JPS5944316B2 - 高純度のソブレロ−ルからのピノ−ルを経る２．６−ジヒドロキシシネオ−ルの工業的合成法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、その薬物一毒物学的性質によつて医薬品分野
で利用することが期待される、高純度のソブレロール誘
導体を高収率で得ることができる合成法に関する。

より詳細に云うと、本発明は、２、６−ジヒドロキシシ
ネオールの工業的製造方法に関するものであり、その製
品は、胆汁分泌促進作用に基く医薬品分野で利用するこ
とができる。

２、６−ジヒドロキシシネオールは、最近構造研究に関
する発表の主題となつている製品である（シュー ・ウ
オリンスキー他によるテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ）２７７５３／６５１９７１｜１５７９〜８７
頁、及びコツカー他によるジャーナル・オブ・ケミカル
・リサエテイ・パーキンス・トランス（Ｊ、ＣｈｅｍＳ
ｏｃＰａｒｋｌｎｓＴｒａｎｓ）１９７２３１５／１１
９７１〜８０頁）。

そのような研究かられかるのは、この製品は、以前シス
ーピノールグリコールとして言及されていたということ
である。この製品は市販されていない。

また今まで、工業的規模では全く作られていなかつたし
、胆汁分泌促進作用を持つ物質として医薬品分野で利用
することも知られていなかつた。上に引用した文献は、
いくらか小規模の実験室的製造に関するもので、最終産
物の収率及び純度共考慮されておらず、故に医薬品分野
で利用出来るようにするには不適である。

本発明によると、ピノール誘導体のピノールをブロム化
し（２、６−ジブロモシネオーノレ、先にピノールジブ
ロミドとして文献から引用された）、次に得られる２、
６−ジヒドロキシシネオールのアセチル誘導体の加水分
解により作られる。

この合成は次の如くである。巾」瞠′゛′ ピノールをブロム化すると、分子内架橋の並行移動によ
つて、２，６−シネオールのジブロモ誘導体を生じる。

本発明の力法において用いるピノールは９５％以上の高
純度のものが好ましい。

出発物質のピノールはソブレロールから得られる。ソブ
レロールからのピノールの製造は、数人の若者によつて
考え出された。最初に案出したのはソブレロ（ＳＯｂｒ
ｅｒＯ）であるが、彼は当時まだ利用出来なかつたガス
クロマトグラフイ一分析のような非常に感度のよい分析
法によつてのみチエツク出来るような高い純度でそれを
得ることを、予知しなかつた。

高純度ピノールを得る条件は、本発明の発明者と同一人
によるイギリス特許黒１２９５５８０号に記述されてい
る方法によつて、工業的規模で手に入れることの出来る
ような、非常に高純度の゛ノブレロールから出発するこ
とである。先行技術の研究で規定された転換条件下で、
本発明の発明者によつて行なわれた、゛ノブレロールか
らピノールへの転換の動力学に関する研究かられかつた
ように、ピノールは常にいくらかの割合のシスーソブレ
ロールと平衡状態にある。

故に、シス一゛ノブレロールがピノールと共に抽出され
、前者は自らが可溶な水で何回も洗浄した後ですら、ま
た蒸溜の段階で徴底的に精溜することによつても、分離
しがたい不純物となることはたやすく起り得ることであ
る。さて、不純物として存在するこのシスーソブレロー
ルは、ピノールをブロム化する間に、２，６−ジヒドロ
キシシネオールから非常に除去し難い不純物となる生成
物を生じる。

もし、よくあるように、数人の著者らの方法、例えば１
９６０年８月１６日に許可されたアメリカ特許煮２９４
９４８９号及び１９５７年１２月８日に許可された同特
許煮２８１５３７８号こよる力法によつて作られだノブ
レロール中に見られるように、テルペンの性質を持つ不
純物（カルベオール類、カンフオレンアルデヒド類）が
出発ソブレロール中に存在するならば、精製せねばなら
ぬ系はなお一層複雑であり、工業的規模のピノール精製
は非常に困難になる。

たとえば、先行の文献（コツカ一（ＣＯｃｋｅｒ）、ク
ローレイ（ＣｒＯｗｌｅｙ）、１９７２頁）では、得ら
れたピノールは、必ず９５％以下の純度しか有していな
い。

一力、本発明の発明者の動力学的研究は、平衡が殆んど
完全にピノール生成の力に移動した至適条件を選び出す
ことを可能にした。

本発明の２，６−ジヒドロキシシネオールは、ピノール
のブロム化によつて２，６−ジプロモシネオールを得、
ついでこれを、２，６−ジヒドロキシシネオールのジア
セチル誘導体に転換し、これを加水分解する各段階を経
る合成法によつても得ることが出来る。

一般に、ピノールの直接ブロム化は、ピノールを溶かし
た酢酸，クロロホルム，四塩化炭素の中で行なわれ得る
。

同じ溶媒にブロムを溶かし、そこへピノール溶液を００
−１０℃で滴下することによつて、反応は行なわれる。

しかし、この場合収率はきわめて低い（６０−７００／
））。

それに対し本発明では、ブロム化は、問接ブロム化を経
る力法で行なわれる。

この力法では、ピノールをＮ−プロモサクシニミドまた
はＮ−ブロモアセタミドの有機ブロム化剤と反応させて
、２，６−ジヒドロキシシネオールを得る。かくて、非
常に純粋な生成物が、直接ブロム化によつて得られるよ
りはるかに高い８０−９０％と云う収率で得られる。

実際は、ピノールをクロロホルムまたは四塩化炭素に溶
解し、用いるピノール１分子あたりブロム原子２個を与
えるよらな割合で、有機ブロム化剤と反応させる。

反応は還流沸騰により、ブロム反応が見られなくなるま
で行なわれる。反応時間は８−２４時間の範囲である。
生成物は熱いうちに濾過して、ブロムを含まない不溶性
のアミドを除去し、ついで結晶化させる。こうして得ら
れる生成物（Ｍ．ｐ．９４℃）は、９８％以上の純度を
有している。

ついで、２，６−・ジプロモシネオールを酢酸ソーダの
酢酸液に溶かして、２，６−ジアセトキシシネオールを
得る。

これは希硫酸による加水分解によつて２，６−ジヒドロ
キシシネオールを与える。加水分解反応は、塩酸，硫酸
，リン酸等の鉱酸またはクエン酸，酒石酸，リンゴ酸，
酢酸，ギ酸等の有機酸を用い、水溶液または水加アルコ
ール溶液中で行なわれる。用いられる酸の濃度は、加水
分解の進行に非常に重要で、０．１％程度の量、場合に
よつては、希望するＰＨを与えるのに適当な極微量から
、１．０２．０程度まで変更することが出来る。

高すぎる濃度は不必要であり、無駄である。反応環境の
ＰＨは５．０−０．５の範囲でよく、好ましくは０．５
−１．５とする。

加水分解の温度は１０−１２５℃位で、云うまでもなく
、あらかじめ選んだ溶媒の種類によつて変える。

反応時間は６−２４時間の範囲であるが、加水分解がオ
ートタレーブ中で行なわれる場合は時間程度短くなる。
最終産物を得るために、水溶液を濃縮し、結晶を析出さ
せてもよい。

アルコール蒸溜後、水加アルコール溶液を濃縮し、結晶
化してもよいし、収率をあげるために減圧濃縮した液か
ら生成物を塩析し、エーテル，クロロホルム，メチレン
クロライド等の有機溶媒で抽出し、ついで抽出液から蒸
発乾個または溶媒結晶化によつて回収してもよい。

本発明の方法により、非常に純度の高い中間体を経、つ
いで上述の新しい特殊な手段によつて作られた２，６−
ジヒドロキシシネオールは、ガスクロマトグラフイ一に
よる純度が９８％以上と云う今まで達せられたことのな
い値を示し、Ｍ．ｐ．は１２４−１２５℃である。

この生成物は、水及び有機溶媒に可溶である。

ウオリンスキ一（前出）は、水酸化鉛で処理することに
よるジブロマイドからの製造を提案した。しかし、明ら
かなように、そのような反応は、鉛塩による最終産物の
汚染の可能性を有するので、医薬品用には拒否されるべ
きである。同様な理由とコストが高いために、酢酸銀に
よるジアセトキシ化は否定されるはずである。本発明に
よつて得られたジヒドロキシシネオールが、正しくジヒ
ドロキシシネオールであることは、まず１）赤外分光に
よつて確かめられた。

１０（Ｆ６ＣＨＣｌ３溶液中で得られた２，６−ジヒド
ロキシシネオールの１．Ｒ．スペクトルは、次の極大吸
収を示す。

ＫＢｒ（錠剤）法により、この値ないし率は次のデータ
で確証された。

また、正しくジヒドロキシシネオールであることは、２
）密閉ＮＭＲ分光によつて確められた。

ＮＭＲスペクトルのデータは、本発明に従つて調製され
、ミラノのポリ子クニツクスクールの化学研究所で分析
されたサンプルについて得られたもので、図に示される
（試料液ＣＤＣｌ３）。本発明によつて得られた物質の
有益性について云うと、毒物学的研究では、上述の諸生
成物は非常に近い毒性しか示さないが、一力、薬理学的
試験では胆汁分泌促進作用が見出された。これは、２，
６−ジヒドロキシシネオールの場合特に顕著であつた。
次の表は、２，６，−ジヒドロキシシネオールについて
行なわれた薬物毒物学的研究に関する最も著しいデータ
を示す。

ラツトにおける２，６−ジヒドロキシシネオール及び他
の常用胆汁分泌促進薬の胆汁分泌活性の比較シシネオー
ルは、非経口，経口の両投与のいずれにおいても、ラツ
トで既知市販胆汁分泌促進薬の基本的活性物質であるデ
ヒドロコール酸，イメクロモン，２−α−（１−ヒドロ
キシ−４−フエニルーシクロヘキシルブチル）酸及びジ
ヒドロキシジブチルエーテルの活性よりも、はるかに高
い胆汁分泌活性を示す。

最大投与時でも、この化合物は奉実上無毒である。

２，６−ジヒドロキシシネオールは、胆汁固形分に対し
色素の濃度を増加させ、塩類及びコレステロールの濃度
を底下させる作用を持つている。

故に、これは部分的な希薄胆汁分泌物質と定義出来る。
犬における胆汁分泌活性 この実験には、体重１１−１４ｋ９の雌雄の雑種犬が用
いられた。

ペンタバルビタール゛ノーダ（３５〜／Ｋｇ．ｅＶ）に
よる通常の麻酔下で犬を正中開腹し、総胆替を取り出し
結紮する。

ゴム製カテーテルを胆のう中に挿入し、そのまま結紮し
、腹側の位置で腹部かＯら抜け出すようにする（胆汁は
自由に流下させる）術後３−４日で、実験動物は研究す
る薬剤の胆汁分泌活性を測定するのに用いられる。次の
第４表は、デヒドロコール酸と比較した結果を示す。

動物に対する薬物一毒物学的実験結果は、一連の臨床実
験で確認されている。

本発明をよりよく説明するために、以下に本発明のいく
つかの実験例を記述するが、いずれの場合も、本発明を
制限するものと解釈されるべきではない。

参考例 １： ９９％ソブレロールからのピノールの調製純度９９（！
）以上のソブレロール１．０２０ｋｇを５０℃の蒸溜水
５０１に溶かし、ついで蒸溜水で２００ｍ１とした２７
％ＨＣＩＯ．Ｏ５Ｏｋｇを加えた。

反応は撹拌下２４時間で完結した。この反応生成物を室
温まで冷却し、ついで酢酸エチルで抽出、分離した。

無水の硫酸ナトリウム，硫酸マグネシウム，炭酸カリウ
ム等の塩で適当に脱水したこの有機溶液を、真空蒸溜し
て揮発性の溶媒を除去し、得られた粗油を、２つのパツ
クドエレメントからなる高さ８０ｃｍのドット型カラム
で精溜した。

得られた製品は、Ｂ．ｐ．ｌ８３−１８４℃のピノール
からなつており、収率は理論値の７５−８０％であつた
。参考例 ２： 粗ソブレロールからのピノールの調製 参考例１の９９％ソブレロールを粗ソブレロールで置き
換えた他は同一の力法をくりかえし、かくて粗油を得た
。

この粗油は精溜によつてピノールを与えるが、これは、
たとえ比還流率を変えても、通常の蒸溜法では分離出来
ない不純物質を約４−５％含んでいた。いかなる場合で
も、この力法は時間が著しく延びるので、経済的な見地
から受け入れ難いであろう。参考例 ３： 工業的規模での９９％ソブレロールからのピノールの調
製純度９９％のソブレロール２０ｋ９を、適当なイ・ノ
ヴイトリフアイド反応槽中で１２００１の蒸溜水に溶か
し、ついで、蒸溜水で総計１００２に希釈した９６％硫
酸約２０ｋｇを加えた。

反応物を８時間６『Ｃに保ち、ついで１２時間撹拌して
室温とした。反応物水溶液を３００１のクロロホルムで
抽出し、分離した有機溶液は液圧濃縮し、有機溶媒を除
去した。得られた粗油を精溜し、かくて次の性質を有す
るピノールを得た。理論値に対する収率：９５％ Ｄ２
Ｏ＝０．９４２ＮＤ２０＝１．４７１４上述のＢ．ｐ．
収率理論値の９５０１）参考例 ４： 加圧下９９％ソブレロールからのガスクロマトグラフイ
一的に純粋なピノールの工業的規模での調製純度９９％
の゛ノブレロール２０ｋｇを、適当なほうろう引きのオ
ートクレーブ中で、０．２ｋｇのオキサル酸を溶かした
１２００１の蒸溜水に懸濁した。

オートクレーブを密閉し、 Ｚ時間１２０一１２５℃に
保つた。反応物水溶液を、ついで５０１のメチレンクロ
リドで抽出し、得られた有機溶液を、ついで５０１のメ
チレンクロリドで抽出し、得られた有機溶液をよく洗浄
し、無水Ｋ２ＣＯ３上で脱水し、蒸発させた。粗油を精
溜して、理論値二の９５０ｔ）の収率で、ガスクロマト
グラフイ一的に純粋なピノールを得た。参考例 ５： 加圧反応槽を用いる粗ソブレロールからのピノールの調
製・ ，５１のステン
レス製オートクレーブ中で、０．２ｋｇの粗゛ノブレロ
ールを２９のオキサル酸を溶かした蒸溜水２１中に懸濁
した。

操作は参考例３と同様にして行なつた。得られたピノー
ルは純度９５％で、分離除去し３難い不純物が存在し、
かつ低収率の故に経済的に分別蒸溜により精製すること
が出来ない。

参考例 ６： ピノールの直接ブロム化による２，６−ジプロモシネオ
ールの調製 ５参考例１及び３
で記述した方法によつて得られるような純度９８０１）
のピノール３１．３９を、２００９のクロロホルムに溶
解した。

ブロム化は、１６９のブロムを１００９のクロロホルム
に溶かした液を５℃で滴下することにより行なわれた。
プロ４ム化物は、溶媒の部分的溜去により結晶の形で分
離された。こうして得られた生成物の収率は理論値の約
７０％であつた。参考例 ７：Ｎ−プロモサクシニミド
を用いたブ１Ｚロム化による２，６−ジプロモシネオー
ルの調製参考例６で用いたのと同じ量のピノール３１．
３９を、４００９の無水四塩化炭素に溶かし、ついで強
い撹拌と還流沸騰を行ないながら、３６９のＮ−プロモ
サクシニミドを加え、ブロム反応が見られなくなるまで
これを継続した。

ついで、反応物を熱時濾過してサクシニミドを沈澱分離
し、部分溜去後晶析によつてブロム化物を得た。この生
成物は殆んど理論値通りの収率で得られた。参考例 ８
：Ｎ−ブロモアセタミドを用いたブロム化による２，６
−ジプロモシネオールの調製３１．３９のピノールを、
４００ｇの四塩化炭素中で、２８９のＮ−ブロモアセタ
ミドと反応させた。方法は参考例７の場合と同様である
が、冷却後アセタミドを分離するために５００ｗ１１の
エーテルで希釈する点が異なる。反応液を濾過後溶媒を
溜去すると、有機濾過液はジブロモ化合物を与える。収
率は理論値の９０％以上であつた。実施例 スターラ一 リブラックス及びコンデンサーを備えたほ
うろう引きの１００１容器に、純度９９％のピノール５
０．１ｋｇを人れ、３００１の四塩化炭素に溶解した。

ついでよく撹拌しながら、Ｎ−プロモサクシニミド５０
ｋｇを加え、混合物を約１時間還流沸騰下においた。ブ
ロム反応は約８時間後見られなくなつた。

熱反応物を吸引によつて反応槽からフイルタープレスに
移し、サクシニミドを除去した。液を再び同じブロム化
反応槽に入れ、減圧蒸発して液量を斃とした。濃縮され
た反応生成物を、５００１容の外部から冷却出来る反応
槽に移し、そこで結晶化を行なつた。

かくて、１００ｋｇの殆んど純粋な２，６ジプロモシネ
オールが得られた。Ｍ．ｐ．は９４℃。次に、バキュー
ムインテークとコンデンサーを備えた密閉型のほうろう
引きボイラーに、２，６−ジプロモシネオール３１．３
ｋｇ、氷酢酸２５０ｋｇ及び無水酢酸゛ノーダ２０ｋｇ
を入れた。

この混合物を２時間、８０℃で加熱し、その温度に３６
時間保ち、２，６−ジヒドロキシシネオールジアセテー
トに完全に転換させた。ついで温度６０℃で５０１１の
減圧にし、９０％の回収率で酢酸を溜去した。残つた反
応物は、ブロマイドと酢酸を溶かした１００１の水で薄
めた。

粗２，６−ジヒドロキシシネオールジアセテートは濾過
によつて得るが、もし精製が希望されるならば結晶化し
てもよい。そのような場合、３５ｋｇの生産物が得られ
る。Ｒｒ］．Ｐ．は９７−９８゜Ｃ０しかしこのような
精製は、２，６−ジヒドロキシシネオールを作るのに必
ずしも必要でない。

得られたのり状生成物（約４０ｋｇ）を、還流装置を備
えたほうろう引き反応槽中で２００１の５％Ｈ２ＳＯ４
溶液と反応させ、１０−１２時間還流沸騰した。最後に
ン２量にまで蒸発させた後、冷却した反応物を塩析し、
クロロホルムで抽出した。一部蒸発濃縮したクロロホル
ム液から、２，６−ジヒドロキシシネオールは晶析によ
つて分離された。１５ｋｇの２，６−ジヒドロキシシネ
オールが得られた。

Ｍ．ｐ．は１２５ドＣ０本発明の実施の態様及び本明細
書によつて開示されるところは、次の如くである。

（１）特許請求範囲の第１段階において、上述の高純度
のピノールがブロム化されて２，６−ジプロモシネオー
ルとなり、前記第２段階でこれが酢酸゛ノーダ及び酢酸
によつて２，６−ジプロモシネオールジアセテートに転
換し、一力、前記の第３段階において、後者が硫酸等の
鉱酸の希薄液によつて約１００℃で次の反応に従つて加
水分解され、得られた反応物は冷却，洗浄，クロロホル
ム抽出され、ジヒドロキシシネオールがクロロホルム溶
液から蒸発及び結晶化によつて分離されること、及びこ
れらの操作が工業的規模で行なわれることを特徴とする
特許請求範囲に示したような２，６−ジヒドロキシシネ
オールの合成法。

２）特許請求範囲で示した加水分解が、オートクレーブ
中でＺ時間の間行なわれることを特徴とする特許請求範
囲又は前記（１）項で示した方法。

３）上述の加水分解が、ＰＨＯ．５−１．５の範囲で行
なわれるのを特徴とする特許請求範囲又は前記（１）項
、（２）項で示した力法。

４）出発物質のピロールをソブレロールから得る反応：
を水溶液中で１０−１２５℃の温度範囲で、大気圧下還
流してまたは加圧下、微量または少量の塩酸，硫酸，リ
ン酸等の間から特に選んだ鉱酸またはギ酸，酢酸，酒石
酸，クエン酸等の間から特に選んだ有機酸の存在下、５
．０−０．１のＰＨ範囲で、３／４−８時間の反応時間
で行い、かくて油相一水相混合物を得、このうち、ピノ
ールを含む油相を石油エーテル及びクロル化した溶媒、
すなわちメチレンクロライド，クロロエチレン，トリク
ロロエチレン等から選び出した溶媒によつて抽出して２
相を分離させ、ついで精溜によつてピノールを分離する
ことにより、非常に高純度のソブレロールから上述の非
常に高純度のピノールを得ることを特徴とする特許請求
範囲で示した方法。

５）反応が０．５−１．５の範囲の好適なＰＨで行なわ
れることを特徴とする上記（４）項に示した方法。

６）反応が、オートクレーブ中でオキサル酸を用いるこ
とによつて行なわれることを特徴とする上記（４）また
は（５）項に示した力法。

７）クロロホルムと四塩化炭素間から特に選んだ有機溶
媒にピノールを溶解し、これにＮ−プロモサクシニミド
及びＮ−ブロモアセタミドの中から特に選んだ有機ブロ
ム化剤を、処理ピノール１分子あたりブロム２原子を与
えるような割八ベ本曽二 ０ 八Ａｒ出日日 Ｊ−ｌ＝
十▲Ｊ日・１ムなくなるまで還流沸騰により反応させ、
熱いうちに濾過してブロムを含まない不溶性のアミドを
除去し、結晶化を行なうことにより、上記（４）−（６
）項により得られた非常に高純度のピノールから２，６
−ジプロモシネオールが作られること、及びこの操作が
工業的規模で行なわれることを特徴とする前記（１）項
に示した力法。

（８）前記（７）項によつて作られた２，６−ジプロモ
シネオールを無水酢酸ソーダ及び酢酸と反応させ、粗ジ
アセテートから濾別し、熱水溶液から結晶させて精製す
ることにより、２，６−ジヒドロキシシネオールジアセ
テートを得ること、及びこの操作が工業的規模で行なわ
れることを特徴とする前記（７）項に示した力法。（９
）得られる生成物が１２４−１２５℃の融点を持ち、純
度が９８％以上であることを特徴とする特許請求範囲及
び前記（１）−（３）項のいずれかにより得られる２，
６−ジヒドロキシシネオール。

（代）沸点１８８−１８４℃を持ち、純度が９８％以上
であることを特徴とする前記（４卜（６）項で示した力
法によつて得られるピノール。Ｏ］）ガスクロマトグラ
フイ一的に純粋であることを特徴とする前記（６）項に
より、また参考例４に記述したように、オートクレーブ
中でオキサル酸によつて作られるピノール。

（自）融点９４℃を持ち、純度が９８（ｆ）以上である
ことを特徴とする上記（７）項によつて得られる２，６
−ジプロモシネオール。

（自）明細書の参考例１により作られるピノール。

（自）明細書の参考例３により作られるピノール。（自
）明細書の参考例４により作られるピノール。（自）明
細書の参考例７により、Ｎ−プロモサクシニミドによる
ブロム化で作られる２，６−ジプロモシネオール。（自
）明細書の参考例８により、Ｎ−ブロモアセタミドによ
るブロム化で作られる２，６−ジプロモシネオール。

（自）明細書の実施例によりＮ−プロモサタシニミドに
より工業的規模で作られる２，６−ジプロモシネオール
。

σ９明細書の実施例による２，６−ジプロモシネオール
からの２，６−ジヒドロキシシネオール。

（至）通常の賦形剤の他に１投与あたり１００一２００
７ｒ９の量の活性物質を含むことを特徴とする胆汁分泌
促進活性を持つ医薬品。Ｑ１）薬物活性物質として２，
６−ジヒドロキシシネオールを含む、前記（至）項に示
したような胆汁分泌促進活性を持つ医薬品。

（支）薬物活性物質として２，６−ジプロモシネオール
を含む、前記（至）項に示したような胆汁分泌促進活性
を持つ医薬品。

（ロ）薬物活性物質としてピノールを含む、前記１項に
示したような胆汁分泌促進活性を持つ医薬品。

（ロ）希望によつて、シロツプ，カプセル，錠剤，ピル
及びバイアル等の医薬品的形状を持つことを特徴とする
前記（至）〜（５）項のいずれにも示したような医薬品
。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の力法で得られた２，６−ジヒドロキシシネ
オールのＮＭＲスペクトルである（測定はＣＤＣｌ３中
で行なつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 第１段階において、ピノールをＮ−ブロモサクシニ
   ミドまたはＮ−ブロモアセトアミドと反応させて、２，
   ６−ジブロモシネオールを得、第２段階において、該２
   ，６−ジブロモシネオールを酢酸のアルカリ金属塩と反
   応させて２，６−ジアセトキシシネオールを得、第３段
   階において、該２，６−ジアセトキシシネオールを酸融
   媒で加水分解することによつて、２，６−ジヒドロキシ
   シネオールを得ることを特徴とする２，６−ジヒドロキ
   シシネオールの合成方法。