CN115850220B - 稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及稳定的盐酸胺碘酮及其制备方法和用途。一方面涉及一种(2‑丁基‑3‑苯并呋喃基)[4‑[2‑(二乙氨基)乙氧基]‑3,5‑二碘苯基]甲酮盐酸盐，其具有图2所示粉末X‑射线衍射图谱，其是通过如下方法制的：使2‑丁基‑3‑[3,5‑二碘‑4‑(2‑氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋与二乙胺反应，然后再用盐酸酸化成盐。该化合物可用于治疗心脏疾病，尤其是用于治疗严重的心律失常，尤其适用于房性心律失常伴快速室性心律、W‑P‑W综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏等心脏疾病。本发明化合物呈现优良的技术效果例如优良的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗心脏疾病的药物，尤其是用于治疗严重的心律失常，尤其适用于房性心律失常伴快速室性心律、W-P-W综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏等心脏疾病的药物，具体涉及一种稳定的盐酸胺碘酮，以及它们的制备方法和制药用途。
背景技术
盐酸胺碘酮，Amiodarone Hydrochloride，其化学名为：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐。其分子式为C25H29I2NO3·HCl，分子量为681.77，化学结构式为：
盐酸胺碘酮为白色至微黄色结晶性粉末，无臭；在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶。盐酸胺碘酮的熔点为158～162℃，熔融时同时分解。
盐酸胺碘酮是目前临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，是以Ⅲ类药理作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。静脉注射显示Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的药理作用较快，Ⅲ类药理起效时间较长，对严重和致命性心律失常的治疗效果十分明显。目前常用的有口服片剂和胶囊剂等，但是盐酸胺碘酮口服在胃肠道吸收缓慢且不完全，个体差异大，生物利用度不稳定，绝对生物利用度只有50％，口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效。在不宜口服给药以及严重的心律失常情况下，静脉给药后可在30min内发挥作用，起效明显增快。
现有技术公开了一些制备盐酸胺碘酮的方法。例如，CN104262304A(中国专利申请号201410463582.7，杨俊)提供了一种类抗心律药物盐酸胺碘酮的合成方法，以水杨醛为起始原料，在催化剂的作用下，依次与2-卤代己酸烃基酯、对甲氧基苯甲酰氯、碘和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐反应，逐步得到2-丁基苯并呋喃、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃、2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃和(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮。据信该发明的合成方法，工艺简单，操作方便，安全性能好，收率高。
CN107382925B(中国专利申请号201710595820.3，万润)涉及一种盐酸胺碘酮的制备方法，该方法主要以2-羟基苯甲醛和2-溴代己酸烷基酯为原料，制备得到2-丁基苯并呋喃，以2-丁基苯并呋喃为原料，经付克酰基化、脱甲基化、碘代、醚化及成盐制备得到盐酸胺碘酮。据信该发明方法原料廉价易得，工艺简单，可以获得高纯度、高收率的2-丁基苯并呋喃和盐酸胺碘酮，成本低，废水少，适用于工业化生产。
CN109988131A(中国专利申请号201711472369.2，普利)涉及盐酸胺碘酮的制备方法，其中间体2-丁基苯并呋喃的合成是在催化剂、助催化剂和缚酸剂的作用下，2-典代苯酚与1-乙炔在有机溶剂中发生Sonogashira偶联环化反应制备得到，其中2-典代苯酚与1-乙炔的摩尔比为1:0.9～1.3，反应温度为30℃～60℃，反应时间为12～38小时。据信该发明方法较之于现有的生产工艺，简化了操作，提高了操作的便利性和产品的稳定性。通过催化剂和物料配比的控制，提高了各中间体的纯度和收率，产品无需柱层析纯化，节省成本的同时提高了生产效率，为工业大规模生产提供了便利。
CN109988132B(中国专利申请号201910313325.8，恒康)提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，以对羟基苯甲酸甲酯为主要原料，依次经过取代反应、醚化反应、水解反应、氯代反应、付克反应、胺化反应和酸化，得到盐酸胺碘酮。据信该发明方法提供的制备方法无需经过在无水三氯化铝作用下脱甲氧基的过程，减少一步无水三氯化铝的使用，大大降低环境污染，并且在利用二氯亚砜对3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸的羧基酰氯化的同时，将端位的羟基氯代，缩短了合成路线。据信该发明提供的制备方法过程简单、成本低、污染小且收率高。
CN113527236A(中国专利申请号202110960663.8，弘森)公开一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括：以2-丁基苯并呋喃和对乙酰氧基苯甲醛为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应，产物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，之后产物和N,N-二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。据信该发明方法只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。
多个版本的中国药典均收载了盐酸胺碘酮及其制剂，包括注射液、片剂、胶囊剂，国内上市的还有粉针剂、分散片剂等剂型。然而如中国药典之盐酸胺碘酮原料和注射液中所记载的，盐酸胺碘酮熔点较低且熔融时同时分解，注射液有关物质之杂质II控制的限度高达1.6％，而美国药典USP2021之盐酸胺碘酮注射液有关物质之杂质D(与上述杂质II为同一杂质)控制的限度高达3％，表明胺碘酮的稳定性较差，尤其是二乙基氨基乙基部分容易断裂。
然而，本领域技术人员仍然期待有新的制备具有优良性质的盐酸胺碘酮的方法，例如有新的制备稳定的盐酸胺碘酮的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良性质的盐酸胺碘酮，例如提供一种稳定性更加优良的盐酸胺碘酮，本发明的另一目的在于提供制备此类盐酸胺碘酮的制备方法，以及所制得的盐酸胺碘酮的制药用途。已经出人意料的发现，使用本发明方法能够制备得到具有某种或某些优良性质例如具有更优稳定性的盐酸胺碘酮。本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种化合物(或者其结晶化合物)，其具有如下式VII所示化学结构式：
根据本发明第一方面所述化合物，其具有181～185℃的熔点，例如其具有182～184℃的熔点。
根据本发明第一方面所述化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.20°、11.31°±0.20°、15.07°±0.20°、16.88°±0.20°、17.62°±0.20°、18.77°±0.20°、21.73°±0.20°、21.94°±0.20°、22.63°±0.20°、23.42°±0.20°、24.78°±0.20°、27.42°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第一方面所述化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.10°、11.31°±0.10°、15.07°±0.10°、16.88°±0.10°、17.62°±0.10°、18.77°±0.10°、21.73°±0.10°、21.94°±0.10°、22.63°±0.10°、23.42°±0.10°、24.78°±0.10°、27.42°±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面所述化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°、11.31°、15.07°、16.88°、17.62°、18.77°、21.73°、21.94°、22.63°、23.42°、24.78°、27.42°处有衍射峰。根据本发明第一方面所述化合物，其使用Cu-Kα辐射，具有图2所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
使2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温，搅拌使反应完全；
向反应物中加水，保温搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯，再升温，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温，过滤，干燥，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加水，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，干燥，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
使2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温，搅拌使反应完全；
向反应物中加环己烷、丙酮，搅拌均匀，接着加水，保温搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯、环己烷、丙酮，再升温，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温，过滤，干燥，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷、丙酮，搅拌均匀，接着加水，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯、环己烷、丙酮，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，干燥，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
根据本发明第一方面所述化合物，其中所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃是照包括如下步骤的方法制备得到的：
步骤1：制备3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯
在室温下向反应瓶中加入对羟基苯甲酸甲酯5g、甲醇40ml，搅拌溶清，加乙酸钠5.65g和水3.5ml，搅拌溶解后加入碘15g，升温至75℃使反应2小时；
向反应液中加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.8g和水100ml)，保持75℃使反应2小时；
慢慢降温至室温，滴加25％亚硫酸氢钠溶液5.3g至料液颜色退去，再搅拌结晶1小时，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得标题化合物；
步骤2：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯12g和DMF50ml，搅拌溶清，加入碳酸钾12.5g，升温至80℃，在1.2小时内将2-氯乙醇9.7g滴加完，继续保温反应1小时，热滤除去碳酸钾；
在水浴75℃温度下减压蒸除DMF，然后加入甲苯100ml、水80ml，搅拌均匀，静置分层，弃去水层；
甲苯层再加1％碳酸钾溶液80ml，50℃洗涤3次，弃去碳酸钾洗液；
甲苯层再加水80ml，50℃洗涤2次，弃去水层；
在60℃水浴温度下减压蒸除甲苯，直至浓缩物固化后，加入甲醇50ml，50℃溶清，滴加水60ml，析晶12小时；
搅拌结晶2小时后，过滤，湿品于50℃热风干燥6小时，得标题化合物；
步骤3：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯10g、甲醇100ml、氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.2g+水50ml)，使反应物升温至55℃，水解3小时；
控制水浴温度为55℃，减压蒸除甲醇和部分水，再加入水120ml，室温下搅拌溶解，加10％盐酸溶液调pH2.0左右，析出固体，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得标题化合物；
步骤4：制备3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸6.5g、甲苯80ml、2滴DMF，反应物升温至117℃使甲苯回流1小时以除去水分；
在氮气保护下使反应物缓慢降温至80℃，加入二氯亚砜9g，然后使反应物保持在85℃使反应15小时；
在70℃水浴中减压蒸馏除去甲苯和过量的二氯亚砜，几乎蒸完后，补加二氯甲烷50ml混匀，再继续减压蒸馏除去二氯甲烷，得标题化合物；
步骤5：制备2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃
向上一步骤所得3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯中加入二氯甲烷50ml，得到的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，待用；
在氮气保护下，向另一干燥的反应瓶中加无水三氯化铝2.8g、二氯甲烷40ml，慢慢降温至-5℃，滴加化合物的二氯甲烷溶液，20分钟内加完，保持-5℃使反应进行1小时；
保持-5℃温度条件下在40min内滴加2-丁基苯并呋喃2.7g，滴加完毕后继续于-5℃保温反应12小时；
于室温下向反应物中加入1％盐酸溶液50ml，搅拌分层，二氯甲烷层再加1％盐酸溶液50ml洗1遍，二氯甲烷层又加水50ml洗涤1次，分层得到二氯甲烷层；
向二氯甲烷层中加入2％碳酸氢钠溶液50ml洗涤2次，分取的二氯甲烷层又加水50ml洗涤2次，分层得到二氯甲烷层；减压蒸馏除去二氯甲烷，得标题化合物。
进一步的，本发明第二方面提供了制备如下式VII化合物(或者其结晶化合物)的方法：
该方法包括如下步骤：
使2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温，搅拌使反应完全；
向反应物中加水，保温搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯，再升温，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温，过滤，干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加水，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
使2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温，搅拌使反应完全；
向反应物中加环己烷、丙酮，搅拌均匀，接着加水，保温搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯、环己烷、丙酮，再升温，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温，过滤，干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃、甲醇、甲苯，搅拌溶清，加入二乙胺后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷、丙酮，搅拌均匀，接着加水，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水洗涤，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯、环己烷、丙酮，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其包括如下步骤：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃是照包括如下步骤的方法制备得到的：
步骤1：制备3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯
在室温下向反应瓶中加入对羟基苯甲酸甲酯5g、甲醇40ml，搅拌溶清，加乙酸钠5.65g和水3.5ml，搅拌溶解后加入碘15g，升温至75℃使反应2小时；
向反应液中加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.8g和水100ml)，保持75℃使反应2小时；
慢慢降温至室温，滴加25％亚硫酸氢钠溶液5.3g至料液颜色退去，再搅拌结晶1小时，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得标题化合物；
步骤2：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯12g和DMF50ml，搅拌溶清，加入碳酸钾12.5g，升温至80℃，在1.2小时内将2-氯乙醇9.7g滴加完，继续保温反应1小时，热滤除去碳酸钾；
在水浴75℃温度下减压蒸除DMF，然后加入甲苯100ml、水80ml，搅拌均匀，静置分层，弃去水层；
甲苯层再加1％碳酸钾溶液80ml，50℃洗涤3次，弃去碳酸钾洗液；
甲苯层再加水80ml，50℃洗涤2次，弃去水层；
在60℃水浴温度下减压蒸除甲苯，直至浓缩物固化后，加入甲醇50ml，50℃溶清，滴加水60ml，析晶12小时；
搅拌结晶2小时后，过滤，湿品于50℃热风干燥6小时，得标题化合物；
步骤3：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯10g、甲醇100ml、氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.2g+水50ml)，使反应物升温至55℃，水解3小时；
控制水浴温度为55℃，减压蒸除甲醇和部分水，再加入水120ml，室温下搅拌溶解，加10％盐酸溶液调pH2.0左右，析出固体，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得标题化合物；
步骤4：制备3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸6.5g、甲苯80ml、2滴DMF，反应物升温至117℃使甲苯回流1小时以除去水分；
在氮气保护下使反应物缓慢降温至80℃，加入二氯亚砜9g，然后使反应物保持在85℃使反应15小时；
在70℃水浴中减压蒸馏除去甲苯和过量的二氯亚砜，几乎蒸完后，补加二氯甲烷50ml混匀，再继续减压蒸馏除去二氯甲烷，得标题化合物；
步骤5：制备2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃
向上一步骤所得3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯中加入二氯甲烷50ml，得到的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，待用；
在氮气保护下，向另一干燥的反应瓶中加无水三氯化铝2.8g、二氯甲烷40ml，慢慢降温至-5℃，滴加化合物的二氯甲烷溶液，20分钟内加完，保持-5℃使反应进行1小时；
保持-5℃温度条件下在40min内滴加2-丁基苯并呋喃2.7g，滴加完毕后继续于-5℃保温反应12小时；
于室温下向反应物中加入1％盐酸溶液50ml，搅拌分层，二氯甲烷层再加1％盐酸溶液50ml洗1遍，二氯甲烷层又加水50ml洗涤1次，分层得到二氯甲烷层；
向二氯甲烷层中加入2％碳酸氢钠溶液50ml洗涤2次，分取的二氯甲烷层又加水50ml洗涤2次，分层得到二氯甲烷层；减压蒸馏除去二氯甲烷，得标题化合物。
根据本发明第二方面的方法，所述化合物具有181～185℃的熔点，例如其具有182～184℃的熔点。
根据本发明第二方面的方法，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.20°、11.31°±0.20°、15.07°±0.20°、16.88°±0.20°、17.62°±0.20°、18.77°±0.20°、21.73°±0.20°、21.94°±0.20°、22.63°±0.20°、23.42°±0.20°、24.78°±0.20°、27.42°±0.20°处有衍射峰。
根据本发明第二方面的方法，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.10°、11.31°±0.10°、15.07°±0.10°、16.88°±0.10°、17.62°±0.10°、18.77°±0.10°、21.73°±0.10°、21.94°±0.10°、22.63°±0.10°、23.42°±0.10°、24.78°±0.10°、27.42°±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面的方法，所述化合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°、11.31°、15.07°、16.88°、17.62°、18.77°、21.73°、21.94°、22.63°、23.42°、24.78°、27.42°处有衍射峰。
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物在制备用于治疗心脏疾病的药物，尤其是用于治疗严重的心律失常，尤其适用于房性心律失常伴快速室性心律、W-P-W综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏等心脏疾病的药物中的用途。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本发明上下文所述的，本发明所得盐酸胺碘酮具有优良的性能。
附图说明
图1：盐酸胺碘酮的DSC图。
图2：盐酸胺碘酮的X-射线粉末衍射(XRPD)图
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例1：制备盐酸胺碘酮
本实施例的以下步骤1～6参考CN109988132B之实施例1～7进行，制备盐酸胺碘酮，物料投料量大约减半。
步骤1：制备3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯(I)
在室温下向反应瓶中加入对羟基苯甲酸甲酯5g(32.8mmol)、甲醇40ml，搅拌溶清，加乙酸钠5.65g和水3.5ml，搅拌溶解后加入碘15g(59.2mmol)，升温至75℃使反应2小时；
向反应液中加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.8g(70mmol)和水100ml)，保持75℃使反应2小时；
慢慢降温至室温，滴加25％亚硫酸氢钠溶液5.3g至料液颜色退去，再搅拌结晶1小时，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得类白色结晶性粉末13.5g为化合物(I)。
步骤2：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯(II)
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-羟基苯甲酸甲酯(I)12g(约30mmol)和DMF50ml，搅拌溶清，加入碳酸钾12.5g(约90mmol)，升温至80℃，在1.2小时内将2-氯乙醇9.7g(120mmol)滴加完，继续保温反应1小时，热滤除去碳酸钾；
在水浴75℃温度下减压蒸除DMF，然后加入甲苯100ml、水80ml，搅拌均匀，静置分层，弃去水层；
甲苯层再加1％碳酸钾溶液80ml，50℃洗涤3次，弃去碳酸钾洗液；
甲苯层再加水80ml，50℃洗涤2次，弃去水层；
在60℃水浴温度下减压蒸除甲苯，直至浓缩物固化后，加入甲醇50ml，50℃溶清，滴加水60ml，析晶12小时；
搅拌结晶2小时后，过滤，湿品于50℃热风干燥6小时，得到黄棕色粉末11.2g为化合物(II)。
步骤3：制备3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸(III)
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸甲酯(II)10g(22.3mmol)、甲醇100ml、氢氧化钠溶液(氢氧化钠2.2g(55mmol)+水50ml)，使反应物升温至55℃，水解3小时；
控制水浴温度为55℃，减压蒸除甲醇和部分水，再加入水120ml，室温下搅拌溶解，加10％盐酸溶液调pH2.0左右，析出固体，过滤，湿品于50℃热风干燥8小时，得白色粉末9.8g为化合物(III)。
步骤4：制备3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(IV)
在室温下向反应瓶中加入3,5-二碘-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸(III)6.5g(15mmol)、甲苯80ml、2滴DMF，反应物升温至117℃使甲苯回流1小时以除去水分；
在氮气保护下使反应物缓慢降温至80℃，加入二氯亚砜9g(75.6mmol)，然后使反应物保持在85℃使反应15小时；
在70℃水浴中减压蒸馏除去甲苯和过量的二氯亚砜，几乎蒸完后，补加二氯甲烷50ml混匀，再继续减压蒸馏除去二氯甲烷，得到3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(IV)(含6.6g，14.6mmol)。
步骤5：制备2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)
向上一步骤所得3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(IV)中加入二氯甲烷50ml，得到的3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)-苯甲酰氯(IV)的二氯甲烷溶液，待用；
在氮气保护下，向另一干燥的反应瓶中加无水三氯化铝2.8g(21mmol)、二氯甲烷40ml，慢慢降温至-5℃，滴加化合物(IV)的二氯甲烷溶液，20分钟内加完，保持-5℃使反应进行1小时；
保持-5℃温度条件下在40min内滴加2-丁基苯并呋喃(V)2.7g(15.5mmol)，滴加完毕后继续于-5℃保温反应12小时；
于室温下向反应物中加入1％盐酸溶液50ml，搅拌分层，二氯甲烷层再加1％盐酸溶液50ml洗1遍，二氯甲烷层又加水50ml洗涤1次，分层得到二氯甲烷层；
向二氯甲烷层中加入2％碳酸氢钠溶液50ml洗涤2次，分取的二氯甲烷层又加水50ml洗涤2次，分层得到二氯甲烷层；减压蒸馏除去二氯甲烷，得浓缩物8.1g(13.3mmol)，为2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)。
步骤6：制备盐酸胺碘酮(VII)
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.9g，为盐酸胺碘酮(VII)。
以上步骤1～6各操作投料量大约为文献方法投料量的一半，各步骤收率与文献基本相同。所得盐酸胺碘酮的部分参数经测定，结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.232(s,2H),7.494-7.456(d,1H),7.387-7.344(m,1H),7.324-7.304(dd,1H),7.274-7.253(m,1H),4.612-4.593(t,2H),3.788-3.654(m,2H),3.473-3.467(q,4H),2.885-2.863(t,2H),1.787-1.712(m,2H),1.587-1.574(t,6H),1.413-1.346(m,2H),0.932-0.906(t,3H)；核磁数据与盐酸胺碘酮吻合。
熔点：158.7～160.2℃；
酸度：0.5g→10ml，80℃溶解后放冷，测得pH＝3.63；
含量：照2020年版中国药典二部1279页之盐酸胺碘酮项下的电位滴定法测定含量，按干燥品计算含C25H29I2NO3·HCl为99.36％；其余项目照药典方法测定均符合规定。
实施例2：制备盐酸胺碘酮
照本发明实施例之步骤1～5所述操作制得2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)，接着在步骤6中改变条件，照如下操作制备盐酸胺碘酮(VII)：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.6g，收率85.4％，为盐酸胺碘酮(VII)。
本实施例2所得盐酸胺碘酮的部分参数经测定，结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.227(s,2H),7.498-7.463(d,1H),7.377-7.345(m,1H),7.336-7.309(dd,1H),7.278-7.259(m,1H),4.607-4.586(t,2H),3.794-3.652(m,2H),3.478-3.469(q,4H),2.881-2.867(t,2H),1.783-1.726(m,2H),1.589-1.567(t,6H),1.424-1.347(m,2H),0.927-0.911(t,3H)；核磁数据与盐酸胺碘酮吻合。
DSC：使用DSC-3型示差扫描量热仪(METTLER TOLEDO)测定，样品量5mg，升湿速度10℃/min，使用铟标准进行校正，DSC热分析图见1，显示与熔点测定结果吻合。
X-射线粉末衍射(XRPD)特征图的测定：在岛津XRD-6000型X-射线粉末衍射仪上，使用Cu-Kα射线测定盐酸胺碘酮的XRPD图，该仪器安装细焦点X-射线管，管电压和电流分别设置为40kV和40mA。发射狭缝和散射狭缝1°，接收狭缝0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测衍射线。2θ角从2°到40°，以3°/min(0.4秒/0.02°步)进行θ～2θ的连续扫描。众所周知，2θ位存在+/-0.2°或+/-0.1°的波动都是完全可以接受的和认可的。本实施例2所得盐酸胺碘酮的XRPD图见图2，其中典型衍射峰的2θ和相对强度如下表：
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试验例1：盐酸胺碘酮的质量检测
本试验例1照2020年版中国药典二部1279页之盐酸胺碘酮项下的各项指标，测定实施例2所得盐酸胺碘酮于0月和40℃放置6月后的各项指标，结果如下表。
| 指标 | 0月 | 6月 |
| 性状 | 白色结晶性粉末，无臭 | 白色结晶性粉末，无臭 |
| 溶解度 | 符合标准规定 | 符合标准规定 |
| 熔点/℃ | 182.3～183.7 | 181.8～183.3 |
| 鉴别 | 符合标准规定 | 符合标准规定 |
| 酸度 | pH＝3.57 | pH＝3.62 |
| 澄清度与颜色 | 符合标准规定 | 符合标准规定 |
| 游离碘 | 符合标准规定 | 符合标准规定 |
| 有关物质 | 总杂质0.27％ | 总杂质0.33％ |
| 含碘量 | 37.12％ | 37.19％ |
| 干燥失重 | 0.26％ | 0.23％ |
| 炽灼残渣 | <0.1％ | <0.1％ |
| 重金属 | 符合标准规定 | 符合标准规定 |
| 含量* | 99.47％ | 99.17％ |
*注：含量使用电位滴定法测定，按干燥品计算。
由上表结果可见，本发明实施例2方法所制得的盐酸胺碘酮具有优良的性能，完全能够满足药典的要求。
实施例3：制备盐酸胺碘酮
照本发明实施例之步骤1～5所述操作制得2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)，接着步骤6照如下操作进行制备盐酸胺碘酮(VII)：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环己烷15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.8g，为盐酸胺碘酮(VII)。
实施例4：制备盐酸胺碘酮
照本发明实施例之步骤1～5所述操作制得2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)，接着步骤6照如下操作进行制备盐酸胺碘酮(VII)：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.5g，为盐酸胺碘酮(VII)。
实施例5：制备盐酸胺碘酮
照本发明实施例之步骤1～5所述操作制得2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)，接着步骤6照如下操作进行制备盐酸胺碘酮(VII)：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环庚烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环庚烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.1g，为盐酸胺碘酮(VII)。
实施例6：制备盐酸胺碘酮
照本发明实施例之步骤1～5所述操作制得2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)，接着步骤6照如下操作进行制备盐酸胺碘酮(VII)：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(VI)4.8g(7.9mmol)、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g(31.5mmol)后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、甲乙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH＝1～2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、甲乙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，得白色粉末4.3g，为盐酸胺碘酮(VII)。
试验例2：测定盐酸胺碘酮含量的方法(HPLC-A法)：
本试验例提供的HPLC-A法可以用于测定盐酸胺碘酮原料药中活性物质即主成分盐酸胺碘酮的含量，该HPLC-A法具体如下：
缓冲液：将6.80g磷酸二氢钾溶于900mL水中，加入1.0mL三乙胺，用磷酸调节pH值至6.00±0.05，并用水稀释至1000mL；
稀释剂：乙腈和水(1:1)；
流动相：乙腈和缓冲液(1:1)；
标准储备溶液：用甲醇为溶剂配制0.5mg/mL浓度的盐酸胺碘酮对照品溶液；
标准溶液：用稀释剂稀释标准储备溶液制得0.1mg/mL浓度的盐酸胺碘酮对照品溶液；
样品储备溶液：0.5mg/mL盐酸胺碘酮甲醇溶液；
样品溶液：用稀释剂稀释样品储备溶液制得0.1mg/mL盐酸胺碘酮样品溶液；
液相色谱检测器：UV 240nm；
色谱柱：150mm×3.9mm，5μm，Ultra C4柱(填料类型L26)；
流速：1.5mL/min；
进样量：10μL；
系统适用性：使用标准溶液，理论塔板大于1000，拖尾因子小于2.0，相对标准偏差不超过1.0％；
样品测定：使用标准溶液和样品溶液按下式计算盐酸胺碘酮(C25H29I2NO3·HCl)的百分含量：
结果＝(rU/rS)×(CS/CU)×100
rU＝样品溶液中胺碘酮的峰值响应，
rS＝标准溶液中胺碘酮的峰值响应，
CS＝标准溶液中盐酸胺碘酮的浓度(mg/mL)，
CU＝样品溶液中盐酸胺碘酮的标称浓度(mg/mL)。
一般地讲，使用上述HPLC-A法测定作为药用原料药的盐酸胺碘酮的含量，按干燥品计算应在98.5％～101.0％范围内。
使用上述HPLC-A法测定，实施例1～6盐酸胺碘酮的含量均在99.1％～100.2％范围内，例如实施例1和实施例2的含量分别为99.4％和99.7％。
试验例3：盐酸胺碘酮的性能测试
本试验例对实施例1～6制得的盐酸胺碘酮进行性能测试。
熔点：实施例1～6盐酸胺碘酮的熔点分别为158.7～160.2℃、182.3～183.7℃、157.7～159.1℃、159.3～160.8℃、163.2～164.8℃、164.6～166.1℃。可见，仅有实施例2在步骤6阶段使用添加了环己烷和丙酮的工艺所得盐酸胺碘酮才呈现显著不同的熔点，而实施例5～6所用烷和酮溶剂改变时产物的熔点稍有增加但不明显，并且二者的收率稍有降低。
含量变化A：使实施例1～6的6种盐酸胺碘酮原料药置60℃密闭避光环境下放置15天，使用HPLC-A法测定它们的含量，对于每批样品，以其15天含量除以0天含量所得商再乘以100％所得百分数，作为盐酸胺碘酮原料药60℃-15天处置后的残余率(可记为残余率a)；结果，实施例2盐酸胺碘酮残余率a＝98.7％、实施例1以及实施例3～6盐酸胺碘酮残余率a＝90.3％～92.6％例如实施例1盐酸胺碘酮残余率a＝90.8％。
含量变化B：分别精密称取实施例1～6的6种盐酸胺碘酮原料药适量，以5℃/min升温速度加热至比各自测定熔点上限高3℃的温度(例如实施例1～2盐酸胺碘酮分别加热至163.2℃、186.7℃)，在此温度下保持15min后冷却，然后照HPLC-A法测定其中盐酸胺碘酮的含量，以此含量除以0时含量(同含量变化A中所测0天含量)所得商再乘以100％所得百分数，作为盐酸胺碘酮原料药高熔点-15min处置后的残余率(可记为残余率b)；结果，实施例2盐酸胺碘酮残余率b＝92.3％、实施例1以及实施例3～6盐酸胺碘酮残余率b＝71％～77％例如实施例1盐酸胺碘酮残余率b＝73.1％。
根据上述结果可见，本发明实施例2方法所得盐酸胺碘酮呈现显著更优良的性能。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (7)
1.一种具有如下式VII所示化学结构式的结晶化合物：
；
该化合物具有181~185°C的熔点；其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.20°、11.31°±0.20°、15.07°±0.20°、16.88°±0.20°、17.62°±0.20°、18.77°±0.20°、21.73°±0.20°、21.94°±0.20°、22.63°±0.20°、23.42°±0.20°、24.78°±0.20°、27.42°±0.20°处有衍射峰；该化合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH=1~2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
2.根据权利要求1的结晶化合物，其具有182~184°C的熔点。
3.根据权利要求1的结晶化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°±0.10°、11.31°±0.10°、15.07°±0.10°、16.88°±0.10°、17.62°±0.10°、18.77°±0.10°、21.73°±0.10°、21.94°±0.10°、22.63°±0.10°、23.42°±0.10°、24.78°±0.10°、27.42°±0.10°处有衍射峰。
4.根据权利要求1的结晶化合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在7.03°、11.31°、15.07°、16.88°、17.62°、18.77°、21.73°、21.94°、22.63°、23.42°、24.78°、27.42°处有衍射峰。
5.制备权利要求1~4任一项所述结晶化合物的方法，其包括如下步骤：
在室温下向反应瓶中加入2-丁基-3-[3,5-二碘-4-(2-氯乙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃4.8g、甲醇5ml、甲苯40ml，搅拌溶清，加入二乙胺2.3g后，使反应物升温至75℃，搅拌使反应6小时；
向反应物中加环己烷15ml、丙酮15ml，搅拌均匀，接着加水40ml，于75℃搅拌水洗分层，弃水层，得到的有机层再继续加水40ml洗涤1次，得到甲苯层，冷却至40℃；
向甲苯层中滴加浓盐酸调pH=1~2，补加甲苯40ml、环己烷15ml、丙酮15ml，再升温至75℃，减压蒸除一部分溶剂，直至有物料析出，停止蒸馏，慢慢降温至10℃，过滤，湿品于60℃减压干燥8小时，即得。
6.权利要求1~4任一项所述结晶化合物在制备用于治疗心脏疾病的药物中的用途。
7.权利要求1~4任一项所述结晶化合物在制备用于治疗房性心律失常伴快速室性心律、W-P-W 综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏的药物中的用途。
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