RU2817042C1 - Способ синтеза промежуточного соединения для получения ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы (sglt) - Google Patents
Способ синтеза промежуточного соединения для получения ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы (sglt) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817042C1 RU2817042C1 RU2023105867A RU2023105867A RU2817042C1 RU 2817042 C1 RU2817042 C1 RU 2817042C1 RU 2023105867 A RU2023105867 A RU 2023105867A RU 2023105867 A RU2023105867 A RU 2023105867A RU 2817042 C1 RU2817042 C1 RU 2817042C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrobenzofuran
- dibromo
- reaction
- amine
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract 2
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 title 1
- PHJUDSNSXBNRIF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-7-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC(=C(C2=C1CCO2)Cl)Br PHJUDSNSXBNRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ARUXISWIHDBJPG-UHFFFAOYSA-N NC(C(OCC1)=C1C(Br)=C1)=C1Br Chemical compound NC(C(OCC1)=C1C(Br)=C1)=C1Br ARUXISWIHDBJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 7
- UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCC2 UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CZUQVKFJAJAHGK-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1CC1 CZUQVKFJAJAHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 claims abstract 4
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 14
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 8
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102100037202 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710090560 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940054021 anxiolytics diphenylmethane derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940121377 sodium-glucose co-transporter inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения 2, имеющего структуру, которая представлена ниже, который включает следующие стадии: стадия 1-1) селективное дибромирование 2,3-дигидробензофуран-7-амина в качестве исходного материала с применением бромирующего реагента и получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина; стадия 1-2) введение 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина, полученного на стадии 1-1), в реакцию Зандмайера для хлорирования с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и стадия 2-1) селективное дебромирование 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана, полученного на стадии 1-2), с применением сильного основания, а затем взаимодействие с 4-циклопропилбензальдегидом с получением соединения 2. Изобретение также относится к способу получения соединения 1. Технический результат: разработан способ получения промежуточных соединений 1 и 2 с высоким выходом для получения ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, характеризующийся мягкими условиями синтеза, меньшим количеством стадий и доступностью реактивов. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к области органического химического синтеза фармацевтических промежуточных соединений, в частности к способу синтеза ингибиторов натрий-зависимого котранспортера глюкозы (SGLT) с использованием самостоятельно разработанных и инновационных промежуточных соединений.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Сахарный диабет представляет собой одно из основных заболеваний, угрожающих здоровью человека в 21 веке. Согласно оценкам, в 2019 году 116 миллионов взрослых в Китае страдают диабетом, и пациенты также могут подвергаться риску развития опасных для жизни осложнений. Из этой оценочной популяции, составляющей 116 миллионов человек, более 65 миллионов человек не диагностированы и, таким образом, подвергаются чрезвычайно высокому риску. Подсчитано, что во всем мире 463 миллиона взрослых страдают диабетом, и из них только на территориях западного побережья Тихого океана проживают 163 миллиона человек.
Ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы (SGLT) представляют собой новый класс пер оральных препаратов для лечения диабета, которые производят гипогликемическое действие за счет увеличения экскреции глюкозы с мочой.
В публикации патента США №2015/0152075 раскрыты производные дифенилметана, которые проявляют ингибирующую активность в отношении SGLT, оказываются которые эффективными при лечении диабета и значительно снижают выделение глюкозы с мочой у животных по сравнению с основным лекарственным средством дапаглифлозином.
Структурная формула производных дифенилметана, раскрытых в литературе
В патенте КНР № CN 109311861 A раскрыт способ получения вышеуказанного соединения и его ключевых промежуточных соединений с применением способа, который представлен ниже.
В соответствии с описанным выше способом требуется 22-стадийная реакция от исходного материала до производного дифенилметана, а также 14 и 15 стадий, соответственно, от исходного материала до ключевых промежуточных соединений, соединений 1 и 2, со сложными общими операциями и высокая стоимость производства, поэтому этот способ вряд ли сможет удовлетворить потребности фармацевтической промышленности.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Что касается характеристик длинного пути синтеза, сложных операций и высокой стоимости производства существующих производных дифенилметана, согласно настоящему изобретению предложен улучшенный способ получения соединения 1 и соединения 2.
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения 1 и соединения 2, включающий следующие стадии.
Соединение 1:
стадия 1-1: применение 2,3-дигидробензофуран-7-амина в качестве исходного материала и проведение селективного дибромирования с использованием бромирующего реагента и получением 4,6 дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина;
стадия 1-2: проведение реакции хлорирования 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина по Зандмайеру с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана;
стадия 1-3: селективное удаление брома из 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана путем селективного использования сильного основания с последующим добавлением формилирующего реагента и получением соединения 1.
Способ синтеза может быть представлен следующим образом.
Соединение 2:
стадия 2-1: селективное удаление брома из 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана с использованием сильного основания последующим взаимодействием с 4-циклопропилбензальдегидом и получением соединения 2.
Способ синтеза может быть представлен следующим образом.
При этом на стадии 1-1 бромирующий реагент содержит одно вещество из брома, N-бромсукцинимида (NBS) и дибромгидантоина, предпочтительно N-бромсукцинимид. Селективное дибромирование проводят при температуре реакции в диапазоне от 10°С до 20°С.
В варианте осуществления настоящего изобретения стадия 1-1 может включать: фильтрование после дибромирования, добавление отфильтрованного осадка к смешанному растворителю, состоящему из воды и этил ацетата, последующее добавление в капельном режиме раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до диапазона от 8 до 10, отделение и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия и концентрирование остатка при пониженном давлении с получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина.
Кроме того, на стадии 1-2 реагент, используемый в реакции Зандмайера, содержит одну систему из системы хлористоводородной кислоты, нитрита натрия и хлорида меди(1), системы изоамилнитрита и хлорида меди(11) и системы трет-бутилнитрита и хлорида меди (II).
В варианте осуществления настоящего изобретения стадия 1-2 может включать: добавление 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина и концентрированной хлористоводородной кислоты в реакционную колбу и охлаждение до температуры 0-5°С; добавление в капельном режиме раствора нитрита натрия при поддержании постоянной температуры; после добавления в капельном режиме проведение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; затем добавление порциями хлорида меди(1) и проведение реакции в течение 1-3 часов при комнатной температуре; экстрагирование этилацетатом, промывание органического слоя раствором гидроксида натрия и концентрирование с получением неочищенного продукта; и разделение и очистку неочищенного продукта с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана.
Кроме того, на стадии 1 -3 сильное основание содержит одно или два соединения из н-бутиллития, трет-бутиллития и изопропилмагнийхлорида, предпочтительно изопропилмагнийхлорид. Изопропилмагнийхлорид является предпочтительным вследствие его высокой безопасности.
Кроме того, на стадии 1-3 формилирующий реагент содержит одно соединение из N,N-диметилформамида, N-формилморфолина и этилформиата, предпочтительно N,N-диметилформамид.
В варианте осуществления настоящего изобретения стадия 1-3) может включать: помещение в реакционную колбу 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и тетрагидрофурана, затем добавление в капельном режиме раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране в атмосфере азота; после добавления в капельном режиме перемешивание в течение 0,5-1,5 часов при поддержании постоянной температуры; затем добавление в капельном режиме N,N-диметилформамида при поддержании постоянной температуры и продолжение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; выливание реакционного раствора в хлористоводородную кислоту, экстрагирование этилацетатом, высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия; и концентрирование и разделение с получением соединения 1.
Кроме того, на стадии 2-1 сильное основание содержит одно или два соединения из н-бутиллития, трет-бутиллития и изопропилмагнийхлорида, предпочтительно изопропилмагнийхлорид.
В варианте осуществления настоящего изобретения стадия 2-1) может включать: помещение 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и тетрагидрофурана в реакционную колбу, охлаждение до температуры -30°С в атмосфере азота; добавление в капельном режиме раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране с последующим добавлением в капельном режиме раствора н-бутиллития в н-гексане; после добавления в капельном режиме перемешивание в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; затем добавление в капельном режиме раствора 4-циклопропилбензальдегида в тетрагидрофуране при поддержании постоянной температуры; после добавления в капельном режиме продолжение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; выливание реакционного раствора в хлористоводородную кислоту, экстрагирование этилацетатом и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия; а затем концентрирование, разделение и очистку с получением соединения 2.
По сравнению с существующими способами синтеза настоящее изобретение имеет следующие преимущества:
1. Способ получения соединения 1 и соединения 2 согласно настоящему изобретению обеспечивает общий выход более 50% и имеет характеристики короткого пути, относительно мягких условий реакции и т.п.
2. Способ синтеза, предложенный согласно настоящему изобретению, характеризуют применение легкодоступных исходных материалов, низкая стоимость, отсутствие специальных операций для процесса и низкие требования к оборудованию, и, таким образом, он является подходящим для крупномасштабного промышленного производства.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Ниже подробно описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, чтобы специалистам в данной области техники было легче понять преимущества и признаки настоящего изобретения и, таким образом, более четко определить объем патентной охраны настоящего изобретения.
Пример 1: 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина
В реакционную колбу объемом 1000 мл помещали 8,7 г 2,3-дигидробензофуран-7-амина и 200 мл этилацетата, а затем в капельном режиме добавляли 41,4 г брома при контролируемой температуре от 10°С до 20°С, при этом количество добавляемого брома было оптимизировано экспериментально. Если добавить чрезмерно малое количество брома, реакция будет неполной, а если добавить чрезмерно большое количество брома, система станет более сложной, и будет производиться больше побочных продуктов. Температуру реакции контролировали, главным образом, для предотвращения увеличения количества побочных продуктов. После завершения добавления в капельном режиме систему фильтровали. Отфильтрованный осадок добавляли к смеси растворителей, состоящей из 100 мл воды и 100 мл этилацетата, с последующим добавлением в капельном режиме раствора 10% гидроксида натрия для доведения значения рН до уровня от 8 до 10, при котором система является кислой после реакции, а некоторые продукты образуют соли. Значение рН доводили до уровня от 8 до 10 для высвобождения солей. Если значение рН является чрезмерно низким, высвобождение солей происходит не полностью; а если значение рН является чрезмерно высоким, будет израсходовано большее количество щелочи. После этого органический слой отделяли, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина (15,73 г, выход 83,4%) в виде белого твердого вещества.
Пример 2: синтез 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина
В реакционную колбу объемом 100 мл помещали 5 г 2,3-дигидробензофуран-7-аминаи 100 мл N,N-диметилформамида, охлаждали до температуры от -5°С до 0°С, после чего в капельном режиме порциями добавляли 13,17 г N-бромсукцинимида и осуществляли реакцию в процессе перемешивания в течение 30 минут, при этом N-бромсукцинимид, представляющий собой твердое вещество, имеет преимущества легкого расчета и контроля, в то время как бром представляет собой коррозионную жидкость, раздражающую и неудобную для взвешивания и использования. После этого реакционный раствор добавляли к 200 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали раствором 10% гидроксида натрия, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина (8,47 г, выход 78,2%).
Пример 3: синтез 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана
В реакционную колбу объемом 250 мл помещали 10 г 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, охлаждали до температуры 0-5°С и в капельном режиме добавляли раствор 2,47 г нитрита натрия в 8 мл воды при поддерживаемой температуре. После завершения добавления в капельном режиме система реагировала в течение 30 минут при поддерживаемой температуре, а затем порциями добавляли 6,76 г хлорида меди(I), нагревали до комнатной температуры и осуществляли реакцию в течение 2 часов. После этого добавляли этилацетат для экстракции, органический слой промывали раствором 5% гидроксида натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана (9,01 г, выход 84,5%) в виде белого твердого вещества.
Пример 4: синтез 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробешофурана
В реакционную колбу объемом 250 мл помещали 10 г 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина, 100 мл ацетонитрила и 9,18 г хлорида меди(II), нагревали до температуры 50°С и в капельном режиме добавляли 8,0 г изоамилнитрита. После завершения добавления в капельном режиме система реагировала в течение 30 минут при поддерживаемой температуре. После этого систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления растворителя с последующим добавлением этилацетата и фильтрованием. Раствор фильтрата промывали раствором 5% гидроксида натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана (8,78 г, выход 82,3%) в виде белого твердого вещества.
Пример 5: синтез соединения 1
В реакционную колбу объемом 100 мл помещали 3,5 г 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и 35 мл тетрагидрофурана. В капельном режиме добавляли 18 мл раствора 2,5 М изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране в атмосфере азота. После завершения добавления в капельном режиме систему перемешивали в течение 1 часа при поддерживаемой температуре. Добавляли по каплям 5 мл N,N-диметилформамида при поддерживаемой температуре и затем выдерживали при поддерживаемой температуре для осуществления реакции в течение 30 минут. После этого реакционный раствор добавляли в раствор 3 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 1 (2,73 г, выход 93,2%) в виде белого твердого вещества.
Пример 6: синтез соединения 2
В реакционную колбу объемом 100 мл помещали 3,5 г 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и 35 мл тетрагидрофурана и охлаждали до температуры -30°С в атмосфере азота. В капельном режиме добавляли 2,25 мл раствора 2,5 М изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, затем в капельном режиме добавляли 4,6 мл раствора 2,5 М н-бутиллития в н-гексане. После завершения добавления в капельном режиме систему перемешивали в течение 30 минут при поддерживаемой температуре, а затем добавляли 10 мл раствора 1,96 г 4-циклопропилбензальдегида в тетрагидрофуране при поддерживаемой температуре. После завершения добавления по каплям система реагировала в течение 30 минут при поддерживаемой температуре. Затем реакционный раствор добавляли в раствор 3 М хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали и подвергали колоночной хроматографии с получением соединения 2 (3,70 г, выход 86,9%).
Claims (25)
1. Способ получения соединения 2, имеющего структуру, которая представлена ниже, причем включает следующие стадии:
Стадия 1-1) селективное дибромирование 2,3-дигидробензофуран-7-амина в качестве исходного материала с применением бромирующего реагента и получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина;
Стадия 1-2) введение 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина, полученного на стадии 1-1), в реакцию Зандмайера для хлорирования с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и
Стадия 2-1) селективное дебромирование 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана, полученного на стадии 1-2), с применением сильного основания, а затем взаимодействие с 4-циклопропилбензальдегидом с получением соединения 2.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии 1-1) бромирующий реагент представляет собой по меньшей мере одно вещество из брома, N-бромсукцинимида (NBS) и дибромгидантоина.
3. Способ по п. 1, в котором селективное дибромирование проводят при температуре реакции в диапазоне от 10°С до 20°С.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии 1-2) реагент, используемый в реакции Зандмайера, представляет собой по меньшей мере одну систему из системы хлористоводородной кислоты, нитрита натрия и хлорида меди(I), системы изоамилнитрита и хлорида меди(II) и системы трет-бутилнитрита и хлорида меди(II).
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии 2-1) сильное основание представляет собой по меньшей мере одно соединение из н-бутиллития, трет-бутиллития и изопропилмагнийхлорида.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия 1-1) включает: фильтрование после дибромирования, добавление отфильтрованного осадка к смешанному растворителю, состоящему из воды и этилацетата, последующее добавление в капельном режиме раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до диапазона от 8 до 10, отделение и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия и концентрирование остатка при пониженном давлении с получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия 1-2) включает: добавление 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина и концентрированной хлористоводородной кислоты в реакционную колбу и охлаждение до температуры 0-5°С; добавление в капельном режиме раствора нитрита натрия при поддержании постоянной температуры; после добавления в капельном режиме проведение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; затем добавление порциями хлорида меди(I) и проведение реакции в течение 1-3 часов при комнатной температуре; экстрагирование этилацетатом, промывание органического слоя раствором гидроксида натрия и концентрирование с получением неочищенного продукта; и разделение и очистку неочищенного продукта с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, стадия 2-1) включает: помещение 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и тетрагидрофурана в реакционную колбу, охлаждение до температуры -30°С в атмосфере азота, добавление в капельном режиме раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране с последующим добавлением в капельном режиме раствора н-бутиллития в н-гексане; после добавления в капельном режиме перемешивание в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; затем добавление в капельном режиме раствора 4-циклопропилбензальдегида в тетрагидрофуране при поддержании постоянной температуры; после добавления в капельном режиме продолжение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; выливание реакционного раствора в хлористоводородную кислоту, экстрагирование этилацетатом и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия; а затем концентрирование, разделение и очистку с получением соединения 2.
9. Способ получения соединения 1, имеющего структуру, которая представлена ниже, причем включает следующие стадии:
Стадия 1-1) селективное дибромирование 2,3-дигидробензофуран-7-амина в качестве исходного материала с применением бромирующего реагента и получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина;
Стадия 1-2) введение 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина, полученного на стадии 1-1), в реакцию Зандмайера для хлорирования с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана;
Стадия 1-3) селективное дебромирование 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана, полученного на стадии 1-2), с применением сильного основания, последующим добавлением формилирующего реагента и получением соединения 1.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии 1-1) бромирующий реагент представляет собой по меньшей мере одно вещество из брома, N-бромсукцинимида (NBS) и дибромгидантоина.
11. Способ по п. 9, в котором селективное дибромирование проводят при температуре реакции в диапазоне от 10°С до 20°С.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии 1-2) реагент, используемый в реакции Зандмайера, представляет собой по меньшей мере одну систему из системы хлористоводородной кислоты, нитрита натрия и хлорида меди(I), системы изоамилнитрита и хлорида меди(II) и системы трет-бутилнитрита и хлорида меди(II).
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что на стадии 1-3) сильное основание представляет собой по меньшей мере одно соединение из н-бутиллития, трет-бутиллития и изопропилмагнийхлорида.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что, на стадии 1-3) формилирующий реагент представляет собой одно соединение из N,N-диметилформамида, N-формилморфолина и этилформиата.
15. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадия 1-1) включает: фильтрование после дибромирования, добавление отфильтрованного осадка к смешанному растворителю, состоящему из воды и этилацетата, последующее добавление в капельном режиме раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до диапазона от 8 до 10, отделение и высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия и концентрирование остатка при пониженном давлении с получением 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина.
16. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадия 1-2) включает: добавление 4,6-дибром-2,3-дигидробензофуран-7-амина и концентрированной хлористоводородной кислоты в реакционную колбу и охлаждение до температуры 0-5°С; добавление в капельном режиме раствора нитрита натрия при поддержании постоянной температуры; после добавления в капельном режиме проведение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; затем добавление порциями хлорида меди(I) и проведение реакции в течение 1-3 часов при комнатной температуре; экстрагирование этилацетатом, промывание органического слоя раствором гидроксида натрия и концентрирование с получением неочищенного продукта; и разделение и очистку неочищенного продукта с получением 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадия 1-3) включает: помещение в реакционную колбу 4,6-дибром-7-хлор-2,3-дигидробензофурана и тетрагидрофурана, затем добавление в капельном режиме раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране в атмосфере азота; после добавления в капельном режиме перемешивание в течение 0,5-1,5 часов при поддержании постоянной температуры; затем добавление в капельном режиме N,N-диметилформамида при поддержании постоянной температуры и продолжение реакции в течение 20-60 минут при поддержании постоянной температуры; выливание реакционного раствора в хлористоводородную кислоту, экстрагирование этилацетатом, высушивание органического слоя над безводным сульфатом натрия; и концентрирование и разделение с получением соединения 1.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2817042C1 true RU2817042C1 (ru) | 2024-04-09 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8039441B2 (en) * | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
| US20140274918A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-18 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of sglt1 and sglt2 using diphenylmethane derivatives |
| EP2714032B1 (en) * | 2011-06-01 | 2019-01-16 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| RU2019101056A3 (ru) * | 2016-06-17 | 2020-07-17 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8039441B2 (en) * | 2006-08-15 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture |
| EP2714032B1 (en) * | 2011-06-01 | 2019-01-16 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| US20140274918A1 (en) * | 2013-03-18 | 2014-09-18 | Green Cross Corporation | Method for dual inhibition of sglt1 and sglt2 using diphenylmethane derivatives |
| RU2019101056A3 (ru) * | 2016-06-17 | 2020-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
| CN112094253B (zh) | 用于制备sglt抑制剂中间体的合成方法 | |
| RU2817042C1 (ru) | Способ синтеза промежуточного соединения для получения ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы (sglt) | |
| EP4212520A1 (en) | Synthesis method for preparing sglt inhibitor intermediate | |
| CN111943899B (zh) | 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| RU2333916C1 (ru) | Способ получения бетулоновой кислоты | |
| CN110407846B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| KR100641825B1 (ko) | 4-바이페닐아세트산의 제조 방법 | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| CN112142595B (zh) | 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法 | |
| JPS5944316B2 (ja) | 高純度のソブレロ−ルからのピノ−ルを経る２．６−ジヒドロキシシネオ−ルの工業的合成法 | |
| JPH0229065B2 (ru) | ||
| JPS59116298A (ja) | ６，８−置換−アデノシン−３′，５′−環状リン酸及びその塩の製法 | |
| JPH0586000A (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| CN116655498A (zh) | 一种沙库巴曲中间体的制备方法 | |
| SU915423A1 (ru) | Способ получения 1-аминотетразола1 | |
| JP3105367B2 (ja) | ４−（１−イミダゾリルメチル）ケイ皮酸の製造方法 | |
| CN115611739A (zh) | 一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体 | |
| JPS5822150B2 (ja) | ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−３−オン誘導体 | |
| US2990410A (en) | Process for preparing 2-oxoadipic acid | |
| JPH0460453B2 (ru) | ||
| JPH0789891A (ja) | ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体の製造方法 | |
| SU585151A1 (ru) | Способ получени -хлоркетонов | |
| KR101081115B1 (ko) | 베타카로텐의 제조방법 |