CN116655498A - 一种沙库巴曲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法，通过将化合物II与化合物III在锌粉存在下进行反应得到化合物IV；然后再将化合物IV进行脱水反应，得到目标产物化合物Ⅰ。这一合成思路跳脱出现有技术中的惯用合成思路，并不直接通过witting反应由化合物II制备化合物I。通过这样的方式，本发明获得了一条反应条件温和，不需要进行低温反应，对设备要求不高的制备工艺。该制备工艺合成条件简单，目标化合物收率高，纯度高，生产成本较低，适合于工业化大规模生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法。
背景技术
心力衰竭是一项极其重要的危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率在逐年不断的增长，这使得进一步开发更为有效的新型心力衰竭治疗药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。
沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：
化合物I是制备沙库巴曲药物的重要中间体，
在原研专利US5217996中公开了沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：
在该合成路线中化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，
目前现有技术中普遍采用这一方式通过经典的Wittig反应制备化合物I。但是，该方法下化合物I的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲的工业化合成成本居高不下。
同时，在该反应中需要低温条件，这就使得工业化制备中的合成成本进一步升高。
因此，开发一种收率高，且对合成条件较为宽松的低合成成本的，更加适合于工业化生产的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法成为本领域技术人员研究的热点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法，从而提高产物收率与纯度，降低合成成本。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，包括以下步骤：
(a)在锌粉存在下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物IV；
(b)化合物IV在脱水剂的参与下进行脱水反应，得到化合物I；
具体合成路线如下：
其中，X为Cl、Br、I中的任意一种。
优选地，在步骤(a)中，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5。
优选地，在步骤(a)中，所述化合物II与锌粉的摩尔比为1：1～1.5。
优选地，在步骤(a)中，所述化合物II与锌粉的摩尔比为1：1.1。
优选地，在步骤(a)中，所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，在步骤(a)中，所述反应温度为15～50℃，包括但不局限于15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为25℃。
优选地，在步骤(b)中，所述脱水剂为五氧化二磷。
优选地，在步骤(b)中，所述化合物IV与脱水剂的摩尔比为1：1～1.5。
优选地，在步骤(b)中，所述溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，通过将化合物II与化合物III在锌粉存在下进行反应得到化合物IV；然后再将化合物IV进行脱水反应，得到目标产物化合物Ⅰ。这一合成思路跳脱出现有技术中的惯用合成思路，并不直接通过witting反应由化合物II制备化合物I。通过这样的方式，本发明获得了一条反应条件温和，不需要进行低温反应，对设备要求不高的制备工艺，该制备工艺合成条件简单，目标化合物收率高，纯度高，生产成本较低，适合于工业化大规模生产的需求。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1化合物IV的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物II(15g，46mmol)、化合物III(X为Br，10g，55.2mmol)、锌粉(3.3g，50.6mmol)和100ml苯，将混合物在25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用冷盐酸使反应混合物骤冷。加入乙酸乙酯进行萃取，用水洗涤有机层，然后再用Na2CO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物IV，收率93.7％，纯度99.5％。
实施例2化合物IV的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物II(15g，46mmol)、化合物III(X为Cl，9.4g，69mmol)、锌粉(3g，46mmol)和100ml四氢呋喃，将混合物在50℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用冷盐酸使反应混合物骤冷。加入乙酸乙酯进行萃取，用水洗涤有机层，然后再用Na2CO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物IV，收率89.4％，纯度99.3％。
实施例3化合物IV的合成
氮气保护下，向反应容器中加入化合物II(15g，46mmol)、化合物III(X为I，10.5g，46mmol)、锌粉(4.5g，69mmol)和100ml二甲基甲酰胺，将混合物在15℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。反应结束后，用冷盐酸使反应混合物骤冷。加入乙酸乙酯进行萃取，用水洗涤有机层，然后再用Na2CO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物IV，收率87.6％，纯度99.2％。
实施例4化合物I的合成
向反应容器中加入化合物IV(15g，35mmol)、五氧化二磷(6.1g，43mmol)和100ml苯，将混合物回流反应。反应结束后，冷却，用水洗涤有机层，然后再用饱和NaHCO3水溶液洗涤，过滤，蒸发至干，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物I，收率96.8％，纯度99.4％。
实施例5化合物I的合成
向反应容器中加入化合物IV(15g，35mmol)、五氧化二磷(7.4g，52mmol)和100ml四氢呋喃，将混合物回流反应。反应结束后，冷却，用水洗涤有机层，然后再用饱和NaHCO3水溶液洗涤，过滤，蒸发至干，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物I，收率94.4％，纯度99.1％。
实施例6化合物I的合成
向反应容器中加入化合物IV(15g，35mmol)、五氧化二磷(5g，35mmol)和100ml二甲基甲酰胺，将混合物回流反应。反应结束后，冷却，用水洗涤有机层，然后再用饱和NaHCO3水溶液洗涤，过滤，蒸发至干，得到粗品。硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，V：V＝20：1)纯化粗品，得到化合物I，收率90.5％，纯度99.2％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)在锌粉存在下，将化合物II与化合物III进行反应，得到化合物IV；
(b)化合物II在脱水剂的作用下进行脱水反应，得到化合物I；
具体合成路线如下：
其中，X为Cl、Br、I中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5。
3.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述化合物II与锌粉的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求3所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述化合物II与锌粉的摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度为15～50℃。
7.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，反应温度为25℃。
8.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述脱水剂为五氧化二磷。
9.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述化合物IV与脱水剂的摩尔比为1：1～1.5。
10.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，反应溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
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| CN202310592128.0A Pending CN116655498A (zh) | 2023-05-24 | 2023-05-24 | 一种沙库巴曲中间体的制备方法 |
Country Status (1)
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-
2023
- 2023-05-24 CN CN202310592128.0A patent/CN116655498A/zh active Pending
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