KR101357392B1 - 합성 중간체로서의 티아졸릴-피라졸로피리미딘 화합물 및 관련 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 티아졸릴-피라졸로피리미딘 화합물의 합성에서의 신규 중간체 및 합성 방법에 관한 것으로, 그 최종 화합물은 임의의 정신 질환 및 신경내분비 장애의 치료를 위한 CRF-1 수용체 길항물질로서 유용하다.
코르티코트로핀 방출 인자(CRF)는 뇌에서 신경전달 물질 또는 신경조절 물질 역할과 일치하는 광범위한 범위의 생리학적 효과를 또한 갖는 펩티드 시상하부 호르몬이다. CRF는 알콜 및 물질 남용, 및 관련 금단증상 뿐만 아니라, 우울증 및 불안을 포함한 광범위한 정신 질환 및 신경 질환에 관련되어 왔다. CRF-1 수용체 길항물질은 특히 알콜 의존 및 우울증의 치료에 관련되어 왔다.
임의의 티아졸릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘은, WO 2008/036579호에 기술된 바와 같이, CRF-1 길항물질로서, 예를 들어 7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸릴-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 7-(1-프로필-부틸)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 상이한 기질과의 구리 촉매 아릴화 반응에서의 최근의 진보가 문헌[J. Am. Chem. Soc., vol.130, pg.1128-1129 (2008)]에 기술된 바 있다.
본 발명은 신규 합성 중간체 및 티아졸릴-피라졸로[1,5-a]피리미딘 CRF-1 수용체 길항제를 더 경제적으로 또한 더 고수율로 제조하기 위한 상기 중간체를 사용하는 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 방법의 임의의 실시양태는 또한, 예를 들어 WO 2008/036579호에 개시된 것과 같이 이전에 알려진 합성 방법과 비교하여, 돌연변이 유발성 물질 및 환경적으로 독성인 촉매의 사용을 피한다.
본 발명의 한 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이다.
바람직한 한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 에틸이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 n-프로필이다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(i) 구리 할로겐화물 촉매, 1,10-페난트롤린 및 비피리딘으로부터 선택되는 리간드, 및 K3PO4 및 Cs2CO3으로부터 선택되는 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 2,4-디-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시켜, 상기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(ii) 적합한 무기 염기의 존재하에 화학식 I의 화합물을 모르폴린 또는 그의 염과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다.
[화학식 II]
[화학식 III]
(상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필임)
본 발명의 상기 측면의 바람직한 한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 에틸이다. 본 발명의 상기 측면의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 n-프로필이다.
적합한 구리 할로겐화물 촉매로는 CuI, CuBr 및 CuCl이 있다. CuCl이 바람직하다.
구리 리간드의 사용은 구리 이온에 의한 효율적인 촉매작용을 촉진한다. 1,10-페난트롤린 및 비피리딘은 둘 다 본 발명의 방법에서 효과적인 리간드이다. 1,10-페난트롤린이 바람직하다. 비피리딘이 사용되는 경우, 고수율을 위하여는 더 높은 몰%의 비피리딘 및 구리가 필요하다. 예를 들어 비피리딘 약 0.9 내지 약 1.1 당량, 예를 들어 비피리딘 약 1 당량, 및 구리원 약 0.5 내지 약 1.1 당량, 예를 들어 구리원 약 1 당량이 필요하고, CuCl이 바람직하다.
1,10-페난트롤린이 사용되는 경우, 촉매량으로 효과적으로 사용될 수 있고, 촉매량의 구리원과 함께인 경우, 예를 들어 각각 약 5 내지 50 몰%(0.05 내지 0.50 당량)이고, CuCl이 바람직한 구리원이다. 한 실시양태에서, 1,10-페난트롤린 및 구리 촉매(즉, CuCl)는 약 5 내지 50 몰%(0.05 내지 0.50 당량)로 사용된다. 다른 실시양태에서, 1,10-페난트롤린 및 구리 촉매(즉, CuCl)는 약 10±1 몰%(0.10 당량)로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 1,10-페난트롤린 및 구리 촉매(즉, CuCl)는 약 30±1 몰%(0.30 당량)로 사용된다.
단계 (i)의 반응은 염기 유도성이고, 선택된 염기에 민감하다. 디클로로티아졸 시약은 염기이고, 온도 불안정성이고, 선택된 염기가 너무 강하고/강하거나 반응 온도가 너무 높으면(예를 들어, t-부톡시 리튬 또는 t-부톡시 칼륨 및/또는 약 120 ℃보다 높은 온도에서) 분해되기 쉽다. 그러한 것으로서, 단계 (i)에 적합한 염기는 K3PO4 및 Cs2CO3이고, Cs2CO3가 바람직하다. 마찬가지로, 단계 (i)의 반응은 약 80 내지 120 ℃에서 실행하는 것이 바람직하다.
단계 (i)의 반응은 선택된 용매에 덜 민감하고, 적합한 용매는 비양성자성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 2-MeTHF, DMAC, CPME, 프로판니트릴, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc 및 DMF이다. 2-MeTHF/DMAC의 공용매 시스템은 70/30 내지 80/20의 비율이 바람직하고, 예를 들어 80/20의 2-MeTHF/DMAC이다.
단계 (ii)의 반응은 선택된 무기 염기 및 용매에 덜 민감하다. 적합한 염기로는 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, NaOH 등이 있다. K2CO3 및 K3PO4가 바람직하고, K2CO3가 특히 바람직하다.
단계 (ii)의 반응에 적합한 용매로는 가장 극성인 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 2-MeTHF 및 모르폴린이 있다. 모르폴린은 우수한 용매이고 단계 (ii)의 반응의 반응물질이라는 점에서 바람직하다.
단계 (ii)의 반응에 바람직한 반응 온도는 약 60 내지 120 ℃이다.
본 발명의 바람직한 한 실시양태에서, 합성 방법은
(i) CuCl, 1,10-페난트롤린, 및 K3PO4 및 Cs2CO3으로부터 선택되는 염기의 존재하에, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 2,4-디-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시키는 단계; 및
(ii) K2CO3의 존재하에, 화학식 I의 화합물을 모르폴린 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 III]
(상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필임)
본 발명의 상기 실시양태에서 또한 단계 (i)의 반응이 CuCl 약 5 내지 50 몰%, 특히 약 30 몰% 및 1,10-페난트롤린 약 5 내지 50 몰%, 특히 약 30 몰%를 사용하고, 용매 시스템으로서 2-MeTHF/DMAC (특히 약 80/20의 2-MeTHF/DMAC)를 사용하는 것이 바람직하고, 이 반응을 약 80 내지 120 ℃에서 실행하고, 단계 (ii)의 반응이 용매로서 모르폴린 및 염기로서 K2CO3를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면에서, (i) 적합한 용매의 존재하에, 화학식 의 화합물 또는 그의 염을 과량의 모르폴린 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필임)
본 발명의 상기 측면의 한 실시양태는,
(i) 구리 할로겐화물 촉매, 1,10-페난트롤린 및 비피리딘으로부터 선택되는 리간드, 및 K3PO4 및 Cs2CO3으로부터 선택되는 염기의 존재하에, 화학식 의 화합물 또는 그의 염을 2,4-디-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 의 화합물을 형성하는 단계; 및
(ii) 적합한 용매 내에서 단계 (i)의 생성물을 과량의 모르폴린 또는 그의 염과 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법이 제공된다.
(상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필임)
본 발명의 상기 측면에서, 다양한 비양성자성 용매가 적합할 수 있지만, 바람직한 용매는 2-MeTHF 및 2-프로판올이다. 바람직한 실시양태에서, 2-프로판올이 용매로서 사용된다. 놀랍게도, 2-프로판올을 사용하면 실험된 종래의 용매 시스템에 비하여 반응 시간을 약 3배 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 놀랍게도, 2-프로판올을 사용하면 경합하는 친핵성 알콜의 존재하에서도 바람직한 아민화 생성물을 고순도로 제공하는 것으로 밝혀졌다. 2-프로판올의 사용은 또한 이 용매로부터 바로 결정화되게 함으로써 최종 생성물의 후처리를 단순화하므로, 결정화 이전에 추가의 용매 교환을 피한다.
본 발명의 상기 측면에서, 놀랍게도 모르폴린은 아민화 반응에 적합한 염기로서 기능할 수 있어서 반응을 유도하기 위한 추가의 염기에 대한 필요를 제거하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 최종 생성물의 품질을 유지하면서 수율이 개선된다. 모르폴린 사용량의 감소도 또한 생성물의 최종 후처리의 이점이다. 2-MeTHF가 용매로서 사용되는 한 실시양태에서, 반응은 모르폴린 또는 그의 염 약 4.0 내지 약 6.0 당량, 예를 들어 약 5.35 당량을 가지고 실행된다. 2-프로판올이 용매로서 사용되는 또 다른 실시양태에서, 반응은 모르폴린 또는 그의 염 약 3.0 내지 약 4.0 당량, 예를 들어 약 3.3 당량을 가지고 실행된다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서,
(i) 염화 구리, 1,10-페난트롤린 및 Cs2CO3의 존재하에, 화학식 의 화합물 또는 그의 염을 2,4-디-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 의 화합물을 형성하는 단계; 및
(ii) 용매로서 2-프로판올 내에서 단계 (i)의 생성물을 과량의 모르폴린 또는 그의 염과 반응시키는 단계
본 출원에 사용된 약어는 다음과 같다:
CPME는 시클로펜틸 메틸 에테르를 의미한다.
DMAC는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 의미한다.
EtOAc는 에틸아세테이트를 의미한다.
2-MeTHF는 2-메틸테트라히드로푸란을 의미한다.
2-MeTHF/DMAC 시스템은 공용매 시스템 내 비율이 약 70/30 내지 약 80/20인 2-메틸테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
n-BuOAc는 n-부틸아세테이트를 의미한다.
XRPD는 X선 분말 회절을 의미한다.
DSC는 시차 주사 열량계를 의미한다.
본 발명의 합성 방법에 바람직한 추가의 실시양태를 하기 실시예에서 기술한다.
실시예
[실시예 1]
7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
자기 교반 막대, 열전쌍 및 N2 유입구가 달린 환저 플라스크에 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.03 g, 3.00 밀리몰), K3PO4(1.95 g, 9.00 밀리몰), 2,4-디클로로티아졸(0.58 g, 3.75 밀리몰), 1,10-페난트롤린(0.05 g, 0.30 밀리몰) 및 무수 DMAC(5 ㎖)를 투입하였다. 황색의 불균질 반응 혼합물을 N2(기체)로 30분 동안 탈기시킨 다음, CuI(0.06 g, 0.30 밀리몰)를 한꺼번에 첨가한 후, 추가의 30분 동안 N2(기체)로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 톨루엔(10 ㎖)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 톨루엔(10 ㎖)으로 용리하는 실리카겔을 통해 정제하였다. 1 M HCl(10 ㎖), 물(10 ㎖), 염수(10 ㎖)로 추출하고 감압하에 농축시켜, 황색의 고체를 얻었다.
이 고체를 메탄올(5 ㎖)로부터 재결정화하여 표제의 화합물을 황색의 결정질 고체로서 얻었다(0.78 g, 수율 70 %, LC에 의한 순도 > 99 %).
[실시예 2]
7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
자기 교반 막대 및 N2 유입구가 달린 환저 플라스크에 7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.37 g, 1.00 밀리몰), K2CO3(0.28 g, 2.00 밀리몰) 및 무수 모르폴린(3 ㎖)을 투입하였다. 황색 혼합물을 100 ℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 반응물이 균질해졌다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10 ㎖)를 첨가하고, 불균질 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수획하고, H2O로 세척하고, 밤새 공기 건조시켜, 조질의 표제의 화합물(391 ㎎)을 얻었다. 이소프로필 알콜(3 ㎖)로부터 재결정화화여 표제의 화합물을 연황색의 결정질 고체로서 얻었다(380 ㎎, 수율 90.6 %, LC에 의한 순도 > 99 %).
[실시예 3]
7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 수율에 하기 영향을 미치는 것으로 나타난 여러가지 다른 촉매, 리간드, 염기 및 용매를 가지고 실시예 1의 반응을 실행하였다 (표 1-4 참조).
[실시예 4]
용매로서 2-
MeTHF
내에서 반응물 및 염기 둘 다로서의 모르폴린의 용도
250 ㎖ 3구 환저 플라스크에 7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(15.2 g, 41.16 밀리몰)을 투입한 후, 2-MeTHF(61 ㎖, 4.0 용적)를 첨가하고, 이 황갈색의 슬러리를 약 20 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 모르폴린(19 g, 218.18 밀리몰)을 2 내지 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 가열하여 환류시키고, 12시간 동안 환류하면서 유지시켰다. 이 슬러리를 25 ℃로 냉각시킨 후, 2-MeTHF(53 ㎖, 3.5 용적) 및 물(38 ㎖, 2.5 용적)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40 ℃로 가온시키면, 별개의 두 층을 갖는 균질한 용액이 형성되었다. 층을 분리하고, 유기 층을 여과하여 대기압에서 약 3 용적으로 농축시켰다. 4 용적의 2-프로판올(61 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 약 3 용적으로 농축시킨 후, 4 용적의 2-프로판올(61 ㎖)을 첨가하고, 약 3 용적으로 재농축시킨 후, 추가의 6 용적의 2-프로판올(91 ㎖)을 첨가하고, 15분 동안 환류시켰다. 투명한 용액을 서서히 75 ℃로 냉각시키고, 2-프로판올 2 ㎖에 슬러리화된 7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.45 g을 접종하고, 추가의 2-프로판올 2 ㎖로 헹구고, 결정화 플라스크로 옮겼다. 이 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시키고, 여과하고, 생성물을 2-프로판올(30 ㎖, 2 용적)로 헹구었다. 고체를 60 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 16.92 g을 얻었다. HPLC 분석에 의한 생성물의 순도는 100.00 %이었다. 생성물의 XRPD 및 DSC 데이터는 기준 샘플과 일치하였다.
[실시예 5]
용매로서 2-
프로판올
내에서 반응물 및 염기 둘 다로서의 모르폴린의 용도
100 ㎖ 3구 환저 플라스크에 7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(11.64 밀리몰)을 투입한 후, 2-프로판올(16 ㎖, 3.72 용적)을 첨가하였다. 황갈색의 슬러리를 약 20 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 모르폴린(3.3 g, 37.84 밀리몰)을 2 내지 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내용물을 6시간 동안 환류시켰다. 이 슬러리를 25 ℃로 냉각시켰다. 2-프로판올(32 ㎖, 7.44 용적) 및 물(8.6 ㎖, 2.0 용적)을 첨가하고, 혼합물을 70 내지 75 ℃로 가온하고, 여과하여 대기압에서 약 9 용적으로 농축시켰다. 투명한 용액을 서서히 55 ℃로 냉각시키고, 2-프로판올 0.5 ㎖에 슬러리화된 7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 0.06 g을 접종하고, 추가의 2-프로판올 0.5 ㎖로 헹구고, 결정화 플라스크로 옮겼다. 이 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시키고, 여과시키고, 생성물을 2-프로판올(9 ㎖, 2.1 용적)로 헹구었다. 60 ℃, 진공 하에 흡입 건조시켜, 무수 7-(1-에틸-프로필)-3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.6 g(수율 88.8 %, HPLC 분석에 의한 순도는 99.88 %임)을 얻었다.
[실시예 6]
7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘
250 ㎖ 3구 환저 플라스크에 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(10 g, 29.17 밀리몰), 2,4-디클로로티아졸(5.2 g, 33.76 밀리몰), 탄산 세슘(19.9 g, 61.07 밀리몰) 및 1,10-페난트롤린(1 g, 5.5 밀리몰)을 투입한 후, 2-MeTHF(36 ㎖, 3.6 용적)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 배기시켰다. 염화 구리(0.57 g, 5,7 밀리몰), DMAC(10 ㎖, 1 용적) 및 2-MeTHF(4 ㎖, 0.4 용적)를 연속하여 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 배기시켰다. 내용물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 약 70 ℃로 냉각시키고, 2-MeTHF(100 ㎖, 10 용적)를 첨가하였다. 내용물을 약 70 ℃에서 여과시키고, 잔여 케이크를 약 65 내지 72 ℃에서 2-MeTHF(80 ㎖, 8 용적)로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고 물을 추출하였다. 유기 층을 분리하고 묽은 HCl로 세척하였다. 생성된 유기 층을 다르코(Darco) G60으로 처리하고, 고온(60 ℃) 여과하였다. 여액을 대기압에서 약 2.8배로 농축시켰다. 2-프로판올 25 ㎖를 첨가한 후, 약 2.8 용적으로 재농축시켰다. 추가로 2-프로판올 25 ㎖를 첨가한 후, 다시 약 2.8 용적으로 재농축시켰다. 마지막으로, 2-프로판올 48 ㎖를 첨가하였다. 내용물을 -7 ℃로 냉각시키고, -7 ℃에서 1시간 동안 유지시키고, 여과하고, 저온의 2-프로판올 20 ㎖로 헹구었다. 생성물을 흡입 건조시킨 다음, 60 ℃에서 진공 건조시켜, 7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘 9.41 g(HPLC 분석에 의한 생성물의 순도는 95.88 %임)을 얻었다.
[실시예 7]
1,4-디옥산 용매 및 CuCl 촉매를 사용한, 7-(1-에틸-프로필)-3-(2,4-디클로로-티아졸-5-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성
N2 하의 반응기에 디옥산(9.06×), Cs2CO3(2.00×), 7-(1-에틸-프로필)-3-요오도-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.0 당량), 2,4-디클로로티아졸(0.54 당량)을 첨가하였다. 반응기를 N2로 3회 세정하고, N2로 0.5 내지 1시간 동안 탈기시킨 다음, 1,10-페난트롤린(0.3 당량) 및 CuCl(0.3 당량)을 N2 하에 첨가하고, N2로 0.5 내지 1시간 동안 탈기시켰다. 반응기를 N2 하에 100 내지 110 ℃로 가열하였다. 이 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 22 내지 24시간 동안 교반하였다. 10 내지 20 ℃로 냉각시키고, 물(10 용적) 및 CH3OH(5 용적)를 첨가하고, 이 혼합물을 10 내지 20 ℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 습윤 케이크를 물에 재현탁시키고, 10 내지 20 ℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하고, 현탁액을 다시 여과하였다. 습윤 케이크를 N2 하에 n-헵탄(16 용적) 및 EtOAc(2 용적)에 투입하였다. 반응기를 N2 하에 40 내지 50 ℃로 가열하였다.
활성탄(0.1×)을 40 내지 50 ℃에서 첨가하였다. 반응기를 N2 하에 55 내지 65 ℃로 가열하고, 55 내지 65 ℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 40 내지 55 ℃에서 규조토(0.4×)를 통하여 여과하였다. 케이크를 n-헵탄(2.5 용적)으로 세척하였다. 여액을 다른 반응기로 옮겼다. EtOAc(10 용적)를 첨가하고, 유기 층을 2N HCl(10 용적)로 3회 세척한 후, 물(10×, 10 용적)로 2회 세척하였다. 유기 층을 50 ℃ 미만에서 3 내지 4 용적으로 농축시켰다. 혼합물을 80 내지 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 40 내지 60분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 0 내지 5 ℃에서 1 내지 1.5 시간동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 n-헵탄(1 용적)으로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 8 내지 10시간 동안 진공 건조시켰다. 조생성물을 N2 하에 2-프로판올(7.5 용적)에 용해시키고, 2-프로판올로 재결정화하였다. 케이크를 45 내지 50 ℃의 진공 오븐에서 10 내지 12시간 동안 건조시켰다(수율 55 내지 80 %).
Claims (18)
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸인 화합물 또는 그의 염.
- 제3항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸인 방법.
- 제3항에 있어서, 구리 할로겐화물이 CuCl인 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 1,10-페난트롤린인 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 Cs2CO3인 방법.
- 제6항에 있어서, 단계 (i)에서의 염기가 Cs2CO3인 방법.
- 제3항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸이고, 구리 할로겐화물이 CuCl이고, 리간드가 1,10-페난트롤린이고, 단계 (i)에서의 염기가 Cs2CO3이고, 단계 (ii)에서의 염기가 모르폴린인 방법.
- 제9항에 있어서, 단계 (i)을 위한 용매가 1,4-디옥산 또는 2-메틸테트라히드로푸란과 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물이고, 단계 (ii)를 위한 용매가 모르폴린, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 2-프로판올인 방법.
- 제11항에 있어서, 용매로서 2-메틸 테트라히드로푸란을 사용하는 방법.
- 제11항에 있어서, 용매로서 2-프로판올을 사용하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸인 방법.
- 제15항에 있어서, 용매로서 2-메틸 테트라히드로푸란을 사용하는 방법.
- 제15항에 있어서, 용매로서 2-프로판올을 사용하는 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 에틸인 방법.
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