CN114230556B - 一种cdk4/6抑制剂中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该中间体的制备方法，包括以下步骤：S1、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；S2、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解后制得如式(Ⅳ)所示的化合物；S3、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧后制得如式(Ⅴ)所示的化合物。本发明的制备方法步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵或难于采购的化合物，没有安全风险；本发明使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法。
背景技术
SHR6390是恒瑞医药开发的一种口服、高效和选择性的小分子CDK4/6抑制剂，它使CDK4/6与Cyclin D组成的复合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止细胞由G1期进入S期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用。4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯是SHR6390的关键中间体；相关技术中采用如下技术路线制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
技术路线1：
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成是在钯催化下进行，其钯使用量较大，达到0.1当量，O-2是3当量以上，而钯是贵金属，其价格昂贵，O-2未找到能供货的公司，需要定制或者自制O-2。钯催化剂的使用和O-2当量较大都是造成Q-2成本高昂的关键因素。
技术路线2：
技术路线2中两步反应都需要使用钯催化剂；导致该路线的制备成本过高。
技术路线3：
技术路线3中第一步加成反应需要使用丁基锂在超低温下进行，且丁基锂的使用当量大于2.5当量，并且其小试，中试和放大所使用的当量都不一致，超低温反应的放大难以重现小试的结果。第二步还原反应使用了雷尼镍做为催化剂还原脱羟基，雷尼镍导致的安全事故常有发生。
综上，需要开发一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该方法成本低且安全性高。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该方法成本低且安全性高。
本发明还提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
本发明还提供了一种CDK4/6抑制剂的制备方法。
具体而言，本发明第一方面提供了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，所述CDK4/6抑制剂中间体的结构如式(Ⅴ)所示，包括以下步骤：
S1、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；
S2、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解；制得如式(Ⅳ)所示的化合物；
S3、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧；
其中，X选择卤素原子；R选自烷基。
根据本发明的至少一种实施方式，具备如下有益效果：
本发明的制备方法步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵或难于采购的化合物，没有安全风险；本发明使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
根据本发明的一些实施方式，所述式(Ⅴ)所示的化合物为4-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应在添加非亲核性强碱的条件下进行。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性强碱包括六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种。
选用上述强碱能使反应能进行，而又容易操作，无危险的副产物生产。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核强碱的添加温度为0℃～5℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.1～1.5。
控制上述比例，使反应完全进行。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.1～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的溶剂包括THF(四氢呋喃)或甲苯。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的温度为20℃～30℃。
该反应的温度低，反应将不进行。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的温度为25℃～30℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的时间为12h～24h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的时间为12h～18h。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S1中所述取代反应过程中通入惰性气体。
根据本发明的一些实施方式，所述惰性气体包括氮气、氦气、氩气、氖气和氪气中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中所述水解的反应试剂包括无机强碱。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:2～4。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:3～4。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中所述水解的时间为15h～20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中所述水解的时间为16h～20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中所述水解的温度为50℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S2中所述水解后加入无机酸。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸包括氯化氢、溴化氢、碘化氢和硫酸中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0～2.5。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入的温度为8℃～12℃。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S2水解后浓缩，再加入无机酸溶液调节pH为2.0～2.5；固液分离，收集固相。
浓缩的目的为去除步骤S1中添加的溶剂。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸溶液包括氯化氢溶液、溴化氢溶液、碘化氢溶液和硫酸溶液中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述固相洗涤、打浆后干燥。
根据本发明的一些实施方式，所述洗涤的洗涤剂为水。
根据本发明的一些实施方式，所述打浆过程中添加正庚烷和甲基叔丁基醚。
根据本发明的一些实施方式，所述正庚烷和所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8～1.2。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的溶剂包括甲苯或二氯甲烷。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的溶剂与式(Ⅳ)所示的化合物的体积摩尔比为1.5mL～2.0mL：1mmol。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的温度为80℃～110℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的溶剂为甲苯，所述脱羧的温度为100℃～105℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的溶剂为二氯乙烷，所述脱羧的温度为80℃～85℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S3中所述脱羧的时间为13h～15h。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括C1～10的烷基。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括C1～8的烷基。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基中的一种。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括甲基或乙基。
根据本发明的一些实施方式，所述卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述卤素原子为氯原子。
本发明第二方面提供了一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的结构如式(Ⅳ)所示，所述制备方法为：
将如式(Ⅴ)所示的化合物还原后制得如式(Ⅵ)所示的化合物；
根据本发明的至少一种实施方式，具备如下有益效果：
本发明的制备方法步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵或难于采购的化合物，没有安全风险；本发明使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
根据本发明的一些实施方式，所述式(Ⅵ)所示的化合物为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的还原剂包括水合肼。
根据本发明的一些实施方式，所述水合肼和式(Ⅴ)所示的化合物的摩尔比为6～7:1。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的催化剂包括铁催化剂。
根据本发明的一些实施方式，所述铁催化剂包括铁盐。
根据本发明的一些实施方式，所述铁催化剂与式(Ⅴ)所示的化合物的质量比为1～2:100。
根据本发明的一些实施方式，所述铁盐包括氯化铁、溴化铁和硫酸铁中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的温度为50℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的时间为1h～2h。
根据本发明的一些实施方式，所述还原过程中通入保护气体。
根据本发明的一些实施方式，所述保护气体包括氮气、氦气、氩气、氖气和氪气中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的溶剂包括乙醇。
根据本发明的一些实施方式，所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：
S01、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；
S02、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解，制得如式(Ⅳ)所示的化合物；
S03、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧，制得如式(Ⅴ)所示的化合物；
S04、将式(Ⅴ)所示的化合物还原；
其中，X选择卤素原子；R选自烷基。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应在添加非亲核性强碱的条件下进行。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核性强碱包括六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述非亲核强碱的添加温度为0℃～5℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.1～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.1～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.2～1.5。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应的溶剂包括THF(四氢呋喃)。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应的温度为20℃～30℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应的温度为25℃～30℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应的时间为12h～24h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S01中所述取代反应的时间为12h～18h。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S01中所述取代反应过程中通入惰性气体。
根据本发明的一些实施方式，所述惰性气体包括氮气、氦气、氩气、氖气和氪气中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，步骤S02中所述水解的反应试剂包括无机强碱。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:2～4。
根据本发明的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:3～4。
根据本发明的一些实施方式，步骤S02中所述水解的时间为15h～20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S02中所述水解的时间为16h～20h。
根据本发明的一些实施方式，步骤S02中所述水解的温度为50-60℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S02中所述水解后加入无机酸。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸包括氯化氢、溴化氢、碘化氢和硫酸中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0～2.5。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸加入的温度为8℃～12℃。
根据本发明的一些实施方式，所述步骤S02水解后浓缩，再加入无机酸溶液调节pH为2.0～2.5；固液分离，收集固相。
浓缩的目的为去除步骤S01中添加的溶剂。
根据本发明的一些实施方式，所述无机酸溶液包括氯化氢溶液、溴化氢溶液、碘化氢溶液和硫酸溶液中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述固相洗涤、打浆后干燥。
根据本发明的一些实施方式，所述洗涤的洗涤剂为水。
根据本发明的一些实施方式，所述打浆过程中添加正庚烷和甲基叔丁基醚。
根据本发明的一些实施方式，所述正庚烷和所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8～1.2。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的溶剂包括甲苯或二氯乙烷。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的溶剂与式(Ⅳ)所示的化合物的体积摩尔比为1.5mL～2.0mL：1mmol。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的温度为80℃～110℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的溶剂为甲苯，所述脱羧的温度为100℃～105℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的溶剂为二氯乙烷，所述脱羧的温度为80℃～85℃。
根据本发明的一些实施方式，步骤S03中所述脱羧的时间为13h～15h。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括C1～10的烷基。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括C1～8的烷基。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基中的一种。
根据本发明的一些实施方式，所述烷基包括甲基或乙基。
根据本发明的一些实施方式，所述卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述卤素原子为氯原子。
根据本发明的一些实施方式，所述S04中所述还原的试剂包括还原剂和催化剂。
根据本发明的一些实施方式，所述还原剂包括水合肼。
根据本发明的一些实施方式，所述水合肼和式(Ⅴ)所示的化合物的摩尔比为6～7:1。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的催化剂包括铁催化剂。
根据本发明的一些实施方式，所述铁催化剂包括铁盐。
根据本发明的一些实施方式，所述铁催化剂与式(Ⅴ)所示的化合物的质量比为1～2:100。
根据本发明的一些实施方式，所述铁盐包括氯化铁、溴化铁和硫酸铁中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的温度为50℃～60℃。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的时间为1h～2h。
根据本发明的一些实施方式，所述还原过程中通入保护气体。
根据本发明的一些实施方式，所述保护气体包括氮气、氦气、氩气、氖气和氪气中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述还原的溶剂包括乙醇。
本发明第三方面提供了一种CDK46抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
利用上述方法制得的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备CDK46抑制剂。
附图说明
图1为本发明实施例中制得的化合物4的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
若无特别说明，本发明实施方式中常温为25℃±3℃。
Me代表甲基，Boc(t-Butyloxy carbonyl)代表叔丁氧羰基。下面详细描述本发明的具体实施例。
实施例
本实施例为化合物4(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)的制备方法，包括以下步骤：
S1:化合物1的合成：
向三口瓶中加入THF(四氢呋喃，79.0mL)、化合物A(2-硝基-5-氯吡啶，CAS号：52092-47-4；分子量158.54，15.8g，100.0mmol)和化合物B(N-Boc-4-哌啶甲酸甲酯，CAS号：124443-68-1；29.2g，120.0mmol)，在氮气保护下，控温5℃，滴加LHMDS(六甲基二硅氮烷锂盐，CAS号：4039-32-1；120mL，1.0mol/L的THF溶液)，加完后缓慢升温至25℃，反应12小时，开始HPLC监控反应至化合物A＜1.0％，反应结束，制得包含化合物1(分子量为243.30)的反应液，所得反应液用于步骤S2中反应。
S2:化合物2的合成：
向步骤S1反应后所得的反应液中加入氢氧化钠(12.0g，300mmol)和水(31.6mL)，升温至55℃±5℃反应16小时，开始HPLC监控反应至化合物1＜1.0％，反应结束，浓缩除去四氢呋喃，加入水(79.0mL)，控温10℃滴加浓盐酸(质量浓度为31％)将pH值调至2.0，大量固体析出。过滤，水洗固体。固体用正庚烷/MTBE(甲基叔丁基醚)(体积比为1/1，158mL)常温打浆1小时过滤干燥得到化合物2(分子量为351.36，27.4g)，收率78％。
S3:化合物3的合成：
向三口瓶中加入甲苯(87.5mL)和化合物2(17.6g，50.0mmol)，升温至105℃回流反应13小时，开始HPLC监控反应至化合物2＜1.0％，反应结束，浓缩至干得到化合物3(16.0g，100％)。
S3:化合物4的合成：
向三口瓶中加入乙醇(75.0mL)、化合物3(16.0g，50.0mmol)和三氯化铁(0.16g，1.0％wt，按化合物3的质量计算1.0％)，在氮气保护下，升温至50℃，滴加水合肼(16.0mL)，加完后保温反应1小时，开始HPLC监控反应至化合物3＜1.0％，反应结束，降温至25℃，加入水(160.0mL)，析出固体，过滤干燥得到化合物4(11.8g)，收率85％。
化合物4的核磁谱图信息如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-i)δ：1.35-1.45(m，11H)1.66(d，2H)2.46-2.53(m，1H)2.76(br.s.,2H)4.03(d，2H)5.64(s，2H)6.38(d，1H)7.25(d，1H)7.76(d，1H).
综上所述，本发明的制备方法步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵或难于采购的化合物，没有安全风险；本发明使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
上面结合具体实施方式对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (5)
1.一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，所述CDK4/6抑制剂中间体的结构如式（Ⅴ）所示，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将如式（Ⅰ）所示的化合物与如式（Ⅱ）所示的化合物发生取代反应，制得如式（Ⅲ）所示的化合物；
S2、将如式（Ⅲ）所示的化合物水解，制得如式（Ⅳ）所示的化合物；
S3、将如式（Ⅳ）所示的化合物脱羧；
其中，X选自卤素原子；R选自C1~10的烷基；
步骤S1中所述取代反应在添加非亲核性强碱的条件下进行；
所述非亲核性强碱为六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种；
步骤S2中所述水解在无机强碱存在下进行；
步骤S3中所述脱羧的溶剂为甲苯或二氯乙烷；
步骤S3中所述脱羧的温度为80℃~110℃。
2.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：R为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的一种。
4.一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，所述4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的结构如式（Ⅵ）所示，其特征在于：所述制备方法为：将如式（Ⅴ）所示的化合物还原；
所述式（Ⅴ）所示的化合物采用如权利要求1至3任一项所述的制备方法制备。
5.根据权利要求4所述的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述还原在还原剂和催化剂存在下进行，所述还原剂为水合肼，所述催化剂为铁催化剂。
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