JP5057986B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
一つの局面によって、本発明は結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを提供する。好ましくは、本結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンは、図1に記載の通り8.7±0.2の屈折角2シータ(θ)でピークを有するX線回折パターンを有する。
(a)プロトン性または非プロトン性溶媒のいずれか中のN−ベンゾイル−スタウロスポリンの溶液を提供し;
(b)結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加し、そして該反応混合物をアルコール溶媒と接触させて沈殿を形成させ;そして
(c)結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである沈殿を単離する
工程を含む、結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンの製造法を提供する。種々の態様および変形が提供される。
図1は、結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンのX線粉末回折図を示す。
特記されない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似のまたは同等な任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用できるが、好ましい方法および材料を記載する。
(a)アルコール溶媒中のスタウロスポリンの懸濁液を提供し;
(b)該懸濁液とメタンスルホン酸を接触させて溶液を得て;
(c)さらに該溶液とトリエチルアミンを接触させ;そして
(d)生成物を単離する。
(a)プロトン性または非プロトン性溶媒のいずれか中の粗スタウロスポリンの溶液を提供し;
(b)本溶液に精製スタウロスポリンを種晶添加し;
(c)該反応混合物とアルコール溶媒を接触させて、沈殿を形成させ;そして
(d)精製スタウロスポリンである生成物を単離する
工程を含む、方法を提供する。
(a)エタノールのようなアルコール溶媒中のスタウロスポリンを安息香酸無水物と反応させ;そして
(b)該反応溶液に結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加して生成物を産生させ;
(c)結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである生成物を単離する
工程を含む。
本物質は:
(a)エタノールまたはTHFのような溶媒中のスタウロスポリンと安息香酸無水物を反応させ;そして
(b)該反応物に無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加して生成物を産生させ;
(c)無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンである生成物を単離する
工程により、無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンに変換できる。
(a)プロトン性または非プロトン性溶媒のいずれか中のN−ベンゾイル−スタウロスポリンの溶液を提供し;
(b)本溶液に結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加し;
(c)該懸濁液とアルコール溶媒を接触させて沈殿を形成させ;そして
(d)結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである沈殿を単離する
工程を含む。
反応容器にスタウロスポリンB1およびエタノールを入れる。本懸濁液を約70℃に加熱する。メタンスルホン酸を本懸濁液に添加し、得られた溶液をさらに撹拌する(aged)。活性炭およびHyfloを添加し、混合物をさらに撹拌する。本懸濁液を濾過し、濾過器およびフィルターケーキをエタノールで数回洗浄する。透明濾液を他の反応容器に移し、約60℃に冷却する。エタノールで希釈したトリエチルアミンを、本反応混合物にゆっくり添加する。その後、本懸濁液を約20℃に冷却し、さらに撹拌する。スタウロスポリンB2を濾過により単離する。本生成物をエタノールで数回濯ぐ。
反応容器にスタウロスポリンB1およびベンジルアルコールを入れる。本懸濁液を約85℃に加熱し、さらに撹拌する。活性炭およびHyfloを溶液に添加し、本混合物を再びさらに撹拌する。本懸濁液を約90℃で濾過する。濾過器およびフィルターケーキをベンジルアルコールで数回洗浄する。透明濾液を他の反応容器に移し、約70℃に冷却する。本溶液にエタノール中に懸濁させたスタウロスポリンB2を種晶添加する。その後、エタノールを本懸濁液に添加し、本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約0℃に冷却する。本懸濁液を少なくとも2時間、約0℃で再びさらに撹拌する。スタウロスポリンB2を濾過により単離する。本生成物をエタノールで数回濯ぐ。
反応容器にスタウロスポリンB2と安息香酸無水物、エタノールおよび水を入れる。本反応混合物を約70℃に加熱し、さらに撹拌する。本溶液を濾過し、濾過器およびフィルターケーキをエタノールで数回洗浄する。本濾液を他の反応容器に移し、約60℃に冷却する。水を、本溶液にゆっくり添加する。本溶液に無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加する。本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却し、その後再びさらに撹拌する。N−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。N−ベンゾイル−スタウロスポリンの湿ったケーキを無水エタノールで数回濯ぐ。この湿ったケーキを次いで、濾過器中で、エタノールに再懸濁し、約25℃でさらに撹拌し、次いで約0−5℃に冷却し、再びさらに撹拌する。この方法を数回繰り返す。N−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。この湿ったケーキを約40℃の外部温度および約10−20mbarの真空で、約24時間真空オーブンで乾燥させ、生成物を得る:35−40gの乾燥ケーキ:27g 未精製(theory quell)。収率:B1 100%に関して理論値の約82%。
反応容器にスタウロスポリンB2と安息香酸無水物、無水エタノールおよび水を入れる。本反応混合物を約70℃に加熱し、さらに撹拌する。この反応時間の終わりに、本反応混合物に無水エタノールに懸濁させた結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加する。再びさらに撹拌し、無水エタノールおよび水を、本懸濁液にゆっくり添加する。本懸濁液を再びさらに撹拌し、次いで約0℃に冷却し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。N−ベンゾイル−スタウロスポリンの湿ったケーキを無水エタノールで数回濯ぎ、次いで外部温度60℃で約5−30mbarの真空の真空オーブンで約16時間乾燥させて、生成物を得る:39.70g、乾燥ケーキ:27.2g 未精製。収率:B1 100%に関して、理論値の約91.5%。
反応容器に粗N−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびベンジルアルコールを入れる。混合物を85℃に加熱し、本溶液をその後さらに撹拌する。本溶液を約70℃に冷却し、次いでエタノールに懸濁させた精製した結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。その後、エタノールを添加し、本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約0℃に冷却し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。この湿ったケーキをエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器に粗N−ベンゾイル−スタウロスポリンおよび酢酸を入れる。本混合物を約70℃に加熱し、本溶液をその後さらに撹拌する。本溶液に次いで、エタノールに懸濁させた精製した結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。その後、エタノールを本懸濁液に添加し、本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。この湿ったケーキをエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器に粗N−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびPEGを入れる。本混合物を約90℃に加熱し、本溶液をその後さらに撹拌する。本溶液を約70℃に冷却し、エタノールに懸濁させた精製した結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。その後、1:1比のエタノール/水をゆっくり添加し、本懸濁液を次いでさらに撹拌し、その後20℃に冷却する。結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。この湿ったケーキをエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器にN−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびDMSOを入れる。本混合物を約70℃に加熱し、本溶液をその後さらに撹拌し、次いでエタノールに懸濁させた精製した結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。その後、エタノールを本懸濁液に添加し、本懸濁液を70℃でさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却する。本懸濁液を再びさらに撹拌し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。本生成物をエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器にN−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびDMFを入れる。本混合物を約70℃に加熱し、さらに撹拌し、次いでエタノール中の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB8を種晶添加する。その後、エタノールを本懸濁液に添加し、本懸濁液を約70℃でさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却する。本懸濁液を再びさらに撹拌し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。本生成物をエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器に無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびTHFを入れる。本混合物を約65℃に加熱し、さらに撹拌し、次いでTHF中の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却し、再びさらに撹拌して、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。本生成物をTHFで数回濯ぎ、乾燥させる。
反応容器に無定形N−ベンゾイル−スタウロスポリンおよびエタノールを入れる。本混合物を約70℃に加熱し、さらに撹拌し、次いでエタノール中の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンB6を種晶添加する。本懸濁液をさらに撹拌し、次いで約20℃に冷却し、再びさらに撹拌し、その後結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを濾過により単離する。本生成物をエタノールで数回濯ぎ、乾燥させる。
供給溶液を、10gのPKC412(結晶形II)を約160gのジクロロメタンに溶解することにより、製造する。この供給物は、液滴に容易に霧化でき、その液滴から有機溶媒が加熱窒素による乾燥チャンバー中で蒸発し、無定形PKC412の形成がもたらされる。入口温度を60℃に設定し、一方出口温度を40℃に設定する。噴霧乾燥後の残存溶媒含量は、約1%w/wであった。PKC412をさらに真空下乾燥させ、無溶媒物質を得る。
供給溶液を、7gのPKC412(結晶形II)を約400gのTHFに溶解することにより、製造した。この供給物は、液滴に容易に霧化でき、その液滴から有機溶媒が加熱窒素による乾燥チャンバー中で蒸発し、無定形PKC412の形成がもたらされる。入口温度を110−120℃に設定し、一方出口温度を70−80℃に設定する。噴霧乾燥後の残存溶媒含量は、約3%w/wである。PKC412をさらに真空下乾燥させ、無溶媒物質を得る。
供給溶液を、7gのPKC412(結晶形II)を約350gのエタノール/酢酸 70:30w/wに溶解することにより、製造する。この供給物は、液滴に容易に霧化でき、その液滴から有機溶媒が加熱窒素による乾燥チャンバー中で蒸発し、無定形PKC412の形成がもたらされる。入口温度を215℃に設定し、一方出口温度を120℃に設定する。噴霧乾燥後の残存溶媒含量は0.5%未満である。さらなる通常の乾燥は必要ではない。
Claims (22)
- 図1に示すものと同じX線回折パターンを有する、結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである、化合物。
- X線回折で8.7±0.2度の屈折角2シータ(θ)でピークを示す、請求項1に記載の化合物。
- 2θの角度について示して、約3.4、6.0、7.8、8.7、9.2、9.7、10.1、10.4、11.2、12.6、14.1、15.7、16.8、18.2、18.9、19.3、19.6、20.2および24.5度(誤差:±0.2度)から成る群から選択される5個以上のピークを含むX線回折パターンを有する、請求項1に記載の化合物。
- 95%相対湿度および25℃において乾燥したままである、請求項1に記載の化合物。
- 約789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934および3055cm−1(誤差:±2cm−1)に吸収帯がある赤外吸収スペクトルを有する、請求項1に記載の化合物。
- 固体N−ベンゾイル−スタウロスポリンを含み、ここで少なくとも80重量%の該固体N−ベンゾイル−スタウロスポリンが請求項1に記載のその結晶形IIである、組成物。
- 少なくとも90重量%の該固体N−ベンゾイル−スタウロスポリンが結晶形IIである、請求項6に記載の組成物。
- 少なくとも95重量%の該固体N−ベンゾイル−スタウロスポリンが結晶形IIである、請求項6に記載の組成物。
- (a)請求項1に記載の化合物;および
(b)薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む、医薬組成物。 - 1種以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 経口投与に適した投与形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 該投与形態が錠剤、カプセルまたは溶液から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 腫瘍疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項1−7のいずれかに記載の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンの使用。
- (a)溶媒中のN−ベンゾイル−スタウロスポリンの溶液を提供し;
(b)該溶液を第二溶媒と接触させて沈殿を形成させ;そして
(c)沈殿を単離する
工程を含む、請求項1に記載の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンの製造法。 - 該溶媒がベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸またはポリエチレングリコール(PEG)から選択される、請求項14に記載の方法。
- 該第二溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン(THF)またはエタノール水溶液から選択される、請求項14に記載の方法。
- 単離した沈殿を乾燥させる工程をさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 請求項14に記載の方法により製造した、請求項1記載の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである、化合物。
- (a)スタウロスポリンと安息香酸無水物を反応させて溶液を形成させ;
(b)該溶液に結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンを種晶添加し;
(c)第二溶媒を添加し;そして
(d)生成物を単離する
工程を含む、請求項1に記載の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンの製造法。 - 該第二溶媒がエタノールまたはエタノール水溶液から選択される、請求項19に記載の方法。
- 請求項19に記載の方法により製造した、請求項1記載の結晶形IIのN−ベンゾイル−スタウロスポリンである、化合物。
- 該生成物を噴霧乾燥する工程をさらに含む、請求項14または19に記載の方法。
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