JPS6210500B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシル基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を
示し、R₂は水素原子あるいは低級アルキル基を
示す） で表わされる３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−
フエニル酪酸誘導体またはそのエステルおよび一
般式（） （式中、R₁は前記に同じ） で表わされる２−フエニルニトロエタン誘導体と
一般式（） （式中、R₂は前記に同じ） で表わされるグルオキシル酸またはそのエステル
を反応させることを特徴とする一般式（）で表
わされる３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニル酪酸誘導体またはそのエステルの製造法に関
するものである。一般式（）の２−フエニルニ
トロエタン誘導体と一般式（）のグリオキシル
酸またはそのエステルの反応により得られた一般
式（）で表わされる３−ニトロ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸誘導体またはそのエステル
を還元することにより一般式（） （式中、R₁およびR₂は前記に同じ） で表わされる３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−
フエニル酪酸誘導体またはそのエステルを得るこ
とができる。 ベスタチンは梅沢らによつてアミノペプチダー
ゼＢの阻害物質としてストレプトミセス・オリボ
レテイキユリ（Streptomyces olivoreticuli）の
培養液より単離された極めて低毒性の物質であ
り（特開昭51−7187公報参照）、細胞性免疫を増
強する作用を有し、生体の防禦機構を賦活する結
果、癌に対し抑制効果を示すことが見出され（特
開昭52−117435参照）、医薬品としての有用性が
期待されている化合物である。 ベスタチンの原料である３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フエニル酪酸は従来下図に示す方法
で製造されてきた。 即ち、フエニルアラニン(a)をベンジルオキシカ
ルボニル誘導体(b)にかえ、次いでこれを３・５−
ジメチルピラゾールとジシクロヘキシルカルボジ
イミドを用いて縮合させる。得られたベンジルオ
キシカルボニルフエニルアラニンの３・５−ジメ
チルピラゾリド(c)を水素化アルミニウムリチウム
で還元してベンジルオキシカルボニルフエニルア
ラニナール(d)にかえ、これに亜硫酸水素ナトリウ
ムを作用させてその付加物(e)をつくり、更に青酸
化合物を作用させて、シアンヒドリン誘導体(f)に
導く。これを酸で加水分解して３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フエニル酪酸とする。しかしな
がら、この方法は実験室スケールで行なう場合は
何ら障害なく遂行できるが、大規模な生産を考え
た場合、工程数の長いこと、非常に発火性の強い
水素化アルミニウムリチウムによる還元を−20℃
以下の低温で行なうことからくる安全性および装
置的問題、シアンヒドリンを合成する際に猛毒な
青酸化合物を使用することからくる安全衛生上の
問題があり、大量生産には決して好ましい方法と
は言い難い。 そこで我々はこれらの欠点を有せず、大量生産
に適した方法はないかと鋭意研究した結果、一般
式（）で表わされる２−フエニルニトロエタン
誘導体に一般式（）で表わされるグリオキシル
酸またはそのエステルを反応させると、一般式
（）で表わされる３−ニトロ−２−ヒドロキシ
−４−フエニル酪酸誘導体またはそのエステルが
容易に得られること、更にこれを還元することに
より一般式（）で表わされる３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導体またはその
エステルが容易に得られることを見出した。 本発明は以上の知見に基づいて完成されたもの
である。 次に本発明を更に詳しく述べる。 本発明における低級アルキル基の例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基およびヘキシル基等の炭素数１ないし６の
アルキル基をあげることができる。また低級アル
コキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基および
ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ
基があげられる。ハロゲン原子としてはクロル原
子、ブロム原子およびフツ素原子等があげられ
る。 なお本発明における低級アルキル基および低級
アルコキシ基は一般式（）の化合物と一般式
（）の化合物との反応に支障をきたさない置換
または非置換のフエニル基、ハロゲン原子等によ
り置換されていてもよい。 本発明の一般式（）の新規化合物としては例
えば ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸メチルエステル ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸ブチルエステル ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｐ−メト
キシフエニル）酪酸 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｐ−プロ
ポキシフエニル）酪酸 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｐ−メト
キシフエニル）酪酸メチルエステル ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｏ−メト
キシフエニル）酪酸 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｐ−クロ
ルフエニル）酪酸 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−（ｐ−ブロ
ムフエニル）酪酸 等があげられる。 本発明の一般式（）で表わされる２−フエニ
ルニトロエタン誘導体と一般式（）で表わされ
るグリオキシル酸またはそのエステルは通常有機
溶媒中、塩基の存在下に反応させることによつて
行われる。 本反応に使用する有機溶媒は、原料の２−フエ
ニルニトロエタン誘導体及びグリオキシル酸又は
そのエステルを溶解するものであれば特に制限は
ないが、メタノール、エタノール、プロパノール
などの低級アルコール類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの環状エーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど
が好ましいものとして挙げられる。これらは何れ
も水に可溶性であり、反応液が二層にならない範
囲内で水を含む混合溶媒として用いても差支え無
い。 本発明に使用する塩基としては、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、アンモニアなどの無機塩基、酢酸カリウム、
酢酸ナトリウム、ピリジン、トリメチルアミン、
トリエチルアミンなどの有機塩基があげられる
が、水あるいは含水有機溶媒中で反応を行なうと
きは有機塩基特にトリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は反応液の液性が中性ないしアルカ
リ性を保つ量であれば特に限定はないが、使用す
る一般式（）で表わされるグリオキシル酸また
はそのエステルに対して１〜２当量であることが
好ましい。 本発明に使用する一般式（）で表わされるグ
リオキシル酸またはそのエステルの量は特に限定
はなく、２−フエニルニトロエタン誘導体（）
に対して１〜10当量の広い範囲で使用し得るが、
実用的には１〜５当量、好ましくは１〜２当量で
ある。一般式（）において、R₂は水素原子で
あるグリオキシル酸の場合はその水溶液を使用し
ても差支えない。反応温度は室温から溶媒の沸点
迄の広い範囲が可能であり、反応温度の上昇と共
に反応時間は短かくなるが、室温でも５〜10時間
で反応は完結する。反応終了後は、液を減圧下に
濃縮して溶媒を除去し、残渣に水を加え、PHを８
付近に調整した後、水にとけ難い有機溶媒、例え
ばクロロホルム又は酢酸エチルで未反応物を抽出
除去してから水層をPH3.5に調整し、再度酢酸エ
チル等の溶媒で抽出する。抽出液から溶媒を溜去
すると、目的物の一般式（）で表わされる３−
ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘導
体またはそのエステルが得られる。 本発明で得られる一般式（）で表わされる３
−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸誘
導体またはそのエステルはいづれも新規物質であ
り、還元することにより、ベスタチン類を合成す
る為の原料である３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フエニル酪酸誘導体またはそのエステルに容
易に導くことができる。 ここで使用される還元方法としては、ニトロ基
をアミノ基に変換できるものであれば特に制限は
なく、パラジウム黒、パラジウム炭素、パラジウ
ム硫酸バリウムなどのパラジウム類またはラネー
ニツケルによる接触還元、亜鉛あるいはスズと酸
による還元などがあげられるが、特にパラジウム
黒やパラジウム炭素などのパラジウム類、または
ラネーニツケルによる接触還元が好ましい。接触
還元は一般式（）で表わされる３−ニトロ−２
−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸またはそのエス
テルを溶媒にとかし、これにパラジウム類あるい
はラネーニツケルを加え、水素雰囲気中で行う。
水素の圧力は常圧でも加圧でもよく、加圧下に行
なえば反応は速かに進行する。 また反応溶媒としては一般式（）で表わされ
る３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸またはそのエステルが少量でもとける溶媒であ
れば特に制限はないが、メタノールが好ましい。 反応温度は室温以上溶媒の沸点まで使用でき
る。 以上述べた反応方法によつて生成した一般式
（）で表わされる３−アミノ−２−ヒドロキシ
−４−フエニル酪酸誘導体またはそのエステル
は、触媒を別後、液を濃縮することにより容
易にこれを単離することができる。一般式（）
においてR₁＝S₂＝Ｈの場合、メタノール溶媒で
還元を行なうと、反応液から析出する結晶はDL
−スレオ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
エニル酪酸のみであり、液を濃縮して得られる
結晶はDL−エリスロ−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フエニル酪酸のみである。 以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ２−フエニルニトロエタン３ｇ（19.9ミリモ
ル）、トリエチルアミン2.21ｇおよびグリオキシ
ル酸−水和物2.01ｇ（21.8リモル）をメタノール
24mlに溶解させ、室温で10時間撹拌して反応させ
る。終了後、反応液を減圧下に濃縮し、水100ml
を加え、重炭酸ソーダでPHを８に調整した後クロ
ロホルム50mlで未反応物を抽出除去する。ついで
水層のPHを3.5に調整し、酢酸エチル50mlで抽出
する。この酢酸エチル層を25mlの水で３回洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過後
液を減圧下に濃縮すると、３−ニトロ−２−ヒド
ロキシ−４−フエニル酪酸の結晶4.17ｇ（収率
93.2％）が得られる。融点71.5〜73.0℃ IRスペクトル（Nujol） 3380cm^-1、3350cm^-1（−OH） 1740cm^-1

【式】 1610cm^-1、1585cm^-1、690cm^-1

【式】 1550cm^-1、1375cm^-1（−NO₂） NMRスペクトル（DMSO−d₆） δ＝3.09〜3.43（2H、

【式】） 4.33（ｄ、0.5H、Ｊ＝4.4Hz、−ＣＨ−Ｏ、エリ
スロ） 4.60（ｄ、0.5H、Ｊ＝4.4Hz、−ＣＨ−Ｏ、スレ
オ） δ＝4.93〜5.37（ｍ、1H、−ＣＨ−NO₂） 7.21（ｓ、5H、

【式】） 7.43〜9.00（broad、2H、−ＯＨ、−CO₂ Ｈ） 実施例 ２ ２−（ｐ−メトキシフエニル）ニトロエタン5.0
ｇ（27.6ミリモル）、トリエチルアミン3.07ｇお
よびグリオキシル酸−水和物2.8ｇ（30.4ミリモ
ル）をメタノール40mlに溶解させ、40〜50℃で５
時間撹拌して反応させる。 以下実施例１と同様に処理すると３−ニトロ−
２−ヒドロキシ−４−（ｐ−メトキシフエニル）
酪酸が油状物として4.45ｇ（収率63.1％）得られ
る。 IRスペクトル（NaCl） 3370cm^-1（−OH） 1735cm^-1（−CO₂H） 1610cm^-1、1580cm^-1、1510cm^-1、1465cm^-1、 860cm^-1

【式】 1550cm^-1、1375cm^-1（−NO₂） 1250cm^-1、1035cm^-1

【式】 NMRスペクトル（DMSO−d₆） δ＝3.03〜3.73（2H、

【式】） 4.32（ｄ、0.5H、Ｊ＝4.4Hz、−ＣＨ−Ｏ、エリ
スロ） 4.58（ｄ、0.5H、Ｊ＝4.4Hz、−ＣＨ−Ｏ、スレ
オ） 4.86〜5.33（ｍ、1H、−ＣＨ−NO₂） 6.67〜7.33（qual、4H、

【式】） 7.49〜9.43（broad、2H、−ＯＨ、−CO₂ Ｈ） 参考例 実施例１で得られた３−ニトロ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸3.44ｇ（15.3ミリモル）と
10％パラジウム炭素400mgを240mlのメタノールに
加え、50〜55℃に温めながら８時間水素を通す。
終了後パラジウム炭素及び析出した結晶を別す
る。液を減圧下に濃縮乾固すると、DL−エリ
スロ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ル酪酸1.27ｇ（収率42.73％）が得られる。一方
残渣からは、これを10％アンモニア水で洗い、そ
の洗液を減圧下に濃縮乾固すると、DL−スレオ
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪
酸0.96ｇ（収率32.48％）が得られる。 得られたDL−スレオおよびDL−エリスロ−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニル酪酸の
融点、IRスペクトルおよびNMRスペクトルはそ
れれぞれ標準品と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁は水素原子、ヒドロキシル基、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基あるいはハロゲン原
   子を示し、R₂は水素原子あるいは低級アルキル
   基を示す。） で表される３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−フ
   エニル酪酸誘導体またはそのエステル。 ２ 一般式（） （式中R₁は水素原子、ヒドロキシル基低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を
   示す） で表わされる２−フエニルニトロエタン誘導体に
   一般式（） （式中、R₂は水素原子あるいは低級アルキル基を
   示す） で表わされるグルオキシル酸またはそのエステル
   を反応させることを特徴とする一般式（） （式中、R₁およびR₂は前記に同じ） で表わされる３−ニトロ−２−ヒドロキシ−４−
   フエニル酪酸誘導体またはそのエステルの製造
   法。