、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33に記載の式Iの化合物。
- R6が、水素である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33又は34に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、CNSニューロンに請求項1〜37のいずれか一項に記載の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 前記のCNSニューロンへの投与が、インビトロで実施される、請求項39に記載の方法。
- 本薬剤を投与した後に、CNSニューロンをヒト患者に移植又は埋め込むことをさらに含む、請求項39又は40に記載の方法。
- CNSニューロンが、ヒト患者中に存在する、請求項39に記載の方法。
- CNSニューロンへの投与が、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の前記式Iの化合物を投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- CNSニューロンへの投与が、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質注入及び埋め込み型送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項39に記載の方法。
- 1つ又は複数の追加の医薬品を投与することをさらに含む、請求項39、40、41、42、43又は44に記載の方法。
- 式Iの化合物の投与が、JNKリン酸化、JNK活性及び/又はJNK発現の低下をもたらす、請求項39、40、41、42、43、44又は45に記載の方法。
- 式Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の低下をもたらす、請求項39、40、41、42、43、44又は45に記載の方法。
- 式Iの化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現の低下をもたらす、請求項39、40、41、42、43、44又は45に記載の方法。
- 神経変性疾患又は状態を有するか又は発症するリスクのある患者における中枢神経系(CNS)ニューロンの変性を阻害又は予防するための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの1つ又は複数の症状を低減又は予防するための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
- 前記神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群(invertebrate disk syndromes)、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症(prophyria)、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン(optic nerve drusen)、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される、請求項49、50又は51に記載の方法。
- 患者における前記神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、請求項52に記載の方法。
- 式Iの化合物が、1つ又は複数の追加の医薬品と組み合わせて投与される、請求項49、50又は51に記載の方法。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜37のいずれかに記載の式Iの化合物。
- CNSニューロンに投与することを含む、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- CNSニューロンに投与することを含み、式Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の低下をもたらす、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- CNSニューロンに投与することを含み、式Iの化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現の低下をもたらす、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、請求項1〜37に記載の式Iの化合物。
- CNSニューロンに投与することを含む、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- CNSニューロンに投与することを含み、式Iの化合物の投与が、cJunリン酸化、cJun活性及び/又はcJun発現の低下をもたらす、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- CNSニューロンに投与することを含み、式Iの化合物の投与が、p38リン酸化、p38活性及び/又はp38発現の低下をもたらす、中枢神経系(CNS)ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症(PLS)、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、致死性家族性不眠症(FFI)、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、AIDS痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害;物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症(AMD)、滲出型又は乾燥型AMDに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 患者に治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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