CN117263941A - 一种egfr抑制剂的制备方法 - Google Patents

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CN117263941A CN202310709282.1A CN202310709282A CN117263941A CN 117263941 A CN117263941 A CN 117263941A CN 202310709282 A CN202310709282 A CN 202310709282A CN 117263941 A CN117263941 A CN 117263941A
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Abstract

本发明提供了一种新的式(I)化合物以及关键中间体式(IV)化合物的制备方法，该方法收率高，原子经济性好，得到产品的纯度高。

Description

一种EGFR抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体公开了一种EGFR抑制剂的制备方法。
背景技术
WO2021208918A1中公开了一种针对C797S突变的小分子EGFR抑制剂，其结构如式(I)所示，化学名称为N-(6-((5-溴-2-((6-异丙基-8-甲氧基-3-甲基-3,4,5,6-四氢苯并[b]吡唑并[4,3-d]氮杂-9-基)氨基)-嘧啶-4-基)氨基)-喹喔啉-5-基)甲磺酰胺。该小分子抑制剂具有良好的激酶抑制活性和细胞抗增殖活性，同时该分子在小鼠模型上体现了较好的抗肿瘤活性及耐受性，有望开发成临床药物。
WO2021208918A1中公开了式(I)化合物的以下制备方法：
该方法以(IV)化合物为起始原料，先与II-A化合物发生取代反应完成骨架的构建，随后进行硝基还原、酰化反应制备得到式(I)化合物。该路线三步反应总收率较低，仅有30％左右，同时该路线原料II-A的消耗率很高，由于原料II-A制备过程复杂，且使用到了昂贵的钯催化剂，从而该路线的原子经济性差，生产效率低，生产成本较高。
除此之外，以上路线的中还会过早的引入一种脱溴的杂质，结构如式(A)所示，由于该杂质含量较多，性质与目标产物相似，很难除去，所以会随着反应传递，产生杂质B，由于杂质B与相应的目标产物(I)结构也是十分相近，导致目标产物的除杂过程十分困难，只能通过柱层析分离纯化，且柱层析效果重现性较差，给工业化生产带来不可靠性和不可操作性。
WO2021208918A1中还公开了式(IV)化合物的制备方法，如下所示：
以上方法中，B2硝化的反应过程中生成大量焦油，放热非常剧烈，导致该步反应收率非常低，仅有23％，且无法实现工业化生产。同时，D1到化合物(IV-Cl)的制备过程中，会产生约10-22％的杂质C，该杂质在纯化过程中难以被清除，且会一直传递到目标产物式(I)化合物中，生成相应的杂质D和E，同时由于杂质与目标产物结构相近，导致目标产物的除杂过程十分困难。
鉴于现有技术中，式(I)化合物制备过程中的收率低，原子经济性差，纯化难度高等技术问题，开发一条新的，可放大的，适合用于工业化生产的式(I)化合物的制备路线具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种新的式(I)化合物以及关键中间体式(IV)化合物的制备方法，该方法收率高，原子经济性好，得到产品的纯度高，具体如下：
本发明的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，由式(II)化合物与式(II-A)化合物在酸以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1选自三氟甲磺酸基，甲磺酸基，对甲基苯磺酸基，苯亚磺酰基，对甲苯亚磺酰基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基或卤素；优选地，R1选自卤素，更优选地，R1选自选氯。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物与式(II-A)化合物反应过程中，所述酸选自对甲基苯磺酸、甲磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，磷酸，硫酸，柠檬酸，醋酸，苯磺酸，甲酸，草酸，富马酸，盐酸中的一种或多种任意组合；优选地，所述酸选自对甲基苯磺酸。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物与式(II-A)化合物反应过程中，所述反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或多种任意组合；优选地，所述反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物与式(II-A)化合物反应过程中，式(II)与酸的摩尔比为1:0.5-1:2，优选地，式(II)与酸的摩尔比为1:1。
在本发明的一些方案中，式(II)化合物通过式(IV)化合物在还原体系下制备得到式(III)化合物，式(III)化合物与甲基磺酰化试剂在碱的作用下反应制备得到：
其中，R1选自三氟甲磺酸基，甲磺酸基，对甲基苯磺酸基，苯亚磺酰基，对甲苯亚磺酰基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基或卤素；优选地，R1选自卤素，更优选地，R1选自选氯。
在本发明的一些方案中，式(IV)化合物制备式(III)化合物的反应过程中，所述的还原体系选自氯化亚锡/盐酸，氯化亚铁/盐酸，锌粉/醋酸，水合肼/乙醇/四氢呋喃，保险粉/乙醇/四氢呋喃，铁粉/氯化铵/乙醇/水，钯碳/氢气/四氢呋喃/甲醇，氢氧化钯/氢气/四氢呋喃/甲醇或雷尼镍/氢气/四氢呋喃/甲醇；优选地，所述还原体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水。
在本发明的一些方案中，式(IV)化合物制备式(III)的反应过程中，当反应体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水时，式(IV)化合物与铁粉的摩尔比为1:3-1:6；优选地，式(IV)与铁粉的摩尔比为1:5。
在本发明的一些方案中，式(IV)化合物制备式(III)的反应过程中，当反应体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水时，式(IV)化合物与氯化铵的摩尔比为1:3-1:6；优选地，式(IV)与氯化铵的摩尔比为1:3。
在本发明的一些方案中，式(IV)化合物制备式(III)化合物反应过程中，当反应体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水时，反应溶剂乙醇和水的体积比为4:1-6:1；优选地，乙醇和水的体积比为5:1。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物制备式(II)化合物的反应过程中，所述碱选自吡啶；所述甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，甲基磺酰溴，甲基磺酰氟，甲基磺酸酐，N-O吡啶磺酸酯，磺酸/PCl5/苯酚，优选地，甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物制备式(II)化合物的反应过程中，所述碱选自吡啶时，式(III)化合物与吡啶的重量体积比为1:5-1:10g/mL,优选地，式(III)化合物与吡啶的重量体积比为1:7g/mL。
在本发明的一些方案中，式(III)化合物制备式(II)化合物的反应过程中，式(III)与甲基磺酰化试剂的摩尔比为1:2-1:4；优选的，甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，且式(III)与甲基磺酰氯的摩尔比为1:3。
在本发明的一些方案中，式(IV)化合物通过式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1选自三氟甲磺酸基，甲磺酸基，对甲基苯磺酸基，苯亚磺酰基，对甲苯亚磺酰基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基或卤素；优选地，R1选自卤素，更优选地，R1选自选氯。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与式(V-A)化合物反应过程中，所述的碱选氢氧化钾，氢化钠或碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，六甲基二硅氨基钾，六甲基二硅氨基钠，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，二异丙基乙胺，丁基锂，碳酸银，氧化银，碳酸铯，异丙醇钠，二异丁基氨基锂中的一种或任意组合；所述的反应溶剂选自乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，二氧六环，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合；优选地，所述的碱选自氢氧化钾，反应溶剂选自乙腈。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与式(V-A)化合物反应过程中，式(V)与碱的摩尔比为1:1-1:5，优选地，式(V)与碱的摩尔比为1:3。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物通过式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇在反应溶剂中制备得到：
在本发明的一些方案中，式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇的反应过程中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合；优选地，所述反应溶剂选自四氢呋喃。
在本发明的一些方案中，式(VI)化合物通过以下方法制备得到：
其中，式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，式(VII)化合物再在伊顿试剂以及氢碘酸的作用下制备得到式(VI)化合物。
在本发明的一些方案中，式(VIII)化合物在二氧化硒的作用下制备式(VII)化合物的反应过程中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，氯仿，乙醇，水，甲醇，1，4-二氧六环，四氢呋喃，乙醇和水的混合体系，优选地，所述反应溶剂选自乙醇和水的混合体系；其中，乙醇和水的体积比为1:1-3:1，优选地，乙醇和水的体积比为2:1。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；
(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节pH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物与伊顿试剂的重量体积比为1:7g/mL。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物与硝酸钾的摩尔比为1:4。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物与氢碘酸的重量体积比为1:3g/mL，其中氢碘酸为含量57％的水溶液。
本发明的第二方面，提供了一种上述式(IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，由式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1选自三氟甲磺酸基，甲磺酸基，对甲基苯磺酸基，苯亚磺酰基，对甲苯亚磺酰基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，叔丁基亚磺酰基或卤素；优选地，R1选自卤素，更优选地，R1选自选氯。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与式(V-A)化合物反应过程中，所述的碱选自氢氧化钾，氢化钠或碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，六甲基二硅氨基钾，六甲基二硅氨基钠，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，二异丙基乙胺，丁基锂，碳酸银，氧化银，碳酸铯，异丙醇钠，二异丁基氨基锂中的一种或任意组合。所述的反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合；优选地，所述的碱选自氢氧化钾，反应溶剂选自乙腈。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物与式(V-A)化合物反应过程中，式(V)与碱的摩尔比为1:1-1:5；优选地，式(V)与碱的摩尔比为1:3。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物通过式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇在反应溶剂中制备得到：
在本发明的一些方案中，式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇的反应过程中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意组合；优选地，所述反应溶剂选自四氢呋喃。
在本发明的一些方案中，式(VI)化合物通过以下方法制备得到：
其中，式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，式(VII)化合物再在伊顿试剂以及氢碘酸的作用下制备得到式(VI)化合物。
在本发明的一些方案中，式(VIII)化合物在二氧化硒的作用下制备得到式(VII)化合物的反应过程中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，氯仿，乙醇，水，甲醇，1，4-二氧六环，四氢呋喃或乙醇和水的混合体系，优选地，所述反应溶剂选自乙醇和水；其中乙醇和水的体积比为1:1-3:1，优选地，乙醇和水的体积比为2:1。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；
(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节pH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物。
在本发明的一些方案中，式(VII)与伊顿试剂的重量体积比为1:7g/mL。
在本发明的一些方案中，式(VII)化合物与硝酸钾的摩尔比为1:4。
在本发明的一些方案中，式(VII)与氢碘酸的重量体积比为1:3g/mL，其中氢碘酸为含量57％的水溶液。
本发明的第三方面，提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，以式(VIII)化合物为原料，通过以下方法制备得到：
其中，
式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，其中所述反应溶剂选自乙醇和水的混合体系，优选地，所述反应溶剂乙醇和水的体积比为2:1。
式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节pH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物；优选地，式(VII)与伊顿试剂的重量体积比为1:7g/mL；式(VII)化合物与硝酸钾的摩尔比为1:4；(VII)化合物与氢碘酸的重量体积比为1:3g/mL，其中氢碘酸为含量57％的水溶液。
式(VI)化合物与乙二醛在反应溶剂中反应制备得到式(V)化合物，所述反应溶剂选自四氢呋喃。
式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到式(IV)化合物，其中所述碱选自氢氧化钾，反应溶剂选自乙腈。
式(IV)化合物在还原体系下制备得到式(III)化合物，其中所述还原体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水；优选地，式(IV)化合物与铁粉的摩尔比为1:5，式(IV)与氯化铵的摩尔比为1:3，乙醇和水的体积比为5:1。
式(III)化合物在碱与甲基磺酰化试剂反应制备得到式(II)化合物，其中碱选自吡啶，甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯；优选地，式(III)化合物与吡啶的重量体积比为1:7g/mL，式(III)化合物与甲基磺酰氯的摩尔比为1:3。
式(II)化合物与式(II-A)化合物在酸以及反应溶剂中制备得到式(I)化合物，其中所述酸选自对甲基苯磺酸；反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮；优选地，式(II)与对甲基苯磺酸的摩尔比为1:1。
本发明的第四方面，提供了一种式(IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过以下方法制备得到：
其中，
式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，其中所述反应溶剂选自乙醇和水的混合体系，优选地，所述反应溶剂乙醇和水的体积比为2:1。
式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节pH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物；优选地，式(VII)与伊顿试剂的重量体积比为1:7g/mL；式(VII)化合物与硝酸钾的摩尔比为1:4；(VII)化合物与氢碘酸的重量体积比为1:3g/mL，其中氢碘酸为含量57％的水溶液。
式(VI)化合物与乙二醛在反应溶剂中反应制备得到式(V)化合物，所述反应溶剂选自四氢呋喃。
式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到式(IV)化合物，其中所述碱选自氢氧化钾，反应溶剂选自乙腈。
技术效果
本发明提供的式(IV)的制备方法，避免了放热剧烈、安全隐患高、收率低的硝化反应，避免了浓硫酸、浓硝酸等非环保试剂的使用，还能有效的避免了杂质C以及后续杂质E的生成，极大的降低了终产品的纯化难度，提高了终产品式(I)化合物的纯度。
本发明提供的式(I)化合物的制备方法，较现有技术相比，降低了昂贵原料式(III)化合物的使用量，产生同等质量的式(I)化合物，原料式(III)化合物的使用量可以降低一半，极大的提高了整条路线的原子经济性，有效降低了生产成本。同时，该路线还有效降低了相关脱溴杂质的产生量，极大地降低了终产品的纯化难度，提高了终产品式(I)化合物的纯度。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“pH弱碱性”是指pH调节至7-9左右。
术语“处理固体”中的处理是指对得到的固体产品做简单的后处理，包括但不限于对固体进一步的淋洗、打浆、烘干等。
术语“反应结束”是指通过液相、TLC板或气相等监测手段，判断反应已经进行完全。
术语“重量体积比”是指某一物质的重量与另一物质的体积之间的比值，例如式(III)与吡啶的重量体积比为1:7g/mL，表示每1g重量的式(III)化合物加入7mL体积的吡啶。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
仪器及分析方法：
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)，或超高效液质联用色谱(UPLC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE III HD 300MH,ZAVANCE III HD 400MHZ或者AVANCE NEO 400MHZ核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代乙腈(CD3CN)和氘代氯仿(CDCl3)，重水(D2O)，内标为3.4.5-三氯吡啶。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1260-G6135B single quadrupole massspectrometer质谱仪(离子源为电喷雾离子化)，柱子为Agilent XDB-C18 1.8μm4.6*50mm。
超高效液质联用色谱UPLC-MS的测定用Waters UPLC H-class,Waters AcquityXevo G2-XS Q-tof质谱仪(离子源为电喷雾离子化)，色谱柱为Acquity UPLC BEH C181.7um 2.1*50mm。
HPLC的测定使用Waters ARC和Agilent 1260高效液相色谱仪。色谱柱使用的是YMC Triart C18 150×4.6mm,3μm或YMC Triart C18 EXRS 4.6×150mm,3μm。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型采用的规格是20×20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(I)化合物的制备：
化合物II(1.64kg,3.82mol)，化合物II-A(1.15kg,4.01mol)对甲苯磺酸(0.72kg,3.82mol)中加入N-甲基吡咯烷酮(8.2L)。升温至100±5℃，反应结束后，氢氧化钠调节PH至7-8。过滤，滤饼加吡啶(4.92L)和二氯甲烷(16.4L)搅拌，过滤，滤饼真空干燥至恒重，得到2.00kg化合物I。
MS(ESI,m/z):679.1[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.89(s,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.36(s,1H),8.28(s,1H),7.75(s,1H),7.51(s,1H),7.42-7.31(m,1H),6.58(s,1H),3.95(p,J＝6.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),3.21(t,J＝5.4Hz,2H),3.01(s,3H),2.98-2.87(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例2：式(II)化合物的制备：
化合物III:
将化合物IV(1.10kg,2.88mol)加入无水乙醇(11L)和水(2.2L)的混合物溶剂中，加入铁粉(807g，14.4mol)，氯化铵(458g，8.65mol)。调节反应釜温度至80±5℃，反应结束后，将反应液降温至室温，过硅藻土，滤液浓缩，加入水(11L)，过滤，滤饼于真空干燥箱烘干至恒重，得到870g化合物III。
MS(ESI,m/z):351.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.14(s,1H),8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.03(s,2H).
化合物II:
将化合物III(2.05kg,5.83mol)加入吡啶(14.35L)搅拌溶解，滴加甲基磺酰氯(2.0kg，17.49mol)，反应结束后，加入水(28.7L)。过滤，滤饼加NMP(20.5L)和5％碳酸钠溶液(20.5L)，升温至50±5℃，反应结束后，降温至20℃，用1N HCl调节PH至6-7。搅拌2小时后过滤，滤饼用水(4.1L)淋洗，滤饼于真空干燥箱烘干至恒重，得到1.80kg化合物II。
MS(ESI,m/z):428.9[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.04(s,1H),9.30(s,1H),9.05(d,J＝1.5Hz,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.51(d,J＝9.3Hz,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),3.05(s,3H).
实施例3：式(IV)化合物的制备：
化合物V(1.5kg,7.77mol)和4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶(1.51kg,7.77mol)中加入乙腈(10.5L)，氢氧化钾(1.31kg,23.3mol)，升温至70℃搅拌至反应结束，降至室温，2N盐酸溶液调节其pH至6-7。过滤，浓缩，将浓缩后的滤液和过滤的滤饼中加入水(15L)，室温下搅拌，过滤，滤饼于真空干燥箱烘干至恒重，得到2.18kg化合物IV，纯度97.07％，杂质C未检出。
MS(ESI,m/z):380.8,382.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.09(s,1H),9.14-9.11(m,2H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H).
实施例4：式(V)化合物的制备：
化合物VI(1.5kg,8.76mol)中加入四氢呋喃(15L)控制温度至0 -10℃，缓慢滴加乙二醛水溶液(1.9kg,40％wt,13.14mol)。加完后将反应液升至室温并继续搅拌至反应结束后，将反应液，加入水(10L)稀释后，用乙酸乙酯(20L×3次)萃取。合并有机相并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，收集产物浓缩至固体，并于真空干燥箱烘干至恒重，得到1.37kg化合物V。
MS(ESI,m/z):194.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.20-9.14(m,2H),8.50(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.17(dd,J＝9.6,9.6Hz,1H).
实施例5：式(VI)化合物的制备：
化合物VII:
将4-氟-1,2-苯二胺(4kg,31.7mol)溶于无水乙醇(40L)和水(20L)的混合物溶剂中。调节反应温度至0 -10℃，加入二氧化硒(3.52kg,31.7mol)。将反应体系升至室温并继续搅拌至反应结束，将反应液浓缩，用乙酸乙酯(20L×3次)萃取；合并有机相并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，收集产物浓缩至固体，并于真空干燥箱烘干至恒重，得到3.5kg化合物VII。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.95-7.91(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.61-7.55(m,1H).
化合物VI:
将伊顿试剂(Cas:39394-84-8,14L)，化合物VII(2kg,9.9mol)，硝酸钾(4kg,39.6mol)加入反应体系中，室温搅拌至反应结束，将反应液倒入水(20L)中并继续搅拌，过滤，用水(10L×3次)淋洗，收集滤饼得到3kg中间体化合物VII-INT。
将氢碘酸(57％，6L)加入反应中，调节反应温度至0-5℃，加入化合物VII-INT，搅拌至反应结束后，在0-5℃下，加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭，直到碘化钾淀粉试纸检测不变蓝；用氨水调节其pH至8-9，有大量固体析出。将固体过滤，用水(10L×3次)淋洗，收集滤饼；滤液用乙酸乙酯(20L×3次)萃取，减压浓缩至固体。将滤饼和固体加入到乙腈(20L)中，室温搅拌20分钟，过滤，收集滤液，减压浓缩至固体，并于真空干燥箱烘干至恒重，得到1.5kg化合物VI。
MS(ESI,m/z):172.0[M+H]+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):6.75-6.70(m,1H),6.47-6.41(m,1H),6.32(s,2H),5.05(s,2H).
实施例6：化合物(I)质量情况对比
参见WO2021208918A1实施例53的制备方法得到化合物(I)，记做I-A，按照本发明方法制备得到的化合物(I)，记做I-B。
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从以上表格可以看出，WO2021208918A1式(I)化合物的制备过程中，脱溴杂质和异构体杂质含量较多，且结构与式(I)化合物结构相近，因此只能通过柱层析分离纯化，得到终产品式(I)化合物纯度为97.8％。本发明的制备方法，脱溴杂质较少，无异构体杂质产生，通过实施例1的后处理方法可得到纯度为99.2％的终产品式(I)化合物。同时，从以上表格可以看出，本发明式(I)化合物的制备方法比WO2021208918A1中式(I)化合物制备方法的收率有较大幅度的提升，且同样得到1kg式(I)化合物，式(II-A)化合物的用量减少了一半，这极大的提高了路线的原子经济性以及降低了生产成本。

Claims (21)

1.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，由式(II)化合物与式(II-A)化合物在酸以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1选自卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自氯。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于所述酸选自对甲基苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，磷酸，硫酸，柠檬酸，醋酸,苯磺酸，甲酸，草酸，富马酸，盐酸中的一种或多种任意组合。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，环丁砜中的一种或多种任意组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物通过式(IV)化合物在还原体系下制备得到式(III)化合物，式(III)化合物与甲基磺酰化试剂在碱的作用下反应制备得到：
其中，R1如权利要求1-2任一项所定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的还原体系选自氯化亚锡/盐酸，氯化亚铁/盐酸，锌粉/醋酸，水合肼/乙醇/四氢呋喃，保险粉/乙醇/四氢呋喃，铁粉/氯化铵/乙醇/水，钯碳/氢气/四氢呋喃/甲醇，氢氧化钯/氢气/四氢呋喃/甲醇或雷尼镍/氢气/四氢呋喃/甲醇；优选地，还原体系选自铁粉/氯化铵/乙醇/水。
7.根据权利要求5-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自吡啶；所述甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，甲基磺酰溴，甲基磺酰氟，甲基磺酸酐，N-O吡啶磺酸酯或磺酸/PCl5/苯酚；优选地，甲基磺酰化试剂选自甲基磺酰氯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(IV)化合物通过式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1如权利要求1-2任一项所定义。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钾，氢化钠或碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，六甲基二硅氨基钾，六甲基二硅氨基钠，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，二异丙基乙胺，丁基锂，碳酸银，氧化银，碳酸铯，异丙醇钠，二异丁基氨基锂中的一种或任意组合；所述反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种任意组合。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，式(V)化合物通过式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇在反应溶剂中制备得到：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种任意组合。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式(VI)化合物通过以下方法制备得到：
其中，式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，式(VII)化合物再在伊顿试剂以及氢碘酸的作用下制备得到式(VI)化合物。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自乙醇和水的混合体系。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；
(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节PH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物。
15.一种权利要求5中所述的式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，由式(V)化合物与式(V-A)化合物在碱以及反应溶剂中制备得到：
其中，R1如权利要求1-2任一项所定义。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢氧化钾，氢化钠或碳酸钾，磷酸钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钠，叔丁醇钾，
叔丁醇钠，甲醇钠，乙醇钠，六甲基二硅氨基钾，六甲基二硅氨基钠，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺，二异丙基乙胺，丁基锂，碳酸银，氧化银，碳酸铯，异丙醇钠，二异丁基氨基锂中的一种或多种任意组合；所述反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种任意组合。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，式(V)化合物通过式(VI)化合物与乙二醛或1,4-二噁烷-2,3-二醇在反应溶剂中制备得到：
18.根据权利要求17所述的制备方法，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种任意组合。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，式(VI)化合物通过以下方法制备得到：
其中，式(VIII)化合物与二氧化硒在反应溶剂中制备得到式(VII)化合物，式(VII)化合物再在伊顿试剂以及氢碘酸的作用下制备得到式(VI)化合物。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，式(VIII)化合物在二氧化硒的作用下制备得到式(VII)化合物，反应溶剂选自乙醇和水的混合体系。
21.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，式(VII)化合物制备式(VI)化合物包括以下步骤：
(a)式(VII)化合物以及伊顿试剂加到反应体系中，随后加入硝酸钾进行反应，反应结束后，淬灭，收集固体；
(b)步骤(a)得到的固体以及氢碘酸加入反应体系中，待反应结束后，淬灭，调节pH至弱碱性，收集、处理固体后，得到式(VI)化合物。
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