CN102171212A - 作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成方法 - Google Patents
作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102171212A CN102171212A CN2009801388897A CN200980138889A CN102171212A CN 102171212 A CN102171212 A CN 102171212A CN 2009801388897 A CN2009801388897 A CN 2009801388897A CN 200980138889 A CN200980138889 A CN 200980138889A CN 102171212 A CN102171212 A CN 102171212A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- salt
- solvent
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的合成中间体及其在制备式(II)化合物的合成方法中的应用。
Description
本发明涉及噻唑基吡唑并嘧啶化合物的合成中的新中间体和方法,该最终化合物可作为CRF-1受体拮抗剂用于治疗某些精神障碍和神经内分泌障碍。
促肾上腺皮质素释放因子(CRF)是一种肽类下丘脑激素,它还具有广谱的生理作用,与在脑中的神经递质或神经调节剂作用相一致。CRF还与多种精神障碍和神经疾病有关,包括酗酒、滥用精神药物和相关的戒断症状,以及抑郁和焦虑。CRF-1受体拮抗剂已经特别用于治疗酒精依赖和抑郁。
已经发现,某些噻唑基吡唑并[1,5-a]嘧啶特别适合作为CRF-1拮抗剂,例如7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和7-(1-丙基-丁基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶,如WO 2008/036579中所述。在J. Am. Chem. Soc., Vol. 130, p 1128-1129 (2008)中描述了在铜催化的不同底物的芳基化反应方面的最新进展。
本发明提供了新的合成中间体,和用该中间体更经济并以更高的收率制备噻唑基吡唑并[1,5-a]嘧啶CRF-1受体拮抗剂的合成方法。本发明方法的某些实施方案与先前已知的方法,例如WO 2008/036579中所公开的相比,还避免了使用引起遗传突变的物质和环境毒性催化剂。
在本发明的一个方面,提供了式I化合物
其中:
R1和R2独立地是乙基或正丙基。
在一项优选的实施方案中,R1和R2均为乙基。在第二项优选的实施方案中,R1和R2均为正丙基。
在本发明的另一方面,提供了一种用于制备式II化合物的合成方法
其中R1和R2独立地是乙基或正丙基,该方法包括以下步骤
1)使式III化合物
或其盐,与2,4-二氯噻唑或其盐,在卤化铜催化剂、选自1,10-菲咯啉和联吡啶的一种配体及选自K3PO4和Cs2CO3的一种碱存在下反应,形成以上的式I化合物,和
2)使式I化合物与吗啉或其盐在合适的无机碱存在下反应。
在本发明这方面的一项优选的实施方案中,R1和R2均为乙基。在本发明这方面的第二项优选方案中,R1和R2均为正丙基。
合适的卤化铜催化剂包括CuI、CuBr和CuCl。优选的是CuCl。
铜配体的使用促进了铜离子的有效催化。1,10-菲咯啉和联吡啶都是此过程的有效催化剂。优选1,10-菲咯啉。当使用联吡啶时,需要联吡啶和铜的摩尔百分数较高以得到高收率,例如约0.9-1.1当量,比如约1当量联吡啶,和约0.5-1.1当量的铜源,比如约1当量铜源,优选的是CuCl。
当使用1,10-菲咯啉时,可以有效地使用催化数量,和催化数量的铜源,例如均为约5-50摩尔%(0.05-0.50当量),以CuCl为优选的铜源。在一项实施方案中,1,10-菲咯啉和铜催化剂,例如CuCl,以约5-50摩尔%(0.05-0.50当量)使用。在另一实施方案中,1,10-菲咯啉和铜催化剂,例如CuCl,以约10±1摩尔%(0.10当量)使用。在又一实施方案中,1,10-菲咯啉和铜催化剂,例如CuCl,以约30±1摩尔%(0.30当量)使用。
步骤1)的反应是碱驱动的,对选择的碱敏感。二氯噻唑试剂对于碱和温度不稳定,如果选择的碱太强和/或反应温度过高,则容易降解,例如在用叔丁醇锂或叔丁醇钾和/或在温度高于约120℃的情形。因此,对于步骤1)合适的碱是K3PO4和Cs2CO3,优选的是Cs2CO3。同样,优选步骤1)的反应在约80-120℃的温度进行。
步骤1)的反应对于选择的溶剂不太敏感,合适的溶剂是非质子溶剂,例如1,4-二烷,2-MeTHF,DMAC,CPME,丙腈,2-MeTHF/DMAC,乙酸正丁酯和DMF。比例在70/30至80/20之间的2-MeTHF/DMAC共溶剂体系,例如80/20的2-MeTHF/DMAC,是优选的溶剂体系。
步骤2)的反应对选择的无机碱和溶剂不太敏感。合适的碱包括K2CO3,CsCO3,Na2CO3,K3PO4,NaOH等。优选的是K2CO3和K3PO4,特别优选的是K2CO3。
适合步骤2)的反应的溶剂包括大多数极性溶剂,例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈,2-MeTHF和吗啉。优选的是吗啉,因其是步骤2)反应的优良溶剂和反应物。
对于步骤2)的反应,优选的反应温度是约60-120℃。
在本发明的一项优选的实施方案中,合成方法包括以下步骤:
1)式III化合物
或其盐,其中R1和R2独立地是乙基或正丙基,与2,4-二氯噻唑或其盐,在CuCl、1,10-菲咯啉和选自K3PO4及Cs2CO3的一种碱存在下反应,形成以上的式I化合物;和
2)式I化合物与吗啉或其盐在K2CO3存在下反应。
在本发明方法的这一实施方案中还优选该步骤1)的反应使用约5-50摩尔%,特别是约30摩尔%的CuCl和约5-50摩尔%,特别是约30摩尔%的1,10-菲咯啉,以2-MeTHF/DMAC(特别是约80/20的2-MeTHF/DMAC)作为溶剂体系,反应在约80-120℃进行,并且步骤2)的反应使用吗啉作为溶剂、K2CO3作为碱。
在本发明的另一方面,提供了一种用于制备下式化合物的合成方法
其中R1和R2独立地是乙基或正丙基,该方法包括以下步骤
1)下式化合物
或其盐,与过量的吗啉或其盐在合适的溶剂存在下反应。
本发明这一方面的一项实施方案提供一种用于制备下式化合物的合成方法
其中R1和R2独立地是乙基或正丙基,该方法包括以下步骤
1)下式化合物
或其盐,与2,4-二氯噻唑或其盐,在卤化铜催化剂、选自1,10-菲咯啉和联吡啶的一种配体,以及选自K3PO4和Cs2CO3的一种碱存在下反应,形成下式化合物
2)步骤1)的产物与过量的吗啉或其盐在合适的溶剂中反应。
在本发明的这一方面,各种非质子溶剂可能是合适的溶剂,但优选的溶剂是2-MeTHF和2-丙醇。在一项优选的实施方案中,使用2-丙醇作为溶剂。出乎意料地发现使用2-丙醇将反应时间比先前试验的溶剂体系缩短约3倍。还令人吃惊地发现,即使在竞争性的亲核性醇存在下,2-丙醇也能以高纯度提供所要的胺化产物。使用2-丙醇还进一步简化了最终产物的后处理,因为它使得能从该溶剂中直接结晶,从而避免了在结晶前的溶液更换。
在本发明的这一方面,还出乎意料地发现,吗啉对于该胺化反应能起合适的碱的作用,从而不再需要另外加碱以驱动反应。再者,提高了收率而又保持了最终产物的质量。吗啉的使用量减少还对产物的最后整理有利。在使用2-MeTHF作为溶剂的一项实施方案中,反应用约4.0-6.0当量、例如约5.35当量的吗啉或其盐进行。在使用2-丙醇作为溶剂的另一实施方案中,反应用约3.0-4.0当量、例如约3.3当量的吗啉或其盐进行。
于是,在本发明的一项实施方案中,提供了一种用于制备下式化合物的合成方法
其步骤包括
1)使下式化合物
或其盐,与2,4-二氯噻唑或其盐,在氯化铜、1,10-菲咯啉和Cs2CO3存在下反应,形成下式化合物
2)步骤1)的产物与过量的吗啉或其盐在作为溶剂的2-丙醇存在下反应。
本申请中使用的缩写符号如下:
CPME代表环戊基甲基醚。
DMAC代表N,N-二甲基乙酰胺。
DMF代表二甲基甲酰胺。
EtOAc代表乙酸乙酯。
2-MeTHF代表2-甲基四氢呋喃。
2-MeTHF/DMAC体系代表2-甲基四氢呋喃和N,N-二甲基乙酰胺共溶剂体系,二者比例在约70/30至约80/20之间。
n-BuOAC代表乙酸正丁酯。
XPRD代表X射线粉末衍射。
DSC代表差示扫描量热法。
关于本发明合成方法的进一步的优选实施方案描述于下面的实施例中。
实施例
实施例1:7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
向装有磁搅棒、热电偶和N2气入口的圆底烧瓶中加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.03 g, 3.00 mmol)、K3PO4(1.95 g, 9.00 mmol)、2,4-二氯噻唑(0.58 g, 3.75 mmol)、1,10-菲咯啉(0.05 g, 0.30 mmol)和无水DMAC(5 ml)。用N2气将该黄色多相反应混合物脱气30分钟,然后一次加入0.06 g(0.30 mmol)CuI,接着用N2气再脱气30分钟。将反应混合物在120℃搅拌约6小时,冷却至室温过夜,加入甲苯(10 ml),搅拌1小时。将混合物经硅胶纯化,用甲苯(10 ml)洗脱。用1M HCl(10 ml)、水(10 ml)、盐水(10 ml)萃取,减压浓缩,得到黄色固体。该固体从甲醇(5 ml)中重结晶,得到标题化合物,为黄色晶态固体(0.78 g, 收率70%,根据LC的纯度>99%)。
实施例2:7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
向一只装有磁搅拌和N2入口的圆底烧瓶中加入7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.37 g, 1.00 mmol)、K2CO3(0.28 g, 2.00 mmol)和无水吗啉(3 ml)。在100℃搅拌该黄色混合物约4小时,在此期间反应混合物变均匀。将反应混合物冷却至室温,加水(10 ml),在室温下搅拌该多相反应混合物过夜。过滤收集黄色固体,用水洗,空气干燥过夜,得到粗制的标题化合物(391 mg)。自异丙醇(3 ml)中重结晶,得到标题化合物,为浅黄色晶态固体(380 mg, 收率90.6%,根据LC的纯度>99%)。
实施例3:
用各种各样的其它催化剂、配体、碱和溶剂进行实施例1的反应,发现它们对7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶的收率有以下影响(见表1-4)。
表1:不同配体的影响
配体 | 产物% |
2,2’-联吡啶 | 72.7 |
1,10-菲咯啉 | 84.7 |
L-脯氨酸 | 23.7 |
2-乙酰基环己酮 | 19.0 |
(反应用1.2 mmol 2,4-二氯噻唑、1 mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.5 mmol CuI、0.5 mmol配体和2.1 mmol Cs2CO3在4 mL DMAC中于平行的反应器内进行。反应物在N2下脱气30分钟,然后在N2下于80-100℃加热过夜。产物%用HPLC曲线下产物峰占总面积的百分数量度。更长的反应时间示于括号中。)
表2:各种溶剂的评价
溶剂 | 产物% |
DMAC | 82.4 |
10%的H2O/DMAC | 1.6 |
DMAC(在空气下) | 8.5 |
DMF | 76.9 |
1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP) | 77.3 |
二烷 | 69.5 |
THF | 66.9 |
甲苯 | 23.0 |
乙二醇二甲醚(DME) | 60.8 |
二甲亚砜(DMSO) | 76.7 |
丙腈[CuCl催化剂] | 99 |
乙腈[CuCl催化剂] | 8 |
2-MeTHF[48小时,CuCl催化剂] | 98 |
BuOAc[24小时,CuCl催化剂] | 98 |
CPME[127小时,CuCl催化剂] | 87 |
2-MeTHF/DMAC(4:1)[14-24小时,CuCl催化剂] | 98-100 |
(反应在平行的反应器中用1.2 mmol 2,4-二氯噻唑、1 mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.25 mmol CuI、0.25 mmol 1,10-菲咯啉和2.1 mmol Cs2CO3在3 ml指定的溶剂中进行。反应混合物在N2气下脱气30分钟,然后在N2下于100℃加热过夜。产物%用HPLC曲线下产物峰占总面积的百分数量度。)
表3:不同铜源的评价
铜源 | 产物% |
CuCl | 81.3 |
CuBr | 78.2 |
CuI | 78.8 |
(反应在平行的反应器中用1 mmol 2,4-二氯噻唑、1 mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.05 mmol CuX、0.01 mmol 1,10-菲咯啉和3当量K3PO4在3 ml DMAC中进行。反应混合物在N2下脱气30分钟,然后在N2下于100℃加热过夜。产物%用HPLC曲线下产物峰占总面积的百分数量度。)
表4:各种无机碱的评价
碱 | 产物% |
Cs2CO3 | 87.0 |
Cs2CO3(1.1当量) | 71.0 |
K2CO3 | 25.6 |
Na2CO3 | 6.0 |
Li2CO3 | 1.8 |
KOAc | 5.3 |
K3PO4 | 83.8 |
(反应在平行的反应器中用1 mmol 2,4-二氯噻唑、1 mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.1 mmol CuI、0.1 mmol 1,10-菲咯啉和2.1 mmol碱进行,先脱气30分钟再加入3 mL DMAC。将反应混合物在N2下脱气10分钟,然后在N2下于100℃加热过夜。产物%用HPLC曲线下产物峰占总面积的百分数量度。)
实施例4:吗啉在作为溶剂的2-MeTHF中兼作反应物和碱
向一只250 ml的三口圆底烧瓶中加入7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(15.2 g, 41.16 mmol),接着加入2-MeTHF(61 ml, 4.0体积),将此黄褐色浆体在约20℃搅拌5分钟,然后于2-5分钟内加入吗啉(19 g, 218.18 mmol)。将反应混合物加热回流并保持回流12小时。将浆体冷却至25℃,随后加入2-MeTHF(53 ml, 3.5体积)和水(38 ml, 2.5体积)。将反应混合物温热至40℃,此时形成有不同的两层的均匀溶液,将两层分开,有机层过滤后在常压下浓缩至约3体积。加入4体积的2-丙醇(61 ml),将溶液浓缩至约3体积,随后加入4体积的2-丙醇(61 ml),再浓缩至约3体积,接着再加入6体积的2-丙醇(91 ml),回流15分钟。将透明的溶液逐渐冷却至75℃,加入在2 ml 2-丙醇中浆化的0.45 g 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶作为晶种,用另外的2 ml 2-丙醇淋洗并转移到结晶瓶中。将该浆体冷却至0-5℃,保持1小时,过滤,产物用2-丙醇(30 ml, 2体积)淋洗。将固体在真空烘箱中于60℃干燥,得到16.92 g 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。根据HPLC分析,产物纯度为100.00%。产物的XPRD和DSC数据与参照样品一致。MS(ES)=420(M+1)。
实施例5:吗啉在作为溶剂的2-丙醇中兼作反应物和碱
向一只100 ml的三口圆底烧瓶中加入7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(11.64 mmol),接着加入2-丙醇(16 ml, 3.72体积)。将此黄褐色的浆体在约20℃搅拌5分钟。然后在2-5分钟内加入吗啉(3.3 g, 37.84 mmol)。将反应混合物回流6小时,冷却至25℃,加入2-丙醇(32 ml, 7.44体积)和水(8.6 ml, 2.0体积),将混合物温热至70-75℃,过滤并在常压下浓缩至约9体积。将此透明溶液逐渐冷却至55℃,加入在0.5 ml 2-丙醇中浆化的0.06 g晶态7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶作为晶种,另加0.5 ml 2-丙醇淋洗,加到结晶瓶中。将该浆体冷却至0-5℃,保持1小时,过滤,产物用2-丙醇(9 ml, 2.1体积)淋洗。在真空下于60℃抽气干燥,得到4.6 g干燥的7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(收率88.8%,根据HPLC分析,纯度为99.88%)。MS(ES)=420(M+1)。
实施例6:7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
向一只250 ml三口圆底烧瓶中加入7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10 g, 29.17 mmol)、2,4-二氯噻唑(5.2 g, 33.76 mmol)、碳酸铯(19.9 g, 61.07 mmol)和1,10-菲咯啉(1 g, 5.1 mmol),接着加入2-MeTHF(36 ml, 3.6体积)。将反应混合物用氮气脱气,然后抽真空。依次加入氯化亚铜(0.57 g, 5.7 mmol)、DMAC(10 ml, 1体积)和2-MeTHF(4 ml, 0.4体积)。反应混合物用氮脱气,然后抽真空。将反应混合物回流20小时,冷却至约70℃,加入2-MeTHF(100 ml, 10体积)。将反应混合物在约70℃过滤,残留的滤饼用2-MeTHF(80 ml, 8体积)在约65-72℃下洗。将滤液转移至分液漏斗中用水萃取。分出有机层,用稀HCl洗。得到的有机层用Darco G60处理,热过滤(60℃)。将滤液在常压下蒸发至约2.8体积。加入25 ml 2-丙醇,随后重新浓缩至约2.8体积。再加入25 ml 2-丙醇,接着重新浓缩至约2.8体积。最后,加入48 ml 2-丙醇,将内容物冷却至-7℃,保持在该温度1小时,过滤并用20 ml冰冷的2-丙醇淋洗。将产物抽气干燥,然后在60℃真空干燥,得到9.41 g 7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(用HPLC分析产物纯度为95.88%)。MS(ES)=369(M+1)。
在N2气下向反应器中加入二烷(9.06X)、Cs2CO3(2.00X)、7-(1-乙基-丙基)-3-碘代-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0当量)、2,4-二氯噻唑(0.54当量)。用N2吹洗该反应器3次,再用N2脱气0.5至1小时,然后在N2下加入1,10-菲咯啉(0.3当量)和CuCl(0.3当量),用N2脱气0.5至1小时。将反应器在N2下加热至100-110℃,在此温度下搅拌22-24小时。冷却至10-20℃,加水(10V)和CH3OH(5V),在10-20℃搅拌该混合物1-1.5小时。将该悬浮液过滤,湿滤饼重新悬浮在水中,在10-20℃搅拌1-1.5小时,将悬浮液再次过滤。将湿滤饼在N2下加到正庚烷(16V)和EtOAc(2V)中。在N2下将反应器加热至40-50℃。
在40-50℃下加入活性碳(0.1X)。将反应器在N2下加热至55-65℃,并在该温度搅拌1-1.5小时。将此悬浮液在40-55℃下经硅藻土(0.4X)过滤。滤饼用正庚烷(2.5V)洗,将滤液转移至另一反应器中。加入EtOAc(10V),有机层用2N HCl(10V)洗三次,随后用水(10X,10V)洗二次。将有机层在低于50℃下浓缩至3-4V。将该混合物加热至80-90℃,在此温度搅拌40-60分钟,然后冷却至0-5℃,在0-5℃搅拌1-1.5小时后过滤。滤饼用正庚烷(1V)洗,在45-50℃真空干燥8-10小时。将该粗产物在N2下溶于2-丙醇(7.5V),用2-丙醇重结晶。将滤饼在真空烘箱中于45-50℃干燥10-12小时(收率55~80%)。
Claims (18)
2. 权利要求1的化合物或其盐,其中R1和R2均为乙基。
4. 权利要求3的方法,其中R1和R2均为乙基。
5. 权利要求3或权利要求4的方法,其中卤化铜是CuCl。
6. 权利要求3-5中任一项的方法,其中配体是1,10-菲咯啉。
7. 权利要求3-6中任一项的方法,其中步骤1)中的碱是Cs2CO3。
8. 权利要求3-7中任一项的方法,其中步骤2)中的碱是K2CO3。
9. 权利要求3的方法,其中R1和R2均为乙基,卤化铜是CuCl,配体是1,10-菲咯啉,步骤1)中的碱是Cs2CO3,步骤2)中的碱是K2CO3。
12. 权利要求11的方法,其中溶剂是2-甲基四氢呋喃。
13. 权利要求11的方法,其中溶剂是2-丙醇。
14. 权利要求11-13中任一项的方法,其中R1和R2均为乙基。
16. 权利要求15的方法,其中溶剂是2-甲基四氢呋喃。
17. 权利要求15的方法,其中溶剂是2-丙醇。
18. 权利要求15-17中任一项的方法,其中R1和R2均为乙基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10215308P | 2008-10-02 | 2008-10-02 | |
US61/102153 | 2008-10-02 | ||
PCT/US2009/058722 WO2010039678A1 (en) | 2008-10-02 | 2009-09-29 | Thiazolyl-pyrazolopyrimidine compounds as synthetic intermediates and related synthetic processes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102171212A true CN102171212A (zh) | 2011-08-31 |
Family
ID=41507435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801388897A Pending CN102171212A (zh) | 2008-10-02 | 2009-09-29 | 作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8563718B2 (zh) |
EP (1) | EP2350079B1 (zh) |
JP (1) | JP5524221B2 (zh) |
KR (1) | KR101357392B1 (zh) |
CN (1) | CN102171212A (zh) |
AR (1) | AR073708A1 (zh) |
AU (1) | AU2009298757B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0920838A2 (zh) |
CA (1) | CA2739422C (zh) |
CY (1) | CY1113499T1 (zh) |
DK (1) | DK2350079T3 (zh) |
EA (1) | EA018807B1 (zh) |
ES (1) | ES2397509T3 (zh) |
HR (1) | HRP20120961T1 (zh) |
IL (1) | IL211292A (zh) |
MX (1) | MX2011003529A (zh) |
PL (1) | PL2350079T3 (zh) |
PT (1) | PT2350079E (zh) |
SI (1) | SI2350079T1 (zh) |
TW (1) | TWI432435B (zh) |
WO (1) | WO2010039678A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110997667A (zh) * | 2017-08-14 | 2020-04-10 | 云杉生物科学公司 | 促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116322544A (zh) * | 2020-08-12 | 2023-06-23 | 云杉生物科学公司 | 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物 |
US11708372B2 (en) | 2021-11-19 | 2023-07-25 | Spruce Biosciences, Inc. | Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025205A1 (en) * | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia |
WO2008036579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8952207B2 (en) | 2007-09-11 | 2015-02-10 | The University Of Houston System | Copper-catalyzed C—H bond arylation |
-
2009
- 2009-09-29 ES ES09736733T patent/ES2397509T3/es active Active
- 2009-09-29 WO PCT/US2009/058722 patent/WO2010039678A1/en active Application Filing
- 2009-09-29 JP JP2011530133A patent/JP5524221B2/ja active Active
- 2009-09-29 PT PT97367338T patent/PT2350079E/pt unknown
- 2009-09-29 CA CA2739422A patent/CA2739422C/en active Active
- 2009-09-29 EP EP09736733A patent/EP2350079B1/en active Active
- 2009-09-29 DK DK09736733.8T patent/DK2350079T3/da active
- 2009-09-29 EA EA201170526A patent/EA018807B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 AU AU2009298757A patent/AU2009298757B2/en not_active Ceased
- 2009-09-29 US US13/063,226 patent/US8563718B2/en active Active
- 2009-09-29 AR ARP090103753A patent/AR073708A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-29 MX MX2011003529A patent/MX2011003529A/es active IP Right Grant
- 2009-09-29 CN CN2009801388897A patent/CN102171212A/zh active Pending
- 2009-09-29 KR KR1020117007555A patent/KR101357392B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 TW TW098132999A patent/TWI432435B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 PL PL09736733T patent/PL2350079T3/pl unknown
- 2009-09-29 BR BRPI0920838A patent/BRPI0920838A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-29 SI SI200930463T patent/SI2350079T1/sl unknown
-
2011
- 2011-02-17 IL IL211292A patent/IL211292A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-23 HR HRP20120961AT patent/HRP20120961T1/hr unknown
- 2012-12-27 CY CY20121101263T patent/CY1113499T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993025205A1 (en) * | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia |
WO2008036579A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiazole pyrazolopyrimidines as crf1 receptor antagonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HIEN-QUANG DO,等: "Copper-Catalyzed Arylation and Alkenylation of Polyfluoroarene C-H Bonds", 《JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110997667A (zh) * | 2017-08-14 | 2020-04-10 | 云杉生物科学公司 | 促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201170526A1 (ru) | 2011-10-31 |
MX2011003529A (es) | 2011-04-21 |
CA2739422A1 (en) | 2010-04-08 |
JP5524221B2 (ja) | 2014-06-18 |
AR073708A1 (es) | 2010-11-24 |
PT2350079E (pt) | 2012-12-20 |
JP2012504626A (ja) | 2012-02-23 |
US8563718B2 (en) | 2013-10-22 |
HRP20120961T1 (hr) | 2012-12-31 |
IL211292A (en) | 2013-06-27 |
SI2350079T1 (sl) | 2013-02-28 |
KR101357392B1 (ko) | 2014-02-03 |
US20110166345A1 (en) | 2011-07-07 |
CA2739422C (en) | 2013-03-12 |
PL2350079T3 (pl) | 2013-03-29 |
KR20110063513A (ko) | 2011-06-10 |
EP2350079B1 (en) | 2012-11-14 |
EP2350079A1 (en) | 2011-08-03 |
BRPI0920838A2 (pt) | 2018-10-16 |
TWI432435B (zh) | 2014-04-01 |
WO2010039678A1 (en) | 2010-04-08 |
ES2397509T3 (es) | 2013-03-07 |
AU2009298757B2 (en) | 2013-08-01 |
IL211292A0 (en) | 2011-04-28 |
EA018807B1 (ru) | 2013-10-30 |
AU2009298757A1 (en) | 2010-04-08 |
DK2350079T3 (da) | 2012-12-17 |
CY1113499T1 (el) | 2016-06-22 |
TW201018692A (en) | 2010-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2008092405A1 (fr) | Procédé de synthèse du 1,2,3-tri-o-acétyl-5-désoxy-d-ribose | |
CN102174015A (zh) | 瑞巴派特的精制方法 | |
EP1776364A2 (en) | Processes for preparing tetrahydrobiopterin, and analogs of tetrahydrobiopterin | |
CN102171212A (zh) | 作为合成中间体的噻唑基吡唑并嘧啶化合物及相关的合成方法 | |
JP7144873B2 (ja) | スガマデクスナトリウム塩の製造方法 | |
CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
CN103119026A (zh) | 式(I)的pan-CDK抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体 | |
CN111471003A (zh) | 一种立他司特中间体的制备方法 | |
RU2630700C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-[7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]ЭТИНИЛ]-2-ПИРИДИНАМИНА | |
CN111320622A (zh) | 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法 | |
JPS59116298A (ja) | 6,8−置換−アデノシン−3′,5′−環状リン酸及びその塩の製法 | |
JPH0427231B2 (zh) | ||
CN108409649A (zh) | 一种5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法 | |
KR20240057365A (ko) | 다이메틸-2,3-다이하이드로-1h-인덴 유도체의 개선된 제조방법 | |
CN117088818A (zh) | 一种4,6-二氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶的合成方法 | |
JP4278316B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法 | |
WO2003080597A1 (en) | Method for manufacture of sertindole | |
CN116693448A (zh) | 吲哚酰胺配体在碳氮偶联反应中的应用 | |
CN101838258B (zh) | 一种不对称合成二苯并二氧辛酮的制备方法 | |
CN117304174A (zh) | 一种5,6-二苯基吡嗪-2-氮杂环类化合物及其制备方法和应用 | |
CN116283956A (zh) | 基于金鸡纳碱骨架的手性双齿氮配体、制备方法及应用 | |
JPH11158124A (ja) | 4−アミノレゾルシノール又はその塩の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110831 |