CN100528863C - 舍吲哚的制备方法 - Google Patents
舍吲哚的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100528863C CN100528863C CNB038070111A CN03807011A CN100528863C CN 100528863 C CN100528863 C CN 100528863C CN B038070111 A CNB038070111 A CN B038070111A CN 03807011 A CN03807011 A CN 03807011A CN 100528863 C CN100528863 C CN 100528863C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoles
- chloro
- fluorophenyl
- mantoquita
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备舍吲哚的新方法，该方法包括制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚并将其转化为舍吲哚，其中制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法包括在碱，螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
Description
技术领域
本发明涉及制备INN命名为舍吲哚(sertindole)的1-[2-4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮化合物的新方法，以及制备此方法中所用中间体，5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的新方法。
背景技术
舍吲哚是熟知的安定药，结构式为
此化合物公开于US 4,710,500中，其安定活性公开于US 5,112,838中。在体内，舍吲哚是一种有效的在中枢神经系统作用于5-HT2受体的拮抗剂，而且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认识障碍的模型中显示了治疗效果。
US 4,710,500和WO 98/51685中公开了许多舍吲哚的合成方法。5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚是这些合成方法的关键中间体。US 4,710,500和WO 98/51685中公开的5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚合成其自商业可得的原料开始需经多个反应步骤，成本昂贵，长期占用着生产设备从而导致生产能力低下，并对环境和安全均有不利影响。目前适于工业合成舍吲哚的方法，如WO 98/51685中所公开，在合成5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚时包括多个步骤。
另一种可行的合成1-芳基-吲哚的策略是N-未取代的吲哚与芳基卤化物在大量(典型地在化学计算量或更多)铜的存在下进行Ullmann芳基化，如J.Med.Chem.1992，35(6)，1092-1101中所公开。但是，迄今经Ullmann芳基化合成5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚并不能令人满意，因为本领域普通技术人员都知道通常应用Ullmann芳基化时会遇到各种问题，因为反应一般收率不高，约50％，有色副产物的量却相对较大，以及因反应产物与铜催化剂配合而增加的繁重工艺步骤。据本领域普通技术人员的常识，此配合物通常需要经极为苛刻的方法处理才会释放出游离的产物。
因此，需要制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的新方法。这样的新方法的优势在于节省成本，需要更少的反应步骤，减少了对环境的影响，提高了收率，增加了生产能力，所得粗产物更加纯净且工艺步骤更加简单。
近来，Klapars等人在J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729中公开了多种Ullmann芳基化方法，其中铜以催化量存在并使用了螯合配体反式-1，2-环己二胺。
发明内容
现已令人惊奇的发现可高效高收率地制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法，该方法在催化量铜盐与螯合配体的存在下，使5-氯吲哚与4-氟苯基卤化物芳基化。该反应令人惊奇地具有高选择性。此高选择性的例证是实际上没有一分子5-氯-吲哚的5-氯与另一分子5-氯-吲哚的氮原子之间形成的副产物。J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729中揭示了会出现这种副反应，这说明了此类型反应中芳基卤化物的反应性。更为令人惊奇地是发现了螯合配体可以为如乙二胺的简单分子。此反应自商业可得的原料经低成本的一步合成法高收率和高纯度得到5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚。
因此，本发明涉及一种制备舍吲哚的新方法，包括制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚并将其转化为舍吲哚，其中制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法包括在碱，螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
此外，本发明涉及制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法，包括在碱，螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
发明详述
贯穿说明书和权利要求书中使用如下定义：
术语“4-氟苯基卤化物”意指选自4-氟-氯苯，4-氟-溴苯和4-氟-碘苯的任一化合物。
术语“催化量”意指显著低于化学计算量的量，如相对于5-氯-吲哚低于20mol％。
术语“螯合配体”意指包含至少两个可同时与同一金属原子配合的原子的任一化合物。
术语“C1-6烷基”是指具有一至六个碳原子的支链或非支链烷基，包括如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，和2-甲基-1-丙基。
术语“C1-6烷基羧酸”是指末端为羧酸基的C1-6烷基。
术语“芳基”是指碳环芳香基团，如苯基或萘基，特别是苯基。
本发明一方面涉及一种制备舍吲哚的方法，包括制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚并将其转化为舍吲哚，其中制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法包括在碱，螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
另一方面，本发明涉及制备5-氯-1-(4-苯基)-吲哚的方法，包括在碱，螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
此后描述的具体方案适用于本发明的所有方面。
在本发明的一个具体方案中，螯合配体是取代或未取代的1，10-菲咯啉，例如未取代的1，10-菲咯啉。另一个具体方案中螯合配体是式X-(CR1R2-(CR5R6)n-CR3R4-Y)m的化合物，其中X和Y独立选自NR7R8和OR9，R1-R9独立选自氢，C1-6烷基，C1-6烷基羧酸和芳基或R1和R2之一与R5和R6之一一起为C3-6烯基，m是1或2，且n是0，1，2，或3。在一个优选具体方案中，至少X和Y之一是NR7R8，并且更优选X和Y均是NR7R8。在另一个优选具体方案中，R7和R8独立选自氢，C1-6烷基，C1-6烷基羧酸，并且更优选R7和R8是氢。在另一个优选具体方案中R5和R6是氢。在另一个优选具体方案中，m是1。在另一个优选具体方案中n是0。在另一个优选具体方案中R1-R4是氢，或R1和R3一起为C3-6烯基且R2和R4是氢。优选的螯合配体选自1，2-环己二胺，N，N，N，N-四甲基乙二胺，N，N-二乙基乙二胺，乙二胺，乙二胺N，N，N，N-四乙酸(EDTA)，二乙基三胺N，N，N，N，N-五乙酸(DTPA)和取代或未取代的1，10-菲咯啉；更优选的螯合配体选自1，2-环己二胺，N，N，N，N-四甲基乙二胺，N，N-二乙基乙二胺和乙二胺，最优选的螯合配体是乙二胺。
在本发明一个优选具体方案中，4-氟苯基卤化物是4-氟-溴苯或4-氟-碘苯，这是由于4-氟苯基卤化物参与此类反应的反应活性按照氯-＜溴-＜碘的顺序增加。在本发明一个优选具体方案中，相对于5-氯-吲哚的摩尔量，4-氟苯基卤化物过量。优选的4-氟苯基卤化物：5-氯-吲哚的摩尔比自约1.1至约3，更优选自约1.2至约2.5，最优选至约1.3至约2.0。
本发明的制备方法相对于经典的Ullmann芳基化具有优势，因为此方法只需催化量的铜盐，即相对于5-氯-吲哚少20mol％。优选的铜盐量相对于5-氯-吲哚少10mol％并且更优选在约1至约5mol％的范围内。本发明的产物在分离时不需苛刻的处理，如在盐酸下沸腾或使用氰化物处理，而这些处理在经典的Ullmann反应中为破坏铜与产物复合物时通常是需要使用的。
可使用任何包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐。会对反应产生不利干扰的阴离子的实例是氰离子，硫离子和硒离子。氰离子可作为亲核试剂同吲哚竞争性地与4-氟苯基卤化物反应，而硫离子和硒离子能钝化铜的催化能力。本领域普通技术人员知道其它可对反应产生不利干扰的阴离子，而且如果阴离子对反应产生不利干扰时也可容易地得知。优选的本发明所用的铜盐选自CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2，CuI2，CuOCOCH3，Cu(OCOCH3)2，无水和水合CuSO4，CuCO3，Cu2O及所述铜盐的混合物，更优选的铜盐选自CuCl，CuBr，CuI，CuCl2，CuBr2和CuI2。这些化合物是此反应的优良催化剂且价格合理易于购得。铜盐可在反应起始时一次加入或在反应中分两份或多份加入。
多种碱可用于本发明的制备方法。碱的实例为碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，碱金属氧化物和氢氧化物。优选的碱是碳酸钾和碳酸钠，因为它们价格低廉且易于处理。典型地，碱的摩尔量相对于5-氯-吲哚过量，优选的碱量在约1.05摩尔当量至约2.5摩尔当量范围内。
使用本发明制备方法时可加热不含任何溶剂的纯反应混合物或在适宜溶剂中的反应混合物。此溶剂系统的实例是甲苯，甲苯和水的混合物，醚如二噁烷，四氢呋喃(THF)，乙醚，甲醚，单乙二醇二甲醚(单甘醇二甲醚，monoglyme)和二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚，diglyme)，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)。优选溶剂是DMF和甲苯且最优选DMF。
典型地，使用本发明制备方法时的温度高于80℃，优选在90℃至200℃范围内，更优选在100℃至160℃范围内。在如上指定的较高温度下完成反应之前，通过预处理反应系统可实现高收率，预处理时的温度在约30℃至约70℃范围内，优选在约40℃至约60℃范围内，时间在约0.5小时至约20小时范围内，优选在约1小时至约15小时范围内。显然地，如果所用的溶剂系统不适于反应温度，如温度高于80℃，则本方法可在加压下进行。
实施例
以下实施例意在说明本发明多种具体方案，不应被理解为对保护范围的限制。
色谱过程
HPLC和GC分析可据下面描述的过程实施。
5-氯吲哚的HPLC-分析方法
外标法测试
样品的制备
准确称量约50mg样品于50mL容量瓶中，加入乙腈定容。移出10mL所得溶液于25容量瓶中并加入乙腈定容。终浓度0.2mg/mL。
标准品的制备
准确称量约50mg对照标准品于50mL容量瓶中，加入乙腈定容。移出10mL所得溶液于25容量瓶中并加入乙腈定容。终浓度0.2mg/mL。
分析过程
注入标准品三次(至少)，积分所得色谱图计算平均峰面积(Medium Area)。如果标准方差％低于约1.0％，注入样品并积分色谱图。使用如下公式计算产物测得值：
测得值％＝(样品面积×标准品浓度×100)/(标准品面积×样品浓度)。
这里：
样品面积＝注入的样品的面积
标准品面积＝注入的标准品的平均面积
样品浓度＝样品的浓度(mg/ml)
标准品浓度＝标准品的浓度(mg/ml)
5-氯-1-(4-氟苯基)吲哚的HPLC-分析方法
除梯度外仪器各项配置如上。
外标法测试
样品的制备
准确称量约50mg样品于50mL容量瓶中，加入乙腈定容。移出10mL所得溶液于25容量瓶中并加入乙腈定容。终浓度0.2mg/mL。
标准品的制备
准确称量约50mg对照标准品于50mL容量瓶中，加入乙腈定容。移出10mL所得溶液于25容量瓶中并加入乙腈定容。终浓度0.2mg/mL。
分析过程
注入标准品三次(至少)，积分所得色谱图计算平均峰面积(Medium Area)。如果标准方差％低于约1.0％，注入样品并积分色谱图。使用如下公式计算产物测得值：
测得值％＝(样品面积×标准品浓度×100)/(标准品面积×样品浓度)。
这里：
样品面积＝注入的样品的面积
标准品面积＝注入的标准品的平均面积
样品浓度＝样品的浓度(mg/ml)
标准品浓度＝标准品的浓度(mg/ml)
5-氯吲哚和5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的GC-分析方法
外标法测试
内标物溶液
用丙酮稀释约2ml十一烷(GC标准品)定容于250mL容量瓶中。
样品的制备
准确称量约250mg样品(5-氯吲哚或5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚)于25mL容量瓶中，加入内标物溶液定容。终浓度25mg/mL。
标准品的制备
准确称量约250mg对照标准品(5-氯吲哚或5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚)于25mL容量瓶中，加入内标物溶液定容。终浓度25mg/mL。
分析方法
注入标准品三次(至少)，积分所得色谱图，计算被分析物面积与内标面积的比值。如果该比值的标准方差％低于约1.0％，注入样品并如上述方法积分色谱图计算比值。使用如下公式计算产物测得值：
测得值％＝(样品面积比值×标准品浓度×100)/(标准品面积比值×样品浓度)。
这里：
样品面积＝注入的样品的面积比值
标准品面积＝注入的标准品的平均面积比值
样品浓度＝样品的浓度(mg/ml)
标准品浓度＝标准品的浓度(mg/ml)
5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的转化控制的GC-分析方法
仪器配制如上
转化控制
样品的制备
停止搅拌，取0.1mL反应液。用5mL甲苯稀释。过滤所得溶液并进样。
使用如下公式计算转化率：
转化％＝(5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚面积×100)/(5-氯吲哚面积+-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚面积)
这里：
5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚面积＝5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的检测面积
5-氯吲哚面积＝5-氯吲哚的检测面积
产物的鉴定
在Bruker Avance300光谱仪上测得NMR光谱
1H-NMR CDCl3300MHz(δppm，JHz)：7.70(1H，d，J＝2.0)；7.49-7.39(3H，m)；7.32(1H，d，J＝3.2)；7.30-7.17(3H，m)；6.66(1H，d，J＝3.2)。
13C-NMRCDCl375MHz(δppm，JC，FHz)：161.68(d，JC，F＝245.0)；135.87(d，JC，F＝2.0)；134.96；130.62；129.75；126.59(d，JC，F＝8.3)；126.49；123.18；120.97；117.04(d，JC，F＝22.0)；111.71；103.59。
19F-NMR CDCl3282MHz(δppm)：114.94(m)。
这些数据与5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的结构相一致。
以甲苯作溶剂的合成实施例
实施例1：N，N，N，N-四甲基乙二胺作为配体
夹套玻璃反应器中注入40g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(32g，0.211mol)，K2CO3(40.2g，0.2902mol)，4-氟-溴苯(92.3g，0.5277mol)，CuI(2.5g，132*10-2mol)，N，N，N，N-四甲基乙二胺(3.2g，528*10-2mol)和80mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持40小时。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(47.2g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为42％。
实施例2：N，N-二乙基乙二胺作为配体
依照实施例1的方法，使用N，N-二乙基乙二胺替换N，N，N，N-四甲基乙二胺获得油状粗产物(84g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为50％。
实施例3：反式-1，2-环己二胺作为配体
夹套玻璃反应器中注入10g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(8g，5.2*10-2mol)，K2CO3(12.7g，9.2*10-2mol)，4-氟-溴苯(12.7g，7.3*10-2mol)，CuI(1.26g，6.6*10-3mol)，反式-1，2-环己二胺(1.13g，9.9*10-3 mol)和20mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持12小时。
据GC测定转化约79％。
冷却至60℃后，过滤此固体残留物且浓缩此有机溶液，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(15.4g)。
实施例4：K3PO4作为碱
夹套玻璃反应器中注入20g5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(16g，0.106mol)，K3PO4(18.6g，0.088mol)，4-氟-溴苯(46.2g，0.263mol)，CuI(1.25g，1.32*10-2mol)，乙二胺(1.58g，2.62*10-2mol)和40mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持22小时。加入另一份K3PO4(9.3g，4.4*10-2mol)，搅拌19小时混合物。据GC测定转化约42％。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留磷酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(62.3g)。
实施例5：CuBr作为催化源
夹套玻璃反应器中注入40g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(32g，0.211mol)，K2CO3(40.2g，0.2902mol)，4-氟-溴苯(92.3g，0.5277mol)，CuBr(1.89g，1.32*10-2mol)，乙二胺(3.2g，5.28*10-2mol)和80mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持32小时。据GC测定转化约92％。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(64.4g)。
实施例6：CuCl作为催化源
夹套玻璃反应器中注入40g5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(32g，0.211mol)，K2CO3(40.2g，0.2902mol)，4-氟-溴苯(92.3g，0.5277mol)，CuCl(1.31g，1.32*10-2mol)，乙二胺(3.2g，5.28*10-2mol，25％)和80mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持32小时。据GC测定转化约92％。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(7.81g)。
实施例7：CuBr2作为催化源
夹套玻璃反应器中注入20g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(16g，0.106mol)，K2CO3(20g，0.144mol)，4-氟-溴苯(46.1g，0.26mol)，CuBr2(1.46g，6.6*10-3mol)，乙二胺(1.58g，2.62*10-2mol)和40mL甲苯。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持28小时。据GC测定转化约44％(20小时后据GC测定转化约43％)。
冷却至60℃后，加入50mL甲苯和40mL水，在搅拌下将混合物冷至50℃。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。分离有机层前于50℃下持续搅拌混合物1/2小时。在50℃搅拌下使用饱和氯化钠溶液和水处理有机层数次，浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂。获得油状粗产物(41g)。
实施例8-18说明了CuI-乙二胺-K2CO3-甲苯系统的各种变化。除了特定的细节，可据实施例1的方法实施。所用的量为相对于5-氯-吲哚(按纯5-氯-吲哚计算)的量。％意指mol％，当量意指摩尔当量，体积意指对每克5-氯-吲哚而言溶剂的ml数。
实施例8：
10％的CuI，15％的乙二胺，2.1当量的K2CO3，1.1当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流16小时。据GC测定转化约99.5％。
实施例9：
1％的CuI，5％的乙二胺，1.5当量的K2CO3，1.1当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流10小时。据GC测定转化约52％。
实施例10：
1％的CuI，5％的乙二胺，1.5当量的K2CO3，1.3当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流10小时。据GC测定转化约45％。
实施例11：
5％的CuI，15％的乙二胺，1.05当量的K2CO3，1.2当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流18小时共沸除去水并回收甲苯。据GC测定转化约55％。
实施例12：
5％的CuI，15％的乙二胺，2.1当量的K2CO3，1.1当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流36小时。据GC测定转化约96％。
实施例13：
5％的CuI，15％的乙二胺，1.5当量的K2CO3，1.1当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流36小时。据GC测定转化约95％。
实施例14：
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1当量的K2CO3，1.1当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流44小时。据GC测定转化约99％。
实施例15：
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1当量的K2CO3，2当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流36小时。CuI分两份(2x2.5％，回流10小时后加入第2份)加入。据GC测定转化约98％。
实施例16：
5％的CuI，1.14当量的乙二胺，1.1当量的K2CO3，2当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流24小时。据GC测定转化约86％。
实施例17：
2.5％的CuI，40％的乙二胺，1.1当量的K2CO3，2当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯，回流26小时。据GC测定转化约87％。
实施例18：
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1当量的K2CO3，2当量的4-氟-溴苯，2体积的甲苯。在密闭反应器中将反应混合物加热至120℃反应44小时，允许压力最大增大至2巴。据GC测定转化约87％。
甲苯和水作为溶剂系统
实施例19：K3PO4作为碱
夹套玻璃反应器中注入40g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(32g，0.211mol)，K3PO4(56g，0.264mol)，4-氟-溴苯(92.3g,0.5277mol)，CuI(2.5g，1.32*10-2mol)，乙二胺(3.2g，5.28*10-2mol)，80mL甲苯和20ml水。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约115℃)，并保持40小时。据GC测定转化约89％。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留磷酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(86.4g)。
实施例20：K2CO3作为碱
夹套玻璃反应器中注入40g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(32g，0.211mol)，K2CO3(40.2g，0.290mol)，4-氟-溴苯(92.3g，0.5277mol)，CuI(2.5g，1.32*10-2mol)，乙二胺(3.2g，5.28*10-2mol)，80mL甲苯和20mL水。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约110℃)，并保持36小时。据GC测定转化约67％。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机相并用80mL水处理。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。浓缩该有机层，减压蒸馏溶剂，获得油状粗产物(68g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为50％。
二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂
实施例21：
氮氛中，夹套玻璃反应器中注入蒸馏过的5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为94％)(200g，1.32mol)，K2CO3(200g，1.45mol)，4-氟-溴苯(461g，2.63mol)，CuI(12.6g，0.066mol)，乙二胺(15.9g，0.26mol)和400mL二甲基甲酰胺。在剧烈搅拌下，加热混合物至40℃，并保持此温度12小时，此后在剧烈搅拌下于45分钟内升高外套温度至145℃使混合物回流(约130-135℃)5小时。
冷却至60℃后，加入400mL甲苯和400mL水，在搅拌下冷却混合物至50℃。分离有机相并在50℃下相继用稀释的盐酸(5mlHCl 32％+100mlH2O)和稀释的氨水(5mlNH333％+200mlH2O)洗涤。减压蒸除溶剂，获得油状粗产物(469g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为94％。
实施例22：CuBr作为催化源
夹套玻璃反应器中注入20g5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(16g，0.106mol)，K2CO2(20g，0.114mol)，4-氟-溴苯(47.7g，0.27mol)，CuBr(0.95g，6.6*10-3mol)，乙二胺(1.58g，2.6*10-2mol)和40mL二甲基甲酰胺。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约130-135℃)，并保持20小时。据GC测定转化约99.5％(6小时后据GC测定转化约81％)。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和40mL水，在50℃下持续搅拌混合物。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时。分离有机层并用40mL水处理。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。在搅拌下于50℃使用硫酸铵饱和溶液和水处理有机层几次，然后减压蒸馏浓缩溶剂。获得油状粗产物(38.4g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为80％。
实施例23：CuCl和KI作为催化源
夹套玻璃反应器中注入20g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(16g，0.106mol)，K2CO3(20g，0.144mol)，4-氟-溴苯(47.7g，0.27mol)，CuCl(0.595g，6.0*10-3mol)，乙二胺(1.58g，2.6*10-2mol)和40mL二甲基甲酰胺。在剧烈搅拌下，加热混合物至回流(约130-135℃)，4小时后加入KI(1.16g，6.99*10-3mol)，然后保持混合回物16小时。据GC测定转化约99.5％(6小时后据GC测定转化约53％)。
冷却至60℃后，加入80mL甲苯和40mL水，在搅拌下冷却混合物50℃。缓慢加入32％HCl水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，分离有机层并用40mL水处理。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，去除水层。在搅拌下于50℃使用硫酸铵饱和溶液和水处理有机层几次，然后减压蒸馏浓缩溶剂。获得油状粗产物(37.5g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为82％。
实施例24-29说明了CuI-乙二胺-K2CO3-二甲基甲酰胺系统的各种变化。除了特定的细节和40g 5-氯-吲哚的规模外，可据实施例21的方法实施。所用的量为相对于5-氯-吲哚(按纯5-氯-吲哚计算)的量。％意指mol％，当量意指摩尔当量，体积意指对每克5-氯-吲哚而言溶剂的ml数。
实施例24
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺，120℃反应29小时。据GC测定转化约80％。
实施例25
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺，135℃反应6小时。据GC测定转化约99％。
实施例26
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，1.2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺。于50℃预处理催化系统1小时。于135℃反应5.5小时。据GC测定转化约94％。
实施例27
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺和0.5体积的水。于50℃预处理催化系统1小时。于118℃反应19小时(回流)。据GC测定转化约58％。
实施例28
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺。于50℃预处理催化系统14小时。于135℃反应7小时。据GC测定转化约92.2％。
实施例29
5％的CuI，20％的乙二胺，1.1摩尔的K2CO3，2摩尔的4-氟-溴苯，2体积的二甲基甲酰胺。不于50℃预处理催化系统。于135℃反应7小时。据GC测定转化约78％。
实施例30说明了去除5-溴-1-(4-氟苯基)-吲哚杂质，其在工艺过程中由卤交换生成，含量高达1％。很难通过重结晶减少杂质。
实施例30
氮氛中，夹套玻璃反应器中注入5-氯吲哚(200g，1.32mol)，K2CO3(200g，1.45mol)，4-溴-氟苯(347g，1.98mol)和400ml二甲基甲酰胺。加热至混合物至50℃，并向反应器中注入乙二胺(16g，0.26mol)和CuI(12.5g，0.066mol)。混合物保持此温度1.5小时，然后加热至130℃反应1小时并最终加热至回流温度(约139℃)反应4小时。通过据HPLC测定转化＞95％。当偶合反应完成后(参见上述实施例部分(ref.Exampla.doc))，混合物冷至100℃并加入800mL甲苯。混合物冷至60℃后使用稀释的氨水洗涤(80ml的NH330％+400ml的H2O)。在40℃下，有机相经稀释的盐酸(50ml的HCl32％+200ml的H2O)并最终使用稀释的氨水(44ml的NH330％+300ml的H2O)洗涤。有机溶液在常压下蒸馏浓缩，然后减压使用1-甲基2-吡咯烷酮(NMP)气提。残留物用NMP稀释。向反应器中注入CuCl(17-35g，0.17-0.35mol)和CuI(2.5g，0.013mol)，混合物加热至140℃反应6小时。使用甲苯(600ml)稀释后，过滤混合物并用氨水(45ml的NH330％+300ml的H2O)洗涤。常压蒸馏浓缩有机相，然后用环丁砜稀释并真空浓缩。粗产物最终经薄膜蒸馏(thinfilm distillation)纯化。
二噁烷作为溶剂
实施例31：反式-1，2-环己二胺作为配体
夹套玻璃反应器中注入5g 5-氯-吲哚粗品(通过HPLC检测纯度为80％)(4g，2.6*10-2mol)，K2CO3(9.58g，6.9*10-2mol)，4-氟-溴苯(6.34g，3.6*10-2mol)，CuI(0.063g，6.6*10-4mol)，反式-1，2-环己二胺(0.377g，3.3*10-3mol)和33mL二噁烷。在剧烈搅拌下，加热混合物至约110℃，并保持25小时。据GC测定转化约45％。
冷却至60℃后，过滤固体残留物并减压蒸馏溶剂，浓缩有机溶液，获得油状粗产物(8.2g)。
纯净-不含溶剂
实施例32：
夹套玻璃反应器中注入30g蒸馏过的5-氯-吲哚(通过HPLC检测纯度为96％)(28.8g，0.190mol)，K2CO3(30.1g，0.218mol)，4-氟-溴苯(143.4g，0.819mol)，CuI(1.88g，9.89*10-3mol)，乙二胺(2.38g，3.96*10-2mol)。在剧烈搅拌下，加热混合物至约130-135℃，并保持5小时。
冷却至50℃后，加入80mL甲苯和80mL水，在50℃下持续搅拌混合物15分钟。缓慢加入36％H2SO4水溶液溶解该残留碳酸盐，直至溶液达到pH＝2-3(约40mL)。在50℃下持续搅拌混合物1/2小时，然后冷至室温搅拌过夜。除去水层(上层)。有机相用水洗(2x50mL)两次后浓缩，通过减压蒸馏溶剂浓缩。获得油状粗产物(115.9g)。基于HPLC(通过外标法测试)，收率约为42％。
Claims (20)
1. 制备舍吲哚的方法，该方法包括制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚并将其转化为舍吲哚，其特征在于制备5-氯-1-(4-苯基)-吲哚的方法包括使用甲苯或甲苯与水的混合物作为反应的溶剂，在碱、螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯用吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
2.制备5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的方法，该方法包括使用甲苯或甲苯与水的混合物作为反应的溶剂，在碱、螯合配体和催化量的包含铜(I)或铜(II)以及一种不会对反应产生不利干扰的阴离子的铜盐存在下，使得5-氯-吲哚与4-氟苯基卤化物反应。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于螯合配体是1，2-环己二胺、1，10-菲咯啉或是式X-(CR1R2(CR5R6)n-CR3R4-Y)m的化合物，其中X和Y独立选自NR7R8和OR9，R1-R9独立选自氢，C1-6烷基，C1-6烷基羧酸和芳基或R1和R2之一与R5和R6之一一起为C3-6烯基，m是1或2，且n是0，1，2或3。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于螯合配体选自N，N，N，N-四甲基乙二胺，N，N-二乙基乙二胺，乙二胺，乙二胺N，N，N，N-四乙酸，二乙基三胺N，N，N，N，N-五乙酸和1，10-菲咯啉。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述螯合配体选自N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N-二乙基乙二胺和乙二胺。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于所述螯合配体为乙二胺。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于铜盐选自CuCl，CuBr，CuI，CrCl2，CuBr2，CuI2，CuOCOCH3，Cu(OCOCH3)2，无水或水合CuSO4，CuCO3及所述铜盐的混合物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于所述铜盐选自CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2和CuI2。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于4-氟苯基卤化物选自4-氟-溴苯或4-氟-碘苯。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述4-氟苯基卤化物是4-氟-溴苯。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于相对于5-氟-吲哚的摩尔量，加入过量的4-氟苯基卤化物。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于过量摩尔比在1.1至3范围内。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于铜盐的催化量相对于5-氯-吲哚为小于20mol％。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于所述铜盐的催化量相对于5-氯-吲哚为小于10mol％。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于所述铜盐的催化量相对于5-氯-吲哚在1至5mol％的范围内。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于碱选自碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，碱金属氧化物和碱金属氢氧化物。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于碱的摩尔量相对于5-氯-吲哚过量。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述碱的摩尔量相对于5-氯-吲哚在1.05摩尔当量至2.5摩尔当量范围内。
19.根据权利要求1的方法，其特征在于完成反应的温度在高于80℃至小于或等于200℃范围内。
20.根据权利要求19的方法，其特征在于所述温度在100℃至160℃范围内。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36843402P | 2002-03-27 | 2002-03-27 | |
| DKPA200200480 | 2002-03-27 | ||
| US60/368,434 | 2002-03-27 | ||
| DKPA200200480 | 2002-03-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1642942A CN1642942A (zh) | 2005-07-20 |
| CN100528863C true CN100528863C (zh) | 2009-08-19 |
Family
ID=37952025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038070111A Expired - Fee Related CN100528863C (zh) | 2002-03-27 | 2003-03-26 | 舍吲哚的制备方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1661887A1 (zh) |
| JP (1) | JP2005531519A (zh) |
| KR (1) | KR20040095332A (zh) |
| CN (1) | CN100528863C (zh) |
| AR (1) | AR039116A1 (zh) |
| AU (1) | AU2003215528B2 (zh) |
| BR (1) | BR0308627A (zh) |
| CA (1) | CA2480239C (zh) |
| CO (1) | CO5611197A2 (zh) |
| EA (1) | EA007009B1 (zh) |
| ME (1) | MEP6008A (zh) |
| NZ (1) | NZ535533A (zh) |
| PL (1) | PL371585A1 (zh) |
| RS (1) | RS85004A (zh) |
| UA (1) | UA78300C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003080597A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200408273B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1575882A4 (en) * | 2002-08-02 | 2008-04-02 | Rhodia Pharma Solution Inc | COPPER CATALYZED ARYLATION |
| MX2009000260A (es) | 2006-07-07 | 2009-04-07 | Plast 2000 S R L | Aparato de preparacion y proceso para elaborar infusiones o bebidas, paricularmente cafe expreso. |
| CN101591330B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-03-06 | 上海医药工业研究院 | 舍吲哚晶型及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710500A (en) * | 1985-04-10 | 1987-12-01 | H. Lundbeck A/S | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof |
| CN1261363A (zh) * | 1997-05-09 | 2000-07-26 | H·隆德贝克有限公司 | 制造司提多尔的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018057A1 (en) * | 1997-10-06 | 1999-04-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of diaryl ether by condensation reactions |
-
2003
- 2003-03-24 AR ARP030101015A patent/AR039116A1/es unknown
- 2003-03-26 KR KR10-2004-7015339A patent/KR20040095332A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 WO PCT/DK2003/000208 patent/WO2003080597A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 RS YU85004A patent/RS85004A/sr unknown
- 2003-03-26 UA UA20041008714A patent/UA78300C2/uk unknown
- 2003-03-26 NZ NZ535533A patent/NZ535533A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 PL PL03371585A patent/PL371585A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-26 CA CA2480239A patent/CA2480239C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 ME MEP-60/08A patent/MEP6008A/xx unknown
- 2003-03-26 EP EP05023338A patent/EP1661887A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-26 CN CNB038070111A patent/CN100528863C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 EP EP03744772A patent/EP1490353A1/en not_active Ceased
- 2003-03-26 BR BR0308627-5A patent/BR0308627A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 JP JP2003578351A patent/JP2005531519A/ja active Pending
- 2003-03-26 EA EA200401261A patent/EA007009B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 AU AU2003215528A patent/AU2003215528B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-10-13 ZA ZA200408273A patent/ZA200408273B/en unknown
- 2004-10-13 CO CO04102837A patent/CO5611197A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710500A (en) * | 1985-04-10 | 1987-12-01 | H. Lundbeck A/S | 1-(4'-fluorophenyl)-3,5-substituted indoles useful in the treatment of psychic disorders and pharmaceutical compositions thereof |
| CN1261363A (zh) * | 1997-05-09 | 2000-07-26 | H·隆德贝克有限公司 | 制造司提多尔的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A General and Efficient Copper catalyst for the amidation ofaryl halides and the N-arylation of nitrogen heterocycles. Artis klapars et al.J. Am. Chem. Soc.,Vol.123 . 2001 |
| A General and Efficient Copper catalyst for the amidation ofaryl halides and the N-arylation of nitrogen heterocycles. Artis klapars et al.J. Am. Chem. Soc.,Vol.123 . 2001 * |
| Noncataleptogenic,,centrally acting dopamine D-2andserotonin 5-HT2 antagonists within a series of3-substituted1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles. Jens Perregaard et.al.J.Med.Chem.,Vol.35 . 1992 |
| Noncataleptogenic,,centrally acting dopamine D-2andserotonin 5-HT2 antagonists within a series of3-substituted1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles. Jens Perregaard et.al.J.Med.Chem.,Vol.35 . 1992 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2480239C (en) | 2010-11-23 |
| KR20040095332A (ko) | 2004-11-12 |
| CA2480239A1 (en) | 2003-10-02 |
| NZ535533A (en) | 2007-01-26 |
| CO5611197A2 (es) | 2006-02-28 |
| AU2003215528B2 (en) | 2009-05-28 |
| EA007009B1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA200401261A1 (ru) | 2005-02-24 |
| JP2005531519A (ja) | 2005-10-20 |
| EP1490353A1 (en) | 2004-12-29 |
| EP1661887A1 (en) | 2006-05-31 |
| AU2003215528A1 (en) | 2003-10-08 |
| CN1642942A (zh) | 2005-07-20 |
| PL371585A1 (en) | 2005-06-27 |
| ZA200408273B (en) | 2006-07-26 |
| WO2003080597A1 (en) | 2003-10-02 |
| BR0308627A (pt) | 2005-02-15 |
| UA78300C2 (en) | 2007-03-15 |
| MEP6008A (xx) | 2010-02-10 |
| AR039116A1 (es) | 2005-02-09 |
| RS85004A (en) | 2006-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107176955B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN110437172A (zh) | 一类3,7-二取代吩噁嗪类衍生物及其制备方法 | |
| CN108129513A (zh) | 一种合成布格替尼中间体的方法 | |
| CN100528863C (zh) | 舍吲哚的制备方法 | |
| CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
| CN114478351B (zh) | 一种合成α-烷基取代吲哚-3-甲醛类化合物的方法 | |
| CN113004248B (zh) | 一种钴催化碳氢胺化反应合成咔唑类化合物的方法 | |
| CN110256441A (zh) | 一种巴瑞克替尼的制备方法 | |
| CN108264526B (zh) | 一类o,o,n配位三价双环磷化物、合成方法及其催化应用 | |
| JPS6033438B2 (ja) | 新規なβ−トリアルコキシシリルチオプロピオンアミド | |
| CN117050010B (zh) | 一种2,2’-联喹啉及其衍生物的合成方法 | |
| US20090264656A1 (en) | Method for manufacture of sertindole | |
| CN105440023A (zh) | Epz-6438的合成方法 | |
| JP4318242B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジメチルフェニレンジアミン系化合物の製造方法 | |
| CN117820139A (zh) | 一种2-叔丁基胺基苯甲醛类衍生物的制备方法 | |
| CN117003793A (zh) | 用于钯催化1,3-丁二烯合成δ-己内酯的膦配体 | |
| CN111606850A (zh) | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 | |
| CN116102440A (zh) | 1-(3,4-二氨基苯基)乙酮的制备方法 | |
| CN117736152A (zh) | 一种双重内皮素受体拮抗剂阿普昔腾坦的合成方法 | |
| CN117800962A (zh) | 一种合成金鸡纳碱二聚体类催化剂的方法 | |
| CN111978235A (zh) | 一种3-胺基-4-甲巯基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN117510403A (zh) | 一种3-乙基-吡啶-2-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN113651738A (zh) | 一种苯硫醚化合物的制备方法 | |
| CN117263941A (zh) | 一种egfr抑制剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1080855 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1080855 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090819 Termination date: 20100326 |