JPS59122490A - ２，６−ジヒドロキシシネオ−ルの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高度に純粋であり、その薬物−毒物学的性質
によって医薬品分野で利用することが期待される、高純
度ソプレロール銹導体の合成方法に関するものである。

より詳細に云うと、本発明は、２．６−シヒドロキシシ
ネオールの工業的製造方法に関するものであシ、その製
品は、胆汁分泌促進作用に基〈医薬品分野で利用するこ
とができる。

２．６−シヒドロキシシネオールは、最近構造研究に関
する発表の主題となっている製品である（ジエー・ウオ
リンスキー他によるテトラヘドロ７　（Ｔｅｔｒａｈｓ
ｄｒｏｎ　）２７７５３／６５１９７１．１５７９〜８
７頁、及びコツカー他によるジャーナル・オプ・ケミカ
ル・ソサエティ・バーキンズ・トラフ、Ｉｓ　（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、ＳｏＣｏＰｅｒｋｉｎｇ　Ｔｒａｎｓ　）　
１９７２．１５／１　１９７１〜８０頁）。

そのような研究かられかるのは、この製品は、以前シス
−ピノールグライコールとして言及されていたというこ
とである。

この製品は市販されていない。また今まで、工業的規模
では全く作られていなかったし、胆汁分泌促進作用を持
つ物質として医薬品分野で利用することも知られていな
かった。

上に引用した文献は、いくらか小規模の実験室的製造に
関するもので、最終産物の収率及び純度共考慮されてお
らず、故に医薬品分野で利用出来るようにするには不適
である。

本発明によると、２．６−シヒドロキシシネオールはソ
プレロールからピノールを経て、（ａ）ビノールエボキ
サイド、または（ｂ）ピノール誘導体のピノールをブロ
ム化しく２，６−ジブロモシネオール、先にビノールジ
ブロマイドとして文献から引用された）、次に得られる
２、６−シヒドロキシシネオールのアセチル誘導体の加
水分解により作られる。

この合成の２系統は次の如くである。

ソプレロール　　　　　　ピノール エポキサイドを加水分解すると、分子内架橋の並行移動
によって２．６−ジオールを生じる。

（３） ピノール ピノールをブロム化すると、分子内架橋の並行移動によ
って、２，６−シネオールのジブロモ誘導体を生じる。

ソプレロールからのピノールの製造は、数人の若者によ
って考え出された。最初に案出したのはソプレロ（５ｏ
ｂｒｅｒｏ　）であるが、彼は当時゛まだ利用出来なか
ったガスクロマトグラフィー分析のような非常に感度の
よい分析法によってのみチェック出来るような高い純度
でそれを得ることを、予知しなかった。

本発明に至る研究の意図は、１ず著しく高純度のピノー
ルを得ることであった。

（４） このために決定的な条件は、本発明の発明者と同一人に
よるイギリス特許Ｈａ　１２９５５８０号に記述されて
いる方法によってのみ、工業的規模で手に入れることの
出来るような、非常に高純度のソプレロールから出発す
ることである。

先行技術の研究で規定された転換条件下で、本発明の発
明者によって行なわれた、ソブレロールからピノールへ
の転換の動力学に関する研究かられかったように、ピノ
ールは常にいくらかの割合のシスーソプレロールと平衡
状態にある。故に、シスーソプレロールがピノールと共
に抽出され、前者は自らが可溶な水で何回も洗浄した後
ですら、また蒸溜の段階で徹底的に精溜することによっ
ても、分離しがたい不純物となることはたやすく起シ得
ることである。

さて、不純物として存在するこのシスーソプレロールは
、ピノールをエポキシ化及びブロム化すル間ニ、２，６
−シヒドロキシシネオールから非常に除去し難い不純物
と力る生成物を生じる。

もし、よくあるように、数人の著者らの方法、例えば１
９６０年８月１６日に許可されたアメリカ特許随２９４
９４Ｂ９号及び１９５７年１２月８日に許可された同特
許ｍ　２８１５３７８号による方法によって作られたソ
ブレロール中に見られるような、テルペンの性質を持つ
不純物（カルベオール類、カンフオレンアルデヒド類）
が出発ソプレロール中に存在するならば、精製せねばな
らぬ系はなお一層複雑であシ、工業的規模のピノール精
製は非常に困難になる。

たとえば、先行の文献（コツカー（Ｃ６ｃｋ６ｒ）、ク
ローレイ（Ｃｒｏｗｌｅｙ　）、１９７２頁）では、得
られたピノールは、必ず９５％以下の純度しか有してい
ない。

一方、本発明の発明者の動力学的研究は、平衡が殆んど
完全にピノール生成の方に移動した至適条件を選び出す
ことを可能にした。

そのような条件は、下に記す例でくわしく説明される。

純粋なピノールを得ることが出来れば、次のエポキシ化
作業は著しく容易になる。本発明の方法によって非常に
高収率で得られるピノールエポキサイドは、未反応のピ
ノールからなる不純物は水に不溶であり、それ故、反対
に高度に水溶性の生成２，６−ジヒドロキシシネオール
かう容易に分離出来るので、そのまま（純度９８係）で
、次の加水分解に用いることが出来る。

先に述べたように、ジヒドロキシシネオールを製造する
のに必要な第２段階は、ピノールエポキサイドの製造で
ある（段階ａ）。これを製造するいくつかの方法、より
詳細に云うならば、１．２−ジクロロ−ｐ−メンタン−
６，８−ジオール（ソプレロールジクロライド）からの
方法と、ソプレロールジプロマイドとアルカリからの方
法については、すでに記述されているが、これらは常に
実験室的規模でなされており、収率も低く、どちらかと
云うと非実用的で費用のかかる方法である。

最近、ピアトコフスキ−（Ｋ、　Ｐｉａｔｋｏｗｓｋｉ
　）とクチンスキー（Ｋ、　Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ　）は
、ロツニツキ・ケミ力／ｌ／　（Ｒｏｚｅｎｉｅｋｉ　
Ｃｈｅｍ、　）　　１９６１．３５．２３９において、
０℃でクロロホルム中で酢酸と反応させるコトニより、
ピノールエポキサイドを調製しく７） たと確言した。このピノールエポキサイドについて、彼
らはいくつか物理的性質を列記しているが、生成物の純
度について、ガスクロマトグラフィーのデータ等のきち
んとしたデータを与えておらず、また出発物質のピノー
ルの純度もわからないので、ピノールから生成物の純度
を違う方法で推論することも出来ない。

しかし、この発表された方法は、本発明の方法とは異な
っている。上述の方法による最終産物は分別蒸溜によっ
て得られるが、含まれる生成物の収率は与えられていな
い。一方、最終エポキシ化反応の収率は、（１３８Ｆを
１００％と考えると）８２チと見積ることかり能である
。先に述べたように、本発明の場合、蒸溜は不要で、理
論値の９０チの収率が得られる。

ウオリンスキーら（Ｊ、　Ｗｏｌｉｎｓｋ！　）は、テ
トラヘドロン　２７巻、７５３／６５．１９７１．１５
７９〜８７頁で述べているように、ピノールをメタクロ
ロ過安息香酸と反応させて、ＮＤ−１，４６５７（理論
値ＮＤｔ。＝１．４６６１）　　の屈折率を持つピノ−
（８） ルエボキサイドを作り、つづいて、これを加水分解し、
３８チの収率で、すなわち非常に不純な形で、黄色の生
成物（２，６−ジヒドロキシシネオール）を得た。

一方、−ｙｙカー（Ｃｏｃｋｅｒ）は、９９チ（ガスク
ロマトグラフィーによる）と云う非常な高純度を持つエ
ポキサイドを得たと主張しているが、収率については明
らかでなく、仕上げのために用いた蒸溜法についての記
載（鞘部の様式及び蒸治回数）もたい。また、一方、エ
ポキシ化は、本発明の方法とは、全く異なる方法でなさ
れている。

本発明によると、ピノールエポキサイド（１゜２．６．
８−ジェポキシ−ｐ−メンタン）は特殊な方法ないし様
式に従って作られる。

この方法ないし様式は、上述のものと関連した新しいも
ので、通常の方法の中にそれ自体で新しさを形作ってい
る。よシ詳細に云うと、この方法は、有機溶媒中で過酸
素酸によってエポキシ化するものである。

先に述べたように、出発物質は非常に純粋なピノールで
、どんガ過酸素酸も溶解し得る溶媒中に溶解される。適
当な溶媒としては、エーテル、酢酸エチル、クロロホル
ム、メチレンクロライドがある。少量でも水が存在する
と収率は落ち、理論値の４０〜５０チにすら低下する。

適当な過酸素酸としては、過安息香酸、過酢酸、過フタ
ル酸等がある。

あらかじめ選び出した過酸素酸が不安定かどうかによっ
て、操作は０℃から４℃で行々われる。

従って、反応時間は５〜２４時間の範囲で変動する。エ
ポキシ化で得られた反応物をアルカリ液で洗浄し、溶媒
を除去すると、油状生成物が得られる。

本発明の場合、出発物質は非常に純度の高いピノールで
あるから、鞘部処置は不要である。正確な蒸発によって
得られる（粗）生成物は、十分純粋（純度９７〜９８チ
）である。７６０μｓで沸点２０５〜２０８℃のピノー
ルエポキサイドは、２１ｍではす、ｐ、　５４℃で蒸溜
される。生成物は９９．９　％の純度を持ち、屈折率は
ＮＤ”＝　１　、４６６である。

工業的な蒸溜では、ＤＮ　２００ｗ　ｅ　ｈ−１５００
ｓｍ　　のバツクドカラムが用いラレる。

かくて得られた生成物は、次の構造式を有する。

ジヒドロキシシネオールの製造において、非常な高純度
でこの中間生成物を得、かつこれを用いることは、上述
の非常に高純度のピノールをエポキサイドの製造に使用
することと共に、新規性の要因であり、医薬品に用い得
る純度の２，６−ジヒドロキシシネオールを次に得るた
めに絶対重要であると云うことも、また大切である。

こうして得られたその寸まの、あるいは蒸溜されたピノ
ールエポキサイドは、ついで薄い鉱酸寸たは有機酸の存
在下で、最移の加水分解処理を受け、それによって、次
のような構造式を有する４６−ジヒドロキシシネオール
を形成する。

反応は、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸またはクエン酸、
酒石酸、リンゴ酸、酢酸、ギ酸等の有機酸を用い、水溶
液またけ水加アルコール（エポキサイドの溶解を助ける
ため１０〜２０チエチル了ルコール）溶液中で行なわれ
る。

用いられる酸の濃度は、加水分解の進行に非常に重要で
、０．１チ程度の量、場合によっては、希望する−を与
えるのに適当な極微量から、１．０〜２．０程度まで変
」、すＺｌことが出来る。高すぎる温度は不必要であり
、無駄である。

反応環境の〆１は５．０〜０．５の範囲でよく、打首し
くは０．５〜１．５とする。

加水分解の温度は１０〜１２５℃位で、云うまでもなく
、あらかじめ選んだ溶媒の棹類によって変える。反応時
間け６〜２４時間の範囲であるが、加水分解がオートク
レーブ中で行なわれる場合は臀時間程度短く々る。

最終産物を得るために、水溶液を濃縮し、結晶を析出さ
せてもよい。

アルコール蒸溜後、水加アルコール溶液を濃縮し、結晶
化してもよいし、収率をあげるために減圧濃縮した液か
ら生成物を塩析し、エーテル、クロロホルム、メチレン
クロライド等の有機溶媒で抽出し、ついで抽出液から蒸
発乾個または溶媒結晶化によって回収してもよい。

本発明の方法により、非常に純度の高い中間体を経、つ
いで上述の新しい特殊な手段によって作られた２、６−
ジヒドロキシシネオールは、ガスクロマトグラフィーに
よる純度が９８−以上と云う今まで達せられたことのな
い値を示し、ｍ、ｐ、は１２４〜１２５℃である。

この生成物は、水及び有機溶媒に可溶である。

ここではつき）させておくが、ウォリンスキー（先に引
用した）もジヒドロキシシネオールの弐に相当する生成
物の調製について記述しているものの、これは直接ピノ
ールから、故に本発明とは異なる方法で理論値の５０％
の収率で調製するものであることは注意されるべきであ
る。例えばコツカーは、同一の生成物を直接ピノールか
ら理論値の約４５％の収率で得ている。

さらに云うと、上述の製造法は工業的規模の方法として
は適当でない。

前出の図（ｂ）で述べたように、本発明の２，６−ジヒ
ドロキシシネオールは、ピノールのブロム化によって２
，６−ジブロモシネオールを得、ついでこれを、２．６
−ジヒドロキシシネオールのジアセチル誘導体に転換し
、これを加水分解する各段階を経る別の合成法によって
も得ることが出来る。

ピノールの直接ブロム化は、ピノールを溶かした酢酸、
クロロホルム、四塩化炭素の中でも行なわれ得ることは
注目すべきである。

同じ溶媒にブロムを溶かし、そこへピノール溶液を０〜
１０℃で滴下すること釦よって、反応は行々われる。

しかし、この場合収率はきわめて低い（６０〜７０チ）
。

それに対し本発明では、ブロム化は、さらに可能な別の
方法、すなわち間接ブロム化を経る方法で行なわれる。

この方法では、ピノールをピリジンブロモヒトレート、
Ｎ−プロモサクシニミド、Ｎ−ブロモアセタミド等の有
機ブロム化剤と反応させて、２，６−ジヒドロキシシネ
オールを得る。

かくて、非常に純粋な生成物が、直接ブロム化によって
得られるよりはるかに高い８０〜９０チと云う収率で得
られる。

実際は、ピノールをクロロホルムまたは四塩化炭素に溶
解し、用いるピノール１分子あたジブロム原子２個を与
えるよう表割合で、有機ブロム化剤と反応させる。反応
は還流沸騰によシ、ブロム反応が見られなくなるまで行
なわれる。反応時間は８〜２４時間の範囲である。生成
物は熱いうちに濾過して、ブロムを含まない不溶性のア
ミドを除去し、ついで結晶化させる。

こうして得られる生成物（Ｉｌｌ、Ｐ、　９４℃）は、
９８−以上の純度を有している。

ついで、２，６−ジプロモシネオールヲ酢酸ソーダの酢
酸液に溶かして、２．６−ジヒドロシシネオールを得る
。これは希硫酸による加水分解によって２，６−シヒド
ロキシシネオｉルを与える。

ウオリンスキー前出も、水酸化鉛で処理することによる
ジプロマイドからの製造を提案した。しかし、明らかな
ように、そのような反応は、鉛塩による最終産物の汚染
の可能性を有するので、医薬品用には相否されるべきで
ある。同様な理由とコストが高いために１酢酸銀による
ジアセチル化は否定されるはずである。

本発明によって得られたジヒドロキシシネオールカ、正
しくジヒドロキシシネオールであることは、まず　り赤
外分光によって確かめられた。

１０　％　ＣＩ（Ｃ４溶液中で得られた２、６−ジヒド
ロキシシネオールの１．Ｒ，スペクトルは、次の極大吸
収を示す。

３３６０ｃｍ−’　（＝　２．９７μ）　　１４５３ｃ
ｒｎ−’　（−６，８８μ）１３７０ｃｍ−’　（−７
，３０／ｊ）　　１１０７ｃｍ−’（−９，ｏａμ）１
０７５ｔＭ−’　（−９，３０μ）　　１０１０１Ｏ’
（−９，９０μ）ＫＢ、（錠剤）法によシ、この値ない
し率は次のデータで確証された。

３３４０ｃＭ−’（＝２．９９μ）１４５６ｔＭ−’（
＝６．８７μ）１３６　＆ｍ−”　（＝７　、３１μ）
　　　１１１６ｃｍ’（−８，９６μ）１０８０備−”
（−９，２６μ）　　　１０１７副−１（真９．８３μ
）また、正しくジヒドロキシシネオールであることは、
２）密閉ＮＭＲ分光によって確められた。

ＮＭＲスペクトルのデータは、本発明に従って調製され
、ミラノのポリテクニックスクールの化学研究所で分析
されたサンプルについて得られたもので１図に示され、
る　（試料液ＣＤＣ２，）。

本発明によって得られた物質の有益性について云うと、
毒物学的研究では、上述の諸生成物は非常に近い毒性し
か示さないが、一方、薬理学的試験では胆汁分泌促進作
用が見出された。これは、２．６−ジヒドロキシシネオ
ールの場合特に顕著であった。

次の表は、２，６−ジヒドロキシシネオールについて行
なわれた薬物毒物学的研究に関する最も著しいデータを
示す。

第１表 ２５ｓｃ　　　５０ｓｃ　　　Ｉｎ０ｎｃ　　　２００
ｏｓ　　　　１００ｏｓデヒドロコー刈唆　　２２　　
　２５　　　７０　　　　　３６　　　　　６イメクロ
モン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５キ
ジループ九り酸 第１表に見られるように、２，６−ジヒドロキシシネオ
ールは、非経口、経口の両投与のいずれにおいても、ラ
ットで既知市販胆汁分泌促進薬の基本的活性物質である
デヒドロコール酸、イメクロモン、２−アルファー（１
−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロへキシルブチル）
酸及ヒシヒドロキシジブチルエーテルの活性よ〜も、は
るかく高い胆汁分泌活性を示す。

第２表 （ｅＶ−静脈内：　ｅｐ−腹腔内） 最大投与時でも、この化合物は事実上無毒である。

第３表 ２．６−シヒドロキシシネオールは、胆汁固形分に対し
色素の濃度を増加させ、塩類及びコレステロールの濃度
を低下させる作用を持っている。

故に、これは部分的な希薄胆汁分泌物質と定義出来る。

犬における胆汁分泌活性 この実験には、体重１１〜１４Ｋｇの雌雄の雑種犬が用
いられた。

ペンタバルビタールソーダ（３５■／Ｋｇ　ｅＶ）によ
る通常の麻酔下で犬を正中開腹し、総１［１管を取り出
し結紮する。ゴム製カテーテルを胆のう中に挿入［７、
その１−！結紮し、腹側の位置で腹部から抜は出すよう
にする（胆汁は自由に流下させる）。

術後３〜４日で、実験動物は研究する薬剤の胆汁分泌活
性を測定するのに用いられる。

次の第４表は、デヒドロコール酸と比較し７た結果を示
す。

第４表 胆汁流出量 扁差（チ）　　　　　　　　　　　−５５＋３４　　＋
４０　　＋４０　　＋４２扁差（チ）　　　　　　　　
　　　＋１１３　＋２１３　＋２２０　　＋４００　　
＋３４６デヒドロコー４１５０　　　　６．２　　　５
　　　　　６．９　　　７．９　　　７．９　　　８．
２扁差（％）　　　　　　　　　　　−２０＋１１．　
　＋２８　　＋２８　　＋３２デヒドロコ−西陵　　１
００　　　　６．３　　　６．６　　　９，８　　１１
．４　　　１６．２　　１６．２第５表 物　質　投与量　　　　　　　　　　時　　　間ｍｙ／
Ｋｙ／ｎｓ　　０　１　２　３　４　５Ｃｑ／ｍｘ　１
．５５０２．５４０１．６８００．８１８０．５４５０
．５４５Ｃｅｌｌ／ｂ　８．２１５８．６３６１２．４
３２６．１５３４．０３３４．０８７Ｓφ７９．５６４
．６９５．８５８１．４５１．８５２．５ｅｇｇ／ａｇ
　３．２９０２．２００１．２２８０．６８３０．３４
２０．３８６Ｃｔｒｑ／ｂ　４９．３５７０．４０５７
．７１３２．７８２５．６５２５．８６８−−５８　２
２　９　９　５　４ Ｓａｇ／ｈ　８７　７０Ａ　４２．３４３．２３７．５
２６．８□２．７３３．６３１．３１０．８３５０．７
８２０．７８２ＣＩ％／ｈ１６．９２６１ｇ、１５０９
．０３９６．９１２６．１７７６．４１２Ｓｔｒｙ’ｍ
ｔ　１５　１９　　ｔｙ　　４．３０３，５０３．５０
デヒドｏ　　　１００１００Ｂ／ｍ！　　３１３　　　
３１３　　　２３７　　　１５６　　　１１７　　　１
１３（Ｊｑ／ｍｅ　　４．６３　　３．６４　　１．７
３　　１．２７　　１　　　０．９１０ＣｒＩＶ′ｈ２
９．１６９２４．０２　１６．９５　１４．４７　１６
．２　　１４．７４ＳＴ１ｖｒｎ１．４０　　２５　　
　１２　　８　　　４．５　　１．８８ｍｙ／ｈ　　２
５２　　１６５　　１１７　　９１．２　　７２．９　
　２９．１動物に対する薬物−置物学的実験結果は、一
連の臨床実験で確認されている。

本発明をよりよく説明するために、以下に本発明のいく
つかの実験例を記述するが、いずれの場合も、本発明を
制限するものと解釈されるべきではない。

実施例１：９９９６ノプレロールからのピノールの調製 純度９９−以上のソブレロール１．０２０に５　ヲ５０
℃の蒸溜水５ａｔに溶かし、ついで蒸溜水で２００ｍ１
とした２　７　％　ＨＣｌ　Ｏ，０５０〜を加えた。反
応は攪拌下２４時間で完結した。

この反応生成物を室温まで冷却し、ついで酢酸エチルで
抽出、分離した。

無水の硫酸ナトリウム、硫酸マグオシラム、炭酸カリウ
ム等の塩で適当に脱水したこの有機溶液を、真空蒸製し
て押売性のｍ媒を除去し、得られり粗油を、２つのパッ
クドエレメントからなる高さ８０ｃｒＲのトッド型カラ
ムで精製した。得られた製品は、ｂ、ｐ、１８３〜１８
４℃のピノールからなっており、収率は理論値の７５〜
８０チであった。

ルの調製 実施例１の９９チソプレロールを粗ソブレロールで置き
換えた他は同一の方法をくりかえし、かくて粗油を得た
。この粗油は精製によってピノールを与えるが、これは
、たとえ比還流率を変えても、通常の蒸製法では分離出
来ない不純物質を約４〜５チ含んでいた。いかなる場合
でも、この方法は時間が著しく延びるので、経済的な見
地から受は入れ難いであろう。

実施例２：工業的規模での９９チソプレロールからのピ
ノールの調製 （２３） 純度９９チのソブレロール２０Ｋｇを、適当なイソヴイ
トリファイド反応槽中で１２００１の蒸溜水に溶かし、
ついで、蒸溜水で総計１００ｔに希釈した９６チ硫酸約
２０Ｋｑを加えた。反応物を８時間６０℃に保ち、つい
で１２時間位押して室温とした。反応物水溶液を３００
ｔのクロロホルムで抽出し、分離した有機溶液は液圧濃
縮し、有機溶媒を除去した。得られた粗油を精製し、か
くて次の性質を有するピノールを得た。

理論値に対する収率：９５％　ｄ、。＝０．９４２ＮＤ
”＝　１．４７１４　　上述のり、ｐ、収率理論値の９
５チ実施例３：加圧下９９チソプレロールからのガスク
ロマトグラフィー的に純粋なピノー ルの工業的規模での調製 純度９９チのソブレロール２０に＃を、適当なほうろう
引きのオートクレーブ中で、０．２Ｋｆのオキザル酸を
溶かした１２００ｔの蒸溜水に懸濁した。

オートクレーブを密閉し、／４時間１２０〜１２５℃Ｋ
Ｗつた。反応物水溶液を、ついで５０ｔのメチレンクロ
ライドで抽出し、得られた有機溶液を、（２４） ついで５０ｔのメチレンクロライドで抽出し、得られた
有機溶液をよく洗浄し、無水ＫｔＣＯ５上で脱水し、蒸
発させた。粗油を精製して、理論値の９５チの収率で、
ガスクロマトグラフィー的に純粋ナピノールを得た。

実施例３　その２：加圧反応槽を用いる粗ソプレロール
からのピノールの調製 ５ｔのステンレス製オートクレーブ中で、０．２縁の粗
ソブレロールを２１のオキザル酸を溶かした蒸溜水２を
中に懸濁した。操作は実施例２と同様にして行なった。

得られたピノールは純度９５チで、分離除去し難い不純
物が存在し、かつ低収率の故に経済的に分別蒸製により
精製することが出来ない。

実施例４：過安息香酸によるピノールエポキサイドの実
験室的調製 実施例１及び２に記述した方法によって得られるような
純度９８チのピノール３１．３　ｆを、１２０ｔのクロ
ロホルムに溶解し、これに１２０２のクロロホルムに溶
かした過安息香酸２０Ｆを２５℃でゆっくりと滴下した
。

滴下時間は４時間で、その後混合物を室温で２４時間攪
拌した。このようにして得た有機溶液を炭酸カリウムの
２０チ溶液で洗浄し、過安息香酸な除去した。ついでク
ロロホルムを減圧蒸製で除き、得られた粗油を鞘部し、
最後に沸点２０５〜２０８℃の生成物が集められた。こ
れはピノールエポキサイドで、収率は理論値の８５チ以
上であった。

実施例５：工業的規模の過安息香酸によるピノールエポ
キサイドの調製 スターラーとクーリングジャケットを備えた２００ｔの
反応槽中で、実施例１及び２に記述した方法で得られる
ような純度９８−のピノール１５．４１！４をクロロホ
ルム６０１に溶解した。１０時間の間、７０ｔのクロロ
ホルムに溶解した過安息香酸１４−を注意深くここに滴
下した。反応は高度に発熱性なので、冷却により温度を
２８〜３０℃に保った。

反応物を２４時間以上攪拌すると、過安息香酸は反応液
中に検出されなくなった。

反応終了後、有機溶液を２０　％　Ｃｏ、溶液で洗浄し
、分離し、ついで蒸発によってクロロホルムを除いた。

粗生成物を実施例１に記述した装置で鞘部し、かくて精
製製品を得た。

実施例６：過酢酸によるピノールエポキサイドの調製 ９９チのピノールエポキサイド３１．５Ｋｇを８０ｔの
メチレンクロライドに溶かし、ついで無水酢酸ソーダ２
０Ｋｇを加えた。エポキシ化は１５℃で２時間、過酸素
酸を滴下して行なった。２４時間攪拌後、反応液を水で
適当に洗浄し、ついで２０％　Ｎａ、Ｃｏ、溶液で洗浄
し、最後に無水Ｎａ、　Ｓｏ、で脱水した。メチレンク
ロライドを蒸発除去後、生成物を鞘部してエポキサイド
を精製した。収率は理論値の９０チ、純度９９チ以上。

実施例７：工業的規模での加圧下ピノールエポキサイド
からの２，６−シヒドロキシシネオールの調製 実施例４及び５によって得られるような純度９８チ以上
のピノールエポキサイド１７．ＯＫｐを、あらかじめ５
２の純硫酸を加えた５０ｔの蒸製水と共にほうろう引き
のオートクレーブに入れ、オートクレーブを密閉し、３
４時間１２５℃で加熱した。液を取シ出し、Ｒ，Ｐ、炭
酸カルシウムで−６，５に中和後冷却し、ジアドマイ）
　０．１　ＫＦを添加して濾過し、得られた液を１／２
量まで濃縮し、Ｎａ　ＣＬ　で塩析し、クロロホルムで
抽出した（各１０１．５回）。クロロホルム抽出液から
、ガスクロマトグラフィー的に純粋な２，６−シヒドロ
キシシネオールが得られた。

回収率を考慮に入れると、収率は、理論値の９０チ以上
であった。

以下に、本発明の実施例と比較するために、参考例を挙
げる。

実施例８：ピノールの直接ブロム化による２、６−ジブ
ロモシネオールの調製 実施例１及び２で記述した方法によって得られるような
純度９８チのピノール３１．３　ｆを、２００ｆのクロ
ロホルムに溶解した。ブロム化は、１６ｆのブロムをｔ
ｏｏｒのクロロホルムに溶かした液を５℃で滴下するこ
とにより行なわれた。ブロム化物は、溶媒の部分的製表
により結晶の形で分離された。こうして得られた生成物
の収率は理論値の約７０チであった。

実Ｍ例９：Ｎ−プロモサクシニミドを用いたブロム化に
よる２、６−ジブロモシネオールの調製 実施例６で用いたのと同じ量のピノール３１．３Ｖを、
４００りの無水四塩化炭素に溶かし、ついで強い攪拌と
還流沸騰を行ないながら、３６２ＯＮ−プロモサクシニ
ミドを加え、ブロム反応が見られなくなるまでこれを継
続した。ついで、反応物を熱時ｒ過してサクシニミドを
沈澱分離し、部分製表後晶析によってブロム化物を得た
。この生成物は殆んど理論値通りの収率で得られた。

実施例９　その２：Ｎ−ブロモアセタミドを用いたブロ
ム化による２、６−ジブロモシネオールの調製 ３１、３　ｆのピノールを、４００ｆの四塩化炭素中で
、２８ｆのＮ−ブロモアセタミドと反応させた。

方法は実施例７の場合と同様であるが、冷却後アセタミ
ドを分離するために５００−のエーテルで希釈する点が
異なる。反応液を濾過後溶媒を製表すると、有機濾過液
はジブロモ化合物を与える。

収率は理論値の９０％以上であった。

実施例１０：工業的規模でのＮ−プロモサクシニミドを
用いる２、６−ジブロモシネオ ールの調製 スターラー、リフラックス及びコンデンサーを備えたｔ
ｌうるう引きの１００を容器に、純度９９チのピノール
５０．１　Ｋ４を入れ、３００ｔの四塩化炭素に溶解し
た。ついでよく攪拌しながら、Ｎ−プロモサクシニミド
５０に４＋を加え、混合物を約１時間還流沸騰下におい
た。

ブロム反応は約８時間後見られなくなった。

熱反応物を吸引によって反応槽からフィルタープレスに
移し、サクシニミドを除去した。液を再び同じブロム化
反応槽に入れ、減圧蒸発して液量をちとした。

濃縮された反応生成物を、５００を容の外部から冷却出
来る反応槽に移し、そこで結晶化を行ガつた。かくて、
１００Ｋｇの殆んど純粋な２，６−ジブロモシネオール
が得られた。ＩＴｌ、ｐ、は９４℃。

実施例１１：ピノールエポキサイドからの２，６−シヒ
ドロキシシネオールの調製 実施例４及び５によって得られるような純度９８チ以上
のピノールエポキサイド１６．Ｆ４ｆを３００−の水に
分散し、そこへ３００−の水に溶かした３２のリン酸を
加えた。この水分散液の温度を７０℃に上げ、そこに１
時間保った。ついでこの分散液を１２時間攪拌して室温
とし、最後に２５チ水酸化す）　ＩＪウム溶液で…６．
５に中和した。

こうして得られた液を減圧蒸発で液量呂とし、結晶化を
行なった。

得られた結晶生成物を濾過し、５０ｑ６エタノールから
再結晶化したところ、１５ｆの２，６−シヒドロキシシ
ネオールが得られた。ｍ、ｐ、は１２４〜１２５℃。

実施例ｘ２：工業的規模でのピノールエポキサイドから
の２．６−シヒドロキシシネオ ールの調製 実施例４〜６によって得られるような純度９８−以上の
ピノールエポキサイド３．４匂を１６０ｔの蒸溜水に分
散し、ついでそこに２０１の水に溶かした硫酸０．２　
Ｋｇを加えた。反応槽外部を温めて反応物の温度を８５
℃とし、この温度に５時間保った。ついで反応物を１２
時間室温で攪拌し、最後に−６，５に中和した（２５％
炭酸ソーダ溶液による）。

液をイ量になるまで減圧濃縮し、結晶化を行ない、得ら
れた粗生成物を５０％エタノールから結晶化して精製し
た。

精製品の収率は、回収率を考慮に入れると理論値の９０
％以上、ｍ、ｐ、は１２４〜１２５℃、純度は９９チ以
上であった。

実施例１３：工業的規模での加圧下ピノールエポキサイ
ドからの２．６−シヒドロキシ シネオールの調製 実施例４及び５によって得られるような純度９８−以上
のピノールエポキサイド１７．ＯＫｆを、あらかじめ５
ｆの純硫酸を加えた５０ｔの蒸溜水と共にほうろう引き
のオートクレーブに入れ、オートクレーブを密閉し、イ
時間１２５℃で加熱した。液を取り出し、Ｒ，Ｐ、炭酸
カルシウムで−６，５に中和後冷却し、ジアドマイト０
．　Ｉ　Ｋｆを添加して濾過し、得られた液を３量まで
濃縮し、ＮａＣＬ　で塩析し、クロロホルムで抽出した
（各１０ｔ、５回）。クロロホルム抽出液からガスクロ
マトグラフィー的に純粋な２，６−シヒドロキシシネオ
ールが得られた。

回収率を考慮に入れると、収率は理論値の９０−以上で
あった。

実施例１４：工業的規模での２．６−ジブロモシネオー
ルからの２，６−シヒドロキシシ ネオールの調製 バキュームインティクとコンデンサーを備えた密閉型の
嫌うろう引きボイラーに、２．６−ジプロモシネオール
３１．３Ｋｆ、氷酢酸２５０Ｋｆ及び無水酢酸ソーダ２
０Ｋｇを入れた。この混合物を２時間、８０℃で加熱し
、その温度に３６時間保ち、２．６−ジヒドロキシシネ
オールジアセテートに完全に転換させた。ついで温度６
０℃で５０簡の減圧にｊ、、９０％の回収率で酢酸を製
表した、残った反応物は、ブロマイドと酢酸を溶かした
１００ｔの水で薄めだ。′Ｍ２．６−シヒドロキシシネ
オールジアセテートは濾過によって得るが、もし精製が
希望される々らは結晶化してもよい。そのような場合、
３５に７の生産物が得られる。ｍ、ｐ、は９７〜９８℃
。

しかしこのような精製は、２，６−ジヒドロキシシネオ
ールを作るのに必ずしも必要でない。得られたのり状生
成物（約４ｎＫ９）を、還流装置を備えたほうろう引き
反応槽中で２００ｔの５　％　Ｈ，Ｓｏ、溶液と反応さ
せ、１０〜１２時間、還流沸騰した。最後にＹ量にまで
蒸発させた後、冷却した反応物を塩析し、クロロホルム
で抽出した。

一部蒸発濃縮したクロロホルム液から、２．６−ジヒド
ロキシシネオールは晶析によって分離された。１５Ｋｇ
の２，６−ジヒドロキシシネオールが得られた。ｍ、ｐ
、は１２５℃。

本発明の実施の態様及び本明細唸によって開示されると
ころは、次の如くである。

（１）特許請求範囲で示した加水分解が、オートクレー
ブ中でλ時間の間行なわれることを特徴とする特許請求
範囲で示した方法。

（２）上述の加水分解が、ｐｉ（０，５〜１．５の範囲
で行なわれるのを特徴とする特許請求範囲及び上記（１
）項で示した方法。

（３）　　特許請求範囲の第１段階において、上述の高
純度のピノールがブロム化されて２，６−ジブロモシネ
オールとなり、これが酢酸ソーダ及び酢酸によって２，
６−ジブロモシネオールジアセテートに転換し、一方、
上述の第２段階において、後者が硫酸等の鉱酸の希薄液
によって約１００℃で次の反応に従って加水分解され、 得られた反応物は冷却、洗浄、クロロホルム抽出され、
ジヒドロキシシネオールがクロロホルム溶液から蒸発及
び結晶化によって分離されること、及びこれらの操作が
工業的規模で行なわれることを特徴とする特許請求範囲
及び上記（１）、（２）項に示したよりな２，６−ジヒ
ドロキシシネオールの合成法。

（４）反応 を水溶液中で１０〜１２５℃の温度範囲で、大気圧下還
流してまたは加圧下、微量または少量の塩酸、硫酸、リ
ン酸等の間から特に選んだ鉱酸またはギ酸、酢酸、酒石
酸、クエン酸等の間から特に選んだ有機酸の存在下、５
．０〜０．１の−範囲で、３／〜８時間の反応時間で行
い、かくて油相−水相混合物を得、このうち、ピノール
を含む油相を石油エーテル及びクロル化した溶媒、すな
わちメチレンクロライド、クロロエチレン、トリクロロ
エチレン等から選び出した溶媒によって抽出して２相を
分離させ、ついで鞘部によってピノールを分離すること
により、非常に高純度のンブレロールから上述の非常に
高純度のピノールを得ることを特徴とする特許請求範囲
で示した方法。

（５）反応が０，５〜１．５の範囲の好適な…で行なわ
れることを特徴とする上記（４）項に示した方法。

（６）反応が、オートクレーブ中でオキザル酸を用いる
ことによって行々われることを特徴とする上記（４）ま
たは（５）項に示した方法。

（力　上記（４）〜（６）項によって得られるピノール
を過安息香酸、過酢酸、過フタール酸の中から選んだ過
酸素酸と、液中のピノール及び過酸素酸を維持するのに
好適な有機溶媒中で、０〜４０℃で、選んだ過酸素酸に
従って５〜２４時間の反応時間で、反応させることによ
りエポキシ化物を得、これをアルカリ溶液で洗浄し、つ
いで溶媒を除去して油状物質を得、それを鞘部してビノ
ールエポキサイドを分離することにより上述の９８φピ
ノールエポキサイドを得ること、及び以上の掃作が工業
的規模で行なわれることを特徴とする特許請求範囲に示
した方法。

（８）反応がメチレンクロライド中で、無水酢酸ソーダ
の存在下、過酸素酸として過酢酸を用いて行なわれるこ
とを特徴とする上記（７）項に示した方法。

（９）　　クロロホルムと四塩化炭素間から特に選んだ
有機溶媒にピノールを溶解し、これにピリジンブロモヒ
トレートブロマイド、Ｎ−プロモサクシニミド及びＮ−
ブロモアセタミドの中から特に選んだ有機ブロム化剤を
、処理ピノール１分子あたジブロム２原子を与えるよう
な割合で加え、８〜２４時間、ブロム反応が見られなく
なるまで還流沸騰により反応させ、熱いうちに瀘過して
ブロムを含まない不溶性のアミドを除去し、結晶化を行
なうことにより、上記（４）〜（６）項により得られた
非常に高純度のピノールから２゜６−ジブロモシネオー
ルが作られること、及びこの操作が工業的規模で行なわ
れることを特徴とする上言己（３）項に示した方法。

（１０）上記（９）項によって作られた２、６−ジブロ
モシネオールを無水酢酸ソーダ及び酢酸と反応させ粗ジ
アセテートから炉別し、熱水溶液から結晶させて精製す
ることにより、２，６−シヒドロキシシネメールジアセ
テートを智ること、及びこの操作が工業的規模で行なわ
れるととを特徴とする上記（９）項に示した方法。

（１１）得られる生成物が１２４〜１２５℃の融点を持
ち、純度が９８チ以上であることを特徴とする特許請求
範囲及び上記（１）〜（３）項のいずれかによシ得られ
る２、６−シヒドロキシシネオール。

（１２）沸点１８３〜１８４℃を持ち、純度が９８ヂ以
上であることを特徴とする上記（４）〜（６）項で示し
た方法によって得られるピノール。

（１３）ガスクロマトグラフィー的に純粋であることを
特徴とする上記（６）項により、また実施例３に記述し
たように、オートクレーブ中でオキザル酸によって作ら
れるピノール。

（１４）沸点２０５〜２０８℃を持ち、純度が９８％以
上であることを特徴とする上記（７）及び（８）項によ
るピノールエポキサイド。

（１５）融点９４℃を持ち、純度が９８％以上であるこ
とを特徴とする上記（９）項によって得られる２゜６−
ジブロモシネオール。

（１６）明細書の実施例１により作られる一ピノール。

（１７）明細書の実施例２により作られるピノール。

（１８）明細書の実施例３により作られるピノール。

（１９）明細書の実施例４及び５によシ作られるピノー
ルエポキサイド。

（２０）明細書の実施例６により作られるピノールエポ
キサイド。

（２１）明細書の実施例７によシ直接ブロム化で作られ
る２、６−ジブロモシネオール。

（２２）明細書の実施例８により、Ｎ−プロモサクシニ
ミドによるブロム化で作られる２、６−ジブロモシネオ
ール。

（２３）明細書の実施例８、その２により、Ｎ−ブロモ
アセタミドによるブロム化で作られる２、６−ジブロモ
シネオール。

（２４）明細書の実施例９によりＮ−プロモサクシニミ
ドにより工業的規模で作られる２、６−ジブロモシネオ
ール。

（２５）明細書の実施例１０により、ピノールエポキサ
イドから作られる２、６−シヒドロキシシネオール。

（２６）明細書の実施例１１　（工業的製造）によるピ
ノールエポキサイドからの２．６−シヒドロキシシネオ
ール。

（２７）明細書の実施例１２（工業的製造）によるピノ
ールエポキサイドからの２，６−シヒドロキシシネオー
ル。

（２８）明細書の実施例１３（工業的製造）による２゜
６−ジブロモシネオールからの２，６−シヒドロキシシ
ネオール。

（２９）通常の賦形剤の他に１投与あたり１００〜２０
０■の量の活性物質を含むことを特徴とする胆汁分泌促
進活性を持つ医薬品。

（３０）薬物活性物質として２，６−ジヒドロキシシネ
オールを含む、上記０９）項に示したような胆汁分泌促
進活性を持つ医薬品。

（３１）薬物活性物質として２，６−ジブロモシネオー
ルを含む、上記（２９）項に示したような胆汁分泌促進
活性を持つ医薬品。

（３２）薬物活性物質としてピノールを含む、（２９）
項に示したような胆汁分泌促進活性を持つ医薬品。

（３３）希望によって、シロップ、カプセル、錠剤、ピ
ル及びバイアル等の医薬品的形状を持つことを特徴とす
る上記（２９）〜（３２）項のいずれにも示したような
医薬品。

【図面の簡単な説明】

図は本発明の方法で得られた２、６−シヒドロキシシネ
オールのＮＭＲスペクトルである（測定はＣＤｃｔ、中
で行なった）。 手続補正書（方式） 昭和５９年　２月１０日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１１９７３号 ２、発明の名称 ２．８−ジヒドロキシシネオールの合成方法３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 名称　力ミロ　コルビ　エッセ藝ビーφアー４、代理　
人 ＋＋１ ５、補正命令の日付　　昭和５９年１月３１日６、補正
により増加する発明の数　　なし７、補正の対象　　図
面 ８、補正の内容　　別紙のとおり

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 純度９８チ以上のピノールエポキシドを水性溶液中、硫
   酸本しくはリン酸の微量存在下、…範囲５、０〜０．５
   、温度７０〜８０℃で、１〜５時間加水分解し、この水
   性溶液を塩析した後、５０チエタノールから結晶化させ
   ることを特徴とする２、６−シヒドロキシシネオールの
   合成方法。