CN112159448A - 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种炔雌醇药物共晶，所述药物共晶中包含炔雌醇和4,4'‑联吡啶，所述炔雌醇和4,4'‑联吡啶的摩尔比为1:1，且两者通过氢键相连。该共晶具有好的水溶性、生物利用度及稳定性。本发明还公开了该炔雌醇药物共晶的制备方法和应用。

Description

一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种炔雌醇药物共晶及其制备方法和应用。
背景技术
药物共晶是将药物分子与共晶试剂通过氢键等分子间作用力形成具有固定组成和单一熔点的“超分子”。已有的研究结果表明，利用水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成药物共晶，可在不改变药物分子结构的情况下显著提高难溶性药物的水溶性和生物利用度，是改善药物水溶性、渗透性和稳定性等理化性质的最新关键技术。美国FDA在2013年出台了药物共晶业界指导原则，将药物共晶列为药物赋形剂；2016年又对该原则进行了修订，进一步将药物共晶归属为“固态”药物溶剂合物，为共晶药物的审批和上市提供了指导原则。2014年，二个治疗糖尿病的共晶药物farxiga和Suglat被批准上市，2015年，诺华治疗抗心衰的重磅共晶药物LCZ696批准上市。
活性药物成分(active pharmaceutical ingredients，APIs)的不同固体形式，如多晶型、盐型、溶剂合物和共晶体，可能在热力学稳定性、吸湿性、溶解度和生物利用度等表现出不同的性质。大多数的潜在药物分子由于溶解度低和生物利用度低，在临床研究中被淘汰。因此，设计和筛选API的最佳固体形式，以改善其理化性质，很有必要。近年来，包括共晶研究在内的晶体工程已成为改善这些性质的重要手段，已经上市的共晶药物有抗心衰药物沙库必曲-缬沙坦共晶、2型糖尿病药物伊格列净-L-脯氨酸共晶等。
口服避孕药物是育龄妇女、特别是未婚、未育女性最常采取的避孕节育措施。口服避孕药物多为甾体激素类药物，过量服用会导致排卵异常甚至不孕，从而严重影响我国育龄妇女的生殖健康，威胁我国下一代出生人口数量和素质。水溶性差是甾体类化合物的共性问题。例如，炔雌醇是一种口服雌激素，低剂量时可刺激性腺激素分泌，高剂量时抑制其分泌，以抑制排卵，达到抗生育的效果。炔雌醇需要大剂量口服(0.02-1毫克/天)才能达到必要的血药浓度。提高甾体激素类药物的水溶性和生物利用度，降低口服剂量是目前我国口服避孕药亟待解决的问题。
此外，炔雌醇已报道具有无水晶型和0.5水晶型，已经证明炔雌醇在干燥或潮湿条件下将在无水晶型和0.5水晶型之间转换，使得炔雌醇产品的晶型稳定性和晶型纯度难以保障。
发明内容
基于以上不足，本发明的第一个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶，该共晶具有好的水溶性、低的吸湿性、好的生物利用度及稳定性(包括水中的稳定性)。
本发明的第二个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶在制备避孕药物中的应用。
本发明的第五个目的在于提供一种炔雌醇药物共晶在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种炔雌醇药物共晶，所述药物共晶中包含炔雌醇和4,4'-联吡啶，所述炔雌醇和4,4'-联吡啶的摩尔比为1:1，且两者通过氢键相连。
进一步地，所述药物共晶的化学式为C30H32N2O2。
进一步地，所述药物共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0002667198400000021
Figure BDA0002667198400000022
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0002667198400000023
在化学结构方面，炔雌醇具有三个独特的特征：(1)有两种不同的羟基(酚羟基与三级羟基)，可以作为电子受体和给体形成氢键，因此可以与水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二甲苯、硝基甲烷、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇和氯仿等形成多种溶剂合物；(2)尽管炔雌醇含有呈弱酸性的酚羟基，但其不可电离，水不溶；(3)炔雌醇在空气中的吸湿性高。本发明提供的特定组成及结构的炔雌醇药物共晶与炔雌醇相比，共晶可以降低引湿性、增加溶解度、提高生物利用度等。
进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.532±0.2°、12.382±0.2°、14.733±0.2°、16.742±0.2°、18.567±0.2°、18.922±0.2°、20.050±0.2°、20.089±0.2°、21.639±0.2°、23.530±0.2°、25.763±0.2°、29.636±0.2°处存在特征衍射峰。
进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在7.984±0.2°、9.206±0.2°、11.515±0.2°、13.248±0.2°、13.801±0.2°、15.298±0.2°、16.100±0.2°、18.015±0.2°、19.538±0.2°、20.576±0.2°、23.923±0.2°、27.299±0.2°、28.204±0.2°、28.637±0.2°、34.508±0.2°处存在特征衍射峰。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种炔雌醇药物共晶的制备方法，包括如下步骤：
将炔雌醇与4,4'-联吡啶混合，研磨，得混合粉末；
将所述混合粉末溶解于溶剂中，加热回流，得到的无色块状物即为所述炔雌醇药物共晶。
进一步地，上述制备方法中，为使得研磨更易于进行，可在研磨的过程中添加溶剂辅助研磨。适宜的溶剂优选为乙腈。
上述制备方法中，研磨得到的混合粉末为白色粉末。
进一步地，上述制备方法中，加热回流3h，溶剂缓慢挥发后，一周左右即得所述炔雌醇药物共晶。
进一步地，所述混合粉末溶剂的添加量比为：100mg：10-20ml，优选为100mg：15ml。
进一步地，所述溶剂为乙腈。
为达到上述第三个目的，本发明提供一种药物组合物，其包括如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶以及要学上可接受的载体。
药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂，该组合物的恰当形式要根据用药的方式确定。
通过混合制备的并适合于口服、肠胃外或局部给药的药物组合物其剂型可以是片剂、口服液体制剂、粉剂、锭剂、软锭剂、可再配的粉剂、注射和灌注的溶液或混悬液、栓剂和经皮组件。可口服的组合物是优选的，特别是具有形状的口服组合物，因为它们通常便于使用。
口服的片剂和胶囊通常是单位剂量的，并含有常用的赋型剂如粘结剂、填料、稀释剂、成片剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。这些片剂可以按本领域已知的方法包衣。
适合使用的填料包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂例如包括硬脂酸镁。合适的用药可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用共混、填充、制片等常用方法制备。可以采用反复的共混操作将活性剂全面分布到用大量填料的那些组合物中。这样做法在本领域中自然是很方便的。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性的混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以是干燥的在使用前可用水或其它适宜的载体再组配的产品。这种液体制剂可以含常用的添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或食用氢化脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸脂或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)例如杏仁油、馏分可可油、油状的酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或乙酯、或山梨酸，以及如果需要还可包括常用的调味剂或着色剂。
对于非肠胃道给药，将本发明化合物和灭菌载体配制成流体单位剂型。该化合物可以是悬浮的或者也可以是溶解的，非肠胃道给药溶液的配制一般是将活性化合物溶解在载体中，在灌入适当的小瓶或安瓿并进行密封之前先进行过滤灭菌。最好将一些辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶在载体中。为了提高药物组合物的稳定性，在灌入小瓶和真空除去水份之后可将其冷冻。
非肠胃道用混悬液用基本上相同的方式配制，只是活性化合物是悬浮在载体里的而不溶解，并在悬浮到灭菌载体里之前通过用环氧乙烷处理使其灭菌。该组合物中最好加有表面活性剂或湿润剂以利于活性化合物的均匀分布。
对于局部给药用的组合物可以是全身传递化合物的经皮软膏或贴片，其制备可以用如标准教科书Dermatological Formulations’-B.W.Barry(Drugs and PharmaceuticalSciences-Ddkker)或Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述的常用方法。
为达到上述第四个目的，本发明还提供如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶在制备避孕药物中的应用。
为达到上述第五个目的，本发明还提供如上第一个目的所述的炔雌醇药物共晶在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的炔雌醇药物共晶中，采用4,4'-联吡啶作为共晶形成物与炔雌醇按摩尔比1:1结合，使得该共晶具有相对于其他甾体激素类难溶口服避孕药物更高的水溶性和生物利用度以及稳定性。
此外，使用的共晶试剂价格便宜，且共晶制备采用溶液结晶等生产成本较低的方法，因此采用共晶方法提高药物水溶性不会显著增加药物生产成本，可保证共晶药物价格的基本稳定。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的核磁谱图。
图2示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的红外谱图。
图3示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的结构示意图。
图4示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的实际及理论PXRD谱图。
图5示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的TG-DSC曲线图。
图6示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶与炔雌醇的溶解度曲线。
图7示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶在不同条件下的稳定性曲线图。
图8示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶及炔雌醇的吸湿性曲线图。
图9示出实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶及炔雌醇的药时曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
炔雌醇药物共晶(EE-BIP)的制备
使用的原料：
炔雌醇：(纯度>99％)华润紫竹药业股份有限公司；
4,4'-联吡啶：(纯度>99％)麦克林生化科技(上海)有限公司；
乙腈：(分析纯)天津市大茂化学试剂厂。
制备方法包括如下步骤：
粉末样品：取296.4mg(1.0mmol)炔雌醇与156.2mg(1.0mmol)4,4'-联吡啶加入研钵中，用乙腈溶剂辅助研磨1h，即得白色粉末样品。
单晶培养方法：取上述粉末样品100mg，加入到15ml乙腈中溶解，加热回流3h，溶剂缓慢挥发，1周左右即得无色块状晶体，也即炔雌醇药物共晶。
实施例2
炔雌醇药物共晶的1H-NMR核磁共振谱分析
仪器型号及测试条件：
仪器：AVANCE III HD 600MHz型核磁共振波谱仪。
溶剂：CD3OD(TMS内标)。
实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的核磁测试图谱如图1所示。核磁共振氢谱的位移为：1H-NMR(600MHz,methanol-d4)δ8.74–8.62(m,4H),7.87–7.76(m,4H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),2.89(s,1H),2.82–2.71(m,2H),2.36–2.29(m,1H),2.30–2.21(m,1H),2.11(td,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.01–1.89(m,2H),1.89–1.83(m,1H),1.78–1.70(m,3H),1.44–1.24(m,4H),0.86(s,3H)。
实施例3
炔雌醇药物共晶的红外(IR)分析
仪器型号：布鲁克公司Bruker Vertex 70型红外光谱仪。
样品准备方法：溴化钾压片。
测定结果：实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的红外测试结果分别如下表1和图2所示。
表1 炔雌醇药物共晶的主要红外吸收峰数据
波数ν/cm<sup>-1</sup> 透过率/％
3287 38.5
3198 45.4
2976 46.4
2940 36.9
2877 45.8
2803 51.3
1592 30.8
1529 66.0
1503 50.5
1456 35.8
1408 36.9
1292 47.9
1246 36.3
1066 27.7
993 51.9
872 58.6
808 19.5
618 33.0
493 56.4
实施例4
炔雌醇药物共晶的X-射线单晶衍射(SXRD)检测
仪器型号：安捷伦公司Agilent Gemini E型X-射线单晶衍射仪
检测方法：选取0.36mm×0.35mm×0.22mm大小的无色块状晶体，采用石墨单色化Mo-Kα射线，辐射波长
Figure BDA0002667198400000051
测定温度：173K。结构解析和精修采用SHELXT-14以及Olex2程序完成。利用直接法确定原子位置，然后用差值函数法和最小二乘法求出全部非氢原子坐标，用最小二乘法对结构进行修正。
实施例1制备得到的炔雌醇药物共晶的结构示意图如图3所示，SXRD参数如下表2所示，具体非氢原子坐标如表3所示，键长数据如表4所示，键角数据如表5所示。
表2 晶体结构及其精修参数
Figure BDA0002667198400000052
Figure BDA0002667198400000061
表3 非氢原子坐标
Figure BDA0002667198400000062
Figure BDA0002667198400000063
Figure BDA0002667198400000071
表4 键长
Figure BDA0002667198400000081
键 键长 键 键长
C1-C10 1.395(3) C27-C31 1.381(4)
C1-C2 1.380(3) C28-C29 1.377(4)
C11-C12 1.538(3) C3-C4 1.387(4)
C12-C13 1.522(4) C30-C31 1.373(4)
C13-C14 1.534(3) C4-C5 1.386(3)
C13-C17 1.558(4) C5-C10 1.398(3)
C13-C18 1.529(5) C5-C6 1.514(3)
C14-C15 1.530(3) C6-C7 1.519(4)
C15-C16 1.535(4) C7-C8 1.516(3)
C16-C17 1.555(4) C8-C14 1.518(3)
C17-C20 1.469(5) C8-C9 1.540(3)
C2-C3 1.383(3) C9-C10 1.522(3)
C20-C21 1.171(5) C9-C11 1.528(3)
C22-C23 1.379(4) N1-C24 1.323(5)
C22-C26 1.378(4) N1-C25 1.325(5)
C22-C27 1.485(4) N2-C29 1.335(4)
C23-C24 1.383(4) N2-C30 1.320(4)
C25-C26 1.373(4) O1-C3 1.368(3)
C27-C28 1.387(4) O2-C17 1.428(3)
表5 键角(°)
键 键角 键 键角
C2-C1-C10 122.4(2) C26-C22-C23 116.7(2)
C1-C2-C3 119.6(2) C26-C22-C27 120.9(2)
C1-C10-C5 117.3(2) C28-C27-C22 121.8(3)
C1-C10-C9 121.10(19) C29-C28-C27 119.6(3)
C10-C9-C11 114.07(19) C30-C31-C27 119.5(3)
C10-C5-C6 121.1(2) C30-N2-C29 116.3(2)
C10-C9-C8 112.48(18) C31-C27-C22 121.6(2)
C11-C9-C8 111.1(2) C31-C27-C28 116.6(2)
C12-C13-C14 109.4(2) C4-C5-C10 120.2(2)
C12-C13-C17 116.2(2) C4-C5-C6 118.6(2)
C12-C13-C18 110.3(3) C5-C4-C3 121.3(2)
C13-C12-C11 111.0(2) C5-C6-C7 113.1(2)
C14-C15-C16 104.3(2) C5-C10-C9 121.4(2)
C14-C13-C17 99.9(2) C7-C8-C14 114.4(2)
C14-C8-C9 108.35(18) C7-C8-C9 109.9(2)
C15-C14-C13 104.0(2) C8-C14-C13 112.5(2)
C15-C16-C17 106.8(2) C8-C14-C15 119.9(2)
C16-C17-C13 102.5(2) C8-C7-C6 110.4(2)
C18-C13-C14 112.7(2) C9-C11-C12 112.2(2)
C18-C13-C17 108.1(2) N1-C24-C23 124.0(3)
C2-C3-C4 119.1(2) N1-C25-C26 124.1(3)
C20-C17-C13 111.5(2) N2-C29-C28 123.5(3)
C20-C17-C16 110.5(3) N2-C30-C31 124.4(3)
C21-C20-C17 178.0(3) O1-C3-C2 117.8(2)
C22-C23-C24 119.4(3) O1-C3-C4 123.1(2)
C23-C22-C27 122.3(3) O2-C17-C13 113.8(2)
C24-N1-C25 116.1(3) O2-C17-C16 109.3(2)
C25-C26-C22 119.7(3) O2-C17-C20 109.1(2)
从单晶结构解析结果可知，在EE-BIP晶体结构上不含有溶剂分子，炔雌醇与4,4'-联吡啶通过氢键相连，二者之间的摩尔比为1:1。
实施例5
炔雌醇药物共晶的X射线衍射谱(PXRD)检测
方法和样品：
仪器型号：德国Bruker公司D8 ADVANCE型X射线粉末仪。
测定条件：铜靶，40KV/40mA，起始角5°，终止角50°，步宽0.02°，扫描速度17.7秒/步，波长
Figure BDA0002667198400000091
石墨单色器。
测定样品：实施例1所得炔雌醇药物共晶样品(EE-BIP样品)
理论谱图：理论谱图采用Mercury软件进行模拟得到。
测试结果如图4以及下表6所示。可知，实施例1制备得到的共晶与单晶解析的理论值在峰的强度和位置上是一致的，说明研磨的粉末样品与EE-BIP单晶具有相同的空间结构，晶型是一致的。
表6 EE-BIP样品X-粉末衍射谱吸收峰
Figure BDA0002667198400000101
实施例6
炔雌醇药物共晶的热分析(TG-DSC)
实验条件：
TGA仪器型号：NETZSCH TG209F1；
DSC仪器型号：Rigaku DSC 8231；
升温速率：10℃/min；
温度范围：40-400℃(TG)、40-240℃(DSC)；
气体氛围：氮气。
实验结果：
实验结果如图5所示。其中，
差示扫描热量仪(DSC)显示：实施例1制备得到的药物共晶在206.8℃时出现熔点峰。
热重分析(TGA)显示：实施例1制备得到的共晶样品EE-BIP不含结晶水。
实施例7
制备得到的共晶样品EE-BIP的溶解度研究
实验装置：UDT-812SERIES
实验方案：
样品过筛，取介于0.15(100目)-0.076(200目)mm样品，称取实施例1共晶及炔雌醇供试品各400mg，加入500mL0.2％SDS溶液中，于37℃、250rpm条件下搅拌，分别在5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min和240min取样2mL，过滤膜，取滤液作为供试品，进样2针，HPLC检测。
液相条件：
高效液相色谱仪：Waters；
色谱柱：Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm色谱柱；
流动相：乙腈:水＝45:55；
检测波长：280nm；
流速：0.8mL/min；
柱温：40℃；
进样量：20μL；
出峰时间：6.57min；
运行时间：15min。
实验结果如图6所示。从图6中可知，炔雌醇-4,4'-联吡啶共晶的溶解性好于炔雌醇。
实施例8
制备得到的共晶样品EE-BIP的稳定性研究
对实施例1制备得到的共晶样品EE-BIP进行以下试验。
稳定性实验考察样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性和转变规律。设置两个平行组，分别取100mg测试样品(EE-PZ)粉末装入称量瓶中，将样品开口放置分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％RH)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天和第10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。
分别于第10天取高温、高湿、光照试验下的样品进行粉末X射线衍射分析，结果如图7所示。可知，在此条件下，该共晶样品具有好的高温稳定性、高湿稳定性以及光照稳定性。
将实施例1制备得到的共晶样品EE-BIP，于去离子水中搅拌24小时，过滤后进行粉末X射线衍射分析，结果如图7所示。可知，该共晶样品在水中具有良好的稳定性。
吸湿性研究就是在90％RH中放置10天，每天称重，计算吸收的水分重量。形成共晶以后很好地改善了炔雌醇的吸湿性能，结果如图8所示。
对比例1
重复实施例1，区别在于，将“1.0mmol 4,4'-联吡啶”换成“1.0mmol 2,2'-联吡啶”，其余条件不变，无法制备得到共晶。
生物利用度试验：
试验步骤：
1.1动物
健康雌性SD大鼠(7-9周龄，体重220±30g，25只，5组)购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.2仪器及分析方法
高效液相色谱仪(LC-20A，日本岛津公司)，结合二极管阵列检测器测定溶液中炔雌醇的含量。波长为220nm，色谱柱为Inertsil ODS-3C18(5μm×4.6mm×150mm)，流动相为乙腈：水(50:50，v:v)，流动相流速为1.0mL/min，样本量为20mol/L。
1.3动物给药方法
所有动物在12小时/12小时的光照/黑暗循环下饲养，每笼5只，自由饮食。考虑到溶剂可能对共晶有影响，将炔雌醇及4,4'-联吡啶共晶(过100目筛)以胃溶小胶囊(广东强基药业有限公司)口服。剂量为相当于炔雌醇5.0mg/kg，即炔雌醇-4,4'-联吡啶共晶7.1mg/kg。
1.4生物样品制备方法
于规定时间(15、30min和1、1.5、2、3、5、7、12、24、48h)分批取50μL颈静脉血液样本收集到肝素化管。血液随即离心15min。血浆样本于-20℃保存。将50μL大鼠血浆、5μL甲醇和200μL内标物溶液(丁螺环酮，5ng/mL)加至1mL甲醇：乙腈(1:1，v/v)中。将上述血浆标本涡旋1min，4000rpm离心15min，用甲醇：水(1:1，v/v，0.1％三氟乙酸)稀释上清20倍进样。
1.5生物样品分析方法
LC-MS/MS仪器型号：AB Sciex 5500；LC-MS/MS定量分析软件：1.6.3；电离方式：电喷射正离子；扫描方式：多反应监测(MRM)；分析物MRM：EE-DNS，530.4/171.0；内标MRM：丁螺环酮，386.2/122.2；液相条件：Shimadzu LC-30AD，ACE Excel 5C4(50mm*2.1mm)，进样量10μL；流动相：A:5mM醋酸铵(0.05％三氟乙酸)，B:乙腈(0.1％三氟乙酸)，流速0.8mL/min，流动相A与B的梯度如表7所示。
表7流动相A与B的梯度
时间(min) A(％) B(％)
0.4-1.8 80.0 20.0
1.8-2.7 5.00 95.0
2.7-3.5 80.0 20.0
2.1药代动力学参数
炔雌醇及4,4'-联吡啶共晶的药代动力学参数如表8所示。炔雌醇达峰时间为1hr，4,4'-联吡啶共晶达峰时间为1.5hr左右。
表8炔雌醇及4，4'-联吡啶共晶的药代动力学参数
参数 EE-BIP EE
T<sub>max</sub>(hr) 1.5±0.4 1.0±0.5
T<sub>1/2</sub>(hr) 3.5±0.8 2.2±1.0
Ke(1/hr) 0.3±0.1 0.4±0.1
C<sub>max</sub>(ng/mL) 7.7±0.6 7.6±0.7
AUC<sub>last</sub>(hr*ng/mL) 26.6±2.3 25.1±2.8
2.2血药浓度
炔雌醇及4,4'-联吡啶共晶在不同时间点的血药浓度平均值如表9所示，药时曲线如图9所示。从图中可知，炔雌醇形成共晶后，因为共晶在体内需要先解离，因此血药浓度达峰时间变长，药物释放时间延长；炔雌醇-4,4'-联吡啶共晶提高了炔雌醇在体内的生物利用度，这与共晶的溶解性增加相关。
表9炔雌醇及4,4'-联吡啶共晶的血药浓度平均值(ng/mL，n＝5)
时间(hr) EE-BIP EE
给药前 0 0
0.25 0.8±0.4 1.3±0.3
0.5 5.7±2.6 5.9±2.1
1 6.2±2.5 6.4±1.4
1.5 6.6±0.4 5.0±1.6
2 5.3±0.3 3.4±1.9
3 3.4±0.8 2.7±1.8
5 2.6±0.5 2.0±0.2
7 1.9±0.7 1.2±0.6
12 1.4±0.1 0.6±0.2
24 0.3±0.2 0
48 0 0
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种炔雌醇药物共晶，其特征在于，所述药物共晶中包含炔雌醇和4,4'-联吡啶，所述炔雌醇和4,4'-联吡啶的摩尔比为1:1，且两者通过氢键相连。
2.根据权利要求1所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，所述药物共晶的化学式为C30H32N2O2。
3.根据权利要求1所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，所述药物共晶为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA0002667198390000011
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA0002667198390000012
4.根据权利要求1所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.532±0.2°、12.382±0.2°、14.733±0.2°、16.742±0.2°、18.567±0.2°、18.922±0.2°、20.050±0.2°、20.089±0.2°、21.639±0.2°、23.530±0.2°、25.763±0.2°、29.636±0.2°处存在特征衍射峰。
5.根据权利要求4所述的炔雌醇药物共晶，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在7.984±0.2°、9.206±0.2°、11.515±0.2°、13.248±0.2°、13.801±0.2°、15.298±0.2°、16.100±0.2°、18.015±0.2°、19.538±0.2°、20.576±0.2°、23.923±0.2°、27.299±0.2°、28.204±0.2°、28.637±0.2°、34.508±0.2°处存在特征衍射峰。
6.如权利要求1-5任一项所述的炔雌醇药物共晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将炔雌醇与4,4'-联吡啶混合，研磨，得混合粉末；
将所述混合粉末溶解于溶剂中，加热回流，得到的无色块状物即为所述炔雌醇药物共晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的炔雌醇药物共晶以及药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-5任一项所述的炔雌醇药物共晶在制备避孕药物中的应用。
10.如权利要求1-5任一项所述的炔雌醇药物共晶在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
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