CN115960097A - 瑞普替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了1‑(4‑溴‑5‑[1‑乙基‑7‑(甲基氨基)‑2‑氧‑1,2‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑基]‑2‑氟苯基)‑3‑苯基脲(式I)的多晶型物，另一方面，本发明提供了上述多晶型物的制备方法。与现有技术相比，本发明制备的晶型稳定性高，引湿性低，在制成片剂后具有优异的可压性，且制备方法简便，适于后续的制剂研发和工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及1-(4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯基脲的新晶型及其制备方法。
背景技术
胃肠道间质瘤(GIST)是一种发生在胃肠道的肿瘤，主要影响腹部内消化道及其周围的组织。国外报道GIST的年发病率为7/100万，国内报道的年发病率为1.28/10万。超过85％的GIST患者存在受体酪氨酸激酶(KIT)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)基因突变现象，其中以KIT基因突变最常见，在GIST患者的基因突变中约占80％，其次为PDGFRα基因突变占5％～10％。突变的KIT和PDGFRα处于稳定的活性构象状态，持续激活下游信号传导通路，致使细胞增殖失控，从而导致疾病的发生和进展。美国FDA批准的II型KIT抑制剂包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等，虽然能够改善了GIST的治疗现状，但在治疗过程中易出现耐药突变现象。而且单纯的KIT抑制剂仅能阻断一部分GIST耐药突变体形式，然而多数的GIST患者除KIT突变外还伴随着PDGFRα等多种驱动基因突变。
瑞普替尼(Ripretinib)是由Deciphera Pharmaceuticals制药公司研发的一款KIT/PDGFRα激酶抑制剂，商品名为Qinlock。它可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性KIT第17号外显子D8165突变；Ripretinib还可抑制第12、14、18外显子中的原发性PDGFRα突变，包括涉及第18外显子D8425突变的胃肠道间质瘤。Qinlock将患者疾病进展或死亡风险降低85％，而且Qinlock组患者中位总生存期为15.1个月，显著优于对照组(6.6个月)，将患者死亡风险降低64％。瑞普替尼已获得美国FDA批准，适用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗但疗效不佳的晚期GIST患者。瑞普替尼的化学名称为1-(4-溴-5-[1-乙基-7-(甲基氨基)-2-氧-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯基脲，其分子结构式如下所示：
专利WO2020185812报道了式(I)化合物的5个晶型—Form 1、Form 3、Form 4、Form5和Form 9。其中Form 4是DMSO和水的共溶剂合物，Form 5是乙酸溶剂合物，Form 9是DMSO溶剂合物，均不适合药用。From 1是无水物，Form 3是水合物。但未公开报道该晶型任何关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。
对于药物研发而言，对多晶型物的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。
因此，本领域亟需开发一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的就是提供一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-1，所述晶型XM-1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、7.8°±0.2°、13.2°±0.2°、21.7°±0.2°、25.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、7.8°±0.2°、13.2°±0.2°、18.2°±0.2°、21.7°±0.2°、23.7°±0.2°、25.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、7.8°±0.2°、12.4°±0.2°、13.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.1°±0.2°、15.7°±0.2°、17.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、18.8°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.2°±0.2°、25.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.8°±0.2°、27.9°±0.2°、28.8°±0.2°、29.6°±0.2°、30.4°±0.2°、31.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图2所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图3的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图4所示的核磁共振氢谱图(1H NMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-2，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、11.7°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、22.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、9.5°±0.2°、11.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.2°±0.2°、20.0°±0.2°、22.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、9.5°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、13.5°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.1°±0.2°、21.4°±0.2°、22.5°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、25.9°±0.2°、27.3°±0.2°、27.6°±0.2°、28.0°±0.2°、29.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图6所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图7的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图8所示的核磁共振氢谱图(1H NMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-3，所述晶型XM-3的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0°±0.2°、6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-3的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.0°±0.2°、6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-3的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个(如6、7、8、9、10个)以上选自下组的2θ值：6.0°±0.2°、6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、18.8°±0.2°、19.3°±0.2°、24.3°±0.2°、26.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-3具有基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-3具有基本如图10所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-3具有基本如图11的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-3具有基本如图12所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-3为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-4，所述晶型XM-4的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、14.0°±0.2°、26.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-4的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、19.6°±0.2°、26.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-4的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、8.6°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、17.3°±0.2°、19.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.6°±0.2°、23.0°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、26.2°±0.2°、27.2°±0.2°、30.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-4具有基本如图13所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-4具有基本如图14所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-4具有基本如图15的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-4具有基本如图16所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-4为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-5，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、21.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、21.9°±0.2°、25.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.2°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、12.2°±0.2°、13.1°±0.2°、13.6°±0.2°、14.0°±0.2°、14.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.4°±0.2°、19.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.7°±0.2°、24.9°±0.2°、25.3°±0.2°、28.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图17所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图18所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图19的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图20所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-5为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-6，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.8°±0.2°、18.6°±0.2°、25.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.8°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、23.7°±0.2°、25.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、12.6°±0.2°、12.9°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、20.0°±0.2°、21.2°±0.2°、23.3°±0.2°、23.7°±0.2°、25.4°±0.2°、26.8°±0.2°、31.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图21所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图22所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图23的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图24所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-7，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.5°±0.2°、22.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.1°±0.2°、13.5°±0.2°、22.7°±0.2°、25.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.4°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、11.2°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、14.9°±0.2°、15.7°±0.2°、16.3°±0.2°、17.3°±0.2°、19.3°±0.2°、22.0°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°、24.6°±0.2°、25.1°±0.2°、26.3°±0.2°、27.3°±0.2°、28.4°±0.2°、30.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7具有基本如图25所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-7具有基本如图26所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-7具有基本如图27的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-7具有基本如图28所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-7为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-8，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、13.9°±0.2°、24.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、12.6°±0.2°、13.4°±0.2°、13.9°±0.2°、24.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、7.3°±0.2°、7.9°±0.2°、12.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.4°±0.2°、13.9°±0.2°、14.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、18.7°±0.2°、19.0°±0.2°、24.3°±0.2°、25.9°±0.2°、29.5°±0.2°、30.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8具有基本如图29所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-9，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、12.3°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.0°±0.2°、12.3°±0.2°、13.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.4°±0.2°、21.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.0°±0.2°、7.4°±0.2°、8.0°±0.2°、11.9°±0.2°、12.3°±0.2°、12.6°±0.2°、13.6°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、16.1°±0.2°、17.4°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、24.2°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、26.2°±0.2°、29.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9具有基本如图30所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-10，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.9°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、25.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.9°±0.2°、12.5°±0.2°、14.3°±0.2°、17.5°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.9°±0.2°、11.2°±0.2°、11.5°±0.2°、12.5°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、18.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.9°±0.2°、21.8°±0.2°、23.3°±0.2°、24.3°±0.2°、25.2°±0.2°、26.0°±0.2°、26.5°±0.2°、31.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10具有基本如图31所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-11，所述晶型XM-11的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、10.8°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、18.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-11的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、18.2°±0.2°、18.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-11的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、9.3°±0.2°、10.3°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.3°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、18.5°±0.2°、18.9°±0.2°、19.6°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.9°±0.2°、23.7°±0.2°、24.2°±0.2°、24.8°±0.2°、25.3°±0.2°、25.6°±0.2°、26.0°±0.2°、27.1°±0.2°、27.5°±0.2°、28.4°±0.2°、29.4°±0.2°、31.5°±0.2°、32.0°±0.2°、33.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-11具有基本如图32所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-11具有基本如图33所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-11具有基本如图34的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-11具有基本如图35所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-11为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-12，所述晶型XM-12的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、18.4°±0.2°、21.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-12的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、12.9°±0.2°、14.0°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、21.5°±0.2°、25.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-12的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、7.8°±0.2°、12.9°±0.2°、13.4°±0.2°、14.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、20.3°±0.2°、21.5°±0.2°、22.1°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、23.5°±0.2°、23.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°、27.1°±0.2°、30.1°±0.2°、30.6°±0.2°、31.2°±0.2°、32.1°±0.2°、32.4°±0.2°、34.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-12具有基本如图36所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-12具有基本如图37所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-12具有基本如图38的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-12具有基本如图39所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-12为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-13，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.3°±0.2°、9.6°±0.2°、12.7°±0.2°、18.4°±0.2°、20.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.3°±0.2°、9.6°±0.2°、12.7°±0.2°、14.7°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、20.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、10.4°±0.2°、11.4°±0.2°、11.5°±0.2°、12.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、18.4°±0.2°、19.1°±0.2°、20.3°±0.2°、20.4°±0.2°、22.2°±0.2°、23.4°±0.2°、24.5°±0.2°、25.0°±0.2°、25.7°±0.2°、26.2°±0.2°、27.6°±0.2°、28.8°±0.2°、29.7°±0.2°、30.3°±0.2°、31.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13具有基本如图40所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-14，所述晶型XM-14的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.8°±0.2°、25.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-14的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7个)选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-14具有基本如图41所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-15，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、10.0°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、17.5°±0.2°、20.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、10.0°±0.2°、11.1°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、17.5°±0.2°、20.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、9.7°±0.2°、10.0°±0.2°、12.6°±0.2°、13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、20.3°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、26.8°±0.2°、27.3°±0.2°、28.6°±0.2°、29.2°±0.2°、30.4°±0.2°、30.6°±0.2°、31.5°±0.2°、32.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15具有基本如图42所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-16，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：11.3°±0.2°、14.9°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、11.3°±0.2°、14.9°±0.2°、16.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、7.9°±0.2°、11.3°±0.2°、11.9°±0.2°、13.7°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、18.8°±0.2°、19.6°±0.2°、22.0°±0.2°、22.5°±0.2°、23.1°±0.2°、24.1°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、27.8°±0.2°、28.2°±0.2°、29.5°±0.2°、29.8°±0.2°、30.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16具有基本如图43所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-17，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.2°±0.2°、8.2°±0.2°、12.1°±0.2°、16.9°±0.2°、24.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：7.2°±0.2°、8.2°±0.2°、12.1°±0.2°、16.9°±0.2°、24.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.2°±0.2°、8.2°±0.2°、11.3°±0.2°、11.7°±0.2°、12.1°±0.2°、13.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、15.3°±0.2°、16.6°±0.2°、16.9°±0.2°、18.1°±0.2°、18.3°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、20.3°±0.2°、20.9°±0.2°、21.3°±0.2°、21.8°±0.2°、22.2°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.1°±0.2°、24.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.6°±0.2°、26.2°±0.2°、26.6°±0.2°、27.8°±0.2°、31.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17具有基本如图44所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-18，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.8°±0.2°、12.5°±0.2°、13.8°±0.2°、17.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.8°±0.2°、12.5°±0.2°、13.8°±0.2°、17.3°±0.2°、21.0°±0.2°、26.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.8°±0.2°、7.8°±0.2°、8.5°±0.2°、9.1°±0.2°、11.3°±0.2°、11.6°±0.2°、12.5°±0.2°、13.8°±0.2°、14.1°±0.2°、14.4°±0.2°、14.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、19.9°±0.2°、21.0°±0.2°、23.4°±0.2°、23.9°±0.2°、24.4°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、26.2°±0.2°、30.3°±0.2°、31.4°±0.2°、31.7°±0.2°、32.1°±0.2°、32.4°±0.2°、33.2°±0.2°、34.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18具有基本如图45所示的X射线粉末衍射图谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物的制备方法，所述方法包括步骤：
将如式(I)所示的化合物在惰性溶剂中结晶，或将如式(I)所示的化合物进行处理，从而得到所述多晶型物，其中，所述处理包括下组中的一个或多个步骤：搅拌、加热、挥发、冻干、在一定的温度和湿度条件下放置。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
a)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，将得到的滤液与第二溶剂混合进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，步骤a)包括：a1)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，将得到的滤液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，步骤a)包括：a2)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，向得到的滤液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，所述加入为缓慢滴加。
在另一优选例中，在步骤a)中，将得到的滤液在15-35℃(优选20-25℃)下进行与第二溶剂进行混合，搅拌2-20h，得到所述多晶型物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
b)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，收集所得固体得到所述晶型。
在另一优选例中，在步骤b)中，将式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液在-20～25℃(优选-20～5℃)下搅拌2-24h(优选10-16h)析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理选自下组：洗涤、真空干燥。
在另一优选例中，所述洗涤为使用0.5-10mL(优选0.5-5mL)的洗涤剂洗涤1-3次。
在另一优选例中，所述真空干燥为在10-30℃真空干燥16-30h。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
c)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，对得到的滤液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、真空干燥、冷却或冻干。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
d)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、真空干燥、冷却或冻干。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
e)提供式(I)化合物的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。
在另一优选例中，所述第一溶剂、第二溶剂、洗涤剂各自独立地选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酸类溶剂、烃类溶剂、含杂原子类溶剂、水，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、苯甲醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮、频哪酮、乙酰丙酮、甲基异丁基酮，或其组合。
在另一优选例中，所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乳酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、石油醚、1,3-二氧戊环，或其组合。
在另一优选例中，所述酸类溶剂选自下组：甲酸、乙酸、乳酸，或其组合。
在另一优选例中，所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、异丙苯，或其组合。
在另一优选例中，所述含杂原子类溶剂选自下组：DMSO、吡啶。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
1)本发明第一方面所述的多晶型物；2)药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制备1)式(I)化合物或式(I)化合物的盐；2)一药物，所述药物用于治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物的用途，用于制备一药物，所述药物用于治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明晶型XM-1的XRPD图。
图2是本发明晶型XM-1的TGA图。
图3是本发明晶型XM-1的DSC图。
图4是本发明晶型XM-1的1H NMR谱图。
图5是本发明晶型XM-2的XRPD图。
图6是本发明晶型XM-2的TGA图。
图7是本发明晶型XM-2的DSC图。
图8是本发明晶型XM-2的1H NMR谱图。
图9是本发明晶型XM-3的XRPD图。
图10是本发明晶型XM-3的TGA图。
图11是本发明晶型XM-3的DSC图。
图12是本发明晶型XM-3的1H NMR谱图。
图13是本发明晶型XM-4的XRPD图。
图14是本发明晶型XM-4的TGA图。
图15是本发明晶型XM-4的DSC图。
图16是本发明晶型XM-4的1H NMR谱图。
图17是本发明晶型XM-5的XRPD图。
图18是本发明晶型XM-5的TGA图。
图19是本发明晶型XM-5的DSC图。
图20是本发明晶型XM-5的1H NMR谱图。
图21是本发明晶型XM-6的XRPD图。
图22是本发明晶型XM-6的TGA图。
图23是本发明晶型XM-6的DSC图。
图24是本发明晶型XM-6的1H NMR谱图。
图25是本发明晶型XM-7的XRPD图。
图26是本发明晶型XM-7的TGA图。
图27是本发明晶型XM-7的DSC图。
图28是本发明晶型XM-7的1H NMR谱图。
图29是本发明晶型XM-8的XRPD图。
图30是本发明晶型XM-9的XRPD图。
图31是本发明晶型XM-10的XRPD图。
图32是本发明晶型XM-11的XRPD图。
图33是本发明晶型XM-11的TGA图。
图34是本发明晶型XM-11的DSC图。
图35是本发明晶型XM-11的1H NMR谱图。
图36是本发明晶型XM-12的XRPD图。
图37是本发明晶型XM-12的TGA图。
图38是本发明晶型XM-12的DSC图。
图39是本发明晶型XM-12的1H NMR谱图。
图40是本发明晶型XM-13的XRPD图。
图41是本发明晶型XM-14的XRPD图。
图42是本发明晶型XM-15的XRPD图。
图43是本发明晶型XM-16的XRPD图。
图44是本发明晶型XM-17的XRPD图。
图45是本发明晶型XM-18的XRPD图。
图46A是本发明晶型XM-1在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图46B是本发明晶型XM-1压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图47A是本发明晶型XM-2在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图47B是本发明晶型XM-2压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图48A是本发明晶型XM-3在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图48B是本发明晶型XM-3压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图49A是本发明晶型XM-4在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图49B是本发明晶型XM-4压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图50A是本发明晶型XM-5在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图50B是本发明晶型XM-5压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图51A是本发明晶型XM-6在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图51B是本发明晶型XM-6压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图52A是本发明晶型XM-7在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图52B是本发明晶型XM-7压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图53是按专利WO2020185812中记载方法制备得到的form 1的XRPD图。
具体实施方式
本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了式(I)化合物的一系列晶型。这些晶型制备简单，成本低廉，在晶型稳定性、溶解性、引湿性、压片稳定性、机械稳定性、制剂稳定性、工艺可开发性及粉体加工性能等方面存在优势，且在使用本发明的晶型制成片剂后，也具有优异的抗张强度，对该药物的优化和工业化开发具有重要意义。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物”、“如式(I)所示的化合物”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-7、晶型XM-8、晶型XM-9、晶型XM-10、晶型XM-11、晶型XM-12、晶型XM-13、晶型XM-14、晶型XM-15、晶型XM-16、晶型XM-17和晶型XM-18。
如本文所用，“本发明的多晶型物”包括如本文中所述的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-7、晶型XM-8、晶型XM-9、晶型XM-10、晶型XM-11、晶型XM-12、晶型XM-13、晶型XM-14、晶型XM-15、晶型XM-16、晶型XM-17和晶型XM-18。
如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入、匀速加入或缓慢滴加等。
通用方法
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
发生器(Generator)k4：30k4；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker A4ance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。
单冲手动压片机，型号：ENERPAC。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼具有优异的晚期间质瘤患者的治疗作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼为主要活性成分的药物组合物可用于治疗晚期胃肠道间质瘤患者。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼，可以通过本领域常用方法制得。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的瑞普替尼，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1～2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10～200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的瑞普替尼适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的多晶型物的制备方法
本发明提供了一种式(I)化合物的多晶型物的制备方法，
包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、冷却或冻干。
或者，
包括步骤：d)提供式(I)化合物原料的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。
优选地，所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括真空干燥。
本发明的主要优点包括：
(1)晶型稳定性和机械稳定性好。晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7在25℃/60％RH和40℃/75％RH敞口放置至少可稳定性30天。
(2)晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7在压片前后无变化，说明其机械稳定性较好，可降低制剂加工过程中对原料药粉碎带来的转晶风险。
(3)与现有技术相比，本发明提供的晶型具有更低的引湿性。低引湿性说明了该晶型对包装和储存条件要求不苛刻，且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。
(4)本发明提供的晶型在制成片剂后具有优异的抗张强度，与现有技术相比具有更好的可压性。有利于制剂工艺的开发。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
对比例1：专利WO2020185812中的form 1的制备
根据专利WO2020185812中实施例1的方法，制备所述form 1如下：称取20mg式(I)化合物悬浮于10mL乙腈中，加热至沸点，再冷却至室温。过滤，所得固体即为WO2020185812中form 1。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图53所示。
对比例2：专利WO2020185812中的form 3的制备
根据专利WO2020185812中实施例6的方法，制备所述form 3如下：称取400mg式(I)化合物悬浮于含3％丙酮的水溶液中，加热至沸点，再冷却至室温。过滤，所得固体为WO2020185812中form 1。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图53所示。未得到专利WO2020185812中的form 3。
实施例1：晶型XM-1的制备
称取1g式(I)化合物溶于10mL N,N-二甲基乙酰胺中，过滤，滤液在22℃下加入至50mL甲基叔丁基醚中。搅拌16h，有固体析出，过滤。固体用5mL甲基叔丁基醚洗涤后，放25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-1。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.07–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
表1
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 7.0 | 48.9 |
| 7.8 | 19.9 |
| 12.4 | 6.1 |
| 13.2 | 39.1 |
| 13.9 | 12.3 |
| 14.1 | 17.8 |
| 15.7 | 3.8 |
| 17.1 | 8.0 |
| 17.4 | 7.5 |
| 18.2 | 31.6 |
| 18.8 | 8.1 |
| 21.3 | 7.7 |
| 21.7 | 47.0 |
| 22.6 | 7.7 |
| 23.2 | 14.9 |
| 23.7 | 26.6 |
| 25.6 | 100.0 |
| 26.2 | 30.2 |
| 26.8 | 23.9 |
| 27.9 | 9.3 |
| 28.8 | 7.4 |
| 29.6 | 7.6 |
| 30.4 | 5.6 |
| 31.8 | 17.0 |
实施例2：晶型XM-2的制备
称取120mg式(I)化合物悬浮于2mL间二甲苯中，将混合物放-20℃下搅拌16h，过滤。固体用1mL乙醇洗涤后，放25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-2。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图5所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图6所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图7所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图8所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.06–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.15(q,J＝6.6Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
表2
实施例3：晶型XM-3的制备
称取120mg式(I)化合物悬浮于2mL乙酰丙酮/正庚烷(9:1,v/v)中，将混合物放5℃下搅拌16h，过滤。固体用1mL正庚烷洗涤后，放25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-3。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示，其XRPD图如图9所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图10所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图11所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图12所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.07–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(d,J＝4.7Hz,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H)。
表3
实施例4：晶型XM-4的制备
称取10mg式(I)化合物在室温下溶于0.2mL N-甲基吡咯烷酮中，过滤。在滤液中缓慢滴入6mL乙酸乙酯，25℃，搅拌2h，有固体析出，过滤。固体用0.5mL乙酸乙酯洗涤后，放25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-4。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示，其XRPD图如图13所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图14所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图15所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图16所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.07–6.94(m,2H),6.26(s,1H),4.15(q,J＝6.6Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H)。
表4
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 7.4 | 100.0 |
| 8.6 | 2.1 |
| 10.1 | 4.6 |
| 10.7 | 9.3 |
| 11.2 | 3.3 |
| 12.6 | 3.4 |
| 13.5 | 2.6 |
| 14.0 | 11.4 |
| 14.9 | 6.6 |
| 17.3 | 2.8 |
| 19.6 | 5.0 |
| 21.4 | 3.1 |
| 22.1 | 2.8 |
| 22.6 | 2.0 |
| 23.0 | 3.0 |
| 24.0 | 6.9 |
| 24.6 | 3.5 |
| 26.2 | 23.3 |
| 27.2 | 7.2 |
| 30.2 | 5.3 |
实施例5：晶型XM-5的制备
称取105mg式(I)化合物在室温下溶于1mL甲酸中，过滤。将滤液在加入至4mL异丙醚中，在25℃下搅拌16h，有固体析出，过滤。固体用1mL异丙醚洗涤后，放25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-5。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示，其XRPD图如图17所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图18所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图19所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图20所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.05–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),2.88(d,J＝4.9Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
表5
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 6.5 | 10.8 |
| 7.2 | 100.0 |
| 11.2 | 2.6 |
| 11.8 | 1.3 |
| 12.2 | 2.6 |
| 13.1 | 10.2 |
| 13.6 | 2.2 |
| 14.0 | 12.3 |
| 14.5 | 4.3 |
| 15.9 | 2.3 |
| 16.4 | 3.8 |
| 19.0 | 2.4 |
| 21.9 | 5.6 |
| 22.7 | 3.3 |
| 24.9 | 3.5 |
| 25.3 | 6.2 |
| 28.4 | 1.8 |
实施例6：晶型XM-6的制备
称取20mg式(I)化合物在室温下溶于2mL N,N-二甲基乙酰胺/苯甲醇(1:1,v/v)中，过滤。将滤液放-20℃下16h，此时溶液已完全凝固，再将溶液冻干，得到固体，所得固体为式(I)化合物晶型XM-6。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图21所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图22所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图23所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图24所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.04–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝6.6Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
表6
实施例7：晶型XM-7的制备
称取40mg式(I)化合物在50℃下溶于10mL乙醇/1,3-二氧戊环(4:1,v/v)中，过滤。滤液放28℃下敞口挥发，溶剂挥干后，得到固体。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示，其XRPD图如图25所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图26所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图27所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图28所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.06–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(d,J＝4.9Hz,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
表7
实施例8：晶型XM-8的制备
称取100mg式(I)化合物在50℃下溶于5mLDMSO/乙醇(1:4,v/v)中，过滤。滤液放5℃下搅拌5h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-8。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表8所示，其XRPD图如图29所示。
表8
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 6.6 | 100.0 |
| 7.3 | 56.0 |
| 7.9 | 90.6 |
| 12.0 | 18.5 |
| 12.6 | 25.8 |
| 13.4 | 25.3 |
| 13.9 | 48.3 |
| 14.6 | 20.2 |
| 17.2 | 26.5 |
| 17.6 | 21.3 |
| 18.6 | 33.1 |
| 18.7 | 25.0 |
| 19.0 | 31.8 |
| 24.3 | 66.2 |
| 25.9 | 40.3 |
| 29.5 | 31.9 |
| 30.9 | 32.2 |
实施例9：晶型XM-9的制备
称取10mg式(I)化合物在室温下溶于2mL N,N-二甲基乙酰胺/对二甲苯(1:1,v/v)中，过滤。将滤液放-20℃下16h，此时溶液已完全凝固，再将溶液冻干，得到固体，所得固体为式(I)化合物晶型XM-9。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表9所示，其XRPD图如图30所示。
表9
实施例10：晶型XM-10的制备
称取10mg式(I)化合物在悬浮于0.5mL频哪酮/正庚烷(1:1,v/v)中，放5℃下搅拌20h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-10。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表10所示，其XRPD图如图31所示。
表10
实施例11：晶型XM-11的制备
称取50mg式(I)化合物在悬浮于2mL二氯甲烷/石油醚(1:1,v/v)中，在20℃下搅拌10h，过滤。将固体放25℃下真空干燥24h。所得固体为式(I)化合物晶型XM-11。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表11所示，其XRPD图如图32所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图33所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图34所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图35所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.08–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.16(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H)。
表11
实施例12：晶型XM-12的制备
称取50mg式(I)化合物在悬浮于2.5mL吡啶/水(1:4,v/v)中，放5℃下搅拌24h，过滤。将固体用10mL水分2次洗涤。固体放25℃下真空干燥24h。所得固体为式(I)化合物晶型XM-12。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表12所示，其XRPD图如图36所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图37所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图38所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图39所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.06–6.95(m,2H),6.26(s,1H),4.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.23(t,J＝6.9Hz,3H)。
表12
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 6.9 | 100.0 |
| 7.8 | 8.4 |
| 12.9 | 24.6 |
| 13.4 | 14.2 |
| 14.0 | 22.8 |
| 17.1 | 8.4 |
| 17.5 | 15.5 |
| 18.4 | 39.1 |
| 19.1 | 5.0 |
| 20.3 | 4.1 |
| 21.5 | 36.2 |
| 22.1 | 7.8 |
| 22.6 | 6.6 |
| 23.1 | 12.1 |
| 23.5 | 4.4 |
| 23.9 | 11.4 |
| 25.6 | 55.7 |
| 26.1 | 40.4 |
| 27.1 | 9.7 |
| 30.1 | 4.6 |
| 30.6 | 4.1 |
| 31.2 | 3.3 |
| 32.1 | 9.0 |
| 32.4 | 5.6 |
| 34.7 | 4.8 |
实施例13：晶型XM-13的制备
取55mg式(I)化合物在室温下悬浮于2mL水中，在25℃下搅拌2h，过滤。所得固体即为晶型XM-13。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表13所示，其XRPD图如图40所示。
表13
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 6.3 | 100.0 |
| 7.2 | 0.8 |
| 9.6 | 4.1 |
| 10.4 | 0.5 |
| 11.4 | 0.9 |
| 11.5 | 0.7 |
| 12.7 | 11.4 |
| 13.2 | 0.9 |
| 14.1 | 0.8 |
| 14.7 | 1.9 |
| 14.9 | 0.7 |
| 16.0 | 1.7 |
| 18.4 | 3.7 |
| 19.1 | 2.3 |
| 20.3 | 4.8 |
| 20.4 | 5.5 |
| 22.2 | 1.1 |
| 22.6 | 3.6 |
| 23.4 | 8.3 |
| 24.5 | 1.8 |
| 25.0 | 0.9 |
| 25.7 | 3.6 |
| 26.2 | 1.6 |
| 27.6 | 0.7 |
| 28.8 | 0.6 |
| 29.7 | 2.6 |
| 30.3 | 1.3 |
| 31.4 | 0.5 |
实施例14：晶型XM-14的制备
将实施例13制备得到的晶型XM-13放25℃/<10％RH下7天，所得固体即为晶型XM-14。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表14所示，其XRPD图如图41所示。
表14
实施例15：晶型XM-15的制备
取55mg式(I)化合物在室温下溶于0.2mL N,N-二甲基乙酰胺中，过滤，将滤液在28℃下滴入3mL异丙苯中。继续搅拌，直至有固体析出。所得固体即为晶型XM-15。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表15所示，其XRPD图如图42所示。
表15
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 7.0 | 100.0 |
| 9.7 | 1.8 |
| 10.0 | 8.6 |
| 11.1 | 2.1 |
| 12.6 | 0.6 |
| 13.9 | 6.9 |
| 15.0 | 7.4 |
| 15.5 | 2.1 |
| 15.9 | 1.1 |
| 16.2 | 2.6 |
| 17.5 | 3.9 |
| 18.1 | 1.3 |
| 19.6 | 1.9 |
| 20.0 | 2.4 |
| 20.3 | 16.0 |
| 20.5 | 11.3 |
| 21.3 | 5.2 |
| 22.6 | 4.5 |
| 23.1 | 4.1 |
| 23.8 | 2.7 |
| 24.5 | 2.3 |
| 25.1 | 1.4 |
| 25.6 | 9.7 |
| 26.8 | 1.5 |
| 27.3 | 2.8 |
| 28.6 | 2.0 |
| 29.2 | 2.8 |
| 29.7 | 5.5 |
| 30.4 | 1.8 |
| 30.6 | 3.3 |
| 31.5 | 1.2 |
| 32.4 | 2.2 |
实施例16：晶型XM-16的制备
称取80mg式(I)化合物悬浮于4mL乙二醇单甲醚中，在22℃下搅拌，19h，所得固体即为晶型XM-16。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表16所示，其XRPD图如图43所示。
表16
| 2θ(°) | 相对强度(％) |
| 7.4 | 18.3 |
| 7.9 | 17.9 |
| 11.3 | 27.0 |
| 11.9 | 3.6 |
| 13.7 | 1.5 |
| 14.9 | 21.9 |
| 16.0 | 2.5 |
| 16.6 | 6.6 |
| 17.5 | 1.5 |
| 18.8 | 2.4 |
| 19.6 | 1.2 |
| 22.0 | 2.9 |
| 22.5 | 100.0 |
| 23.1 | 12.9 |
| 24.1 | 4.4 |
| 24.9 | 2.5 |
| 25.7 | 1.7 |
| 27.8 | 2.8 |
| 28.2 | 2.8 |
| 29.5 | 3.2 |
| 29.8 | 1.6 |
| 30.2 | 3.6 |
实施例17：晶型XM-17的制备
将实施例16制备的晶型XM-16，在氮气保护下加热至170℃。所得固体即为晶型XM-17。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表17所示，其XRPD图如图44所示。
表17
实施例18：晶型XM-18的制备
称取100mg式(I)化合物溶于2mL二甲基亚砜中，过滤，在30℃下将滤液加入至14mL乳酸乙酯中。在10℃下继续搅拌10h，有固体析出，所得固体即为晶型XM-18。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表18所示，其XRPD图如图45所示。
表18
测试例1：晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7分别在不同的条件下敞口放置30天，对放置前后的晶型进行XRPD检测，并且对放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体结果见表19。
通过对比各图中放置前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，敞口放置30天晶型不发生变化，表明本发明的晶型在不同的温度/湿度下有优异的稳定性。
表19
测试例2：压片稳定性
分别称取约100mg本发明制备的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7。分别采用10kN的压力压制成圆形平冲片剂，压片前后测试样品的XRPD，压片后结果见表20。
通过对比各图中压片前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7在压片前后晶型不发生变化，表明本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7具有优异的压片稳定性。
表20
测试例3：引湿性
按中国药典方法，对晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3和WO2020185812中form1进行引湿性测试。
结果见表21，表明相比原研专利WO2020185812中form 1，本发明的晶型XM-1、晶型XM-2和晶型XM-3具有更优异的引湿性，引湿增重最小不超过0.5％。
表21
测试例4：可压性
分别称取约100mg本发明制备的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-3、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-7和WO2020185812中form 1。分别采用10kN的压力压制成圆形平冲片剂。在25℃放置24h，待其完全恢复弹性后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)。
通过公式T＝2H/πDL*9.8，计算出不同硬度下晶型的抗张强度。在一定压力下，抗张强度越大，证明其可压性越好。具体结果见表22。
结果表明，本发明的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-4、晶型XM-5、晶型XM-6和晶型XM-7比WO2020185812中form 1具有更优异的可压性，尤其是晶型XM-I的抗张强度可达到2.55MPa。
表22
综上所述，本发明的晶型具有在不同温度、湿度和机械力冲击条件下，均具有优异的稳定性，且引湿性优异，非常适合于工业化大规模生产，且在制备包括本发明的瑞普替尼的药物组合物时，不会因为压片等操作影响瑞普替尼的结构和结晶形态，易于制备固定的剂型，尤其是片剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-1，所述晶型XM-1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、7.8°±0.2°、13.2°±0.2°、21.7°±0.2°、25.6°±0.2°。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-2，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.6°±0.2°、11.7°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、22.5°±0.2°。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-3，所述晶型XM-3的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.0°±0.2°、6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、11.7°±0.2°、13.8°±0.2°。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-4，所述晶型XM-4的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、10.1°±0.2°、10.7°±0.2°、14.0°±0.2°、26.3°±0.2°。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-5，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.2°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、21.9°±0.2°。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-6，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.8°±0.2°、18.6°±0.2°、25.4°±0.2°。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-7，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.5°±0.2°、22.7°±0.2°。
9.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
将如式(I)所示的化合物在惰性溶剂中结晶，或将如式(I)所示的化合物进行处理，从而得到所述多晶型物，其中，所述处理包括下组中的一个或多个步骤：搅拌、加热、挥发、冻干、在一定的温度和湿度条件下放置。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
1)权利要求1所述的多晶型物；2)药学上可接受的载体。
11.一种如权利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备1)式(I)化合物或式(I)化合物的盐；2)一药物，所述药物用于治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)患者。
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