JPS59116298A - ６，８−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６，８−置換−アデノシン−３：ｓ　／−環
状リン酸（以下６，８−置換−ＣＡＭＰと略称する）及
びその塩の新規な製法に関する。

ＣＡＭＰ及びその誘導体は種々の生理活性を有し、医薬
としての種々の用途が期待されている。

６．８−置換−ＣＡＭＰは、抗炎症作用、血小板凝集阻
害作用、血圧降下作用、強心作用、制ガン作用等の優れ
た薬理作用を有する。

従来６，８−置換−ＣＡＭＰを得る方法としては、６−
クロロ−８−置換−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン
ー３Ｓ５’−環状リン酸にアルキルアミンを反応させる
方法、あるいはＣＡＭＰにハロゲン化アルキルを反応さ
せてＮ１−アルキル−ＣＡＭＰとなし、これをアルカリ
溶液中でジムロート転位させてＮ６−アルキル−ＣＡＭ
Ｐとなし、次いで８位をブロム化したのち、これにアル
キルアミン又はチオール等の求核剤を作用させて１ぜ−
アルキルー８−置換のＣＡ、ＭＰを得る方法等（いずれ
もジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミストリー、２
６巻、２４２〜２５１頁、１９８０年に記載）が知られ
ている。しかしこれらの方法は収率が低く複雑な工程を
必要とし、しかも反応時間も長い等の欠点を有し、工業
的製法としては満足できるものでない。

本発明者らは、これらの欠点を解消するため種々横割し
た結果、ＣＡＭＰを出発原料として簡易な操作で得られ
る８−置換−ＣＡＭＰ又はその塩（ＩＩ）をアルデヒド
と反応させたのち還元することにより、６，８−置換−
ＣＡＭｐ又はその塩（１）を効率良く製造しうろことを
見出した。

本発明は、一般式 Ｎ３、ＯＨ又はＯＲ，Ａｅは水素イオン、アルカ１ノイ
オン、アンモニウムイオン又は有機アンモニウムイオン
、Ｒはアルキル基又はアルアルキルを示す）で表わされ
る８−置換−アデノシンー６′，５′−環状リン酸又は
その塩を、一般式％式％（） （式中Ｒ１はアルキル基又はメ芳香族基を示す）で表わ
されるアルデヒドと反応させたのち還元することを特徴
とする、一般式 （式中Ｘ，Ｒ，及びＡ　は前記の意味を有する）で表わ
される６，８−置換−アデノシン−６′，５′τ環状リ
ン酸又はその塩の製法である。

本発明方法の出発原料として用いられる一般式■の８−
置換−〇へＭＰ及びその塩は、公知方法により製造でき
る。例えばＣＡＭＰに臭素を作用させて８−ブロム−Ｃ
ＡＭＰとなし、あるいはこの８−ブロム−ＣＡＭＰにジ
アルキルアミン、ナト１ノウムアルコキシド等の求核試
薬を作用させることにより、対応する８−ジアルキルア
ミノ−ＣＡＭＰ　ｓ８−アルコキシ−ＣＡＭＰ等を得る
′ことができる（バイオケミストリー、１０巻、２６９
０〜２６９５頁、１９７１年）。８−置換−ＣＡＭＰの
塩は、料として用℃・ることも出来る。

式■の化合物としては、例えば次のものが用いられる。

８−ブロム−ＣＡＭＰ，８−クロロ−ＣＡＭＰ，８−メ
ルカプト−ＣＡｌｖｉＰ　、　８−メチルチオーＣＡＭ
Ｐ、８−エチルチオ−ＣＡＭＰ、８−ブチルチオ−ＣＡ
ＭＰｌＢ−インブチルチオ−ＣＡＭＰ　。

８−へキシルチオ−ＣＡＭＰ、８−オクチルチオ−−Ｃ
ＡＭＰ、８−ベンジルチオ−ＣＡＭＰ、８−ジメチルア
ミノ−ＣＡＭＰ、８−ジエチルアミン−ＣＡＭＰ。

８−ジグロビルアミノーＣＡＭＰ、８−ジイソプロピル
アミノ−ＣＡＭＰ、８−ジブチルアミノ一層、８−ジブ
チルアミノーＣＡＭＰ、　　８−アジド−ＣＡＭＰ、８
−ヒドロキシ−ＣＡＭＰ　、　　８−メトキシ−ＣＡＭ
Ｉ）　、　８−エトキシ−〇ＡＭＰ、８−プロポキシー
ＣＡＭＰ　、　８−ブトキシ−ＣＡＭＰ、　８−へキシ
ルオキシ−ＣＡＭＰ、８−オクチルオキシ−ＣＡＭＰ等
、ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩等
。

式■のアルデヒドにおけるＲ１は、好ましくは炭素数１
〜１７、特に炭素数１〜１６のアルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノ
ニル基、デシル基、ウンデシル基、トリデシル基、ヘン
タデシル基、ヘンタデシル基等の直鎖状もしくむま分枝
状のアルキル基、ならびに芳香族基例えばフェニル基、
メチル−、ヒドロキシ−、メトキシ−もしくはクロロフ
ェニル基、フリル基等である。

本発明を実施するに際しては、まず式■の化合物を式■
のアルデヒドと反応させて、対応するイミン化合物を生
成させる。この反応は一般に溶剤中で行うことが好まし
く、溶剤としては、水、アルコール類例えばメタノール
、エタノール等、エーテル類例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン等、アミド類例えばジメチルホルムアミド ン酸又はそのエステル例えば酢酸、酢酸エチル等が、単
独で又は２種以上の混合物として用（・もれる。式Ｈの
化合物及び式■のアルデヒドは等モル割合で又はいずれ
か一方、好ましくは式■のアルデヒドを過剰に用いて反
応させることができ、式■の化合物１モルに対し２〜２
０倍モルの式■のアルデヒドの量が好ましい。反応混合
物の液性はイミン中間体の生成を妨げない限り広い範囲
であってよいが、あまり強いアルカリ性領域では中間体
の氷解の可能性があるのであまり好ましくない。

次いで中間体として得られるイミン化合物を還元すると
、式■の目的化合物が得られ、その際通常の還元方法を
用いることができる。例えば水素化ホウ素ナトリウム、
シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム、シアン化水素化アルミニウムリチウム等の金
属水素化物又はボラン等の還元剤を用いる方法、ニッケ
ル、鉄、白金、パラジウム等の触媒を用いる接触還元法
、亜鉛、亜鉛アマルガム、錫、鉄等の金属と酢酸、塩酸
、硫酸等の酸とを反応させて生ずる発生期の水素を用い
る還元法等が好適に用いられる。還元においても前記の
溶剤及び溶剤混合物を使用できる。金属水素化物を用い
て還元する場合には、モレキュラーシーブス、酸無水物
等の脱水剤を添加することが好ましい。また金属水素化
物を用いる場合には、反応を促進するためｐＨ　７以下
の酸性条件が好ましい。酸としては例えば、塩酸ガス、
硫酸、硝酸等の無機酸、塩化マグネシウム、硫酸アンモ
ニウム等のルイス酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸
、安息香酸、フタル酸、パラトルエンスルホン酸等の有
機酸等が用いられる。

本発明の好ましい実施態様によれば、式■の化合物と弐
■のアルデヒドとの反応は還元条件下で行われる。この
場合にも前記の反応条件が適宜に用いられる。イミン中
間体の生成反応及びその還元は一般に室温において行わ
れるが、より低い温度及びより高い温度でも行うことが
できる。

式■の目的化合物な単離、精製するには、例えばシリカ
ゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、活性炭等を用いるカ
ラムクロマトグラフィー、再結晶法、ｐＨ調整による析
出法、食塩を用いる塩析法、有機溶媒を用いる抽出法等
の精製法を単独で又は適宜組合せて行うことができる。

式■の化合物の遊離酸に例えばアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等あるいは
、アンモニア又は有機アミン例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン等の三級アミンを作用させることによ
り、式■の化合物の環状リン酸部における対応する塩に
導くことができる。

本発明により得られる式■の６，８−置換−ＣＡＭＰ及
びその塩の例としては、次のものがあげられる。Ｎ６−
エチル−８−ブロモ−ＣＡＭＰ　。

Ｎ６−プチルー８−ブロモ−ＣＡＭＰＳＮ６−オクチル
−８−ブロモ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−ベンジル−８−ブ
ロモ−ＣＡＭＰ　、　　Ｎ６−ブロビルー８−クロロ＝
ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−デシル−８−クロロ−ＣＡＭＰ　
、　　Ｎ’−ブチルー８−メルカプト−ＣＡＭＰ　、　
Ｎ６−イソブチル−８−メルカプト−ＣＡＭＰ　、　Ｎ
６−へブチル−８−メルカプト−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−
ベンジル−８−メルカプト−〇ＡＭＰ％　Ｎ６−ブロビ
ルー８−メチルチオ−ＣＡＭＰ、　Ｎ’−ペンチル−８
−メチルチオ−ＣＡＭＰ、　Ｎ’−フルフリル−８−メ
チルチオ−ＣＡＭＰ、　Ｎ’−オクチル−８−エチルチ
オ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ’−ドデシル−８−エチルチオ−
ＣＡＭＰ　。

Ｎ６−ブロビルー８−オクチルチオ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ
６−ペンチル−８−オクチルチオ−ｃＡＭｐ　、　Ｎ６
−プチルー８−ベンジルチオ−ＣＡＭＰ　５Ｎ６−ドデ
シル−８−ベンジルチオ−ＣＡＭＰ　、　１’Ｊ６−ヘ
キサジシル−８−ベンジルチオ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−
ベンジル−８−ベンジルチオ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−オ
クテルー８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−オ
クタデシル−８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６
−ベ／ジル−８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６
−フルフリル−８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ
６−エチル−８−ジグロピルアミノー〇ＡＩ計、Ｎｏ−
プロピル−８−ジイノプロビルアミノーＣＡＭｐ。

Ｎｏ−ペンチル−８−ジブチルアミノ−ＣＡＭＰ、Ｎ６
−へフチルー８−アシド−ｃＡＭＰ、Ｎ６−デシル−８
−アジド−ＣＡＭＰ　、　Ｎ’−テトラデシル−８−ア
ジド−ＣＡＭｐ　、、Ｎ６−オクチル−８−ヒドロキシ
−ＣＡＭＰ、　Ｎ’−ヘキサデシル−８−ヒドロキシ−
ＣＡＭｐ　、　　Ｎ’−イソブチル−８−メトキシ−Ｃ
ＡＭＰ、−Ｎ’−ドデシル−８−メトキシ−〇Ａｌｖｌ
Ｐ。

Ｎ６−ベンジル−８−メトキン−ＣＡＭＰ、Ｎ’−オク
チル−８−ヘキシルオキシ−ＣＡＭＰ　、　Ｎ６−ベン
ジル−８−ヘキシルオキシ−ＣＡＭＰ　等及びこれらの
アルカリ金属塩、アンモニウム塩及び有機アンモニウム
塩。

本発明によれば、優れた薬理作用を有する６、８−置換
−アデノシン−３’、５’−環状リン酸及びその塩を効
率良く製造することができる。

実施例１ Ｎ６−エチル−８−ブロム−ＣＡ１ｖｉＰのアンモニウ
ム塩の製造： （Ａ）　　ｃＡｉ、ａｐ　８．０　ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ
水溶液１４ｍ１に溶解し、これに１Ｍ−酢酸緩衝液１２
０ｍ１（ｐＨ６，９）及び臭素Ｊ？２　ｍｌを添加し、
室温で１６時間攪拌下に反応させる。反応終了後、析出
した結晶をｐ過すると、８−Ｂ　ｒ　−ＣＡＭＰが８．
２ｇ得られる。融点２０９〜２１０°Ｃ（分解）。

（Ｂ）　　８−　Ｂｒ−ＣＡＭＰ　５．　Ｏ、！ｉ’に
水１０ｍｅ及びメタノール３　［］　ｍｌ、次いでｎ　
−）　！Ｊ’ブチルアミン２ｍｌを加え、室温で攪拌下
に溶解し、この溶液を減圧乾固すると−８−Ｂｒ−ＣＡ
ＭＰのｎ−トリブチルアミン塩が４．２９得られる。

（Ｃ）　　８−　Ｂｒ　−ＣＡＭＰのトリブチルアミン
塩６素化シアノホウ素ナトリウム１００ｍ９を添加し、
室温で攪拌する。更に２時間毎に１回当り水素化シアノ
ホウ素ナトリウム１０２ｍ９を３回加えて１夜攪拌し、
これに少量の水を加え、溶媒を減圧留去し、残留する油
状物質を少量の水に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２
に調整し、これを活性炭カラム（１，５ｘ　１７　ｃｍ
　）に吸着させ、水洗後、メタノール／水／２８％水酸
化アンモニウム（容量比２０：１０：１）を用いて溶出
する区分を採取し、これを減圧乾固する。

得られたカラメル状物質を少量のメタノールに溶解し、
これをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：メ
タノール／クロロホルム、れをメタノールで抽出し、減
圧乾固すると、Ｎ’−エチル−８−フロム−ＣＡｊＪＰ
のアンモニウム塩が４３９　ｍ？　（収率６９％）得ら
れろ。融点２０１〜２０４℃（分解）。

実施例２ Ｎ６−プチルー８−ブロム−ＣＡＭＰのナトリウム塩の
製造： ８−ブｏ　ム−ＣＡｌｖｉＰのＮａ塩１．６９に酢酸６
ｍｌ及びメタノール１０ｍ１を加え、攪拌下に溶解する
。この反応液にｎ−ブチルアルデヒド３　ｍｌ及び水素
化シアノホウ素ナトリウム２３０　ｍ９を加え、室温で
１夜攪拌したのち、更に水素化シアノホウ素ナトリウム
を５時間毎に順次１５０ｒｎｆ７、ｉ　９５　＋１１９
及び１９５ｍ９の量で添加し、１夜攪拌する。反応混合
物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去し、残留物を少量
の水に溶解し、これに２Ｎ−塩酸を加えたものを、活性
炭カラム（２，２Ｘ　１７．５ｏＴ＋）Ｋ吸着させ、水
洗後、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウム（容
量比２０：１０：１）を用（・て溶出する区分を分画採
取し、これを減圧乾固する。得られた残置をＮａＯＨ水
溶液に溶解し、これにシリカゲル６ｇを加えたのち溶媒
を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムの上面に
のせ、次いでメタノール／クロロホルムで溶出する。目
的化合物を含有するメタノール／クロロホルム（容量比
１５〜６０：８５〜７０）の区分を分取し、これを減圧
乾固すると、Ｎ６−プチルー８−ブロム−ＣＡＭＰのＮ
ａ塩が９８５ｍ９Ｃ収率６７％）得られる。融点２４２
〜２４８℃（分解）。

ＵＶ　：　２　”１Ｎ”１２７０ｎｍ ａｘ 実施例３ Ｎ６−プチルー８−メルカプト−ＣＡＭＰの製造＝８−
メルカプト−ＣＡＭＰ　２．０９をＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ
溶液で中和溶解し２、これに５Ｍ−酢酸緩衝液５ｍ、ｌ
　（ｐＨ３９）、酢酸５ｍｌ、エタ７−　／ｌ／　５　
ｍｌ　。

ｎ−ブチルアルデヒド６ｍｌ、亜鉛末５００　ｍｇ及び
硫酸銅１１００ｒｎを加え、８０℃に加熱し、１時間後
に亜鉛末５００　ｍ９を、７時間後にｎ−ブチルアルデ
ヒド１．５　ｍ１．及び亜鉛末ｓ　ｏ　ｏ　ｍｇを、更
に８時間後に硫酸銅２００　ｍ９及び亜鉛末５０Ｑ　ｍ
ｆｌを添加し、８０℃で１夜反応させる。反応混合物を
炉別し、濾過残置をメタノール及び水で洗浄し、この洗
浄水をｐ液と合わせて濃縮したのち、少量の水及び２Ｎ
−塩酸を加え、これを活性炭カラム（１，８Ｘ　２０　
ｃｍ　）に吸着させ、水洗後、エタノール／水／２８％
水酸化アンモニウム（容量比ｉｏ：ｉｏ：１）を用いて
溶出する区分を濃縮し、これに２Ｎ＝塩酸を加えてｐＨ
２に調整すると、Ｎ６−プチルー８−メルカプト−ＣＡ
Ｍｐが１．１９　（収率４９％）得られる。

融点２１１〜２１８°Ｃ（分解）゛。

λ０°ｌＮ−Ｎａ、ＯＨ２６６，３０１ｎｍａｘ 実施例４ Ｎ６−プチルー８−チオベンジル−ＣＡＭ−Ｐの製造二
８−チオベンジル−ＣＡＭＰのＮａ塩９５０　ｍＬｉを
メタノール１２ｍ１、酢酸３　ｍｌ及び無水酢酸０．２
ｍｌに攪拌下に溶解し、これにｎ−ブチルアルデヒド３
　ｍｌ、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム１４５ｍ
ｇを加え室温で攪拌する。これに水素化シアノホウ素ナ
トリウムを６時間後に１３０ｍＬ；／、２７時間後に１
００ｍｇ加えて更に１日攪拌する。反応混合物に少量の
水を加え、溶媒を減圧下で留去し、残留するカラメル状
物質を水／メタノールに溶解し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に
調整すると、Ｎａ−プチルー８−チオベンジル−ＣＡＩ
Ｊ’が５９３．４　ｍ９得られる。更に母液にシリカゲ
ル２．５ｇを加え、溶媒を減圧留去し、残有をシリカゲ
ルカラムの上面にのせ、次いでメタノール／クロロホル
ムで溶出し、目的化合物を含有する１０％メタノール／
クロロホルム（容量比１：９）の区分を減圧乾固すると
、Ｎａ−プチルー８−チオベンジル−ＣＡＭＰが１４６
．７　ｍｇ得られる。目的化合物の合計収量は７３７．
１　ｍ？であり、これは７２．４％の収率に相当する。

融点１６８〜１７０°Ｃ０ 実施例５ Ｎａ−ドデシル−８−チオベンジル−ＣＡＭＰの製造： ８−チオベンジル−ＣＡ　Ｍ、ＰのＮａ塩７０９　ｍ９
にメタノール１５ｍ６及び酢酸５．５　ｍｌ！を加え、
攪拌下に溶解する。これにラウリルアルデヒド２゜８ｇ
及びクロロホルム１０ｍ１を加えて攪拌したのち水素化
シアノホウ素ナトリウム９５ｍｇを加え、室温で攪拌す
る。更に水素化シアノホウ素ナトリウムを１日後に１４
０ｍｇ、５日後に１５６ｍノを加え、更に１日攪拌する
６反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去したの
ち残有を少量の水に懸濁し、２Ｎ＝塩酸を加え、活性炭
カラム（１，８ｘ　２７　ｃｍ　）に吸着させ、水洗後
、メタノール／水／２８％水酸化アンモニウム（容量比
２０：１０：１）で溶出する区分を減圧乾固する。得ら
れた残有にメタノールを加え、濾過して不溶物を除去し
、ｐ液を濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開
溶媒：メタノール／クロロホルム、容量比６：７）によ
り分離乾固し、その水／メタノール溶液を２Ｎ−塩酸で
ｐＨ２に調整すると、Ｎａ−ドデシル−８−チオベンジ
ル−ＣＡＭＰが４９０　ｍｇ　（収率５６％）得られる
。融点１７４〜１７７℃（分解）。

実施例６ Ｎａ−インプチルー８−メトキシ−ＣＡ、Ｍ　Ｐの製造
：攪拌下に溶解し、これにイソブチルアルデヒド１、５
６　ｍｌ及び水素化シアノホウ素ナトリウム１Ｑ　’　
５　ｍｇを加えて、室温で攪拌する。これに水素化シア
ノホウ素ナトリウムを４時間毎に１０２ｍｇずつ２回加
え、更に２２時間後に７０ｍ９を加え、２４時間攪拌す
る。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去し、
残有を少量の水に溶解したのち２Ｎ−塩酸を加え、これ
を活性炭カラム（１，８Ｘ１７ｃｔｎ）に吸着させ、水
洗後メタノール／水／２８％水酸化アンモニウム（容量
比２０：１０：１）で溶出する区分を減圧乾固する。得
られた残有を少量のメタノールに溶解し、これをシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール／ク
ロロホルム、容量出し、減圧乾固し、残有を水／：ｒ：
タノールに溶解し−２１４−塩酸でｐＨ２に調整すると
、Ｎａ−インプチルー８−メトキシ−ＣＡ、Ｍ　Ｐが３
３１　ｍ９（収率５４％）得られる。融点２２１〜２２
６℃（分解）。

ＵＶ　：　λ”１Ｎ−ＨＣ１２６５，５ｎｍａＸ λ０．Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ２６５ｎｍ ａＸ 実施例７ Ｎ６−オクチル−８−ヒドロキシ−ＣＡ　Ｍ　Ｐの製造
＝８−ヒドロキシーアデノシン−ＣＡＭＰのトリエチル
アミン塩１０２ｍ９に、酢酸５　ｍｌを加え、攪拌下に
溶解し、これＫｎ−オクチルアルデヒド０、３６　ｍｌ
及び水素化ホウ素ナトリウム２４ｍ９を加え、室温で攪
拌する。これに水素化ホウ素ナトリウムを６０分後に１
５ｍ９．１時間後に１１ｍｇを加え、更に２時間攪拌す
る。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を減圧留去した
のち残有を少量の水に溶解し、２１１−塩酸を加え、活
性炭カラム（１，２×１３ｃｍ）に吸着させ、水洗後メ
タノール／水／２８％水酸化アンモニウム（容量比２０
：１０：１）で溶出する区分を減圧乾固する。残有を水
に溶解し、メタノールを加え、２Ｎ＝塩酸でｐＨ２に調
整すると、Ｎ６−オクチル−８−ヒドロキシ刊ＡＭＰが
７４．６　ｍｆｊ　（収率７１．６％）得られる。融点
２１０〜２１５°Ｃ（分解）。

ＵＶ　：　λ　０°１Ｎ　””　　２７２．．３００（
肩）ｎｍａｘ 実施例８ Ｎ６−ベンジル−８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰの製造
： ８−ジメチルアミノ−ＣＡ　Ｍ　Ｐのトリエチルアミン
塩６３８７１１ｇにメタノール５ｍｌ及び酢酸１．５ｍ
ｌを加え、攪拌下に溶解し、これにベンズアルデヒド１
．４　ｍｌ及び水素化シアンホウ素ナトリウム１３２　
ｍｇを添加し、室温で攪拌する。こねに水素化シアノホ
ウ素ナトリウムを４時間後に９１　ｍｇ、１７．５時間
後に７０　ｍｇ、２６．５時間後に９７ｍｇ添加し、更
に２時間攪拌する。反応液に少量の水を添加し、溶媒を
減圧留去し、得られる残有を少量の水に溶解し、２Ｎ−
塩酸を加えてｐＨ２となし、これを活性炭カラム（１，
８Ｘ２１　ｃｍ　）に吸着させ、水洗後メタノール／水
／２８％水酸化アンモニウム（容量比２０：１０：１）
を用いて溶出する区分を減圧乾固する。

得られた残有を少量のメタノールに溶解し、シリカゲル
薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：メタノール／クロロ
ホルム、容量比３ニア）によ減圧乾固し、残有を水／エ
タノールに溶解し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２に調整すると、
Ｎ６−ベンジル−８−ジメチル７　ミ／−ＣＡｌｖｉＰ
が４２７　ｍ９　（収率６８．５％）得られる。融点１
９８〜２０２℃（分解）。

実施例９ Ｎ６−フルフリル−８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰの製
造： ８−ジメチルアミノ−ＣＡＭＰのトリエチルアミン塩８
４０　ｍ９Ｋｙ’　夕／−ル１０　ｍｌ及び酢酸２．５
ｍｌを加え、攪拌下に溶解し、これにフルフラール１．
４５　ｍｆｊ及び水素化シアノホウ素ナトリウム５９■
を加え、室温下で攪拌する。これに水素化シアンホウ素
ナトリウムを、４０分毎に５０ｍ９ずつ３回加え、更に
３．５時間後に５６ｍｇを加え、−夜攪拌し、少量の水
を加え、次いで溶媒を減圧留去し、残有を少量の水に溶
解し、これに２Ｎ−塩酸を加え、活性炭カラム（１゜８
×１８　ｏｎ　）に吸着させ、水洗後、メタノール／水
／２８％水酸化アンモニウム（容量比２０：１０：１）
で溶出する区分を減圧乾固する。得られた残有を少量の
メタノールに溶解し、これをシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィ（展開溶媒：メタノール／クロロホルム、容を比
６：７）Ｋより分離精製する。目的化合物のＵＶ吸収帯
を示す薄層（Ｒｆ値０．１７付近）をかき取り、これを
メタノールで抽出し、減圧乾固する。得られた残有を水
に溶解し、２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ２に調整し、シリカ
ゲル１１を加え、溶媒を減圧留去し、残有をシリカゲル
カラムにのせ、メタノール／クロロホルム溶媒で溶出し
、目的化合物を含有するメタノール／クロロホルム（容
量比１：９）り区分を分取し、これを減圧乾固すると、
Ｎ６−フルフリル−８−ジメチルアミノ−２０４〜２１
０°Ｃ（分解）。

出願人　キイコーマン株式会社 代理人　弁理士小　林　正　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 Ｎ３．　ＯＨ又はＯＲ，Ａ　は水素イオン、アルカリイ
   オン、アンモニウムイオン又は有機アンモニウムイオン
   、Ｒはアルキル基又はアルアルキル基を示す）で表わさ
   れる８−置換−アデノシン−６−５′−環状リン酸又は
   その塩を、一般式 ％式％（） （式中Ｒ４はアルキル基又は芳香族基を示す）で表わさ
   れるアルデヒドと反応させたのち還元することを特徴と
   する、一般式 （式中Ｘ　、　Ｒ，及びＡは前記の意味を有する）で表
   わされる６、８−置換−アデノシン−３／、ｓ　／−環
   状リン酸又はその塩の製法。 ２、式■の化合物と式■のアルデヒドとの反応を還元条
   件下に行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。